Tikosyn

WARNUNG

Um das Risiko einer induzierten Arrhythmie-Patienten zu minimieren, die in Tikosyn eingeleitet oder neu initiiert wurden, sollte mindestens 3 Tage in einer Einrichtung platziert werden, die Berechnungen für die kontinuierliche elektrokardiografische Überwachung und Wiederbelebung der Kreatinin-Clearance durchführen kann. Ausführliche Anweisungen zur Dosisauswahl finden Sie unter Dosierung und Verwaltung .

Beschreibung für Tikosyn

Tikosyn ^® (Dofetilid) ist ein Antiarrhythmika mit den Eigenschaften der Klasse III (kardiale Dauer der Dauer). Seine empirische Formel ist c ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ und es hat ein Molekulargewicht von 441,6. Die strukturelle Formel ist

Der chemische Name für Dofetilid lautet:

N- [4- [2- [Methyl [2- [4-[(Methylsulfonyl) Amino] Phenoxy] Ethyl] Amino] Ethyl] Phenyl] -Methanesulfonamid.

Dofetilid ist ein weißes und weißes Pulver. Es ist sehr leicht löslich in Wasser und Propan-2-ol und in 0,1 m wässriger Natriumhydroxidaceton und wässriger Hydrochlorsäure von 0,1 m löslich.

Tikosyn capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose corn starch colloidal silicon dioxide Und magnesium stearate. Tikosyn is supplied for oral administration in three dosage strengths: 125 mcg (NULL,125 mg) orange Und white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules Und 500 mcg (NULL,5 mg) peach Und white capsules.

Verwendung für Tikosyn

Aufrechterhaltung des normalen Sinusrhythmus (Verzögerung des AF/AFL -Rezidivs)

Tikosyn is indicated for the maintenance of normal sinus rhythm (delay in time to recurrence of Vorhofflimmern/atrial flutter [AF/AFl]) in patients with Vorhofflimmern/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythm. Because Tikosyn can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved for patients in whom Vorhofflimmern/atrial flutter is highly symptomatic.

Im Allgemeinen zielt die antiarrhythmische Therapie für Vorhofflimmern/atriales Flattern darauf ab, die Zeit im normalen Sinusrhythmus zu verlängern. Bei einigen Patienten wird ein Wiederauftreten erwartet (siehe Klinische Studien ).

Umwandlung von Vorhofflimmern/Flattern

Tikosyn is indicated for the conversion of Vorhofflimmern Und atrial flutter to normal sinus rhythm.

Tikosyn has not been shown to be effective in patients with paroxysmal Vorhofflimmern.

Dosierung für Tikosyn

• Die Therapie mit Tikosyn muss in einer Umgebung initiiert (und falls erforderlich initiiert) werden, die eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung (EKG) und in Gegenwart von Personal, die bei der Behandlung schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien ausgebildet wurden, bereitgestellt werden. Die Patienten sollten auf diese Weise mindestens drei Tage lang überwacht werden. Zusätzlich sollten Patienten nicht innerhalb von 12 Stunden nach elektrischer oder pharmakologischer Umwandlung in den normalen Sinusrhythmus entlassen werden.
• Die Dosis von Tikosyn muss gemäß der berechneten Kreatinin -Clearance und QTC individualisiert werden. (Das QT -Intervall sollte verwendet werden, wenn die Herzfrequenz ist <60 beats per minute. There are no data on use of Tikosyn when the heart rate is <50 beats per minute.) Die übliche empfohlene Dosis von Tikosyn ist ein Gebot von 500 mcg, wie der nachstehend beschriebene Dosieralgorithmus geändert wird. Zur Berücksichtigung einer niedrigeren Dosis siehe unten besondere Überlegungen.
• Serumkalium sollte im Normalbereich gehalten werden, bevor die Tikosyn -Behandlung eingeleitet wird und im normalen Bereich gehalten werden, während der Patient bei der Tikosyntherapie bleibt. (Sehen WARNUNGS Hypokaliämie und Kaliumabstimmung Diuretika ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• Patienten mit Vorhofflimmern sollten gemäß der üblichen medizinischen Praxis vor der elektrischen oder pharmakologischen Kardioversion gemäß der üblichen medizinischen Praxis antikoaguliert werden. Die Antikoagulans -Therapie kann nach der üblichen medizinischen Praxis zur Behandlung von Menschen mit AF fortgesetzt werden. Hypokaliämie sollte vor Beginn der Tikosyntherapie korrigiert werden (siehe WARNUNGS Ventrikuläre Arrhythmie ).
• Patienten, die bei der Tikosyn -Therapie aus einer stationären Umgebung wie oben beschrieben entladen werden müssen, müssen eine ausreichende Versorgung mit Tikosyn an der individuellen Dosis des Patienten aufweisen, um eine ununterbrochene Dosierung zu ermöglichen, bis der Patient eine Tikosyn -Rezept ausfüllen kann.

Anweisungen zur individualisierten Dosis -Initiation

Initiierung der Tikosyn -Therapie

Schritt 1. Elektrokardiographische Bewertung: Vor der Verabreichung der ersten Dosis muss der QTC oder QT unter Verwendung von durchschnittlich 5 € 10 Schlägen überprüft werden. Wenn der QTC oder QT größer als 440 ms (500 ms bei Patienten mit ventrikulären Leitungsanomalien) ist, ist Tikosyn kontraindiziert. Wenn die Herzfrequenz weniger als 60 Schläge pro Minute beträgt, sollte ein QT -Intervall verwendet werden. Fahren Sie mit Schritt 2 fort, wenn der QTC oder QT 440 ms ist. Patienten mit Herzfrequenz <50 beats per minute have not been studied.

Schritt 2. Berechnung der Kreatinin -Clearance: Vor der Verabreichung der ersten Dosis muss der Kreatinin -Clearance des Patienten unter Verwendung der folgenden Formel berechnet werden:

Wenn Serumkreatinin in μmol/l angegeben ist, teilen Sie den Wert durch 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l).

Schritt 3. Startdosis: Die Startdosis von Tikosyn wird wie folgt bestimmt:

Schritt 4. Verabreichen Sie die angepasste Tikosyn -Dosis und beginnen Sie die kontinuierliche EKG -Überwachung.

Schritt 5. Nach 2 Stunden nach der Verabreichung der ersten Dosis von Tikosyn bestimmen Sie den QTC oder QT (wenn die Herzfrequenz weniger als 60 Schläge pro Minute beträgt). Wenn der QTC oder QT im Vergleich zu der in Schritt 1 festgelegten Grundlinie um mehr als 15% gestiegen ist oder wenn der QTC oder QT mehr als 500 ms (550 ms bei Patienten mit ventrikulären Leitungsanomalien) ist, sollte die nachfolgende Dosierung wie folgt angepasst werden:

Schritt 6. Mit 2 € 3 Stunden nach jeder nachfolgenden Dosis von Tikosyn bestimmen die QTC oder QT (wenn die Herzfrequenz weniger als 60 Schläge pro Minute beträgt) (für Dosen im Krankenhaus 2 € 5 €). Es wird keine weitere Titration von Tikosyn basierend auf QTC oder QT empfohlen.

Hinweis: Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der zweiten Dosis von Tikosyn die QTC oder QT mehr als 500 ms (550 ms bei Patienten mit ventrikulären Leitungsabnormalitäten) ist, sollte Tikosyn abgesetzt werden.

Schritt 7. Die Patienten müssen mindestens drei Tage oder mindestens 12 Stunden nach elektrischer oder pharmakologischer Umwandlung in den normalen Sinusrhythmus, je nachdem, was immer größer ist, kontinuierlich überwacht werden.

Die oben beschriebenen Schritte sind im folgenden Diagramm zusammengefasst:

Aufrechterhaltung der Tikosyntherapie

Nierenfunktion und QTC oder QT (wenn die Herzfrequenz weniger als 60 Schläge pro Minute beträgt) sollten alle drei Monate neu bewertet werden oder als medizinisch gerechtfertigt. Wenn QTC oder QT 500 Millisekunden überschreitet (550 ms bei Patienten mit ventrikulären Leitungsabnormalitäten), sollte eine Tikosyntherapie abgesetzt werden, und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, bis QTC oder QT zu den Baseline -Niveaus zurückkehrt. Wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert, stellen Sie die Dosis an, wie initiation der Tikosyn -Therapie Schritt 3 beschrieben.

Besondere Überlegungen

Berücksichtigung einer Dosis niedriger als die vom Algorithmus bestimmte Dosis

Der oben gezeigte Dosieralgorithmus sollte verwendet werden, um die individualisierte Dosis von Tikosyn zu bestimmen. In klinischen Studien (siehe Klinische Studien ) Die höchste Dosis von 500 mcg -Angeboten von Tikosyn, die durch den Dosierungsalgorithmus modifiziert wurde, führte zu einer größeren Wirksamkeit als niedrigere Dosen von 125 oder 250 MCG -Geboten, wie durch den Dosierungsalgorithmus modifiziert. Das Risiko von Torsade de Pointes hängt jedoch sowohl mit der Dosis als auch mit den Merkmalen des Patienten zusammen (siehe WARNUNGS ). Physicians in consultation with their patients may therefore in some cases choose doses lower than determined by the algorithm. It is critically important that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized for three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need for rehospitalization.

Die maximal empfohlene Dosis bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin -Clearance von mehr als 60 ml/min beträgt 500 MCG -Angebote; Dosen von mehr als 500 MCG -BID wurden mit einer erhöhten Inzidenz von Torsade de Pointes in Verbindung gebracht.

Ein Patient, der eine Dosis verpasst, sollte die nächste Dosis nicht verdoppeln. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Kardioversion

Wenn Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Tikosyntherapie nicht in den normalen Sinusrhythmus konvertieren, sollte die elektrische Umwandlung von Tikosyntherapie berücksichtigt werden. Patienten, die nach erfolgreicher elektrischer Kardioversion mit Tikosyn fortgesetzt werden, sollten weiterhin 12 Stunden nach der Kardioversion oder mindestens 3 Tage nach Beginn der Tikosyn -Therapie durch die Elektrokardiographie überwacht werden, je nachdem, was immer größer ist.

Wechseln Sie aus der Antiarrhythmischen Therapie der Klasse I oder anderer Klasse III zu Tikosyn

Vor der Initiierung der Tikosyntherapie sollte eine frühere Antiarrhythmische Therapie unter sorgfältiger Überwachung für mindestens drei (3) Plasma-Halbwertszeiten zurückgezogen werden. Aufgrund der unvorhersehbaren Pharmakokinetik von Amiodaron sollte Tikosyn nach der Amiodaron -Therapie erst dann initiiert werden, bis die Amiodaron -Plasmaspiegel unter 0,3 mcg/ml oder bis Amiodaron seit mindestens drei Monaten zurückgezogen wurden.

Anhalten von Tikosyn vor der Verabreichung potenziell interagierender Medikamente

Wenn Tikosyn abgesetzt werden muss, um die Dosierung anderer potenziell interagierender Arzneimittel (en) zu ermöglichen, sollte eine Auswaschzeit von mindestens zwei Tagen befolgt werden, bevor die anderen Arzneimittel (en) beginnen.

Wie geliefert

Tikosyn® 125 mcg (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light orange cap Und white body printed with Tkn 125 Pfizer Und are available in:

Tikosyn® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap Und body printed with Tkn 250 Pfizer Und are available in:

Tikosyn® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap Und white body printed with TKN 500 Pfizer Und are available in:

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur von 59 ° C bis 86 ° F.

Vor Feuchtigkeit und Luftfeuchtigkeit schützen.

In engen Behältern (USP) abgeben.

Verteilt von: Pfizer Labs Division von Pfizer Inc. NY NY 10017. Überarbeitet:

Nebenwirkungen for Tikosyn

Das klinische Tikosyn -Programm umfasste ungefähr 8600 Patienten in 130 klinischen Studien normaler Freiwilliger und Patienten mit supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien. Tikosyn wurde 5194 Patienten verabreicht, darunter zwei große, placebokontrollierte Sterblichkeitsstudien (Diamond CHF und Diamond MI), bei denen 1511 Patienten bis zu drei Jahre lang Tikosyn erhielten.

Im folgenden Abschnitt werden unerwünschte Reaktionsdaten für Herzrhythmien und nicht kardiale Nebenwirkungen für Patienten separat vorgestellt Klinische Studien Sicherheit bei Patienten mit struktureller Herzerkrankungen Diamantstudien Für eine Beschreibung dieser Versuche ).

In Studien von Patienten mit suprentrikulären Arrhythmien wurden insgesamt 1346 und 677 Patienten 551 bzw. 207 Patienten in Tikosyn und Placebo ausgesetzt. Insgesamt 8,7% der Patienten in den Dofetilidgruppen wurden aufgrund von unerwünschten Ereignissen aus klinischen Studien abgesetzt, verglichen mit 8,0% in den Placebo -Gruppen. Der häufigste Grund für die Absetzen (> 1%) war eine ventrikuläre Tachykardie (NULL,0% bei Dofetilid gegenüber 1,3% auf Placebo). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen in Brustschmerzen und Schwindel.

Schwerwiegende Arrhythmien- und Leitungsstörungen

Torsade de Pointes ist die einzige Arrhythmie, die eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zur Tikosyn-Behandlung zeigte. Es trat bei mit Placebo behandelten Patienten nicht auf. Die Inzidenz von Torsade de Pointes bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien betrug 0,8% (11/1346) (siehe WARNUNGS ). The incidence of Tipp in patients who were dosed according to the recommended dosing regimen (sehen Dosierung und Verwaltung ) 0,8% (4/525). Tabelle 6 zeigt die Häufigkeit durch randomisierte Dosis schwerwiegender Arrhythmien und Leitungsstörungen als unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit suprentrikulären Arrhythmien.

Tabelle 6: Inzidenz schwerer Arrhythmien und Leitungsstörungen bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien

In den Diamond -Studien wurden insgesamt 1511 Patienten für 1757 Patientenjahre Tikosyn ausgesetzt. Die Inzidenz von Torsade de Pointes betrug bei CHF -Patienten 3,3% und bei Patienten mit kürzlichem MI 0,9%.

Tabelle 7 zeigt die Inzidenz schwerwiegender Arrhythmien- und Leitungsstörungen, die als unerwünschte Ereignisse in der Diamant -Subpopulation gemeldet wurden, die beim Eintritt in diese Versuche AF hatten.

Tabelle 7: Inzidenz schwerwiegender Arrhythmien und Leitungsstörungen bei Patienten mit AF beim Eintritt in die Diamantstudien

Andere Nebenwirkungen

Tabelle 8 zeigt andere unerwünschte Ereignisse, die mit einer Häufigkeit von> 2% auf Tikosyn berichtet wurden und in den Studien von Patienten mit suprentrikulären Arrhythmien numerisch häufiger auf Tikosyn als auf Placebo berichtet.

Tabelle 8: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei> 2% auf Tikosyn und häufiger auf Tikosyn als Placebo bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien häufiger als Placebo

Unerwünschte Ereignisse mit einer Geschwindigkeit von> 2%, aber nicht häufiger auf Tikosyn als auf Placebo waren: Angina Pectoris Angst Arthralgia Asthenia atrial Fibrillation Komplikationen (Anwendungsinjektionsinzision Insertion oder Geräte) Hypertonie Schmerzen Schmerzen Tachykardien -Tachykardien -Tachykardien -Tachykardien -Tachykarken -Tachykardien -Tachykardien -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardia -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardia -Tachykardia -Tachykardia -Tachykardia -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardia -Tachykardia -Tachykardien im Harnstoff -Tachykardia -Tachykardien impition.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von berichtet <2% Und numerically more frequently with Tikosyn than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia Zerebrovaskulärer Unfall EDEMA -Gesichtslähmung Schlösser Paralyse Herzstillung erhöhte Husten -Leberschaden Migalys Myokardinfarktlähmung Parästhesie plötzlicher Tod und Synkope.

Die Inzidenzen klinisch signifikanter Labortestanomalien bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien waren bei Patienten auf Tikosyn und Patienten auf Placebo ähnlich. Bei serumalkalischen Phosphatase -Serum -GGT -Ldh -AT -ALT -Gesamtbilirubin -Gesamtprotein -Blut -Harnstoff -Nitrogen -Kreatinin -Serumelektrolyten (Calciumchlorid -Glucose -Magnesium -Kalium -Natrium) oder Kreatinkinase wurden keine klinisch relevanten Effekte festgestellt. In ähnlicher Weise wurden in hämatologischen Parametern keine klinisch relevanten Effekte beobachtet.

In der Diamantenpopulation waren unerwünschte Ereignisse als diejenigen, die mit der postinfarktionierten und Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit der Patientenbevölkerung im Zusammenhang mit der supraventrikulären Arrhythmiengruppen bezogen wurden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Tikosyn

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Keiner bekannt.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Cimetidin

(sehen WARNUNGS Kontraindikationen ) Die gleichzeitige Verwendung von Cimetidin ist kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Cimetidin bei 400 mg BID (die übliche verschreibungspflichtige Dosis) mit Tikosyn (500 MCG-BID) 7-Tage mit Tikosyn (500 MCG-BID) erhöht wurde, um den Dofetilid-Plasmaspiegel um 58%zu erhöhen. Cimetidin bei Dosen von 100 mg BID (OTC -Dosis) führte zu einem Anstieg der Dofetilid -Plasmaspiegel (500 MCG -Einzeldosis). Es wurden keine Studien in Zwischendosen von Cimetidin durchgeführt. Wenn ein Patient eine Tikosyn- und Anti-Ulcer-Therapie benötigt, wird vorgeschlagen, dass Omeprazol-Ranitidin oder Antazida (Aluminium- und Magnesiumhydroxide) als Alternativen zu Cimetidin verwendet werden, da diese Mittel auf das pharmakokinetische Profil von Tikosyn keinen Einfluss haben.

Verapamil

(sehen Kontraindikationen ) Die gleichzeitige Verwendung von Verapamil ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Tikosyn mit Verapamil führte zu einem Anstieg der Dofetilid-Peak-Plasmaspiegel von 42%, obwohl die Gesamtexposition gegenüber Dofetilid nicht signifikant erhöht war. Bei einer Analyse der populierten populationen von supraventrikulären Arrhythmien und Diamanten war die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit Dofetilid mit einem höheren Auftreten von Torsade -de -Pointes assoziiert.

Ketoconazol

(sehen WARNUNGS Kontraindikationen ) Die gleichzeitige Verwendung von Ketoconazol ist kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Ketoconazol bei 400 mg täglich (die maximal zugelassene verschreibungspflichtige Dosis) mit Tikosyn (500 MCG-BID) über 7 Tage lang zusammengestellt wurde, dofetilid Cmax um 53% bei Männern und 97% bei Frauen und AUC um 41% bei Männern und 69% bei Frauen bei Frauen.

Trimethoprim allein oder in Kombination mit Sulfamethoxazol

(sehen WARNUNGS Kontraindikationen ) Die gleichzeitige Verwendung von Trimethoprim allein oder in Kombination mit Sulfamethoxazol ist kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Trimethoprim 160 mg in Kombination mit 800 mg Sulfamethoxazol mit Tikosyn (500 MCG-BID) für 4 Tage dofetilid AUC um 103% und Cmax um 93% erhöht wurde.

Hydrochlorothiazid (HCTZ) allein oder in Kombination mit Triamteren

(sehen Kontraindikationen ) Die gleichzeitige Verwendung von HCTZ allein oder in Kombination mit Triamteren ist kontraindiziert. HCTZ 50 mg QD oder HCTZ/Triamteren 50/100 mg QD wurde 5 Tage lang mit Tikosyn (500 MCG-BID) (nach 2 Tagen diuretischer Verwendung bei einer halben Dosis) gemeinsam verabreicht. Bei Patienten, die HCTZ allein erhielten, stieg Dofetilid AUC um 27% und Cmax um 21%. Der pharmakodynamische Effekt stieg jedoch um 197% (QTC -Zunahme über die Zeit) und um 95% (maximaler QTC -Anstieg). Bei Patienten, die HCTZ in Kombination mit Triamteren -Dofetilid AUC erhielten, stieg AUC um 30% und Cmax um 16%. Der pharmakodynamische Effekt stieg jedoch um 190% (QTC -Anstieg über die Zeit) und um 84% (maximaler QTC -Anstieg). Die pharmakodynamischen Effekte können durch eine Kombination der Erhöhung der Dofetilid -Exposition und der Verringerung des Serumkaliums erklärt werden. In den Diamond -Studien wurden 1252 Patienten gleichzeitig mit Tikosyn und Diuretika behandelt, von denen 493 im Vergleich zu 508 Todesfällen bei den 1248 Patienten, die Placebo und Diuretika erhielten, starben. Von den 229 Patienten mit Kaliumabbau-Diuretika waren die Patienten mit Tikosyn ein nicht signifikant reduziertes relatives Risiko für den Tod von 0,68 (95% CI: 0,376 1,230).

Potenzielle Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Dofetilid wird in der Niere durch kationische Sekretion beseitigt. Inhibitoren der nierenkationischen Sekretion sind mit Tikosyn kontraindiziert. Zusätzlich sollten Medikamente, die über diesen Weg aktiv sekretiert werden (z. B. Triamteren-Metformin und Amilorid), mit Sorgfalt zusammengeführt werden, da sie den Dofetilidspiegel erhöhen könnten.

Dofetilid wird durch das CYP3A4 -Isoenzym des Cytochrom -P450 -Systems in geringem Maße metabolisiert. Inhibitoren des CYP3A4 -Isoenzyms könnten die systemische Dofetilid -Exposition erhöhen. Inhibitoren dieses Isoenzyms (z. Ebenen. Dofetilid ist weder ein Inhibitor von CYP3A4 noch anderer Cytochrom -P450 -Isoenzyme (z. B. CYP2C9 CYP2D6) und es ist nicht zu erwarten, dass die durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel die Spiegel von Arzneimitteln erhöht.

Andere Informationen zur Interaktion zwischen Arzneimitteln

Digoxin

Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass Tikosyn die Pharmakokinetik von Digoxin nicht beeinflusst. Bei Patienten war die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin mit Dofetilid mit einem höheren Auftreten von Torsade -de -Pointes verbunden. Es ist nicht klar, ob dies eine Wechselwirkung mit Tikosyn oder das Vorhandensein einer schwereren strukturellen Herzerkrankung bei Patienten auf Digoxin darstellt. Strukturelle Herzerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Arrhythmie. Bei Patienten, die Digoxin einnahmen, wurden keine Sterblichkeitsaufnahme als gleichzeitige Medikamente beobachtet.

Andere Drogen

Bei gesunden Freiwilligen Amlodipin Phenytoin Glyburid Ranitidin Omeprazol -Hormonersatztherapie (eine Kombination aus konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteron) Antacid (Aluminium und Magnesiumhydroxides) und Theophyllin beeinflussten die Pharmacokinium von Tikosyn nicht. Darüber hinaus haben Studien an gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Tikosyn die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Propranolol (40 mg zweimal täglich) nicht beeinflusst.

Populations pharmakokinetische Analysen wurden in den Plasmakonzentrationsdaten von 1445 Patienten in klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen begleitender Medikamente auf die Clearance oder das Volumen der Verteilung von Dofetilid zu untersuchen. Begleitende Medikamente wurden als ACE-Inhibitoren orale Antikoagulanzien Calciumkanalblocker Beta-Blocker kardiale Glycoside Induktoren von CYP3A4-Substraten und Inhibitoren von CYP3A4 und Inhibitoren des röhrenförmigen organischen Kationstransports und der qtc-Prolonging-Medikamente. Unterschiede in der Clearance zwischen Patienten in diesen Medikamenten (zu jeder Gelegenheit in der Studie) und den von Medikamenten zwischen -16% und 3% variierten Personen. Die durchschnittlichen Dofetilid -Clearances waren 16% und 15% bei Patienten auf Thiazid -Diuretika bzw. Inhibitoren des röhrenförmigen organischen Kationstransports.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Dofetilid hatte keine genotoxischen Wirkungen mit oder ohne metabolische Aktivierung, basierend auf dem bakteriellen Mutationsassay und Tests von zytogenetischen Aberrationen in vivo im Mausknochenmark und in vitro in menschlichen Lymphozyten. Ratten und Mäuse, die zwei Jahre lang mit Dofetilid in der Ernährung behandelt wurden, zeigten keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Tumoren im Vergleich zu Kontrollen. Die höchste Dofetiliddosis für 24 Monate betrug 10 mg/kg/Tag an Ratten und 20 mg/kg/Tag für Mäuse. Die mittleren Dofetilid-Aucs (0-24 Stunden) bei diesen Dosen betrugen etwa 26 bzw. 10-mal das maximal wahrscheinliche menschliche AUC.

Es gab keinen Einfluss auf die Paarung oder Fruchtbarkeit, wenn dofetilid männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 1,0 mg/kg/Tag eine Dosis verabreicht wurde, von der erwartet wird, dass sie einen mittleren Dofetilid-AUC (0-24 Stunden) etwa das Dreifache des maximalen wahrscheinlichen menschlichen AUC liefert. Erhöhte Inzidenzen der Hodenatrophie und der epididymalen Oligospermie und eine Verringerung des Hodengewichts wurden jedoch in anderen Studien an Ratten beobachtet. Reduziertes Hodengewicht und erhöhte Inzidenz der Hodenatrophie waren ebenfalls konsistente Befunde bei Hunden und Mäusen. Die NO -Effekt -Dosen für diese Befunde in chronischen Verabreichungsstudien in diesen 3 Arten (3 0,1 und 6 mg/kg/Tag) waren mit mittleren Dofetilid -Aucs assoziiert, die etwa 4 1,3 bzw. dreimal so wahrscheinlich waren, dass der maximal wahrscheinliche menschliche AUC.

Schwangerschaft

Es wurde gezeigt, dass Dofetilid das Gebärmutterwachstum und das Überleben von Ratten und Mäusen nachteilig beeinflusst, wenn sie während der Organogenese in Dosen von 2 oder mehr mg/kg/Tag oral verabreicht werden. Abgesehen von einer erhöhten Inzidenz von nicht subtifiziertem 5. Metakarpal und dem Auftreten von Hydroureter und Hydronewhrosen in Dosen von nur 1 mg/kg/Tag in den mit der medikamenten Behandlung assoziierten Strukturanomalien von Ratten wurden in beiden Arten bei Dosen unter 2 mg/kg/Tag nicht beobachtet. Die klarsten Arzneimitteleffektversorgungen waren bei beiden Arten für sternebrale und Wirbelanomalien; adaktyly Levocardia -Dilatation des Spaltpalats von Hirnvernufer Hydroonephrose und nicht gelöschtes Metakarpal bei der Ratte; und erhöhte Inzidenz von nicht gelöstem Kalkaneum in der Maus. Die Dosis ohne beobachtete nachteilige Wirkung in beiden Spezies betrug 0,5 mg/kg/Tag. Die mittleren Dofetilid-AUCs (0- 24 Stunden) bei dieser Dosis in Ratte und Maus werden auf etwa gleich den maximal wahrscheinlichen menschlichen AUC bzw. etwa die Hälfte des wahrscheinlichen menschlichen AUC entsprechen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Dofetilid nur an schwangere Frauen verabreicht werden, wobei der Vorteil des Patienten das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Dofetilid in der Muttermilch. Patienten sollten geraten werden, ein Kind nicht zu stillen, wenn sie Tikosyn einnehmen.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien von Tikosyn waren 46% 65 bis 89 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheitseffekte auf QTC oder Effektivität zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verringerte Nierenfunktion mit einer verringerten Kreatinin -Clearance -Versorgung haben, muss in der Dosisauswahl ergriffen werden (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Verwendung bei Frauen

Weibliche Patienten machten 32% der Patienten in den placebokontrollierten Studien mit Tikosyn aus. Wie bei anderen Medikamenten, die Torsade de Pointes verursachen, war Tikosyn mit einem höheren Risiko für Torsade -DE -Punkte bei weiblichen Patienten verbunden als bei männlichen Patienten. Während des Tikosyn Clinical Development -Programms betrug das Risiko von Torsade de Pointes bei Frauen ungefähr das Dreifache des Risikos bei Männern. Im Gegensatz zu Torsade de ist die Inzidenz anderer ventrikulärer Arrhythmien bei weiblichen Patienten, die Tikosyn und Patienten mit Placebo erhielten, ähnlich. Obwohl keine Studie ausdrücklich dieses Risiko in Post-hoc-Analysen untersucht hat, wurde bei Frauen auf Tikosyn im Vergleich zu Frauen auf Placebo keine erhöhte Mortalität beobachtet.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tikosyn bei Kindern ( <18 years old) has not been established.

Warnungen for Tikosyn

Ventrikuläre Arrhythmie: Tikosyn (Dofetils) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Tipp (TdP) type ventricular tachycardia a polymorphic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to Dofetils plasma concentration. Factors such as reduced creatinine clearance or certain Dofetils drug interactions will increase Dofetils plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial Dofetils dose according to creatinine clearance Und by monitoring the ECG for excessive increases in the QT interval.

Die Behandlung mit Dofetilid muss daher nur bei Patienten eingeleitet werden, die mindestens drei Tage in einer Einrichtung platziert werden, die eine elektrokardiographische Überwachung und in Gegenwart von Personal, die bei der Behandlung schwerer ventrikulärer Arrhythmien geschult sind, bereitstellen können. Die Berechnung der Kreatinin -Clearance für alle Patienten muss der Verabreichung der ersten Dofetiliddosis vorausgehen. Ausführliche Anweisungen zur Dosisauswahl finden Sie in Dosierung und Verwaltung.

Das Risiko einer dofetilid induzierten ventrikulären Arrhythmie wurde in klinischen Studien auf drei Arten bewertet: 1) durch Beschreibung des QT -Intervalls und deren Beziehung zur Dosis und Plasmakonzentration von Dofetilid; 2) durch Beobachtung der Häufigkeit von TDP bei mit Tikosyn behandelten Patienten nach Dosis; 3) durch Beobachtung der Gesamtsterblichkeitsrate bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei Patienten mit struktureller Herzerkrankungen.

Beziehung des QT -Intervalls zur Dosis

Das QT -Intervall nimmt mit zunehmender Tikosyn -Dosis linear zu (siehe Abbildungen 1 und 2 in Klinische Pharmakologie Und Dosis-Wirkungs- und Konzentrationsreaktion, um das QT-Intervall zu erhöhen ).

Frequenz von Torsade de Pointe

In der supraventrikulären Arrhythmie -Population (Patienten mit AF und anderen supraventrikulären Arrhythmien) betrug die Gesamtinzidenz von Torsade -de Pointes 0,8%. Die Häufigkeit von TDP durch Dosis ist in Tabelle 4 gezeigt. Es gab keine Fälle von TDP auf Placebo.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Torsade de Pointes bei Patienten, die durch Dosis randomisiert zu Dofetilid randomisiert wurden; Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien

Wie in Tabelle 5 gezeigt, wurde die TDP Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik in speziellen Populationen Nierenbehinderung Und Dosierung und Verwaltung ).

Tabelle 5: Inzidenz von Torsade de Pointes vor und nach Einführung der Dosierung gemäß den Nierenfunktion

Die Mehrheit der TDP -Episoden trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Tikosyntherapie auf (10/11 Ereignisse in den Studien von Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien; 19/25 und 4/7 Ereignisse in Diamant -CHF bzw. Diamond MI; 2/4 Ereignisse in der Diamant -AF -Subpopulation).

Mortalität

In einer gepoolten Überlebensanalyse von Patienten in der superzentrikulären Arrhythmie -Population (geringe Prävalenz von strukturellen Herzerkrankungen) trat Todesfälle bei 0,9% (12/1346) von Patienten auf, die Tikosyn und 0,4% (3/677) in der Placebo -Gruppe erhielten. Eingestellt für die Dauer der Therapie Primärdiagnose Alter Geschlecht und Prävalenz der strukturellen Herzerkrankungen Die Punktschätzung des Hazard -Verhältnisses für die gepoolten Studien (Tikosyn/Placebo) betrug 1,1 (95% CI: 0,3 4,3). Die Diamant -CHF- und MI -Studien untersuchten die Mortalität bei Patienten mit struktureller Herzerkrankungen (Ejektionsfraktion ≤ 35%). In diesen großen Doppelblindstudien traten Todesfälle bei 36% (541/1511) von Tikosyn-Patienten und 37% (560/1517) von Placebo-Patienten auf. In einer Analyse von 506 Diamond -Patienten mit Vorhofflimmern/Flattern zu Studienbeginn war ein Jahr Mortalität auf Tikosyn 31% gegenüber 32% auf Placebo (siehe Klinische Studien ).

Aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen kann eine überschüssige Mortalität aufgrund von Tikosyn nicht mit Vertrauen in die gepoolte Überlebensanalyse von placebokontrollierten Studien bei Patienten mit suprentrikulären Arrhythmien ausgeschlossen werden. Es ist jedoch beruhigend, dass bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen (Diamant-CHF/MI) bei zwei großen, placebokontrollierten Mortalitätsstudien bei Tikosyn-behandelten Patienten nicht mehr Todesfälle als bei Patienten mit Placebo mehr vorhanden waren (siehe Klinische Studien ).

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

(sehen Kontraindikationen )

Da es eine lineare Beziehung zwischen der Dofetilid -Plasmakonzentration und den QTC -damit verbundenen Arzneimitteln gibt, die den Stoffwechsel stören, oder die Nierenimination von Dofetilid kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen (Torsade de Pointes). Dofetilid wird durch das CYP3A4 -Isoenzym des Cytochrom -P450 -Systems in geringem Maße metabolisiert, und ein Inhibitor dieses Systems könnte die systemische Dofetilid -Exposition erhöhen. Ein wichtigeres Dofetilid wird durch die kationische Nierensekretion beseitigt, und es wurde gezeigt, dass drei Inhibitoren dieses Prozesses die systemische Dofetilid -Exposition erhöhen. Die Größe der Auswirkung auf die Niereneliminierung durch Cimetidin -Trimethoprim und Ketoconazol (alle kontraindizierten gleichzeitigen Verwendungszwecke mit Dofetilid) legt nahe, dass alle Nierenkationentransportinhibitoren kontraindiziert werden sollten.

Hypokaliämie und Kaliumabstimmung Diuretika

Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann durch Verabreichung von Diuretika mit Kaliumabstimmung auftreten, die das Potenzial für Torsade-de-Pointes erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten vor der Verabreichung von Tikosyn im normalen Bereich liegen und während der Verabreichung von Tikosyn im normalen Bereich gehalten werden (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Verwendung mit Medikamenten, die das QT -Intervall und antiarrhythmische Wirkstoffe verlängern

Die Verwendung von Tikosyn in Verbindung mit anderen Medikamenten, die das QT -Intervall verlängern, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Solche Medikamente umfassen Phenothiazine cisaprid bepridil trizyklische Antidepressiva bestimmte orale Makrolide und bestimmte Fluorchinolone. Antiarrhythmische Mittel der Klasse I oder III sollten vor der Dosierung mit Tikosyn für mindestens drei Halbwertszeiten zurückgehalten werden. In klinischen Studien wurde Tikosyn an Patienten verabreicht, die zuvor nur dann mit oralem Amiodaron behandelt wurden, wenn die Serumamiodaronspiegel unter 0,3 mg/l oder Amiodaron für mindestens drei Monate zurückgezogen worden waren.

Vorsichtsmaßnahmen for Tikosyn

Nierenbehinderung

Die systemische Gesamtdofetilid -Clearance ist verringert und die Plasmakonzentration stieg mit abnehmender Kreatinin -Clearance. Die Dosis von Tikosyn muss basierend auf der Kreatinin -Clearance angepasst werden (siehe Dosierung und Verwaltung ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies Und appropriate dosing recommendations for these patients are unknown. There is no information about the effectiveness of hemodialysis in removing Dofetils from plasma.

Hepatische Beeinträchtigung

Nach adjustment for creatinine clearance no additional dose adjustment is required for patients with mild or moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Tikosyn should be used with particular caution in these patients.

Herzleitungsstörungen

Tier- und menschliche Studien haben keine nachteiligen Auswirkungen von Dofetilid auf die Leitungsgeschwindigkeit gezeigt. Bei normalen Freiwilligen und bei Patienten mit Herzblockade 1. Grades wurde keine Auswirkung auf die AV -Knotenleitung nach Tikosyn -Behandlung festgestellt. Patienten mit Sinus -Sinus -Syndrom oder mit Herzblock 2. oder 3. Grades wurden in den klinischen Phase 3 nicht einbezogen, es sei denn eine Funktion Schrittmacher war anwesend. Tikosyn wurde in Verbindung mit Herzschrittmachern sicher eingesetzt (53 Patienten in Diamantstudien 136 in Studien bei Patienten mit ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien).

Informationen für Patienten

Bitte verweisen Sie den Patienten auf die Medikamentenhandbuch .

Vor Beginn der Tikosyn -Therapie sollte dem Patienten empfohlen werden, den Medikamentenhandbuch zu lesen und jedes Mal erneut zu lesen, wenn sich die Therapie erneuert, falls sich der Status des Patienten geändert hat. Der Patient sollte vollständig über die Notwendigkeit der empfohlenen Dosierung von Tikosyn und das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen und die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der QTC und der Nierenfunktion unterrichtet werden, um das Risiko schwerwiegender abnormaler Rhythmen zu minimieren.

Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel

Die Bewertung der Medikamentenanamnese von Patienten sollte alle rezeptfreien Rezept- und Kräuter-/Naturpräparate mit Schwerpunkt auf Vorbereitungen umfassen, die die Pharmakokinetik von Tikosyn wie Cimetidin beeinflussen können (siehe Kontraindikationen ) Trimethoprim allein oder in Kombination mit Sulfamethoxazol (siehe WARNUNGS Kontraindikationen ) Prochlorperazin (siehe WARNUNGS Kontraindikationen ) megestrol (siehe WARNUNGS Kontraindikationen ) Ketoconazol (siehe WARNUNGS Kontraindikationen ) Dolutegravir (siehe Kontraindikationen ) Hydrochlorothiazid (allein oder in Kombinationen wie mit Triamteren) (siehe Kontraindikationen ) Andere kardiovaskuläre Medikamente (insbesondere Verapamil â € â € Kontraindikationen ) Phenothiazine und trizyklische Antidepressiva (siehe WARNUNGS ). If a patient is taking Tikosyn Und requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine or antacids (aluminum Und magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription or supplement use. If a patient is hospitalized or is prescribed a new medication for any condition the patient must inform the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider Und/or pharmacist prior to taking a new over-the­counter preparation.

Elektrolyt -Ungleichgewicht

Wenn Patienten Symptome aufweisen, die mit einem veränderten Elektrolyt -Gleichgewicht wie übermäßigem oder längerem Durchfallschwitzen oder Erbrechen oder Appetitverlust oder -durst in Verbindung gebracht werden können, sollten diese Bedingungen sofort an ihren Gesundheitsdienstleister gemeldet werden.

Dosierungsplan

Die Patienten sollten angewiesen werden, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln, wenn eine Dosis übersehen wird. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Überdosis Information for Tikosyn

Es ist kein Gegenmittel gegen Tikosyn bekannt; Die Behandlung der Überdosierung sollte daher symptomatisch und unterstützend sein. Die bekannteste Manifestation von Überdosierung ist wahrscheinlich eine übermäßige Verlängerung des QT -Intervalls.

Bei Überdosierungsüberwachung sollten eine Herzüberwachung eingeleitet werden. Die Holzkohleverschlämmung kann kurz nach der Überdosierung verabreicht werden, war jedoch nur dann nützlich, wenn sie innerhalb von 15 Minuten nach der Tikosyn -Administration verabreicht wurde. Die Behandlung von Torsade de Pointes oder Überdosierung kann die Verabreichung einer Isoproterenol -Infusion mit oder ohne Herzstimate umfassen. Die Verabreichung von intravenösem Magnesiumsulfat kann bei der Behandlung von Torsade de Pointes wirksam sein. Die enge medizinische Überwachung und Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis das QT -Intervall auf normale Werte zurückkehrt.

Die Isoproterenol-Infusion in anästhesierte Hunde mit Herzstimate schwächert die dofetilid-induzierte Verlängerung von atrialen und ventrikulären wirksamen feuerfestem Zeiträumen in dosisabhängiger Weise schnell ab. Magnesiumsulfat verabreichte prophylaktisch entweder intravenös oder oral in einem Hundemodell wirksam bei der Vorbeugung einer dofetilidinduzierten Torsade-DE-Punkte-ventrikuläre Tachykardie. In ähnlicher Weise kann bei Menschen intravenöses Magnesiumsulfat die Torsade de Pointes unabhängig von der Ursache beenden.

Tikosyn overdose was rare in clinical studies; there were two reported cases of Tikosyn overdose in the oral clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later Und experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart Und experienced ventricular fibrillation Und cardiac arrest 2 hours after the second dose.

In der supraventrikulären Arrhythmie -Population erhielten nur 38 Patienten Dosen mehr als 500 mcg -Angebote, die alle 750 MCG -Gebote unabhängig von der Kreatinin -Clearance erhielten. In dieser sehr kleinen Patientenpopulation betrug die Inzidenz von Torsade de Pointes 10,5% (4/38 Patienten) und die Inzidenz von neuen ventrikulären Fibrillationen 2,6% (1/38 Patienten).

Kontraindikationen for Tikosyn

Tikosyn ist bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen langen QT -Syndromen kontraindiziert. Tikosyn sollte nicht bei Patienten mit einem Grundlinien -QT -Intervall oder bei qtc> 440 ms (500 ms bei Patienten mit ventrikulären Leitungsabnormalitäten) verwendet werden. Tikosyn ist auch bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung kontraindiziert (berechnete Kreatinin -Clearance <20 mL/min).

Die gleichzeitige Verwendung von Verapamil- oder Kationentransportsysteminhibitoren Cimetidin -Trimethoprim (allein oder in Kombination mit Sulfamethoxazol) oder Ketoconazol mit Tikosyn ist kontraindiziert (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten ) Da jede dieser Medikamente einen erheblichen Anstieg der Dofetilid -Plasmakonzentrationen verursacht. Zusätzlich sollten andere bekannte Inhibitoren des Nierenkationentransportsystems wie Prochlorperazin Dolutegravir und Megestrol bei Patienten auf Tikosyn nicht verwendet werden.

Die gleichzeitige Verwendung von Hydrochlorothiazid (allein oder in Kombinationen wie mit Triamteren) mit Tikosyn ist kontraindiziert (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten ) Da sich gezeigt hat, dass dies die Dofetilid -Plasmakonzentrationen und die QT -Intervallverlängerung signifikant erhöht.

Tikosyn is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Klinische Pharmakologie for Tikosyn

Wirkungsmechanismus

Dofetilid zeigt Vaughan Williams Class III Antiarrhythmische Aktivität. Der Wirkmechanismus ist die Blockade des Herz -Ion -Kanals mit der schnellen Komponente des verzögerten Gleichrichterkaliumstroms. Bei Konzentrationen, die mehrere Größenordnungen abdecken, blockiert Dofetilidblöcke nur IKR ohne relevante Blockade der anderen repolarisierenden Kaliumströme (z. B. IKS IK1). Bei klinisch relevanten Konzentrationen hat Dofetilid keinen Einfluss auf die adrenergen Alpha-Rezeptoren oder adrenerge Beta-Rezeptoren der Natriumkanäle (assoziiert mit Klasse-I-Effekt).

Elektrophysiologie

Dofetilid erhöht die monophasische Wirkungspotentialdauer in einer vorhersehbaren konzentrationsabhängigen Weise hauptsächlich aufgrund einer verzögerten Repolarisation. Dieser Effekt und der damit verbundene Anstieg der effektiven refraktären Periode werden in den Vorhöfen und den Ventrikeln sowohl in ruhenden als auch in Tempoelektrophysiologie -Studien beobachtet. Der Anstieg des QT-Intervalls, der auf dem Oberflächen-EKG beobachtet wurde, ist das Ergebnis einer Verlängerung effektiver und funktioneller refraktärer Perioden im His-Purkinje-System und der Ventrikel.

Dofetilid beeinflusste in einer Vielzahl von Studien bei Patienten mit oder ohne strukturelle Herzerkrankung keinen Einfluss auf die Herzleitungsgeschwindigkeit und die Sinusknotenfunktion. Dies steht im Einklang mit einer mangelnden Wirkung von Dofetilid auf das PR-Intervall und die QRS-Breite bei Patienten mit bereits bestehendem Herzblock und/oder krankem Sinus-Syndrom.

Bei Patienten induzierten Dofetilid-Terminate wiedereintretende Tachyarrhythmien (z. B. Vorhofflimmern/Flattern und ventrikuläre Tachykardie) und verhindert deren Neuinduktion. Dofetilid erhöht nicht die elektrische Energie, die für die Umwandlung elektrisch induzierter ventrikulärer Fibrillation erforderlich ist, und reduziert die Defibrillationsschwelle bei Patienten mit ventrikulärer Tachykardie und ventrikulärer Fibrillation, die eine Implantation eines Cardioverter-Defibrillator-Geräts unterzogen werden, signifikant.

Hämodynamische Effekte

In hämodynamischen Studien hatte Dofetilid keinen Einfluss auf den Herzindexvolumenindex des Herzzeitvolumens oder die systemische Gefäßresistenz bei Patienten mit ventrikulärer Tachykardie leicht bis mittelschwer Herzinsuffizienz oder Angina und entweder normale oder niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Es gab keine Hinweise auf eine negative inotrope Wirkung im Zusammenhang mit der Dofetilid -Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern. Bei Patienten mit signifikanten linksventrikulären Dysfunktionen gab es keine Zunahme der Herzinsuffizienz (siehe Klinische Studien Sicherheit bei Patienten mit struktureller Herzerkrankungen Diamantstudien ). In the overall clinical program Dofetils did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Pharmakokinetik General

Absorption und Verteilung

Die orale Bioverfügbarkeit von Dofetilid beträgt> 90%, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen bei etwa 2 Stunden im nüchternen Zustand auftreten. Die orale Bioverfügbarkeit wird von Nahrung oder Antazida nicht beeinflusst. Die terminale Halbwertszeit von Dofetilid beträgt ungefähr 10 Stunden; Die Plasmakonzentrationen stationärer State werden innerhalb von 2 € 3 Tagen mit einem Akkumulationsindex von 1,5 bis 2,0 erreicht. Plasmakonzentrationen sind dosis proportional. Die Plasmaproteinbindung von Dofetilid beträgt 60 € 70% unabhängig von der Plasmakonzentration und ist durch Nierenbeeinträchtigung nicht betroffen. Die Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Ungefähr 80% einer einzelnen Dofetiliddosis werden im Urin ausgeschieden, von dem ungefähr 80% als unverändertes Dofetilid ausgeschieden werden, wobei die verbleibenden 20% aus inaktiven oder minimal aktiven Metaboliten bestehen. Die Nieren -Eliminierung beinhaltet sowohl die glomeruläre Filtration als auch die aktive tubuläre Sekretion (über das Kationentransportsystem ein Prozess, das durch Cimetidin -Trimethoprim -Prochlorperazin -Megelol Ketoconazol und Dolutegravir gehemmt werden kann). In -vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Dofetilid durch CYP3A4 metabolisiert werden kann, es jedoch eine geringe Affinität zu diesem Isoenzym hat. Metaboliten werden durch N-Dealkylierung und N-Oxidation gebildet. Es gibt keine quantifizierbaren Metaboliten in Plasma, aber im Urin wurden 5 Metaboliten identifiziert.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nierenbehinderung

Bei Freiwilligen mit unterschiedlichen Nierenbeeinträchtigungen und Patienten mit Arrhythmien nimmt die Clearance von Dofetilid mit abnehmender Kreatinin -Clearance ab. Infolgedessen und wie in klinischen Studien zu sehen ist die Halbwertszeit von Dofetilid bei Patienten mit niedrigeren Kreatinin-Clearances länger. Da die Zunahme des QT -Intervalls und das Risiko von ventrikulären Arrhythmien in direktem Zusammenhang mit den Plasmakonzentrationen der Dofetilid -Dosierungsanpassung basieren, ist die Kreatinin -Clearance von entscheidender Bedeutung (sehen Dosierung und Verwaltung ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical or pharmacokinetic studies (sehen Kontraindikationen ).

Hepatische Beeinträchtigung

Es gab keine klinisch signifikante Veränderung in der Pharmakokinetik von Dofetilid bei Freiwilligen mit leichter bis mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse A und B) im Vergleich zu alten- und gewichtsanpassenden gesunden Freiwilligen. Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigungen wurden nicht untersucht.

Patienten mit Herzerkrankungen

Populations pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Plasmakonzentration von Dofetilid bei Patienten mit supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien -ischämischer Herzerkrankung oder einer Herzinsuffizienz von Congestiven ähnlich denen gesunder Freiwilliger nach Anpassung der Nierenfunktion ähneln.

Ältere Menschen

Nach correction for renal function clearance of Dofetils is not related to age.

Frauen

Eine pharmakokinetische Bevölkerung ergab, dass Frauen nach Korrektur für Gewicht und Kreatinin -Clearance ungefähr 12 € 18% niedrigere Dofetilid -Mund -Clearances als Männer (14 € 22% höhere Plasma -Dofetilidspiegel) aufweisen. Bei Frauen wie bei Männern war die Nierenfunktion die wichtigste Faktor, die die Dofetilid -Clearance beeinflusste. Bei normalen weiblichen Freiwilligen Hormonersatztherapie (eine Kombination aus konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteron) erhöhte die Dofetilid -Exposition nicht.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

(sehen VORSICHTSMASSNAHMEN )

Dosis-Wirkungs- und Konzentrationsreaktion, um das QT-Intervall zu erhöhen

Die Erhöhung des QT -Intervalls hängt direkt mit der Dofetiliddosis und der Plasmakonzentration zusammen. Abbildung 1 zeigt, dass die Beziehung in normalen Freiwilligen zwischen Dofetilid -Plasmakonzentrationen und der Änderung des QTC nach der ersten Dosis und ungefähr 10 € 15 ms/(ng/ml) am Tag 23 (Reflexion einer stationären stationären Staat der Dosierung) linear mit einer positiven Steigung von ungefähr 15 € 25 € ms/(ng/ml) ist. Eine lineare Beziehung zwischen der mittleren QTC -Erhöhung und der Dofetiliddosis wurde auch bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankungen und bei Patienten mit supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien beobachtet.

Abbildung 1: mittlere QTC-Konzentrationsbeziehung bei jungen Freiwilligen über 24 Tage

HINWEIS: Der Bereich der Dofetilid -Plasmakonzentrationen, die mit der 500 MCG -Gebotsdosis für die Kreatinin -Clearance erreicht werden, beträgt 1 3,5 ng/ml.

Die Beziehung zwischen der Wirksamkeit der Dosis und der Zunahme von QTC aus dem Ausgangswert im stationären Zustand für die beiden randomisierten, placebokontrollierten Studien (weiter unten beschrieben) ist in Abbildung 2 gezeigt. In den Studien wurde die Wirksamkeit von Tikosyn bei der Bekehrung in den Sinusrhythmus und die Aufrechterhaltung der normalen Sinus-Rhythm-Konvertierung bei Patienten mit Atrialfibrillations-/Flatter- und Flatter-1-Woche-Dauer untersucht. Wie gezeigt, dass sowohl die Wahrscheinlichkeit eines Patienten im Sinusrhythmus nach sechs Monaten im Sinusrhythmus als auch die Änderung des QTC in stabilem Zustand der Dosierung in etwa linearer Weise mit zunehmender Dosis von Tikosyn stieg. Beachten Sie, dass in diesen Studien die Dosen durch Ergebnisse der Kreatinin-Clearance-Messung und der QTC-Verlängerung im Krankenhaus modifiziert wurden.

Abbildung 2: Beziehung zwischen Tikosyn -Dosis -QTC -Erhöhung und Aufrechterhaltung von NSR

Klinische Studien

Chronisches Vorhofflimmern und/oder Vorhofflattern

Zwei randomisierte parallele doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studien bewerteten die Fähigkeit von Tikosyn 1), Patienten mit Vorhöre oder Vorhofflattern (AF/AFL) von mehr als 1-wöchiger Dauer in normale Sinus-RhythM (NSR) und 2) nach der Erhaltung von NSR (Verzögerungszeitpunkte bis zur Wiederaufnahme von AFTM) umzuwandeln. Insgesamt wurden 996 Patienten mit einer Woche bis zu zweijähriger Vorhofflimmern/Vorhofflattern eingeschrieben. Beide Studien haben Patienten randomisierte Patienten zu Placebo oder Dosen von Tikosyn 125 mcg 250 mcg 500 mcg oder in einer Studie ein zweimal täglich verabreichtes Vergleichsmittel (diese Dosen wurden auf der Grundlage der berechneten Kreatinin -Clearance und in einer der Studien für QT -Intervall oder QTC gesenkt). Alle Patienten wurden mit der Therapie in einem Krankenhaus begonnen, in dem ihr EKG überwacht wurde (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Patients were excluded from participation if they had had syncope within the past 6 months AV block greater than first degree MI or unstable angina within 1 month cardiac surgery within 2 months history of QT interval prolongation or polymorphic ventricular tachycardia associated with use of antiarrhythmic drugs QT interval or QTc > 440 msec serum creatinine > 2.5 mg/mL significant diseases of other organ systems; gebrauchte Cimetidin; oder verwendete Medikamente, die bekanntermaßen das QT -Intervall verlängern.

Beide Studien nahmen hauptsächlich Kaukasischer (über 90%) Männer (über 70%) und Patienten ≥ 65 Jahre (über 50%) ein. Die meisten (> 90%) waren die NYHA -Funktionsklasse I oder II. Ungefähr die Hälfte hatte eine strukturelle Herzerkrankung (einschließlich Kardiomyopathien der ischämischen Herzerkrankungen und Klappenerkrankungen) und etwa die Hälfte waren hypertensiv. Ein wesentlicher Anteil der Patienten war eine gleichzeitige Therapie, einschließlich Digoxin (über 60%) Diuretika (über 20%) und ACE -Inhibitoren (über 30%). Etwa 90% waren Antikoagulanzien.

Akute Konversionsraten sind in Tabelle 1 für randomisierte Dosen gezeigt (die Dosen wurden für die berechnete Kreatinin -Clearance und in Studie 1 für QT -Intervall oder QTC angepasst). Von Patienten, die pharmakologisch etwa 70% innerhalb von 24 € 36 Stunden umgewandelt wurden.

Tabelle 1: Umwandlung von Vorhofflimmern/Flattern in den normalen Sinusrhythmus

Patienten, die innerhalb von 48 72 Stunden nicht mit randomisierter Therapie in NSR konvertierten, hatten eine elektrische Kardioversion. Die Patienten, die nach der Umwandlung im Krankenhaus in der NSR verbleiben, wurden bis zu einem Jahr mit randomisierter Therapie als ambulante Patienten (Erhaltungszeit) fortgesetzt, es sei denn, sie hatten ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern/Vorhofflattern oder zogen aus anderen Gründen zurück.

Tabelle 2 zeigt durch randomisierte Dosis den Prozentsatz der Patienten nach 6 und 12 Monaten in beiden Studien, die in der NSR behandelt wurden, und den Prozentsatz der Patienten, die sich aufgrund des Wiederauftretens von AF/AFL- oder unerwünschten Ereignissen zurückziehen.

Tabelle 2: Patientenstatus nach 6 und 12 Monaten nach der Randomisierung

Beachten Sie, dass Spalten aufgrund von Diskontinuationen aus anderen Gründen nicht 100% addieren.

Tabelle 3 und die Abbildungen 3 und 4 zeigen durch randomisierte Dosis die Wirksamkeit von Tikosyn bei der Aufrechterhaltung der NSR mithilfe der Kaplan -Meier -Analyse, die zeigt, dass Patienten, die auf der Behandlung verbleiben,.

Tabelle 3: P-Werte und mittlere Zeit (Tage) zum Wiederauftreten von AF/AFL

Abbildung 3: Aufrechterhaltung des normalen Sinus -Rhythmus -Tikosyn -Regimes gegen Placebo (Studie 1)

Die Punktschätzungen der Wahrscheinlichkeit, dass die verbleibenden in NSR nach 6 und 12 Monaten verbleiben, betrugen 62% bzw. 58% für Tikosyn 500 MCG -BID; 50% bzw. 37% für Tikosyn 250 MCG -BID; und 37% bzw. 25% für Placebo.

Abbildung 4: Aufrechterhaltung des normalen Sinus -Rhythmus -Tikosyn -Regimes vs. Placebo (Studie 2)

Die Punktschätzungen der Wahrscheinlichkeit, dass die verbleibenden in der NSR nach 6 und 12 Monaten verbleibend waren, betrugen 71% bzw. 66% für Tikosyn 500 MCG -BID; 56% bzw. 51% für Tikosyn 250 MCG -BID; und 26% bzw. 21% für Placebo.

In beiden Studien führte Tikosyn zu einem dosisbedingten Anstieg der Anzahl der in NSR gehaltenen Patienten zu allen Zeiträumen und verzögerte den Zeitpunkt des Wiederauftretens anhaltender AF. Daten, die aus beiden Studien zusammengefasst sind, zeigen, dass eine positive Beziehung zwischen der Wahrscheinlichkeit besteht Klinische Pharmakologie Dosis-Wirkungs- und Konzentrationsreaktion, um das QT-Intervall zu erhöhen ).

Analyse von gepoolten Daten für Patienten, die zweimal täglich zu einer Tikosyn -Dosis von 500 mcg randomisiert wurden <65 years Und patients ≥65 years of age Und in both patients with atrial flutter as a primary diagnosis Und those with a primary diagnosis of Vorhofflimmern.

Während des Zeitraums der Initiierung der Dosierung von Dosierungen im Krankenhaus in den Studien 1 und 2 wurden 23% der Patienten in den Studien 1 und 2 auf der Grundlage ihrer berechneten Kreatinin-Clearance nach unten angepasst und 3% ihre Dosis aufgrund des erhöhten QT-Intervalls oder des QTC abgeschaltet. Ein erhöhtes QT -Intervall oder QTC führte zu einer Abnahme der Therapie bei 3% der Patienten.

Sicherheit bei Patienten mit struktureller Herzerkrankungen: Diamantstudien (die dänischen Untersuchungen der Arrhythmie und Mortalität auf Dofetilid)

Die beiden Diamantenstudien waren 3-Jahres-Studien, in denen die Auswirkungen von Tikosyn und Placebo auf die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit beeinträchtigter linksventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion ≤ 35%) verglichen wurden. Die Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt. Eine Studie war bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer (60% NYHA -Klasse III oder IV) herzliche Herzinsuffizienz (Diamant -CHF) und die andere bei Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt (Diamond MI) (von denen 40% NYHA -Klasse -III- oder IV -Herzinsuffizienz hatten). Beide Gruppen hatten ein relativ hohes Risiko für einen plötzlichen Tod. Die Diamond -Versuche sollten feststellen, ob Tikosyn dieses Risiko verringern könnte. Die Versuche zeigten keine Verringerung der Sterblichkeit; Sie versichern jedoch, dass bei sorgfältiger Initiierung in einem Krankenhaus oder in gleichwertigem Umfeld Tikosyn bei Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen nicht erhöht wurde, da andere Antiarrhythmien [insbesondere die im kardialen Arrhythmie untersuchten Unterdrückungsversuch von kardialen Arrhythmie-Unterdrückung (Cast) und ein purer Klassen-Iii-Antiarrhythmus-Infizier-Pop-Inf-D-Sotal-Unterdrückung (Sword) (Sword) (Sword) (Sword) (Sword) (Sword) (Sword) (Sword) haben sich die Mortalität in der Karton-infrakhämisch-kardiokell (Sword) haben. Die Diamantenversuche liefern daher Hinweise auf eine Methode zur sicheren Verwendung von Tikosyn in einer Bevölkerung, die für ventrikuläre Arrhythmien anfällig ist. Darüber hinaus liefern die Untergruppe von Patienten mit AF in den Diamond -Studien weitere Hinweise auf die Sicherheit in einer Population von Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen, die den AF begleiten. Beachten Sie jedoch, dass dieser AF -Bevölkerung eine niedrigere Dosis (250 MCG -BID) (siehe Klinische Studien Diamantpatienten mit Vorhofflimmern ).

In beiden Diamantenstudien wurden die Patienten auf 500 mcg -Bid von Tikosyn randomisiert. Dies wurde jedoch auf 250 MCG -BID reduziert, wenn die berechnete Kreatinin -Clearance 40 € 60 ml/min betrug, wenn die Patienten AF auftraten oder wenn die QT -Intervallverlängerung (> 550 ms oder> 20% zunehmend nach dem Ausgangszunahme) auftraten. Bei 47% bzw. 45% der Diamant -CHF- bzw. MI -Patienten trat die Dosisreduzierung für eine verringerte berechnete Kreatinin -Clearance auf. Die Dosisreduktionen für erhöhtes QT -Intervall oder QTC traten bei 5% und 7% der Diamant -CHF- und MI -Patienten auf. Ein erhöhtes QT -Intervall oder QTC (> 550 ms oder> 20% gegenüber dem Ausgangswert) führte zu einer Abnahme von 1,8% der Patienten in Diamant -CHF und 2,5% der Patienten in Diamant -MI.

In den Diamond -Studien wurden alle Patienten mindestens 3 Tage nach Beginn der Behandlung ins Krankenhaus eingeliefert und durch Telemetrie überwacht. Patienten mit QTC mehr als 460 ms im zweiten oder dritten Grad AV -Block (es sei denn mit Herzschrittmacher) Ruheherzfrequenz <50 bpm or prior history of polymorphic ventricular tachycardia were excluded.

Diamond CHF untersuchten 1518 Patienten, die mit schwerem CHF ins Krankenhaus eingeliefert wurden und die eine beeinträchtigte linksventrikuläre Funktion bestätigt hatten (Ejektionsfraktion ≤ 35%). Die Patienten erhielten eine durchschnittliche Therapiedauer von mehr als einem Jahr. Es gab 311 Todesfälle bei allen Ursachen bei Patienten, die randomisiert zu Tikosyn (n = 762) und 317 Todesfälle bei Patienten, die nach Placebo randomisiert wurden (n = 756). Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr betrug 73% (95% CI: 70% € 76%) in der Tikosyn -Gruppe und 72% (95% CI: 69% € 75%) in der Placebo -Gruppe. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Herz -Todesfällen und arrhythmischem Tod beobachtet. Torsade de Pointes traten bei 25/762 Patienten auf (NULL,3%), die Tikosyn erhielten. Die Mehrheit der Fälle (76%) trat innerhalb der ersten 3 Tage nach der Dosierung auf. In allen 437/762 (57%) der Patienten auf Tikosyn und 459/756 (61%) im Placebo erforderten Krankenhausaufenthalte. Von diesen 229/762 (30%) der Patienten auf Tikosyn und 290/756 (38%) auf Placebo benötigten aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz eine Krankenhauseinweisung.

Diamant wir untersuchten 1510 Patienten, die mit dem jüngsten Myokardinfarkt (2 € 7 Tage) ins Krankenhaus eingeliefert wurden und die eine beeinträchtigte linksventrikuläre Funktion bestätigt hatten (Ejektionsfraktion ≤ 35%). Die Patienten erhielten eine durchschnittliche Therapiedauer von mehr als einem Jahr. Es gab 230 Todesfälle bei Patienten, die nach Tikosyn (n = 749) und 243 Todesfälle bei Patienten randomisiert auf Placebo (n = 761) waren. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr betrug 79% (95% CI: 76% € 82%) in der Tikosyn -Gruppe und 77% (95% CI: 74% € 80%) in der Placebo -Gruppe. Die Herz- und arrhythmische Mortalität zeigte ein ähnliches Ergebnis. Torsade de Pointes traten bei 7/749 Patienten (NULL,9%) auf, die Tikosyn erhielten. Von diesen 4 Fällen traten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Dosierung auf und 3 Fälle zwischen Tag 4 und dem Abschluss der Studie. In allen 371/749 (50%) der Patienten auf Tikosyn und 419/761 (55%) auf Placebo erforderten eine Krankenhauseinweisung. Von diesen 200/749 (27%) der Patienten auf Tikosyn und 205/761 (27%) auf Placebo benötigten aufgrund einer verschlechterten Herzinsuffizienz ins Krankenhauseinweisung.

Diamantpatienten mit Vorhofflimmern (Die Diamant -AF -Subpopulation). In den beiden Diamantstudien gab es 506 Patienten, die bei Eintritt in die Studien Vorhofflimmern (AF) hatten (249 randomisiert nach Tikosyn und 257 randomisiert zu Placebo). Diamond AF -Patienten, die nach Tikosyn randomisiert wurden, erhielten 250 MCG -BID; 65% dieser Patienten hatten eine beeinträchtigte Nierenfunktion, so dass 250 MCG -BID die Dosis darstellen, die sie in den AF -Studien erhalten hätten, die einer Person mit normaler Nierenfunktion mit 500 MCG -BID ähnlich einer Person mit normaler Nierenfunktion ergeben würden. Bei der Diamant -AF -Subpopulation gab es bei den 249 Patienten in der Tikosyn -Gruppe 111 Todesfälle (45%) und 116 Todesfälle (45%) bei 257 Patienten in der Placebo -Gruppe. Die Rückübernahmequoten des Krankenhauses waren aus irgendeinem Grund 125/249 oder 50% bei Tikosyn und 156/257 oder 61% für Placebo. Von diesen Rückstellungsraten zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz betrugen 73/249 oder 29% bei Tikosyn und 102/257 oder 40% für Placebo.

Von den 506 Patienten in den Diamond -Studien, die Vorhofflimmern oder Flattern hatten, hatten 12% der Patienten in der Tikosyn -Gruppe und 2% der Patienten in der Placebo -Gruppe nach einem Monat in den normalen Sinusrhythmus umgewandelt. Bei diesen Patienten wurden 79% der Tikosyn -Gruppe in den normalen Sinusrhythmus umgewandelt und 42% der Placebo -Gruppe blieben ein Jahr im normalen Sinusrhythmus.

In den Diamantstudien, obwohl Torsade de Pointes häufiger bei den mit Tikosyn behandelten Patienten auftraten (siehe Nebenwirkungen ) Tikosyn mit einem anfänglichen 3-tägigen Krankenhausaufenthalt und mit einer Dosis, die für eine verringerte Kreatinin-Clearance und ein erhöhtes QT-Intervall modifiziert wurde, war in den einzelnen Studien oder in einer Analyse der kombinierten Studien nicht mit einem übermäßigen Mortalitätsrisiko in diesen Populationen mit struktureller Herzerkrankungen verbunden. Das Vorhandensein von Vorhofflimmern hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis.

Patienteninformationen für Tikosyn

Tikosyn®
(Do 'ko sin)
(Dofetilid) Kapseln

Lesen Sie den Medikamentenhandbuch, bevor Sie Tikosyn einnehmen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Arzt über Ihren Zustand oder Ihre Behandlung an.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tikosyn wissen sollte?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnormal heartbeat called Tipp which can lead to death.

Um die richtige Dosis der Tikosyn -Behandlung mit Tikosyn zu ermitteln, muss in einem Krankenhaus begonnen werden, in dem Ihre Herzfrequenz- und Nierenfunktion auf die ersten drei Behandlungstage überprüft wird. Es ist wichtig, dass Sie, wenn Sie nach Hause gehen, genau die Dosis von Tikosyn nehmen, die Ihr Arzt für Sie verschrieben hat.

Während Sie Tikosyn nehmen, achten Sie immer nach Anzeichen von abnormalem Herzschlag.

Rufen Sie Ihren Arzt an und gehen Sie sofort ins Krankenhaus, wenn Sie:

• fühle mich schwach
• schwindelig werden oder
• einen schnellen Herzschlag haben

Was ist Tikosyn?

Tikosyn is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (Vorhofflimmern or atrial flutter).

Es ist nicht bekannt, ob Tikosyn bei Kindern unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.

Wer sollte Tikosyn nicht einnehmen?

Nehmen Sie Tikosyn nicht ein, wenn Sie:

• einen unregelmäßigen Herzschlag namens Long QT -Syndrom haben
• Nierenprobleme haben oder auf Nierendialyse stehen
• Nehmen Sie eine dieser Medikamente ein:
  • Cimetidin (Tagamet Tagamet HB) ¹
  • Verapamil (Calan Calan SR Covera-HS Isoptin Isoptin SR Verelan PM Tarka) ¹
  • Ketoconazol (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • Trimethoprim allein (Proloprim -Trimpex) oder die Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol (Bactrim Septra sulfatrim) ¹
  • Prochlorperazin (Compazine Compo) ¹
  • Megestrol (Megace) ¹
  • Dolutegravir (Tivicay) ¹
  • Hydrochlorothiazid allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln (wie Esidrix ezide Hydrouril Hydro-Par-Mikrozid oder oretisch) ¹

Fragen Sie Ihren Arzt, ob Sie nicht sicher sind, ob eine Ihrer Medikamente die oben aufgeführte Art ist.

• sind allergisch gegen Dofetilid in Tikosyn. Eine vollständige Liste von Zutaten in Tikosyn finden Sie im Ende dieser Broschüre.

Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Tikosyn einnehme?

Vor taking Tikosyn tell your doctor about all of your medical conditions including if you:

• Herzprobleme haben
• Nieren- oder Leberprobleme haben
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Tikosyn Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Tikosyn in Ihre Muttermilch geht. Sie und Ihr Arzt sollten entscheiden, ob Sie Tikosyn oder Stillen einnehmen. Sie sollten nicht beides tun.

Sagen Sie Ihrem Arzt besonders, wenn Sie Medikamente zur Behandlung einnehmen:

• Herzprobleme
• Bluthochdruck
• Depression oder andere psychische Probleme
• Asthma
• Allergien oder Heufieber
• Hautprobleme
• Infektionen

Fragen Sie Ihren Arzt, ob Sie sich nicht sicher sind, was Sie einnehmen. Erzählen Sie Ihrem Arzt von allen verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten Vitamine Nahrungsergänzungsmittel und natürlichen oder pflanzlichen Mittel. Tikosyn und andere Medikamente können sich gegenseitig beeinflussen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt. Wenn Sie Tikosyn mit bestimmten Medikamenten einnehmen, haben Sie eher eine andere Art von abnormalem Herzschlag. Sehen Sie, wer Tikosyn nicht einnehmen soll?

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste Ihrer Medikamente und zeigen Sie sie Ihrem Arzt und Apotheker, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Tikosyn einnehmen?

• Nehmen Sie Tikosyn genau so, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt.
• Ändern Sie Ihre Tikosyn -Dosis nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
• Ihr Arzt wird Tests durchführen, bevor Sie anfangen und während Sie Tikosyn einnehmen.
• Hören Sie nicht auf, Tikosyn zu nehmen, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie aufhören sollen. Wenn Sie eine Dosis verpassen, nehmen Sie einfach die nächste Dosis zu Ihrer regulären Zeit. Nehmen Sie nicht gleichzeitig 2 Dosen Tikosyn.
• Tikosyn can be taken with or without food.
• Wenn Sie zu viel Tikosyn nehmen, rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie sofort in die nächstgelegene Notaufnahme des Krankenhauses. Nehmen Sie Ihre Tikosyn -Kapseln mit, um dem Arzt zu zeigen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnormal heartbeat called Tipp which can lead to death. See Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Tikosyn wissen sollte?

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tikosyn sind:

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• Kopfschmerzen
• Brustschmerzen
• Schwindel

Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie Anzeichen eines Elektrolyt -Ungleichgewichts haben:

• schwerer Durchfall
• ungewöhnliches Schwitzen
• Erbrechen
• nicht hungrig (Appetitverlust)
• Erhöhter Durst (mehr als normal trinken)

Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder nicht weggehen.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Tikosyn. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Tikosyn aufbewahren?

• Lagern Sie Tikosyn zwischen 15 ° bis 30 ° C.
• Halten Sie Tikosyn von Feuchtigkeit und Luftfeuchtigkeit fern.
• Halten Sie Tikosyn in einem dicht geschlossenen Behälter.
• Halten Sie Tikosyn und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über Tikosyn

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Medikamentenhandbuch aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Tikosyn nicht für eine Bedingung, für die es nicht vorgeschrieben wurde. Geben Sie Tikosyn nicht an andere Menschen, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Dieser Medikamentenhandbuch fasst die wichtigsten Informationen über Tikosyn zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Tikosyn bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Weitere Informationen zu Tikosyn finden Sie unter www.tikosyn.com oder telefonisch unter 1-877-tikosyn (1-877-845-6796).

Was sind die Zutaten in Tikosyn?

Wirkstoff: Dofetils

Inaktive Zutaten:

Kapselfüllung: mikrokristallines Cellulose -Maisstärke kolloidales Siliziumdioxid und Magnesiumstearat

Kapselschale: Gelatine Titan -Dioxid und FD

Drucktinte: Eisenoxidschwarz-Schellack N-Butylalkohol-Isopropylalkohol-Propylenglykol und Ammoniumhydroxid

Referenzen

¹ Auflistete Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Eigentümer.

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt