Toviaz

Beschreibung für Toviaz

Toviaz enthält Fesoterodin-Fumarat und ist ein Tablet mit längerer Freisetzung. Fesoterodin wird schnell zu seinem aktiven Metaboliten (R) -2- (3-diisopropylamino-1-phenylpropyl) -4-hydroxymethylphenol oder 5-Hydroxymethyl-Tolterodin, der ein muskarinischer Rezeptor-Antagonist ist.

Chemisch Feoterodin-Fumarat wird als Isobuttersäure 2-((R) -3-Diisopropylammonium-1phenylpropyl) -4- (Hydroxymethyl) Phenylester-Wasserstofffumarat bezeichnet. Die empirische Formel ist c ₃₀ H ₄₁ NEIN ₇ und sein Molekulargewicht beträgt 527,66. Die strukturelle Formel lautet:

Das Sternchen (*) zeigt den chiralen Kohlenstoff an.

Fesoterodin-Fumarat ist ein weißes bis weißes Pulver, das in Wasser frei löslich ist. Each Toviaz extended-release tablet contains either 4 mg or 8 mg of fesoterodine fumarate and the following inactive ingredients: glyceryl behenate hypromellose indigo carmine aluminum lake lactose monohydrate soya lecithin microcrystalline cellulose polyethylene glycol polyvinyl alcohol talc titanium dioxide and xylitol.

Verwendung für Toviaz

Erwachsene überaktive Blase

Toviaz ist für die Behandlung einer überaktiven Blase (OAB) bei Erwachsenen mit Symptomen einer Dringlichkeit und Häufigkeit von Harneinkontinenz angezeigt.

Pädiatrische neurogene Detrusor -Überaktivität

Toviaz ist für die Behandlung der neurogenen Detrusorüberaktivität (NDO) bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als 25 kg angezeigt.

Dosierung für Toviaz

Empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten mit OAB

Die empfohlene Startdosis von Toviaz bei Erwachsenen beträgt 4 mg einmal täglich. Basierend auf der individuellen Reaktion und der Verträglichkeit erhöht sich die maximale Dosierung von Toviaz 8 mg einmal täglich. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit NDO

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg

Die empfohlene Dosierung von Toviaz beträgt 4 mg einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosierung einmal täglich auf Toviaz 8 mg erhöht werden. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Die empfohlene Startdosis von Toviaz beträgt 4 mg einmal täglich. Nach einer Woche erhöhen Sie sich einmal täglich auf Toviaz 8 mg. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Nierenbehinderung

Die empfohlene Dosierung von Toviaz bei erwachsenen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen ist in Tabelle 1 beschrieben [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Tabelle 1: Toviaz empfahl die Dosis bei erwachsenen Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (einmal täglich oral verabreicht)

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenbehinderung

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg

Die empfohlene Dosierung von Toviaz bei pädiatrischen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg ist in Tabelle 2 beschrieben [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Tabelle 2: Toviaz empfahl die Dosis bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und älter mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg mit Nierenbeeinträchtigung (einmal täglich verabreicht)

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Die empfohlene Dosierung von Toviaz bei pädiatrischen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen mit einem Gewicht von mehr als 35 kg ist in Tabelle 3 beschrieben [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Tabelle 3: Toviaz empfahl die Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter mit einem Gewicht von mehr als 35 kg mit Nierenbeeinträchtigung (einmal täglich verabreicht)

Toviaz -Dosierungsmodifikationen aufgrund starker CYP3A4 -Inhibitoren

Erwachsene Patienten mit OAB

Die maximal empfohlene Dosierung ist Toviaz 4 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten, die starke CYP3A4 -Inhibitoren einnehmen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Pädiatrische Patienten mit NDO

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg

Die Verwendung von Toviaz bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg und bis zu 35 kg und der Einnahme starker CYP3A4 -Inhibitoren wird nicht empfohlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Die maximal empfohlene Dosierung ist bei pädiatrischen Patienten, die mehr als 35 kg wiegen und starke CYP3A4 -Inhibitoren einnehmen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]. Für Verwaltungsanweisungen siehe Dosierung und Verwaltung .

Verwaltungsanweisungen

Toviaz Ganz mit Flüssigkeit schlucken. Kauen Sie nicht dividieren oder zerquetschen. Mit oder ohne Essen nehmen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten mit erweiterter Freisetzung:

• 4 mg light blue oval biconvex film-coated Und engraved with FS on one side.
• 8 mg blue oval biconvex film-coated Und engraved with FT on one side.

Lagerung und Handhabung

Toviaz (Fesoterodin-Fumarat) Tabletten verlängerte Freisetzung 4 mg sind hellblau, ovales, biconvex-filmbeschichtet und mit FS auf einer Seite eingraviert. Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen von 30 NDC 0069-0242-30

Toviaz (Fesoterodin-Fumarat) Tabletten mit verlängerter Freisetzung 8 mg sind blau ovales bikonvex-filmbeschichtet und mit FT auf einer Seite eingraviert. Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen von 30 NDC 0069-0244-30

Auf 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) speichern; Ausflüge zwischen 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Protect from moisture.

Verteilt von: Pfizer Labs Division von Pfizer Inc. New York NY 10001. Überarbeitet: Februar 2024

Nebenwirkungen foder Toviaz

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle bei der Markierung beschrieben:

• Angioödem [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Harnretention [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Verringerte Magen -Darm -Motilität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene überaktive Blase (OAB)

Die Sicherheit von Toviaz wurde in Phase 2 und 3 kontrollierten Studien in insgesamt 2859 Patienten mit überaktiver Blase bewertet, von denen 2288 mit Toviaz behandelt wurden. Von dieser Gesamtsumme erhielten 782 Toviaz 4 mg/Tag und 785 Toviaz 8 mg/Tag mit Behandlungszeiten von 8 oder 12 Wochen. Ungefähr 80% dieser Patienten hatten in diesen Studien mehr als 10 Wochen Exposition gegenüber Toviaz.

Insgesamt 1964 Patienten nahmen an zwei 12-wöchigen Phase 3-Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien und anschließenden Open-Label-Erweiterungsstudien teil. In diesen beiden Studien erhielten zusammen 554 Patienten Toviaz 4 mg/Tag und 566 Patienten erhielten 8 mg/Tag Toviaz.

In Phase 2 und 3 wurden placebokontrollierte Studien die Inzidenzen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten kombinierten, die Placebo-Toviaz 4 mg und Toviaz 8 mg erhielten, 1,9% 3,5% bzw. 2,9%. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden als nicht verwandt oder unwahrscheinlich mit der Untersuchung des Forschungsmedikaments mit Ausnahme von vier Patienten, die Toviaz erhielten, die jeweils eine schwerwiegende Nebenwirkung berichteten: Angina -Brustschmerz -Gastroenteritis und QT -Verlängerung auf EKG.

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei Patienten, die mit Toviaz behandelt wurden, war trockener Mund. Die Inzidenz des trockenen Mundes war bei denjenigen, die 8 mg/Tag (35%) und bei denjenigen, die 4 mg/Tag (19%) einnahmen, im Vergleich zu Placebo (7%) höher war. Der trockene Mund führte zu Absetzen von 0,4% 0,4% und 0,8% der Patienten, die Placebo -Toviaz 4 mg bzw. Toviaz 8 mg erhielten. Für Patienten, die den trockenen Mund berichteten, hatten die meisten im ersten Monat der Behandlung das erste Ereignis.

Das zweithäufigste unerwünschte Ereignis war Verstopfung. Die Inzidenz von Verstopfung betrug 2% bei denjenigen, die Placebo 4% bei denjenigen, die 4 mg/Tag einnahmen, und 6% bei denjenigen, die 8 mg/Tag einnahmen.

Tabelle 4 listet unerwünschte Ereignisse auf, unabhängig von der Kausalität, die in den kombinierten randomisierten, placebokontrollierten Studien mit einer Inzidenz von mehr als Placebo und bei 1% oder mehr von Patienten mit Toviaz 4 mg oder 8 mg einmal täglich für bis zu 12 Wochen berichtet wurden.

Tabelle 4: unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz, die die Placebo-Rate überschreitet und von ≥ 1% der Patienten von doppelblindem Placebokontrollierter Phase 3-Studien mit 12-Wochen-Behandlungsdauer angegeben ist

Die Patienten erhielten auch Toviaz für bis zu drei Jahre in Open-Label-Verlängerungsphasen von einer Phase 2 und zwei kontrollierten Phasen 3-Studien. In allen Open-Label-Studien erhielten 857 701 529 und 105 Patienten mindestens 6 Monate 1 Jahr 2 Jahre bzw. 3 Jahre Toviaz. Die unerwünschten Ereignisse, die während langfristiger Open-Label-Studien beobachtet wurden, ähnelten denen, die in den 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien beobachtet wurden, und umfassten trockene trockene Augen Dyspepsie und Bauchschmerzen. Ähnlich wie bei den kontrollierten Studien waren die meisten unerwünschten Ereignisse von trockenem Mund und Verstopfung leicht bis mittelschwer. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit den Studienmedikamenten des Forschers beurteilt wurden, und während der Aufbereitungszeit mit offener Label von bis zu 3 Jahren waren die Divertikulitis (3 Fälle) Verstopfung (2 Fälle) Reizdarmsyndrom (2 Fälle) und Elektrokardiogramm qt-korrigierte Intervallolongation (2 Fälle) (2 Fälle).

Pädiatrische neurogene Detrusor -Überaktivität (NDDER)

Die Sicherheit von Toviaz wurde bei insgesamt 131 pädiatrischen Patienten mit NDO bewertet. Die Patienten erhielten in zwei klinischen Studien Toviaz 4 mg oder Toviaz 8 mg oral täglich (Studien 3 und 4).

Studie 3 war eine Phase -3 -Studie bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 6 bis 17 Jahren und einem Gewicht von mehr als 25 kg. Diese Studie bestand aus einer 12-wöchigen Wirksamkeitsphase, in der 84 Patienten Toviaz erhielten, gefolgt von einer 12-wöchigen Sicherheitsverlängerungsphase, in der 103 Patienten Toviaz erhielten. Von den 103 Patienten, die Toviaz in der Sicherheitserweiterungsphase 67 erhielten, setzte sich Toviaz von der Wirksamkeitsphase fort und 36 wechselte in der Wirksamkeitsphase in der Sicherheitsverlängerungsphase von einem aktiven Komparator in der Wirksamkeitsphase nach Toviaz.

Studie 4 (n = 11) war eine 8-wöchige Phase-2-Pharmakokinetik (PK) und Sicherheitsstudie bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 8 Jahren bis 17 Jahren.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen bei pädiatrischen Patienten mit NDO, die in Studie 3 (≥2%) 4 mg oder 8 mg Toviaz 4 mg oder 8 mg erhielten, waren Durchfall, die Verstopfung der Mundverstopfung von Bauchschmerzen erhöht und Kopfschmerzen.

Tabelle 5 listet die unerwünschten Reaktionen auf, die in der Studie 3 Wirksamkeitsphase bei einer Inzidenz von mehr oder gleich 2% in einer Behandlungsgruppe gemeldet wurden.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei ≥2% der Patienten mit NDO im Alter von 6 bis 17 Jahren in der 12-wöchigen Wirksamkeitsphase der Studie 3 im Alter von 6 bis 17 Jahren

Ophthalmologische Nebenwirkungen

Ophthalmologische Nebenwirkungen wie Myopieunterkünfte und verschwommenes Sehen wurden bei 8 von 131 (NULL,1%) pädiatrischen Patienten mit NDO berichtet, die in Studie 3 Toviaz 4 mg oder Toviaz 8 mg erhielten (sowohl Wirksamkeit als auch Sicherheitsverlängerungsphasen) und Studie 4. Die ophthalmologischen Adverse.

Erhöhung der Herzfrequenz

Bei pädiatrischen Patienten mit NDO, die Toviaz 4 mg und Toviaz 8 mg in Studie 3 erhielten, wurden eine Erhöhung der Herzfrequenz über einen Anstieg der Herzfrequenzsteigerungen berichtet. Die mittleren Herzdaten sind in Tabelle 6 beschrieben.

Tabelle 6: mittlere Grundlinie und mittlere Veränderungen von der Herzfrequenz bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg in Studie 3

Der Anteil der Patienten mit Herzfrequenz von mehr als 99. Perzentil für das Alter stieg auch gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die in Studie 3 Toviaz 4 mg und Toviaz 8 mg erhielten. Diese Daten sind in Tabelle 7 beschrieben.

Tabelle 7: Anteil der pädiatrischen Patienten mit Herzfrequenz größer als das 99. Perzentil für das Alter und ein Gewicht von mehr als 25 kg in Studie 3

Die Erhöhung der Patienten mit einer Herzfrequenz von mehr als dem 99. Perzentil für das Alter war bei Patienten mit weniger als 12 Jahren, die Toviaz 8 mg erhielten, am Ausgangswert am meisten ausgeprägt.

Die Zunahme der Herzfrequenz bei Patienten, die in Studie 3 Toviaz 4 mg und Toviaz 8 mg erhielten, waren nicht mit klinischen Symptomen verbunden und führten nicht zur Abnahme der Therapie mit Toviaz.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Toviaz nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Störungen des Zentralnervensystems: Schwindel Kopfschmerz Somnolence

Augenstörungen: Verschwommenes Sehen

Magen -Darm -Störungen: Hypoästhesie oral

Allgemeine Störungen Und administrative site conditions: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem mit Atemwegs -Obstruktionsgesichtsödemen

Psychiatrische Störungen: Verwirrungszustand

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Urtikaria

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln foder Toviaz

Antimuskarin -Medikamente

Die gleichzeitige Verabreichung von Toviaz mit anderen antimuskarinischen Wirkstoffen, die trockene Verstopfung im Urin und andere anticholinerge pharmakologische Wirkungen aus trockenem Mund produzieren, kann die Häufigkeit und/oder Schwere solcher Effekte erhöhen. Anticholinerge Mittel können möglicherweise die Absorption einiger gleichzeitig verabreichter Arzneimittel aufgrund anticholinerger Wirkungen auf die Magen -Darm -Motilität verändern.

CYP3A4 -Inhibitoren

Dosen von Toviaz größer als 4 mg werden bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen Dosierung und Verwaltung ]. Die Toviaz -Dosis bei pädiatrischen Patienten, die starke CYP3A4 -Inhibitoren einnehmen Dosierung und Verwaltung ].

In einer Studie an Erwachsenen führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol mit Fesoterodin zu einer Verdoppelung der maximalen Konzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentration gegenüber der Zeitkurve (AUC) von 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMt) des aktiven Metaboliten von Fesoterodin. Im Vergleich zu CYP2D6-weitläufigen Metabolisierern, die Ketoconazol nicht mehr erhöhten Klinische Pharmakologie ].

Es gibt keinen klinisch relevanten Effekt von moderaten CYP3A4 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin. Nach der gleichzeitigen Verabreichung des moderaten CYP3A4-Inhibitors Fluconazol 200 mg zweimal täglich betrug der durchschnittliche (90%-Konfidenzintervall) der durchschnittliche (90%-Konfidenzintervall). In Gegenwart mäßiger CYP3A4 -Inhibitoren werden keine Dosierungsanpassungen empfohlen (z. B. Erythromycin Fluconazol Diltiazem Verapamil und Grapefruitsaft).

Die Wirkung schwacher CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Cimetidin) wurde nicht untersucht; Es ist nicht zu erwarten Klinische Pharmakologie ].

CYP3A4 -Induktoren

In Gegenwart von CYP3A4 -Induktoren wie Rifampin und Carbamazepin werden keine Dosierungsanpassungen empfohlen. Nach der Induktion von CYP3A4 durch gleichzeitige Verabreichung von Rifampin 600 mg einmal täglich nahm Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin nach oraler Verabreichung von Toviaz 8 mg um ungefähr 70% bzw. 75% ab. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten wurde nicht geändert.

CYP2D6 -Inhibitoren

Die Wechselwirkung mit CYP2D6 -Inhibitoren wurde klinisch nicht getestet. Bei schlechten Metabolisierern für CYP2D6, die eine maximale CYP2D6-Hemmung darstellen, sind Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um das 1,7-fach erhöht.

In Gegenwart von CYP2D6 -Inhibitoren werden keine Dosieranpassungen empfohlen.

Medikamente durch Cytochrom P450 metabolisiert

In -vitro -Daten zeigen, dass bei therapeutischen Konzentrationen der aktive Metaboliten von Fesoterodin nicht das Potenzial hat, Cytochrom -P450 -Enzymsysteme zu hemmen oder zu induzieren [siehe Klinische Pharmakologie ].

Orale Kontrazeptiva

In Gegenwart von Fesoterodin gibt es keine klinisch signifikanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen kombinierter oraler Kontrazeptiva, die Ethinyl -Östradiol und Levonorgestrel enthalten [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warfarin

Eine klinische Studie hat gezeigt, dass Fesoterodin 8 mg einmal täglich keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Antikoagulansaktivität (PT/INR) von Warfarin 25 mg hat. Standardtherapeutische Überwachung auf Warfarin sollte fortgesetzt werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labor-Testen

Wechselwirkungen zwischen Toviaz und Labortests wurden nicht untersucht.

Warnungen für Toviaz

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Toviaz

Angioödem

Angioödem of the face lips tongue Und/oder Larynx wurde mit Toviaz gemeldet. In einigen Fällen trat Angioödem nach der ersten Dosis auf; Es wurde jedoch berichtet, dass Fälle Stunden nach der ersten Dosis oder nach mehreren Dosen auftreten. Angioödem im Zusammenhang mit der Schwellung der oberen Atemwege kann lebensbedrohlich sein.

Toviaz is contraindicated in patients with a known oder suspected hypersensitivity to Toviaz oder any of its ingredients [see Kontraindikationen ]. If involvement of the tongue hypopharynx oder Larynx occurs Toviaz should be promptly discontinued Und appropriate therapy Und/oder measures to ensure a patent airway should be promptly provided.

Harnretention bei erwachsenen Patienten mit Blasenauslassobstruktion

Die Verwendung von Toviaz wie andere Antimuskarin -Arzneimittel bei Patienten mit klinisch signifikanter Obstruktion der Blasenauslass, einschließlich Patienten mit Harnretention, kann zu einer weiteren Harnretention und einer Nierenverletzung führen. Die Verwendung von Toviaz wird bei Patienten mit klinisch signifikanter Obstruktion des Blasenauslasss nicht empfohlen und bei Patienten mit Harnretention kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Und Nebenwirkungen ].

Verringerte Magen -Darm -Motilität

Toviaz is associated with decreased gastric motility. Toviaz is contraindicated in patients with Magenretention [siehe Kontraindikationen ]. The use of Toviaz is not recommended in patients with decreased gastrointestinal motility such as those with severe Verstopfung.

Verschlechterung des Schmalwinkelglaukoms

Toviaz can wodersen controlled narrow-angle Glaukom . Toviaz ist bei Patienten mit unkontrolliertem Schmalwinkelglaukom kontraindiziert [siehe Kontraindikationen ]. Toviaz should be used with caution in patients being treated foder narrow-angle Glaukom.

Effekte des Zentralnervensystems

Toviaz is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) adverse reactions [see Nebenwirkungen ]. A variety of CNS anticholinergic effects have been repoderted including headache Schwindel Und somnolence. Patients should be monitodered foder signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment oder increasing the dose. Advise patients not to drive oder operate heavy machinery until they know how Toviaz affects them. If a patient experiences anticholinergic CNS effects Toviaz dose reduction oder discontinuation should be considered.

Verschlechterung der Symptome von Myasthenia gravis

Toviaz should be used with caution in patients with myasthenia gravis due to the risk of wodersening of symptoms of the disease.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Fieber Blasenmedizin rezeptfrei

Angioödem

Informieren Sie Patienten und/oder ihre Betreuer, dass Toviaz Angioödeme verursachen kann, was zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsobstruktion führen kann. Beraten Sie Patienten und/oder ihre Pflegekräfte, Toviaz unverzüglich einzustellen und sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie Ödeme der Lippenzunge oder Laryngopharynx oder Atembeschwerden erleben.

Antimuskarinische Wirkungen

Informieren die Patienten, dass Toviaz wie andere antimuskarinische Wirkstoffe klinisch signifikante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit antimuskarinischer pharmakologischer Aktivität haben können, einschließlich Verstopfung und Harnretention. Toviaz wie andere Antimuskarinik kann mit einem verschwommenen Sehen in Verbindung gebracht werden. Daher sollten Patienten empfohlen werden, bei Entscheidungen Vorsicht zu wechseln, um potenziell gefährliche Aktivitäten zu betreiben, bis die Auswirkungen des Arzneimittels auf den Patienten festgelegt wurden. Wärmedämme (aufgrund eines verminderten Schwitzenes) kann auftreten, wenn Toviaz wie andere Antimuskarin -Medikamente in einer heißen Umgebung eingesetzt wird.

Alkohol

Die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass Alkohol die durch Toviaz verursachte Schläfrigkeit wie andere anticholinerge Mittel verbessern kann.

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Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

In 24-monatigen Studien mit oraler Verabreichung gegenüber Mäusen und Ratten wurden keine Hinweise auf medikamentenbedingte Karzinogenität gefunden. Die höchsten tolerierten Dosen bei Mäusen (Frauen 45 bis 60 mg/kg/Tag 30 bis 45 mg/kg/Tag) entsprechen 11- bis 19 -fachen (Frauen) und 4 bis 9 -mal (Männer) Die geschätzte menschliche AUC -Werte, die mit Fesoterodin 8 mg erreicht sind, die maximal empfohlene menschliche Dose (MRHD) ist. Bei Ratten entspricht die höchste tolerierte Dosis (45 bis 60 mg/kg/Tag) 3- bis 8 -mal (Frauen) und 3- bis 14 -mal (Männer) die geschätzte menschliche AUC am MRHD.

Mutagenese

Fesoterodin war in vitro (AMES -Tests -Chromosomen -Aberrationstests) oder in vivo (Maus -Mikronukleus -Test) nicht mutagener oder genotoxisch.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Fesoterodin hatte keinen Einfluss auf die männliche Fortpflanzungsfunktion oder Fertilität bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag bei Mäusen. Bei 45 mg/kg/Tag wurde bei weiblichen Mäusen, die Fesoterodin für 2 Wochen vor der Paarung verabreicht und bis zum 7. Tag der Schwangerschaft fortgesetzt wurden, eine geringere Anzahl von Lutea-Implantationsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der mütterliche No-beobachtete Effekt (NOEL) und die NOEL für die Auswirkungen auf die Fortpflanzung und die frühe embryonale Entwicklung waren beide 15 mg/kg/Tag. Am Noel war die auf AUC basierende systemische Exposition bei Mäusen bei MRHD 0,6- bis 1,5 -mal höher als beim Menschen, während die Exposition bei Mäusen mit Spitzenplasmakonzentrationen bei Mäusen 5- bis 9 -mal höher war.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es stehen keine Daten mit der Verwendung von Toviaz bei schwangeren Frauen und Jugendlichen zur Verfügung, um ein drogenassoziiertes Risiko von schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburten oder negativen Ergebnissen der Mutter oder des Fötus zu bewerten. In tierischen Fortpflanzungsstudien untersuchten die orale Verabreichung von Fesoterodin an schwangere Mäuse und Kaninchen während der Organogenese zu einer Fetotoxizität bei mütterlichen Expositionen, die 6 bzw. dreimal waren Daten ). The background risk of majoder birth defects Und miscarriage foder the indicated population are unknown. However in the U.S. general population the estimated background risk of majoder birth defects Und miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% Und 15-20% respectively.

Daten

Tierdaten

In Fortpflanzungsstudien, die bei Mäusen und Kaninchen durchgeführt wurden, wurde keine dosisbedingte Teratogenität beobachtet. Bei Mäusen mit dem 6- bis 27 -fachen der erwarteten Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 8 mg basierend auf AUC (75 mg/kg/Tag oral) wurden die Resorptionen erhöht und verringerte lebende Feten. Ein Fötus mit Gaumenspalte wurde bei jeder Dosis (15 45 und 75 mg/kg/Tag) bei einer Inzidenz innerhalb des historischen Hintergrundbereichs beobachtet. Bei Kaninchen, die mit dem 3- bis 11 -fachen der MRHD (27 mg/kg/Tag oral) behandelt wurden, wurden unvollständig verknötzliche Sternebrae (Verzögerung der Knochenentwicklung) und ein reduziertes Überleben bei Feten beobachtet. Bei Kaninchen mit dem 9- bis 11 -fachen der MRHD (NULL,5 mg/kg/Tag subkutan) wurden mütterliche Toxizität und unvollständige verknötzte Sternebrae bei Feten beobachtet (bei einer Inzidenz innerhalb des Hintergrundhistorischen Bereichs). Bei Kaninchen nach dreimaliger MRHD (NULL,5 mg/kg/Tag subkutan) wurde beobachtet Die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Fesoterodin an Mäuse in einer Studie vor und nach der Natalentwicklung führte zu einem verringerten Körpergewicht der Dämme und einer verzögerten Ohröffnung der Welpen. Es wurden keine Auswirkungen auf die Paarung und Reproduktion der F1 -Dämme oder auf die F2 -Nachkommen festgestellt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Fesoterodin in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Toviaz und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Toviaz oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toviaz wurde zur Behandlung der neurogenen Detrusor -Überaktivität (NDO) bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und einem Gewicht von mehr als 25 kg festgelegt. Die Informationen zu dieser Verwendung werden während der gesamten Kennzeichnung erörtert. Die Verwendung von Toviaz zur Behandlung von NDO wird durch Beweise aus einer randomisierten Open-Label-Studie mit einer anfänglichen 12-wöchigen Wirksamkeitsphase unterstützt, gefolgt von einer 12-wöchigen Sicherheitsverlängerungsphase bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis 17 Jahre (Studie 3) [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Studien ]. Study results demonstrated that treatment with Toviaz 4 mg Und 8 mg daily resulted in improvements from baseline to Woche 12 in maximum cystometric Blase capacity (MCBC) foder patients weighing greater than 25 kg [see Klinische Studien Und Klinische Pharmakologie ]. The most commonly repoderted adverse reactions in patients who received Toviaz 4 mg oder 8 mg in Study 3 (≥2%) were Durchfall UTI Trockener Mund Verstopfung abdominal pain Brechreiz weight increase Und headache [see Nebenwirkungen ]. Mean increases from baseline in heart rate were repoderted with both the 4 mg Und 8 mg daily doses of Toviaz with larger mean increases repoderted in pediatric patients who received the 8 mg daily dose [see Nebenwirkungen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toviaz wurde bei pädiatrischen Patienten, die unter 6 Jahren oder mit einem Gewicht von 25 kg oder weniger wiegen, nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Für ältere Menschen wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wird nicht signifikant vom Alter beeinflusst.

Von den 1567 Patienten, die einmal täglich 4 mg oder 8 mg in Phase 2 und 3 placebokontrollierte Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien für OAB 515 (33%) mündeten, waren 65 Jahre oder älter und 140 (9%) 75 Jahre oder älter. Es wurde kein Gesamtunterschied in der Wirksamkeit zwischen Patienten unter 65 Jahren und den 65 -jährigen Jahren in diesen Studien beobachtet. Die Inzidenz von antimuskarinischen Nebenwirkungen, einschließlich der Dyspepsie -Erhöhung des verbleibenden Urinschwindigkeit (nur 8 mg) und der Harnwegsinfektion, war jedoch bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älterer im Vergleich zu jüngeren Patienten höher Klinische Studien Und Nebenwirkungen ].

Nierenbehinderung

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CLCR <30 mL/min) Cmax Und AUC are increased 2.0- Und 2.3-fold respectively. Doses of Toviaz greater than 4 mg are not recommended in adult patients with severe renal impairment. In patients with mild oder moderate renal impairment (CLCR ranging from 30-80 mL/min) Cmax Und AUC of the active metabolite are increased up to 1.5- Und 1.8-fold respectively as compared to healthy subjects. No dose adjustment is recommended in patients with mild oder moderate renal impairment [see Klinische Pharmakologie Und Dosierung und Verwaltung ].

The recommended dosage of Toviaz in pediatric patients weighing greater than 25 kg and up to 35 kg with mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73m²) is 4 mg once daily and Toviaz is not recommend in those with severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/min/1.73m²). Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 35 kg mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung (EGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m²) ist die empfohlene Startdosis von Toviaz 4 mg oral oral einst täglich mit Anstieg der empfohlenen Dosierung von Toviaz 8 mg oral täglich und bei schweren Nierenminderung (EGFFR bis 29 ml/ml/ml/ml/1,7 ml). Die Dosis beträgt 4 mg einmal täglich [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh C) wurden nicht untersucht; Daher wird Toviaz für die Verwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Patienten mit moderatem (Kinder-Pugh B) sind Cmax und AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,4-fach erhöht. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung wird keine Dosisanpassung empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Toviaz

Überdosierung mit Toviaz kann zu schweren anticholinergen Wirkungen führen. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Im Falle einer Überdosierungsüberwachung wird empfohlen.

Kontraindikationen für Toviaz

Toviaz is contraindicated in patients with any of the following:

• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Toviaz oder einer seiner Zutaten oder Tolterodin-Tartrat-Tabletten oder Tolterodin-Tartrat-Kapseln verlängert [siehe Klinische Pharmakologie ]. Reactions have included angioedema [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Harnretention [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Magenretention [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Unkontrolliertes Glaukom mit dem Schmalwinkel [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Pharmakologie foder Toviaz

Wirkungsmechanismus

Fesoterodin ist ein wettbewerbsfähiger Muskarinrezeptor -Antagonist. Nach der oralen Verabreichung wird Fesoterodin schnell und umfassend durch unspezifische Esterasen zu seinem aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin hydrolysiert, das für die antimuskarinische Aktivität von Fesoterodin verantwortlich ist.

Muskarinrezeptoren spielen eine Rolle bei Kontraktionen des glatten Blasenmuskels im Urin. Es wird angenommen, dass die Hemmung dieser Rezeptoren in der Blase der Mechanismus ist, durch den Fesoterodin seine Wirkungen hervorbringt.

Pharmakodynamik

In einer urodynamischen Studie, an der Patienten mit unfreiwilligen Detrusorkontraktionen beteiligt waren, wurden die Auswirkungen nach der Verabreichung von Fesoterodin auf das Volumen bei der ersten Detrusorkontraktion und der Blasenkapazität bewertet. Die Verabreichung von Fesoterodin erhöhte das Volumen bei der ersten Detrusorkontraktion und der Blasenkapazität dosisabhängig. Diese Ergebnisse stimmen mit einer antimuskarinischen Wirkung auf die Blase überein.

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von Feseoterodin 4 mg und 28 mg auf das QT-Intervall wurde in einem doppelblinden randomisierten Placebo-und positiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) mit einmal täglicher Behandlung über einen Zeitraum von 3 Tagen in 261 männlichen und weiblichen Fächern 44 bis 65 Jahre bewertet. Die elektrokardiographischen Parameter wurden über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Vordosis nach der ersten Verabreichung und nach der dritten Verabreichung von Studienmedikamenten gemessen. Fesoterodin 28 mg wurde ausgewählt, da diese Dosis bei der Verabreichung von umfangreichen Metabolisierern von CYP2D6 zu einer Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten führt, das der Exposition in einer CYP2D6 -schlechten Metabolizer mit einer CYP3A4 -Blockade ähnlich ist. Corryted QT -Intervalle (QTC) wurden unter Verwendung von Fridericia -Korrektur und einer linearen individuellen Korrekturmethode berechnet. Analysen des 24-Stunden-durchschnittlichen qTC-zeitübergreifenden Basis-korrigierten QTC und zeitlich anpassenden placebog-subtrahierten QTC-Intervalle zeigen, dass Fesoterodin bei Dosen von 4 und 28 mg/Tag das QT-Intervall nicht verlängerte. Die Empfindlichkeit der Studie wurde durch positive QTC -Verlängerung durch Moxifloxacin bestätigt.

In dieser Studie, die bei Probanden im Alter von 44 bis 65 Jahren durchgeführt wurde, war Toviaz mit einer Zunahme der Herzfrequenz verbunden, die mit einer zunehmenden Dosis korreliert. Im Vergleich zu Placebo war der mittlere Zunahme der Herzfrequenz mit Fesoterodin 4 mg/Tag und Fesoterodin 28 mg/Tag 3 Schläge/Minute bzw. 11 Schläge/Minute.

In den zwei von placebokontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen bei Patienten mit überaktiver Blase betrug der mittlere Zunahme der Herzfrequenz im Vergleich zu Placebo 3-4 Schläge/Minute in der Fesoterodin 4 mg/Tagesgruppe und 3-5 Schläge/Minute in der Fesoterodin 8 mg/Tagesgruppe.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung ist Fesoterodin gut absorbiert. Aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Esterasen an seinem aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin-Fesoterodin kann in Plasma nicht nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Nach einer einzelnen oder mehreren Dosis orale Verabreichung von Fesoterodin in Dosen von 4 mg bis 28 mg Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind proportional zur Dosis. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach ungefähr 5 Stunden erreicht. Nach der Verabreichung mehrerer Dosis erfolgt keine Akkumulation.

Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für den aktiven Metaboliten nach einer einzelnen Dosis von Toviaz 4 mg und 8 mg in umfangreichen und schlechten Metabolisierern von CYP2D6 ist in Tabelle 8 enthalten.

Tabelle 8: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts [CV] pharmakokinetische Parameter für den aktiven Metaboliten nach einer einzigen Dosis von Toviaz 4 mg und 8 mg in umfangreichen und schlechten CYP2D6 -Metabolisatoren

Wirkung von Nahrung

Es gibt keinen klinisch relevanten Effekt von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin. In einer Studie über die Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin bei 16 gesunden männlichen Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme den aktiven Metaboliten von Fesoterodin AUC um ungefähr 19% und CMAX um 18% [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten ist niedrig (ungefähr 50%) und hauptsächlich an Albumin- und Alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen des stationären Zustands nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten beträgt 169 L.

Stoffwechsel

Nach der oralen Verabreichung ist Fesoterodin schnell und ausgiebig zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metaboliten wird in der Leber zu seinen Carboxy-Carboxy-n-desisopropyl- und n-dessisopropylmetaboliten über zwei Hauptwege mit CYP2D6 und CYP3A4 weiter metabolisiert. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Aktivität von Fesoterodin bei.

Variabilität des CYP2D6 -Stoffwechsels

Eine Untergruppe von Personen (ungefähr 7% der Kaukasier und ungefähr 2% der Afroamerikaner) sind schlechte Metabolisierer für CYP2D6. CMAX und AUC des aktiven Metaboliten sind bei schlechten Metabolisatoren von CYP2D6 im Vergleich zu umfangreichen Metabolisierern um das 1,7-fache erhöht.

Ausscheidung

Der Leberstoffwechsel und die Nierenausscheidung tragen signifikant zur Eliminierung des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurde ungefähr 70%der verabreichten Dosis im Urin als aktiver Metaboliten (16%) Carboxy-Metaboliten (34%) Carboxy-N-dessisopropylmetaboliten (18%) oder N-desesopropyl-Metabolit (1%) gewonnen und eine kleinere Menge (7%) wurde in FECES geborgen.

Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt ungefähr 4 Stunden nach einer intravenösen Verabreichung. Die scheinbare terminale Halbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 7 Stunden.

Pharmakokinetik In Specific Populations

Geriatrische Patienten

Nach einer einzelnen 8 mg oralen Fesoterodin-Dosis von AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin bei 12 älteren Männern (Durchschnittsalter 67 Jahre) waren 51,8 ± 26,1 H*ng/ml und 3,8 ± 1,7 ng/ml. In derselben Studie betrug der Mittelwert (± SD) AUC und Cmax bei 12 jungen Männern (Durchschnittsalter 30 Jahre) 52,0 ± 31,5 h*ng/ml bzw. 4,1 ± 2,1 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde nicht signifikant vom Alter beeinflusst [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und 17 Jahren, wobei NDO mit einem Gewicht von 35 kg mit CYP2D6-Stoffwechselstatus mit Gewicht von Toviaz-Tabletten mit CYP2D6-Gewässer von Taviaz-Tabletten wird die Mittelwerte des scheinbaren oralen Clearance-Volumens der Verteilung und der Absorptionsratekonstante von 5-HMT auf etwa 72 l/h 68 l bzw. 0,09 h-1 geschätzt. Die Tmax und die Halbwertszeit von 5-HMT werden auf ungefähr 2,55 Stunden bzw. 7,73 Stunden geschätzt. Wie bei Erwachsenen wurde die 5-HMT-Expositionen in CYP2D6-schlechten Metabolisierern im Vergleich zu umfangreichen Metabolisatoren auf etwa das 2-fache höher sein.

Die Post-hoc-Schätzungen der stationären Expositionen von 5-HMT bei NDO-Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg nach Toviaz 4 mg und 8 mg Tabletten, einmal täglich, sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts [%CV] pharmakokinetische Parameter für den aktiven Metaboliten nach stationärer Dosierung von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 6 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von mehr als 25 kg

Geschlecht

Nach einer einzelnen 8 mg oralen Fesoterodin-Dosis von AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin bei 12 älteren Männern (Durchschnittsalter 67 Jahre) waren 51,8 ± 26,1 H*ng/ml und 3,8 ± 1,7 ng/ml. In derselben Studie betrug der Mittelwert (± SD) AUC und Cmax bei 12 älteren Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) 56,0 ± 28,8 h*ng/ml bzw. 4,6 ± 2,3 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde nicht signifikant durch das Geschlecht beeinflusst.

Wettrennen

Die Auswirkungen der kaukasischen oder schwarzen Rasse auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden in einer Studie mit 12 kaukasischen und 12 schwarzafrikanischen jungen männlichen Freiwilligen untersucht. Jedes Subjekt erhielt eine einzelne orale Dosis von 8 mg Fesoterodin. Der Mittelwert (± SD) AUC und Cmax für das aktive Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin bei kaukasischen Männchen betrug 73,0 ± 27,8 h*ng/ml bzw. 6,1 ± 2,7 ng/ml. Der Mittelwert (± SD) AUC und Cmax bei schwarzen Männern betrug 65,8 ± 23,2 h*ng/ml bzw. 5,5 ± 1,9 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde nicht signifikant von der Rasse beeinflusst.

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenbeeinträchtigungen (CLCR im Bereich von 30 bis 80 ml/min) sind Cmax und AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu gesunden Probanden auf 1,5 bzw. 1,8-fach erhöht. Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CLCR <30 mL/min) Cmax Und AUC are increased 2.0-Und 2.3-fold respectively [see Verwendung in bestimmten Populationen Und Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit moderatem (Kinder-Pugh B) sind Leberbeeinträchtigungen Cmax und AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1,4- bzw. 2,1-fache erhöht.

Probanden mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh C) wurden nicht untersucht [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Medikamente durch Cytochrom P450 metabolisiert

Bei therapeutischen Konzentrationen hemmt der aktive Metabolite von Fesoterodin CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 oder 3A4 nicht oder induziert CYP1A2 2B6 2C9 2C19 oder 3A4 in vitro [siehe [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

CYP3A4 -Inhibitoren

Nachdem die Blockade von CYP3A4 durch gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol 200 mg zweimal täglich für 5 Tage CMAX und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin nach oraler Verabreichung von TOVIAZ 8 mg bis CYP2D6-erweiterte Metabolizer zweimal täglich erhöht wurde. In CYP2D6 stiegen die schlechten Metabolisierer Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin während der gemeinsamen Verabreichung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich um das 2,1- bzw. 2,5-fache. Cmax und AUC waren bei Probanden, die CYP2D6-schlechte Metabolisierer waren und Ketoconazol einnahm, um 4,5-und 5,7-fach im Vergleich zu Probanden, die CYP2D6-umfassende Stoffwechseler waren und Ketoconazol nicht einnahmen. In einer separaten Studie wurden die Cmax- und AUC-Werte des aktiven Metaboliten von Fesoterodin in CYP2D6-weitläufigen Metabolisatoren und 1,5 bzw. 1,9-fach bei CYP2D6-Metabolizer mit Ketoconazol 200 mg mit Ketoconazol 200 mg einmal täglich erhöht. Cmax und AUC waren bei Probanden, die CYP2D6-schlechte Metabolisierer waren, um 3,4 bzw. 4,2-fach höher und einnahmen Ketoconazol im Vergleich zu Probanden, die CYP2D6-umfassende Stoffwechselstoffe waren und Ketoconazol nicht einnahmen.

Es gibt keinen klinisch relevanten Effekt von moderaten CYP3A4 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin. In einer Arzneimittel-Drug-Wechselwirkungsstudie, in der die gleichzeitige Verabreichung des mittelschweren CYP3A4-Inhibitors Fluconazol 200 mg zweimal täglich für 2 Tage eine einzelne 8-mg-Dosis Fesoterodin 1 Stunde nach der ersten Dosis von Fluconazol am Tag 1 der Studie verabreicht wurde. Das Durchschnitt (90% -Konfidenzintervall) für den Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin betrug ungefähr 19% (11% -28%) bzw. 27% (18% -36%).

Die Wirkung schwacher CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Cimetidin) wurde nicht untersucht; Es ist nicht zu erwarten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Dosierung und Verwaltung ].

CYP3A4 -Induktoren

Nach der Induktion von CYP3A4 durch gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin 600 mg einmal täglich nahm Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin nach oraler Verabreichung von Toviaz 8 mg um ungefähr 70% bzw. 75% ab. Die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten wurde nicht geändert.

Die Induktion von CYP3A4 kann zu verringerten Plasmaspiegeln führen. In Gegenwart von CYP3A4 -Induktoren werden keine Dosierungsanpassungen empfohlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

CYP2D6 -Inhibitoren

Die Wechselwirkung mit CYP2D6 -Inhibitoren wurde nicht untersucht. In schlechten Metabolisierern für CYP2D6, die eine maximale CYP2D6-Hemmung darstellen, sind Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 1,7- bzw. 2-fach erhöht [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Orale Kontrazeptiva

Dreißig gesunde weibliche Probanden, die ein orales Verhütungsmittel einnehmen, das 0,03 mg Ethinylstradiol und 0,15 mg Levonorgestrel enthält, wurden in einer 2-Perioden-Cross-Over-Studie bewertet. Jedes Subjekt wurde randomisiert, um eine gleichzeitige Verabreichung von Placebo oder Fesoterodin 8 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 14 des Hormonzyklus für 2 aufeinanderfolgende Zyklen zu erhalten. Die Pharmakokinetik von Ethinyl -Östradiol und Levonorgestrel wurde am Tag 13 eines jeden Zyklus bewertet. Fesoterodin erhöhte die AUC und Cmax von Ethinyl -Östradiol um 1 3% und verringerte die AUC und Cmax von Levonorgestrel um 11 € 13% [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Warfarin

In einer Cross-Over-Studie an 14 gesunden männlichen Freiwilligen (18-55 Jahre) wurde eine einzige orale Dosis Warfarin 25 mg entweder allein oder am Tag 3 der einmal täglichen Dosierung 9 Tage mit Fesoterodin 8 mg verabreicht. Im Vergleich zu Warfarin allein lagen die Dosierung der Cmax und der AUC von S-Warfarin um ~ 4 % niedriger, während der Cmax und die AUC von R-Warfarin für die gleichzeitige Verabreichung um ungefähr 8 % und 6 % niedriger waren, was darauf hindeutet, dass keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung vorliegt.

Es gab keine statistisch signifikanten Veränderungen in den gemessenen pharmakodynamischen Parametern für die antikoagulante Aktivität von Warfarin (INRMAX Aucinr), wobei nur ein kleiner Rückgang in INRmax von ~ 3 % mit der Ko-Verabreichung im Vergleich zu Warfarin allein festgestellt wurde. INR gegenüber Zeitprofilen für einzelne Probanden in der Studie deuteten auf einige Unterschiede nach der gemeinsamen Verabreichung mit Fesoterodin hin, obwohl es in Bezug auf die angegebenen Änderungen keinen bestimmten Trend gab [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Studien

Erwachsene überaktive Blase

Die Wirksamkeit von Taviaz Extended-Freisetzungstabletten wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien zur Behandlung von überaktiver Blase mit Symptomen der Urininkontinenz und Harnhäufigkeit bewertet. Die Eintrittskriterien erforderten, dass Patienten Symptome einer überaktiven Blase für ≥ 6 Monate dauerte, mindestens 8 Miktionen pro Tag und mindestens 6 Harnwahrheits-Episoden oder 3 Drang-Inkontinenz-Episoden pro 3-Tage-Tagebuchzeit. Die Patienten wurden randomisiert zu einer festen Dosis von Toviaz 4 oder 8 mg/Tag oder Placebo. In einem dieser Studien wurden 290 Patienten in einen aktiven Kontrollarm (ein orales antimuskarinisches Mittel) randomisiert. Für die kombinierten Studien erhielten insgesamt 554 Patienten Placebo 554 Patienten mit 4 mg/Tag und 566 Patienten mit 8 mg/Tag Toviaz. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (91%) und weiblich (79%) mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren (Bereich 19-91 Jahre).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die mittlere Änderung der Anzahl der Inkontinenz -Episoden der Urin im Urin pro 24 Stunden und die mittlere Änderung der Anzahl der Miktionen (Frequenz) pro 24 Stunden. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die mittlere Veränderung des stimmigen Volumens pro Miktion.

Die Ergebnisse für die primären Endpunkte und für die mittlere Veränderung des Venvolumens pro Miktion aus den beiden 12-wöchigen klinischen Studien von Toviaz sind in Tabelle 10 berichtet.

Tabelle 10: Mittelwerte und wechseln Sie von Grundlinie zu Woche 12 für die Folgen der Harneinkontinenz -Episoden der Anzahl der Miktionen und Volumen, die pro Miktion stillgelegt wurden

Abbildungen 1-4: Die folgenden Abbildungen zeigen eine Änderung gegenüber der Zeit im Laufe der Zeit in der Anzahl der Miktionionen und fordern in den beiden Studien die Inkontinenz-Episoden der Harnung pro 24 Stunden.

Abbildung 1: Änderung der Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden (Studie 1)

Abbildung 2: Änderung der Drang -Inkontinenz -Episoden pro 24 h (Studie 1)

Abbildung 3: Änderung der Anzahl der Miktionen pro 24h (Studie 2)

Abbildung 4: Änderung der Drang -Inkontinenz -Episoden pro 24h (Studie 2)

Für beide Dosen wurde eine Verringerung der Anzahl der Inkontinenz -Episoden von Drang im Vergleich zu Placebo bereits zwei Wochen nach Beginn der Toviaz -Therapie beobachtet.

Pädiatrische neurogene Detrusor -Überaktivität

Die Wirksamkeit von Toviaz wurde in Studie 3 (NCT01557244) einer randomisierten Open-Label-Studie mit einer Phase 3 bewertet, die aus einer 12-wöchigen Wirksamkeitsphase besteht, gefolgt von einer 12-wöchigen Sicherheitserweiterungsphase bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis 17 Jahren. Zwei Kohorten wurden untersucht. Kohorte 1 (Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg) erhielten eine feste Dosis von Toviaz 4 mg oder Toviaz 8 mg Tabletten mündlich oder einmal täglich. In der Sicherheitsverlängerungsphase wurden Patienten, die randomisiert in den aktiven Komparator wurden, einmal täglich auf Toviaz 4 mg oder Toviaz 8 mg umgestellt. Für die Untersuchung der Einschluss mussten Patienten eine stabile neurologische Erkrankung und klinisch oder urodynamisch demonstrierten NDO aufweisen. Kohorte 2 Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg erhielten eine Investigations -Fesoterodin -Formulierung.

Während der 12-wöchigen Wirksamkeitsphase 124 Patienten (69 Männer und 55 Frauen) wurden randomisiert, um Toviaz 4 mg (n = 42) Toviaz 8 mg (n = 42) oder aktives Komparator (n = 40) oral einmal täglich zu empfangen. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (52%) oder asiatisch (44%) mit einem Durchschnittsalter von 11 Jahren (Bereich 6 Jahre bis 17 Jahre) und einem durchschnittlichen Gewicht von 42,8 kg (Bereich 25,1 bis 96,0 kg).

Primärer Endpunkt

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der maximalen zystometrischen Blasenkapazität (MCBC) in Woche 12.

Die Behandlung mit Toviaz 4 mg oder 8 mg täglich führte zu Verbesserungen von Ausgangswert bis Woche 12 im primären Wirksamkeitsendpunkt MCBC für pädiatrische Patienten mit numerisch höheren Veränderungen von der Ausgangswert für Toviaz 8 mg täglich als für Toviaz 4 mg täglich.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt MCBC sind in Tabelle 11 angegeben.

Tabelle 11: Mittlere Grundlinie und Änderung von Grundlinie bis Woche 12 für maximale zystometrische Blasenkapazität (ML) bei pädiatrischen NDO -Patienten, die Toviaz 4 mg oder Toviaz 8 mg erhalten und in Studie 3 mehr als 25 kg wiegen

Sekundäre Endpunkte

Die Ergebnisse für andere urodynamische sekundäre Wirksamkeitsendpunkte und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, die aus Patienten im Urin abgeleitet wurden, sind in den Tabellen 12 bzw. 13 angegeben.

Tabelle 12: Zusammenfassung der Basislinie und des Wechsels von Grundlinie zu Woche 12 bei sekundären urodynamischen Endpunkten bei pädiatrischen NDO -Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg in Studie 3

Tabelle 13: mittlere Baseline und Wechsel von Grundlinie zu Woche 12 bei ausgewählten sekundären Blasendargendendpunkten bei pädiatrischen NDO-Patienten mit einem Gewicht von mehr als 25 kg in Studie 3

Patienteninformationen für Toviaz

Toviaz®
(Toh-as)
(Fesoterodin-Fumarat) Tabletten mit verlängerter Freisetzung für den mündlichen Gebrauch

Lesen Sie die Patienteninformationen, die mit Toviaz geliefert werden, bevor Sie mit der Einnahme beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Broschüre tritt nicht mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Ihren Krankheit oder Ihre Behandlung an.

Was ist Toviaz?

Toviaz ist eine verschreibungspflichtige Medizin:

• Bei Erwachsenen zur Behandlung von Symptomen einer Erkrankung, die als Overactive Blase (OAB) bezeichnet wird (OAB), einschließlich der Inkontinenz von Urin in der Harnung (undesende oder benetzende Unfälle aufgrund einer starken Notwendigkeit, Harnurinenz zu urinieren) (mit einem starken Bedürfnis, sofort zu urinieren) oder die Harnfrequenz (zu häufig urinieren).
• Bei Kindern ab 6 Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mehr als 55 Pfund (25 kg) zur Behandlung der neurogenen Detrusor -Überaktivität (NDO). Toviaz wird verwendet, um die Urinmenge zu erhöhen, die Ihre Blase aufbewahren und die Urinleckage reduzieren kann.

Es ist nicht bekannt, ob Toviaz bei Kindern, die unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht von 55 Pfund (25 kg) oder weniger mit einem Körpergewicht sind, sicher und wirksam ist.

Wer sollte Toviaz nicht nehmen?

Nehmen Sie Toviaz nicht, wenn Sie:

• sind allergisch gegen Toviaz oder einen seiner Zutaten. Eine vollständige Liste von Zutaten finden Sie im Ende dieser Broschüre.
• sind allergisch gegen Tolterodin-Tartrat-Tabletten oder Tolterodin-Tartrat-Kapseln verlängert.
• sind nicht in der Lage, Ihre Blase (Harnaufbewahrung) zu leeren.
• Verzögert oder langsame Entleerung Ihres Magens (Magenretention).
• haben ein Augenproblem, das als unkontrolliertes Glaukom mit schmalem Winkel bezeichnet wird.

Bevor Sie Toviaz nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister von all Ihren medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• Haben Sie Probleme beim Entleeren Ihrer Blase oder Sie haben einen schwachen Urinstrom.
• Haben Sie Magen- oder Darmprobleme oder Probleme mit Verstopfung.
• erhalten eine Behandlung für ein Augenproblem, das als Schmalwinkel-Glaukom bezeichnet wird.
• Haben Sie einen Zustand namens Myasthenia gravis.
• Nierenprobleme haben.
• Leberprobleme haben.
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Toviaz Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie schwanger sind, oder planen Sie, schwanger zu werden.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Toviaz in Ihre Muttermilch geht. Sie sollten mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber sprechen, wie Sie Ihr Baby am besten füttern können, während Sie Toviaz nehmen.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterprodukte. Toviaz kann die Art und Weise beeinflussen, wie andere Arzneimittel und andere Medikamente die Funktionsweise von Toviaz beeinflussen können. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister vor allem, wenn Sie antimuskarinische Antibiotika oder Antimykotika einnehmen.

Kennen Sie alle Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste von ihnen bei, um Ihr Gesundheitsdienstleister und Apotheker jedes Mal zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Toviaz nehmen?

• Nehmen Sie Toviaz genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihre Dosis Toviaz senken, wenn Sie erwachsen mit schweren Nierenproblemen sind.
• Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihre Dosis Toviaz senken oder stoppen, wenn Sie ein Kind ab 6 Jahren und älter sind, mit einem Körpergewicht von mehr als 77 Pfund (35 kg) und schwerwiegende Nierenprobleme aufweist oder bestimmte Arzneimittel einnehmen.
• Nehmen Sie Toviaz mit Flüssigkeit und schlucken Sie die Tablette ganz. Kauen Sie die Tablette nicht und zerquetschen Sie nicht.
• Nehmen Sie Toviaz mit oder ohne Essen.
• Wenn Sie eine Dosis Toviaz verpassen, nehmen Sie am nächsten Tag wieder Toviaz. Nehmen Sie am selben Tag keine 2 Dosen Toviaz.
• Wenn Sie zu viel Toviaz nehmen, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an oder gehen Sie sofort in eine Notaufnahme.

Was soll ich vermeiden, während ich Toviaz einnehme?

• Toviaz kann verschwommene Sehzahnschwindigkeit und Schläfrigkeit verursachen. Betätigen Sie keine Maschinen oder führen Sie andere gefährliche Aktivitäten durch, bis Sie wissen, wie sich Toviaz auf Sie auswirkt.
• Wenden Sie sich in heißen Umgebungen vor. Verrückte Schwitzen und schwere Hitzeerkrankungen können auftreten, wenn Medikamente wie Toviaz in einer heißen Umgebung eingesetzt werden.
• Das Trinken von Alkohol während der Einnahme von Arzneimitteln wie Toviaz kann erhöhte Schläfrigkeit verursachen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Toviaz?

Toviaz kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

• schwerwiegende allergische Reaktionen. Die Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion können die Schwellung der Gesichtslippen oder der Zunge umfassen. Wenn Sie eines dieser Symptome haben, sollten Sie aufhören, Toviaz zu nehmen und sofort medizinische Notfallhilfe zu erhalten.
• Unfähigkeit, Blasen zu leeren (Harnretention). Toviaz kann Ihre Chancen erhöhen, Ihre Blase nicht zu entleeren, wenn Sie die Obstruktion des Blasenauslasss haben. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie Ihre Blase nicht leeren können.
• Effekte des Zentralnervensystems (ZNS). Sprechen Sie sofort mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen erhalten: Kopfschmerzen Schwindel und Schläfrigkeit.
• Verschlechterung der Symptome von Myasthenia gravis.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Toviaz bei Erwachsenen sind:

• • Trockener Mund
  • Verstopfung

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Toviaz bei Kindern ab 6 Jahren gehören:

• Durchfall
• Trockener Mund
• Magenschmerzen
• Gewichtszunahme
• Harnweg
• Verstopfung
• Brechreiz
• Kopfschmerzinfektion

Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über eine Nebenwirkung, die Sie stört oder die nicht verschwindet. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Toviaz. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Toviaz aufbewahren?

• Lagern Sie Toviaz bei Raumtemperatur zwischen 20 ° bis 25 ° C.
• Schützen Sie das Medikament vor Feuchtigkeit, indem Sie die Flasche fest geschlossen halten.
• Halten Sie Toviaz und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Toviaz.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Toviaz nicht für eine Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen nicht, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über Toviaz bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Toviaz?

Wirkstoff: Fesoterodin -Fumarat.

Inaktive Zutaten: Glyceryl -Bäderat Hypromellose Indigo Carmin Aluminiumsee Lactose Monohydrat Soja -Lecithin -mikrokristalline Cellulose -Polyethylenglykol -Polyvinylalkohol Talk -Titan -Dioxid und Xylitol.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.