Zometa

Beschreibung für Zometa

Zometa enthält Zoledronsäure, eine Bisphosphonsäure, die ein Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption ist. Zoledronsäure ist chemisch als (1-Hydroxy-2-Imidazol-1-yl-phosphonoethyl) phosphonsäure-Monohydrat und ihre strukturelle Formel lautet:

Zoledronsäure ist ein weißes kristallines Pulver. Seine molekulare Formel ist c ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • H. ₂ O und seine Molmasse beträgt 290,1 g/mol. Zoledronsäure ist in 0,1 N -Natriumhydroxidlösung stark löslich in Wasser und 0,1 N -Salzsäure und in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. Der pH -Wert einer 0,7% igen Lösung von Zoledronsäure in Wasser beträgt ungefähr 2,0. Zometa ist in 100-ml-Flaschen als sterile flüssige Lösung für die intravenöse Infusion und in 5 ml Fläschchen als sterile Flüssigkeitskonzentratlösung für die intravenöse Infusion erhältlich.

• Jede 100-ml-Flasche enthält 4,264 mg Zoledronsäure-Monohydrat, die 4 mg Zoledronsäure auf wasserfreier Basis 5100 mg Mannit-USP-Wasser für die Injektion und 24 mg Natriumcitrat-USP entsprechen.
• Jedes 5 -ml -Konzentrat -Fläschchen enthält 4,264 mg Zoledronsäure -Monohydrat, das 4 mg Zoledronsäure auf wasserfreier Basis 220 mg Mannit -USP -Wasser für die Injektion und 24 mg Natriumcitrat -USP entspricht.

Inaktive Zutaten : Mannitol USP als Bulkmittel Wasser zur Injektion und Natriumcitrat USP als Puffermittel.

Verwendung für Zometa

Hyperkalzämie der Malignität

Zometa ist für die Behandlung der Hyperkalzämie der Malignität als Albumin -korrigiertes Calcium (CCA) von mehr als 12 mg/dl [3,0 mmol/l] unter Verwendung der Formel: CCA in mg/dl = ca in mg/dl 0,8 (NULL,0 g/dl --Patient -Album [g/dl]) gekennzeichnet.

Multiple Myelom und Knochenmetastasen fester Tumoren

Zometa ist für die Behandlung von Patienten mit mehreren Myelom und Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen aus soliden Tumoren in Verbindung mit einer Standard -antineoplastischen Therapie angezeigt. Prostatakrebs sollte nach der Behandlung mit mindestens einer hormonellen Therapie fortgeschritten sein.

Wichtige Einschränkung des Gebrauchs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zometa bei der Behandlung von Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Hyperparathyreoidismus oder mit anderen nicht tumorbedingten Erkrankungen wurde nicht festgestellt.

Dosierung für Zometa

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

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Hyperkalzämie der Malignität

Die maximal empfohlene Dosis von Zometa bei Hyperkalzämie der Malignität (Albumin-korrigiertes Serumcalcium größer oder gleich 12 mg/dl [3,0 mmol/l]) beträgt 4 mg. Die 4-mg Nicht weniger als 15 Minuten. Patienten, die Zometa erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben.

Dosisanpassungen von Zometa sind bei der Behandlung von Patienten zur Hyperkalzämie der Malignitätsbeherrschung vor Beginn der Therapie (Serumkreatinin weniger als 400 μmol/l oder weniger als 4,5 mg/dl) nicht erforderlich.

Patienten sollten vor der Verabreichung von Zometa angemessen rehydratisiert werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Berücksichtigung der Schwere der Schwere sowie der Symptome einer durch Tumor induzierten Hyperkalzämie bei der Betrachtung von Zometa. Kräftige Salzhydratation Ein wesentlicher Bestandteil der Hyperkalzämie -Therapie sollte unverzüglich eingeleitet werden, und es sollte versucht werden, den Urinausgang während der gesamten Behandlung auf etwa 2 l/Tag wiederherzustellen. Eine milde oder asymptomatische Hyperkalzämie kann mit konservativen Maßnahmen behandelt werden (d. H. Salzhydratation mit oder ohne Schleifendiuretik). Die Patienten sollten während der gesamten Behandlung ausreichend hydratisiert werden, aber eine Überhydration, insbesondere bei Patienten mit Herzversagen muss vermieden werden. Die Diuretikentherapie sollte vor der Korrektur der Hypovolämie nicht eingesetzt werden.

Die Rücknahme mit Zometa 4 mg kann berücksichtigt werden, wenn das Serumkalcium nach der ersten Behandlung nicht normal ist oder normal bleibt. Es wird empfohlen, mindestens 7 Tage vor der Rückführung zu vergrößern, um eine vollständige Reaktion auf die Anfangsdosis zu ermöglichen. Die Nierenfunktion muss bei allen Patienten, die Zometa und Serumkreatinin erhalten, sorgfältig überwacht werden Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Multiple Myelom und metastasierte Knochenläsionen fester Tumoren

Die empfohlene Zometa -Dosis bei Patienten mit mehreren Myelom- und metastasierten Knochenläsionen von festen Tumoren für Patienten mit Kreatinin -Clearance (CRCL) von mehr als 60 ml/min beträgt 4 mg, die alle 3 bis 4 Wochen über mindestens 15 Minuten infundiert sind. Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt.

Bei der Behandlungsinitiierung sind die empfohlenen Zometa -Dosen für Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (leichte und mittelschwere Nierenbeeinträchtigung) in Tabelle 1 aufgeführt. Diese Dosen werden berechnet, um den gleichen Bereich unter der Kurve (AUC) zu erreichen, wie bei Patienten mit Kreatinin -Clearance von 75 ml/min. CRCL wird mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 1: Reduzierte Dosen für Patienten mit CRCL aus der Basis von weniger als 60 ml/min

Während der Behandlung sollte Serumkreatinin gemessen werden, bevor jede Zometa -Dosis und Behandlung sein sollte

Bei Patienten mit normalem Baseline -Kreatinin -Anstieg von 0,5 mg/dl

Bei Patienten mit abnormalem Baseline -Kreatinin -Anstieg von 1,0 mg/dl

In den klinischen Studien wurde die Zometa -Behandlung nur wieder aufgenommen, wenn das Kreatinin innerhalb von 10% des Baseline -Werts zurückkehrte. Zometa sollte in derselben Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung wieder initiiert werden.

Den Patienten sollte auch eine orale Kalziumergänzung von 500 mg und ein mehrfaches Vitamin mit 400 internationalen Vitamin -D -Einheiten täglich verabreicht werden.

Vorbereitung der Lösung

Zometa darf nicht mit Calcium oder einer anderen trennen kationhaltigen Infusionslösungen wie der Laktierung von Laktierer-Ringer gemischt werden, und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer von allen anderen Arzneimitteln getrennten Linie verabreicht werden.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Flaschen mit Zometa-Lösung für Infusion enthalten eine Überfüllung, die die Verabreichung von 100 ml Lösung (entspricht 4 mg Zoledronsäure) ermöglicht. Diese Lösung ist einsatzbereit und kann ohne weitere Vorbereitung direkt an den Patienten verabreicht werden. Nur für den einzelnen Gebrauch.

Um reduzierte Dosen für Patienten mit CRCL -Basis -CRCL weniger als 60 ml/min zu erstellen, ziehen Sie das angegebene Volumen der Zometa -Lösung aus der Flasche aus (siehe Tabelle 2) und ersetzen Sie durch ein gleiches Volumen an sterilem 0,9% iger Natriumchlorid USP oder 5% Dextrose Injection USP. Verabreichen Sie die neu vorbereitete dosisbereinigte Lösung für den Patienten durch Infusion. Befolgen Sie die richtige aseptische Technik. Rein, das zuvor zurückgezogene Volumen der lösungsfristigen Lösung zu verwerfen-nicht zu speichern oder wiederverwendet.

Tabelle 2: Vorbereitung reduzierter Dosen-Zometa-Flasche bereit

Wenn nicht sofort nach Verdünnung mit Infusionsmedien zur mikrobiologischen Integrität verwendet, sollte die Lösung bei 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) gekühlt werden. Die gekühlte Lösung sollte dann vor der Verabreichung auf Raumtemperatur äquilibriert werden. Die Gesamtzeit zwischen Verdünnungsspeicher im Kühlschrank und dem Ende der Verwaltung darf 24 Stunden nicht überschreiten.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Das Zometa -Konzentrat für die Infusion enthält eine Überfüllung, die den Entzug von 5 ml Konzentrat (gleich 4 mg Zoledronsäure) ermöglicht. Dieses Konzentrat sollte sofort in 100 ml steriler 0,9% iger Natriumchlorid -USP oder 5% Dextrose -Injektion nach ordnungsgemäßem aseptischer Technik verdünnt und dem Patienten durch Infusion dem Patienten verabreicht werden. Lagern Sie kein unverdünntes Konzentrat in einer Spritze, um eine versehentliche Injektion zu vermeiden.

Um reduzierte Dosen für Patienten mit CRCL -Basis -CRCL weniger als 60 ml/min zu erstellen, ziehen Sie das angegebene Volumen des Zometa -Konzentrats aus dem Fläschchen für die erforderliche Dosis ab (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Herstellung von reduzierten Dosen -Zometa -Konzentrat

Das zurückgezogene Konzentrat muss in 100 ml steriler 0,9% iger Natriumchlorid -USP oder 5% Dextrose -Injektion USP verdünnt werden.

Wenn nicht sofort nach Verdünnung mit Infusionsmedien zur mikrobiologischen Integrität verwendet, sollte die Lösung bei 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) gekühlt werden. Die gekühlte Lösung sollte dann vor der Verabreichung auf Raumtemperatur äquilibriert werden. Die Gesamtzeit zwischen Verdünnungsspeicher im Kühlschrank und dem Ende der Verwaltung darf 24 Stunden nicht überschreiten.

Verabreichungsmethode

Aufgrund des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu Nierenversagen einzelne Dosen von Zometa durchgehen kann, sollte 4 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte nicht weniger als 15 Minuten betragen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. In the trials Und in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure Und dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Lagerung und Handhabung

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Karton von 1 Bottle ..................... NDC 0078-0590-61

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15-30 ° C zulässig sind (59-86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Karton von 1 Fläschchen ..................... NDC 0078-0387-25

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15-30 ° C zulässig sind (59-86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Überarbeitet: März 2016

Nebenwirkungen for Zometa

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Hyperkalzämie der Malignität

Die Sicherheit von Zometa wurde bei 185 Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität (HCM) untersucht, die entweder Zometa 4 mg als 5-minütige intravenöse Infusion (n = 86) oder Pamidronat 90 mg als 2-stündige intravenöse Infusion (n = 103) erhielten. Die Bevölkerung war 33 bis 84 Jahre im Alter von 60% männlich und 81% kaukasisch mit Brust-Lungenkopf und Nacken und Nierenkrebs als häufigste Formen der Malignität. Hinweis: Pamidronat 90 mg wurde als 2-stündige intravenöse Infusion verabreicht. Die relative Sicherheit von Pamidronat von 90 mg als 2-stündige intravenöse Infusion im Vergleich zu derselben Dosis wie eine 24-Stunden-intravenöse Infusion wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht ausreichend untersucht.

Nierentoxizität

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Zometa 4 mg als 5-minütige intravenöse Infusion zu einem erhöhten Risiko einer Nierentoxizität führt, gemessen durch Erhöhungen des Serumkreatinins, der zum Nierenversagen überschreiten kann. Es wurde gezeigt, dass die Inzidenz von Nierentoxizität und Nierenversagen reduziert wird, wenn Zometa 4 mg als 15-minütige intravenöse Infusion angegeben ist. Zometa sollte durch intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Dosierung und Verwaltung ].

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren Fieber -Übelkeiten Verstopfung Anämie und Dyspnoe (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 enthält unerwünschte Ereignisse, die von 10% oder mehr der 189 Patienten gemeldet wurden, die mit Zometa 4 mg oder Pamidronat 90 mg aus den beiden HCM -Studien behandelt wurden. Unerwünschte Ereignisse werden unabhängig von der vermuteten Kausalität zum Studium von Medikamenten aufgeführt.

Tabelle 4: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen von ≥ 10% bei Hyperkalzämie von klinischen Studien maligneres Klinik durch Körpersystem

Die folgenden unerwünschten Ereignisse aus den beiden kontrollierten multizentrischen HCM -Studien (n = 189) wurden von einem höheren Prozentsatz der mit Zometa 4 mg behandelten Patienten berichtet als bei Pamidronat von 90 mg und traten mit einer Häufigkeit von mehr oder gleich 5%, aber weniger als 10% auf. Unerwünschte Ereignisse werden unabhängig von der vermuteten Kausalität zum Studium von Medikamenten aufgeführt: Asthenie -Brustschmerz -Beinödem -Mukositis Dysphagia granulozytopenie Thrombozytopenie Pancytopenie Nichtspezifische Infektionshypokalzämie -Dehydration Arthralgien Kopfschmerzen und Somnolenz.

Nach der Behandlung mit Zometa wurden seltene Fälle von Hautpruritus und Brustschmerzen berichtet.

Akute Phasenreaktion

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Zometa wurde bei Patienten mit Symptomen wie Pyrexie-Müdigkeit Knochenschmerzen und/oder Arthralgien Myalgien-Chills und Influenza-ähnliche Krankheit über eine akute Phasenreaktion berichtet. Diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf. Pyrexie war das am häufigsten verbundene Symptom bei 44% der Patienten.

Mineral- und Elektrolytanomalien

Elektrolytanomalien am häufigsten hypokalzämischen Hypophosphatämie und Hypomagneämie können bei der Verwendung von Bisphosphonat auftreten.

Laboranomalien des Grades 3 und Grad 4 für Serumkreatinin -Serum -Calciumserum -Phosphor und Serummagnesium, das in zwei klinischen Studien mit Zometa bei Patienten mit HCM beobachtet wurde, sind in Tabelle 5 und 6 gezeigt.

Tabelle 5: Laboranomalien des Grades 3 für Serumkreatinin -Serum -Calciumserum -Phosphor und Serummagnesium in zwei klinischen Studien bei Patienten mit HCM

Tabelle 6: Laboranomalien des Grades 4 für Serumkreatinin -Serum -Calciumserum -Phosphor und Serummagnesium in zwei klinischen Studien bei Patienten mit HCM

Reaktionen für Injektionsstelle

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle wie Rötung oder Schwellung wurden selten beobachtet. In den meisten Fällen ist keine spezifische Behandlung erforderlich und die Symptome nach 24-48 Stunden nachlassen.

Unerwünschte Augenereignisse

Augenentzündungen wie Uveitis und Skleritis können bei der Verwendung von Bisphosphonat einschließlich Zometa auftreten. In diesen klinischen Studien wurden keine Fälle von Iritis -Skleritis oder Uveitis gemeldet. Es wurden jedoch Fälle bei der Verwendung nach dem Stempeln beobachtet [siehe Nebenwirkungen ].

Multiple Myelom und Knochenmetastasen fester Tumoren

Die Sicherheitsanalyse umfasst Patienten, die in den Kern- und Verlängerungsphasen der Studien behandelt werden. Die Analyse umfasst die 2042 Patienten, die mit Zometa 4 mg Pamidronat 90 mg oder Placebo in den drei kontrollierten multizentrischen Knochenmetastasenversuchen behandelt wurden, darunter 969 Patienten, die die Wirksamkeitsphase der Studie abgeschlossen haben, und 619 Patienten, die in der Sicherheitserweiterungsphase fortgesetzt wurden. Nur 347 Patienten absolvierten die Verlängerungsphasen und wurden 2 Jahre lang (oder 21 Monate für die anderen soliden Tumorpatienten) beobachtet. Die mediane Expositionsdauer für die Sicherheitsanalyse für Zometa 4 mg (Core Plus -Verlängerungsphasen) betrug 12,8 Monate bei Brustkrebs und multiple Myelom 10,8 Monate für Prostatakrebs und 4,0 Monate für andere feste Tumoren.

Tabelle 7 beschreibt unerwünschte Ereignisse, die von 10% oder mehr Patienten berichtet wurden. Unerwünschte Ereignisse werden unabhängig von der vermuteten Kausalität zum Studium von Medikamenten aufgeführt.

Tabelle 7: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen ≥ 10% in drei klinischen Studien des Körpersystems in drei Knochenmetastasen

Klasse 3 Und Klasse 4 laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus Und serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 Und 9.

Tabelle 8: Laboranomalien des Grades 3 für Serumkreatinin -Serum -Calciumserum -Phosphor und Serummagnesium in drei klinischen Studien bei Patienten mit Knochenmetastasen

Tabelle 9: Laboranomalien des Grades 4 für Serumkreatinin -Serum -Calciumserum -Phosphor und Serummagnesium in drei klinischen Studien bei Patienten mit Knochenmetastasen

Unter den weniger häufig vorkommenden unerwünschten Ereignissen (weniger als 15% der Patienten) zeigten Hypokaliämie-Influenza-ähnliche Krankheit und Hypokalzämie einen Trend für mehr Ereignisse mit der Bisphosphonatverabreichung (Zometa 4 mg und Pamidronatgruppen) im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Weniger häufige unerwünschte Ereignisse berichteten häufiger mit Zometa 4 mg als Pamidronat ein verringertes Gewicht, das bei 16% der Patienten in der Zometa 4 mg -Gruppe im Vergleich zu 9% in der Pamidronatgruppe berichtet wurde. Bei etwas mehr Patienten in der Zometa 4 -mg -Gruppe (13%) wurde ein verringerter Appetit im Vergleich zu den Gruppen Pamidronat (9%) und Placebo (10%) berichtet, aber die klinische Signifikanz dieser kleinen Unterschiede ist nicht klar.

Nierentoxizität

In den Knochenmetastasen wurde die Nierenverschlechterung bei Patienten mit normalem Baseline -Kreatinin (weniger als 1,4 mg/dl) oder einem Anstieg von 1,0 mg/dl für Patienten mit einem abnormalen Basiskreatinin (größer als 1,4 mg/dl) als Anstieg von 0,5 mg/dl definiert. Die folgenden Daten zur Inzidenz der Nierenverschlechterung bei Patienten, die in diesen Studien Zometa 4 mg über 15 Minuten erhalten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Prozentsatz der Patienten mit Behandlungsnahrungsnierenfunktion durch Basisserumkreatinin*

Das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion schien mit der Zeit mit der Studie zusammenhängen, ob Patienten Zometa (4 mg über 15 Minuten) Placebo oder Pamidronat erhielten.

In den Studien und im Nachmarkterfahrungserfahrung treten bei Patienten mit normaler und abnormaler Nierenfunktion der Nierenfehler und einer Dialyse auf, einschließlich Patienten, die mit 4 mg, die über einen Zeitraum von 15 Minuten infundiert wurden, behandelt wurden. Nach der anfänglichen Zometa -Dosis gab es Fälle davon.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während des Einsatzes von Zometa nach der Annahme gemeldet. Da diese Berichte aus einer unsicheren Bevölkerung stammen und störenden Faktoren unterliegen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose (hauptsächlich mit dem Kiefer, aber auch von anderen anatomischen Stellen, einschließlich der Hüftfemur und des externen Hörkanals) wurden überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die mit intravenösen Bisphosphonaten einschließlich Zometa behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide, die für ONJ ein Risikofaktor sein können. Bei Zometa wird mit Anti-angiogenen Arzneimitteln mit einer erhöhten Inzidenz von ONJ eine Vorsicht verabreicht, die bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beobachtet wurde. Die Daten deuten auf eine größere Häufigkeit von Berichten über ONJ bei bestimmten Krebsarten wie fortgeschrittenem Brustkrebs und multipler Myelom hin. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle besteht bei Krebspatienten nach invasiven zahnärztlichen Eingriffen wie der Zähneextraktion. Es ist daher ratsam, invasive zahnärztliche Eingriffe zu vermeiden, da die Erholung verlängert werden kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Akute Phasenreaktion

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Zometa wurde eine akute Phasenreaktion mit Symptomen wie Pyrexie-Müdigkeit Knochenschmerzen und/oder Arthralgien-Myalgien-Chills-Influenza-ähnlichen Krankheiten und Arthritis mit anschließender Gelenkschwellung berichtet. Diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb von drei Tagen nach Beginn nach, aber die Auflösung kann bis zu 7 bis 14 Tage dauern. Es wurde jedoch berichtet, dass einige dieser Symptome über eine längere Dauer bestehen.

Muskuloskelett Pain

Bei der Verwendung von Bisphosphonat wurde schwer und gelegentlich unfähiges Knochengelenk und/oder Muskelschmerzen berichtet [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Frakturen

Bei der Bisphosphonat -Therapie einschließlich Zometa [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Unerwünschte Augenereignisse

Es wurde Fälle von Uveitis -Skleritis -Episbleritis -Konjunktivitis iritis und orbitale Entzündung einschließlich Orbitalödeme während des Einsatzes nach dem Stempeln berichtet. In einigen Fällen wurden die Symptome mit topischen Steroiden aufgelöst.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gab seltene Berichte über allergische Reaktionen mit intravenöser Zoledronsäure, einschließlich Angioödem und Bronchokonstriktion. Es wurden sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock berichtet. Es wurden auch Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Zusätzliche nachteilige Reaktionen, die bei der Verwendung nach dem Stempeln gemeldet wurden, sind:

ZNS: Geschmacksstörung Hyperästhesie Zittern; Besondere Sinne: verschwommenes Sehen; Uveitis; Magen -Darm: trockener Mund; Haut: Erhöhtes Schwitzen; Muskuloskelett: Muskelkrämpfe; Herz -Kreislauf: Hypertonie Bradykardie -Hypotonie (assoziiert mit Synkope oder Kreislaufkollaps hauptsächlich bei Patienten mit zugrunde liegenden Risikofaktoren); Atemweg: Bronchospasmen interstitielle Lungenerkrankung (ILD) mit positiver Wiederbelebung; Nieren: Hämaturia -Proteinurie; Allgemeine Störungen und Verwaltungsstandort: Gewichtserhöhung influenzaartige Krankheiten (Pyrexien-Asthenie-Müdigkeit oder Unwohlsein), die mehr als 30 Tage bestehen; Laboranomalien: Hyperkaliämie -Hypokalzämie -Hypokalzämie (Herzrhythmien und neurologische unerwünschte Ereignisse, einschließlich Anfälle Tetany und Taubheit, wurden aufgrund schwerer Hypokalzämie berichtet).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zometa

In vitro Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von Zoledronsäure mit der ungebundenen Fraktion von 60%–77%gering ist. In -vitro -Studien zeigen auch, dass Zoledronsäure die mikrosomalen CYP450 -Enzyme nicht hemmt. Vergeblich Studien zeigten, dass Zoledronsäure nicht metabolisiert und als intaktes Medikament in den Urin ausgeschieden wird.

Aminoglykoside und Calcitonin

Vorsicht wird empfohlen, wenn Bisphosphonate mit Aminoglykosiden oder Calcitonin verabreicht werden, da diese Mittel einen additiven Effekt haben können, um den Calciumspiegel für längere Perioden zu senken. Dieser Effekt wurde in klinischen Studien in Zometa nicht berichtet.

Schleifendiuretika

Es sollte auch Vorsicht geboten werden, wenn Zometa in Kombination mit Schleifendiuretika aufgrund eines erhöhten Risikos für Hypokalzämie verwendet wird.

Nephrotoxische Medikamente

Vorsicht wird angezeigt, wenn Zometa mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln verwendet wird.

Thalidomid

Wenn Sie mit Thalidomid zusammengefasst sind, ist keine Dosisanpassung für Zometa 4 mg erforderlich. In einer pharmakokinetischen Studie an 24 Patienten mit mehreren Myelom-Zometa 4 mg wurde entweder allein oder mit Thalidomid (100 mg an den Tagen einmal täglich einmal täglich einmal täglich einmal täglich an den Tagen 15-28). Die gleichzeitige Verabreichung von Thalidomid mit Zometa veränderte die Pharmakokinetik von Zoledronsäure oder Kreatinin -Clearance nicht signifikant.

Warnungen für Zometa

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Zometa

Medikamente mit demselben Wirkstoff oder in derselben Drogenklasse

Zometa enthält den gleichen Wirkstoff wie in Reclast® (Zoledronsäure). Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollten weder mit Einsieger noch Bisphosphonaten behandelt werden.

Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytüberwachung

Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität müssen vor der Verabreichung von Zometa angemessen rehydratisiert werden. Schleifendiuretika sollten nicht verwendet werden, wenn der Patient ausreichend rehydriert ist und in Kombination mit Zometa mit Vorsicht verwendet werden sollte, um eine Hypokalzämie zu vermeiden. Zometa sollte mit Vorsicht mit anderen Nephrotoxika verwendet werden.

Standard-Hyperkalzämie-verwandte Stoffwechselparameter wie Serumspiegel von Calciumphosphat und Magnesium sowie Serumkreatinin sollten nach Beginn der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden. Wenn Hypokalzämie-Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie eine kurzfristige zusätzliche Therapie auftreten kann.

Nierenbehinderung

Zometa wird hauptsächlich über die Niere intakt ausgeschieden, und das Risiko von unerwünschten Reaktionen bei bestimmten Nierenreaktionen kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Sicherheits- und pharmakokinetische Daten sind bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung begrenzt, und das Risiko einer Nierenverschlechterung ist erhöht [siehe Nebenwirkungen ]. Preexisting renal insufficiency Und multiple cycles of Zometa Und other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified Und managed if possible.

was man in Bangkok unternehmen kann

Die Zometa -Behandlung bei Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität mit schwerer Nierenbeeinträchtigung sollte erst nach Bewertung der Risiken und der Vorteile der Behandlung berücksichtigt werden [siehe Dosierung und Verwaltung ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Die Zometa -Behandlung wird bei Patienten mit Knochenmetastasen mit schwerer Nierenbeeinträchtigung nicht empfohlen. In den klinischen Studien wurden Patienten mit Serumkreatinin von mehr als 265 μmol/l oder mehr als 3,0 mg/dl ausgeschlossen, und es wurden nur 8 von 564 Patienten mit Zometa 4 mg mit einer 15-minütigen Infusion mit einem Basiskreatinin mehr als 2 mg/dl behandelt. Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min besteht begrenzte pharmakokinetische Daten [siehe Klinische Pharmakologie ].

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​wurde überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die mit intravenösen Bisphosphonaten einschließlich Zometa behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide, die möglicherweise Risikofaktoren für ONJ sein können. Das Risiko einer ONJ kann mit der Dauer der Exposition gegenüber Bisphosphonaten zunehmen.

Nachmarkterfahrung und die Literatur deuten auf eine größere Häufigkeit von Berichten über ONJ hin, die auf Tumortyp (fortgeschrittenes Brustkrebs -Multiples -Myelom) und zahnärztlichen Status (zahnärztliche Extraktionsdarstellungskrankheiten lokales Trauma einschließlich schlecht angemessener Zahnersatz) basieren. Viele Berichte von ONJ betrafen Patienten mit Anzeichen einer lokalen Infektion, einschließlich Osteomyelitis.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit vorbeugender Zahnheilkunde durchführen.

Bei der Behandlung sollten diese Patienten nach Möglichkeit invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden. Für Patienten, die sich während der Bisphosphonat -Therapie auf einer Zahnchirurgie entwickeln, können die Erkrankung verschärfen. Bei Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, um darauf hinzudeuten, ob die Absetzung der Bisphosphonat -Behandlung das ONJ -Risiko verringert. Klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Managementplan jedes Patienten anhand individueller Nutzen-/Risikobewertung leiten [siehe Nebenwirkungen ].

Muskuloskelett Pain

Bei der Nachkrankung von schweren und gelegentlich unfähigem Knochengelenk und/oder Muskelschmerzen wurde bei Patienten berichtet, die Bisphosphonate einschließlich Zometa einnehmen. Die Zeit für den Beginn der Symptome variierte von einem Tag bis zu einigen Monaten nach Beginn des Arzneimittels. Einbruch der Verwendung, wenn sich schwere Symptome entwickeln. Die meisten Patienten hatten nach dem Stoppen eine Linderung der Symptome. Eine Untergruppe hatte das Wiederauftreten von Symptomen, wenn sie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wiederhergestellt wurden [siehe Nebenwirkungen ].

Atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Frakturen

Bei Patienten, die eine Bisphosphonat -Therapie erhalten, einschließlich Zometa, wurden atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Frakturen berichtet. Diese Frakturen können überall in der Femurwelle von knapp unterhalb des weniger Trochanters bis knapp über der Supracondylar -Fackel auftreten und sind in der Orientierung ohne Anzeichen von Neigungen quer oder kurz. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem Trauma auf. Bei Patienten kann es an Oberschenkel- oder Leistenschmerzen führen, die Wochen bis Monate vor der Präsentation einer fertigen femoralen Fraktur aufweisen. Frakturen sind oft bilateral; Daher sollte der kontralaterale Femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine Femurwellenfraktur erlitten haben. Es wurde ebenfalls über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. In einer Reihe von Fallberichten wurde festgestellt, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Fraktur auch mit Glukokortikoiden (wie Prednison oder Dexamethason) behandelt wurden. Kausalität mit Bisphosphonat -Therapie wurde nicht festgestellt.

Jeder Patient mit einer Bisphosphonat -Exposition, die ohne Trauma mit Oberschenkel- oder Leistenschmerzen aufweist, sollte vermutet werden, dass eine atypische Fraktur bewertet wird und bewertet werden sollte. Die Abnahme der Zometa -Therapie bei Patienten, bei denen vermutet wird, dass sie eine atypische Femurfraktur aufweisen, sollte anhängig von der Bewertung des Patienten aufgrund einer individuellen Nutzen -Risikobewertung berücksichtigt werden. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer atypischen Femurfraktur nach der Beendigung der Therapie fortgesetzt wird.

Patienten mit Asthma

Obwohl in klinischen Studien mit Zometa nicht beobachtet wurde, gab es Berichte über Bronchokonstriktion bei Aspirin-sensitiven Patienten, die Bisphosphonate erhielten.

Hepatische Beeinträchtigung

Für die Verwendung von Zometa zur Behandlung von Hyperkalzämie bei Malignität bei Patienten mit Leberinsuffizienz stehen nur begrenzte klinische Daten zur Verfügung. Diese Daten sind nicht ausreichend, um Leitlinien zur Dosierungsauswahl oder der sicheren Verwendung von Zometa bei diesen Patienten sicher zu verwenden.

Verwendung in der Schwangerschaft

Bisphosphonate wie Zometa werden in die Knochenmatrix eingebaut, aus der sie über Wochen von Wochen bis Jahren allmählich freigesetzt werden. Möglicherweise besteht das Risiko eines fetalen Schadens (z. B. Skelett- und anderer Anomalien), wenn eine Frau nach Abschluss einer Bisphosphonat -Therapie schwanger wird.

Zometa kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. In reproduktiven Studien an schwangeren Ratten führte die subkutane Dosen, die dem 2,4 oder dem 4,8-fachen der menschlichen systemischen Exposition entspricht, zu Verlusten vor und nach der Implantation, die bei lebensfähigen Feten und fetalen Skelett- und externen Missbildungen abnimmt. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient der potenziellen Gefahr eines Fötus anerkannt werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hypokalzämie

Hypokalzämie has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias Und neurologic adverse events (seizures tetany Und numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Serum calcium should be measured Und hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium Und vitamin D.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bioassays für Lebensdauerkarzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Mäusen erhielten orale Dosen von Zoledronsäure von 0,1 0,5 oder 2,0 mg/kg/Tag. Bei Männern und Frauen in allen Behandlungsgruppen gab es eine erhöhte Inzidenz härterer Drüsenadenome (bei Dosen ≥ 0,002 -mal. Eine intravenöse dosis menschliche Dosis von 4 mg basierend auf einem Vergleich der relativen Körperoberflächen). Ratten erhielten orale Dosen von Zoledronsäure von 0,1 0,5 oder 2,0 mg/kg/Tag. Es wurde keine erhöhte Inzidenz von Tumoren beobachtet (bei Dosen ≤ 0,2 -mal die intravenöse Dosis von 4 mg, basierend auf einem Vergleich der relativen Körperoberflächen).

Zoledronsäure war im Bakterien -Assay der Ames -Bakterienmutagenität im chinesischen Hamster -Eierstock -Zellassay oder im chinesischen Hamster -Genmutationstest mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht genotoxisch. Zoledronsäure war in der nicht genotoxisch vergeblich Ratten -Mikronukleus -Assay.

Weibliche Ratten erhielten subkutane Dosen von Zoledronsäure von 0,01 0,03 oder 0,1 mg/kg/Tag, die 15 Tage vor der Paarung und fortgesetzt wurden. Die in der hoch dosierten Gruppe beobachteten Effekte (mit systemischer Exposition von 1,2-fachen der menschlichen systemischen Exposition nach einer intravenösen Dosis von 4 mg basierend auf dem AUC-Vergleich) umfassten die Hemmung des Ovulation und eine Abnahme der Anzahl schwangerer Ratten. Effekte, die sowohl in der mittleren Dosisgruppe beobachtet wurden (mit einer systemischen Exposition von 0,2-fachen der menschlichen systemischen Exposition nach einer intravenösen Dosis von 4 mg, basierend auf einem AUC-Vergleich) als auch mit hoher Dosisgruppe) enthielten eine Erhöhung der Präimplantationsverluste und eine Abnahme der Anzahl von Implantationen und lebenden Fötus.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category D [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Zometa bei schwangeren Frauen. Zometa kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bisphosphonate wie Zometa werden in die Knochenmatrix eingebaut und über Wochen bis Jahre nach und nach freigesetzt. Das Ausmaß des Bisphosphonat -Einbaus in den erwachsenen Knochen und daher hängt die für die Freisetzung zurück in die systemische Kreislauf verfügbare Menge in direktem Zusammenhang mit der Gesamtdosis und Dauer des Bisphosphonat -Gebrauchs. Obwohl es keine Daten zum fetalen Risiko beim Menschen gibt, verursachen Bisphosphonate fetale Schäden bei Tieren und tierische Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in den fetalen Knochen größer ist als in mütterlichen Knochen. Daher besteht ein theoretisches Risiko eines fetalen Schadens (z. B. Skelett- und anderer Anomalien), wenn eine Frau nach Abschluss einer Bisphosphonat -Therapie schwanger wird. Der Einfluss von Variablen wie der Zeit zwischen der Beendigung der Bisphosphonat -Therapie zur Empfängnis des jeweiligen Bisphosphonat und dem Verabreichungsweg (intravenös versus oral) auf dieses Risiko wurde nicht festgestellt. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder der Patient während der Einnahme oder nach der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient der potenziellen Gefahr für den Fötus anerkannt werden.

Was ist Lamictal zur Behandlung verwendet?

In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

Bei schwangeren Ratten wurden eine subkutane Dosis von Zoledronsäure von 0,1 0,2 oder 0,4 mg/kg/Tag während der Schwangerschaftsgruppe beobachtet. Diese nachteiligen Auswirkungen umfassten einen Anstieg der Verluste vor und nach der Nachimplantation, die tragfähige Feten und fetale Skelett-viszerale und externe Fehlbildungen abnahmen. In der hochdosierten Gruppe beobachtete fetale Skeletteffekte umfassten nicht freigegebene oder unvollständige verknötzte Knochen, gekrümmte oder verkürzte Knochenwellenrippen und verkürztes Kiefer. Andere nachteilige fetale Effekte, die in der hochdosierten Gruppe beobachtet wurden, umfassten eine verringerte reduzierte Reduktion der Linsen, die Reduktion des Kleinhirns oder das Fehlen der Reduktion von Leberlappen von Lungenlappen-Gefäßverdünnungsspalte und Ödemen. Skelettvariationen wurden auch in der niedrig dosierten Gruppe beobachtet (mit einer systemischen Exposition von 1,2-fachen der menschlichen systemischen Exposition nach einer intravenösen Dosis von 4 mg basierend auf einem AUC-Vergleich). Anzeichen einer mütterlichen Toxizität wurden in der hochdosierten Gruppe beobachtet und umfassten reduzierte Körpergewichte und Lebensmittelverbrauch, was darauf hinweist, dass in dieser Studie maximale Expositionsniveaus erreicht wurden.

Bei schwangeren Kaninchen, die subkutane Dosen von Zoledronsäure von 0,01 0,03 oder 0,1 mg/kg/Tag während der Schwangerschaft (≤ 0,5 -mal die intravenöse Dosis von 4 mg basierend auf einem Vergleich der relativen Körperoberfläche) gegeben wurden, wurden keine negativen fetalen Wirkungen beobachtet. Müttersterblichkeit und Abtreibung traten in allen Behandlungsgruppen auf (bei Dosen ≥ 0,05 -mal die intravenöse Dosis von 4 mg, basierend auf einem Vergleich der relativen Körperoberflächen). Unerwünschte mütterliche Wirkungen wurden mit einer medikamenteninduzierten Hypokalzämie in Verbindung gebracht und können verursacht wurden.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in der Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen aus Zometa ausgeliefert werden, sollte eine Entscheidung getroffen werden, um die Pflege abzubrechen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu beenden. Zoledronsäure bindet langfristig an Knochen und kann über Wochen bis Jahre freigesetzt werden.

Pädiatrische Verwendung

Zometa ist nicht für den Einsatz bei Kindern angezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure wurde in einer einjährigen aktiv kontrollierten Studie mit 152 pädiatrischen Probanden (74 empfangene Zoledronsäure) untersucht. Die eingeschriebene Bevölkerung war Probanden mit schwerer Osteogenese-Imperfecta im Alter von 1-17 Jahren 55% männlich 84% Kaukasisch mit einer mittleren Lendenwirbelsäule-Knochenmineraldichte (BMD) von 0,431 gm/cm², die 2,7 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für ältere Kontrollkontrollen beträgt (BMD Z-Score von -2,7). Nach einem Jahr wurden in der Zoledronsäure -Behandlungsgruppe Zunahme der BMD beobachtet. Veränderungen der BMD bei einzelnen Patienten mit schwerer Osteogenese -Imperfecta korrelierten jedoch nicht unbedingt mit dem Risiko für Fraktur oder Inzidenz oder Schweregrad chronischer Knochenschmerzen. Die unerwünschten Ereignisse, die bei der Verwendung von Zometa bei Kindern beobachtet wurden, haben keine neuen Sicherheitsergebnisse erhoben, die zuvor bei Erwachsenen, die wegen Hyperkalzämie von Malignität oder Knochenmetastasen behandelt wurden, über die zuvor beobachteten Sicherheit hinausgezogen wurden. Unglückliche Reaktionen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden, umfassten Pyrexie (61%) Arthralgie (26%) Hypokalzämie (22%) und Kopfschmerzen (22%). Diese Reaktionen mit Ausnahme von Arthralgie traten innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Infusion am häufigsten auf und traten bei wiederholter Dosierung seltener an. Aufgrund der langfristigen Retention im Knochen sollte Zometa nur bei Kindern eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Daten zur Konzentration von Plasma-Zoledronsäure wurden von 10 Patienten mit schwerer Osteogenese-Imperfecta (4 in der Altersgruppe von 3-8 Jahren und 6 in der Altersgruppe von 9 bis 17 Jahren) mit einer Dosis von 0,05 mg/kg über 30 Minuten erhalten. Der mittlere Cmax und AUC (0-last) betrug 167 ng/ml bzw. 220 ng • H/ml. Das Plasmakonzentrationszeitprofil von Zoledronsäure bei pädiatrischen Patienten ist ein multi-exponentieller Rückgang, wie bei erwachsenen Krebspatienten bei einer annähernd äquivalenten Mg/kg-Dosis beobachtet.

Geriatrische Verwendung

Zu den klinischen Studien zu Zometa bei Hyperkalzämie der Malignität gehörten 34 Patienten, die 65 Jahre oder älter waren. Bei geriatrischen Patienten, die Zometa erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten keine signifikanten Unterschiede in der Ansprechrate oder bei Nebenwirkungen beobachtet. Kontrollierte klinische Studien zu Zometa bei der Behandlung von multiplen Myelomen und Knochenmetastasen von soliden Tumoren bei Patienten über 65 Jahren ergaben eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten. Da eine verminderte Nierenfunktion häufiger bei älteren Menschen auftritt, sollte besondere Sorgfalt zur Überwachung der Nierenfunktion getroffen werden.

Überdosierungsinformationen für Zometa

Die klinische Erfahrung mit akuter Überdosierung von Zometa ist begrenzt. Zwei Patienten erhielten in klinischen Studien Zometa 32 mg über 5 Minuten. Kein Patient hatte eine klinische oder Labortoxizität. Überdosierung kann eine klinisch signifikante Hypokalzämie -Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie verursachen. Klinisch relevante Verringerung der Serumspiegel von Calciumphosphor und Magnesium sollte durch intravenöse Verabreichung von Kalziumgluconat -Kalium- oder Natriumphosphat bzw. Magnesiumsulfat korrigiert werden.

In einer offenen Studie mit Zoledronsäure 4 mg bei Brustkrebspatienten erhielt eine Patientin eine einzelne 48-mg-Dosis Zoledronsäure, die fehlerhaft ist. Zwei Tage nach der Überdosierung erlebte der Patient eine einzige Episode von Hyperthermie (38 ° C), die nach der Behandlung auflöste. Alle anderen Bewertungen waren normal und der Patient wurde sieben Tage nach der Überdosierung entlassen.

Ein Patient mit Non-Hodgkin-Lymphom erhielt an vier aufeinanderfolgenden Tagen Zoledronsäure 4 mg täglich für eine Gesamtdosis von 16 mg. Der Patient entwickelte Parästhesie- und abnormale Leberfunktionstests mit erhöhtem GGT (fast 100 U/l -Wert unbekannt). Das Ergebnis dieses Falls ist nicht bekannt.

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Zometa 4 mg als intravenöse Infusion über 5 Minuten das Risiko einer Nierentoxizität im Vergleich zu derselben Dosis erhöht, die als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht wird. In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass Zometa 8 mg im Vergleich zu Zometa 4 mg mit einem erhöhten Risiko einer Nierentoxizität verbunden ist, selbst wenn sie als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden und bei Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität nicht mit dem zusätzlichen Nutzen assoziiert waren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Kontraindikationen für Zometa

Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure oder Bestandteile von Zometa

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich seltener Fälle von Urtikaria und Angioödem und sehr seltenen Fällen von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Zometa

Wirkungsmechanismus

Die Haupt pharmakologische Wirkung von Zoledronsäure ist die Hemmung der Knochenresorption. Obwohl der antireorptive Mechanismus nicht vollständig verstanden wird, wird angenommen, dass mehrere Faktoren zu dieser Aktion beitragen. In vitro Zoledronsäure hemmt die osteoklastische Aktivität und induziert die Osteoklasten -Apoptose. Zoledronsäure blockiert auch die osteoklastische Resorption von mineralisiertem Knochen und Knorpel durch seine Bindung an Knochen. Zoledronsäure hemmt die erhöhte osteoklastische Aktivität und die durch verschiedene stimulierende Faktoren induzierte Skelett -Calciumfreisetzung, die von Tumoren freigesetzt werden.

Pharmakodynamik

Klinische Studien bei Patienten mit Hyperkalzämie von Malignität (HCM) zeigten, dass Einzeldosis-Infusionen von Zometa mit Abnutzung des Serumcalcium- und Phosphors und einer Zunahme der Ausscheidung von Calcium und Phosphor im Urin und Phosphor verbunden sind.

Die osteoklastische Hyperaktivität, die zu einer übermäßigen Knochenresorption führt, ist die zugrunde liegende pathophysiologische Störung der Hyperkalzämie der Malignität (HCM-Tumor-induzierte Hyperkalzämie) und metastatische Knochenerkrankungen. Eine übermäßige Freisetzung von Kalzium in das Blut, wenn der Knochen resorbiert wird, führt zu Polyurie und Magen -Darm -Störungen mit progressiver Dehydration und abnehmender glomerulärer Filtrationsrate. Dies führt wiederum zu einer erhöhten Nierenresorption von Calcium, die einen Zyklus der systemischen Hyperkalzämie für die Verschlechterung aufbauen. Die Reduzierung der übermäßigen Knochenresorption und die Aufrechterhaltung einer angemessenen Verabreichung von Flüssigkeiten sind daher für die Behandlung von Hyperkalzämie der Malignität von wesentlicher Bedeutung.

Patienten mit einer Hyperkalzämie der Malignität können im Allgemeinen in zwei Gruppen aufgeteilt werden, je nach dem pathophysiologischen Mechanismus: humorale Hyperkalzämie und Hyperkalzämie aufgrund der Tumorinvasion des Knochens. Bei humoralen Hyperkalzämie werden Osteoklasten aktiviert und die Knochenresorption durch Faktoren wie Parathyroidhormon-verwandtes Protein stimuliert, die vom Tumor ausgearbeitet werden und systemisch zirkulieren. Humorale Hyperkalzämie tritt normalerweise bei Plattenepithelzellen -Malignitäten der Lunge oder des Kopfes und des Nackens oder in Genitourinentumoren wie Nierenzellkarzinom oder Eierstockkrebs auf. Skelettmetastasen können bei diesen Patienten nicht vorhanden oder minimal sein.

Eine umfassende Invasion von Knochen durch Tumorzellen kann auch zu einer Hyperkalzämie führen, die lokale Tumorprodukte, die die Knochenresorption durch Osteoklasten stimulieren, stimulieren. Zu Tumoren, die üblicherweise mit lokal vermittelten Hyperkalzämie verbunden sind, gehören Brustkrebs und multiple Myelom.

Gesamt serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose Und follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Hyperkalzämie sind nicht verfügbar.

Verteilung

Einzel- oder Mehrfach- (Q 28-Tage) 5-minütige oder 15-minütige Infusionen von 2 4 8 oder 16 mg Zometa wurden 64 Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen verabreicht. Der Nachinfusionsabfall der Zoledronsäurekonzentrationen in Plasma stimmte mit einem triphasischen Prozess überein, der eine schnelle Abnahme von Spitzenkonzentrationen am Ende der Infusion auf weniger als 1% der CMAX nach der Infusion mit Populations-Halbleistungen von T½ & agr; 0,24 Stunden und T½ & bgr; 1,87 Stunden für die frühen Dispositionsphasen des Arzneimittels zeigte. Die terminale Eliminierungsphase von Zoledronsäure wurde zwischen den Tagen 2 und 28 nach der Infusion und einer Halbwertszeit der terminalen Eliminierung von 146 Stunden mit sehr geringen Konzentrationen im Plasma verlängert. Die Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der Zeitkurve (AUC0-24H) von Zoledronsäure war eine Dosis proportional von 2 bis 16 mg. Die Akkumulation von Zoledronsäure, gemessen über drei Zyklen, war mit dem mittleren AUC0-24H-Verhältnis für Zyklen 2 und 3 gegenüber 1 von 1,13 ± 0,30 bzw. 1,16 ± 0,36 niedrig.

In vitro und Ex -vivo -Studien zeigten eine geringe Affinität von Zoledronsäure für die zellulären Komponenten des menschlichen Blutes mit einem mittleren Blut -Plasma -Konzentrationsverhältnis von 0,59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. In vitro Die Plasmaproteinbindung ist niedrig, wobei die ungebundene Fraktion von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure reicht.

Stoffwechsel

Zoledronsäure hemmt menschliche p450 -Enzyme in vitro nicht. Zoledronsäure unterzieht sich nicht Biotransformation vergeblich . In Tierstudien wurden weniger als 3% der verabreichten intravenösen Dosis im Kot gefunden, wobei der Gleichgewicht entweder im Urin gewonnen oder durch Knochen aufgenommen wurde, was darauf hinweist, dass das Medikament über die Niere intakt eliminiert wird. Nach einer intravenösen Dosis von 20 NCI ¹⁴ C-Zoledronsäure bei einem Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen nur eine einzelne radioaktive Spezies mit chromatographischen Eigenschaften, die mit denen des Elternmedikaments identisch sind, wurde im Urin gewonnen, was darauf hindeutet, dass Zoledrononsäure nicht metabolisiert ist.

Ausscheidung

Bei 64 Patienten mit Krebs- und Knochenmetastasen (± SD) wurden 39 ± 16% der verabreichten Zoledronsäuredosis innerhalb von 24 Stunden im Urin gewonnen, wobei nur Spuren an Arzneimitteln im Urin nach dem Tag 24 Stunden im Urin nach Tag gefunden wurden. Das Gleichgewicht des Arzneimittels, das nicht im Urin über 0-24 Stunden wiederhergestellt ist und das Medikament darstellt, das vermutlich an Knochen gebunden ist, wird langsam wieder in die systemische Kreislauf zurückgegeben, was zu den beobachteten längeren Plasmakonzentrationen führt. Die 0-24-Stunden-Nieren-Clearance von Zoledronsäure betrug 3,7 ± 2,0 l/h.

Die Zoledronsäure -Clearance war unabhängig von der Dosis, aber abhängig von der Kreatinin -Clearance des Patienten. In einer Studie an Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen, die die Infusionszeit einer 4-mg-Dosis Zoledronsäure von 5 Minuten (n = 5) bis 15 Minuten (n = 7) erhöhten, führte zu einer 34% igen Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion (Mittelwert ± SD] 403 ± 118 ng/ml und der 21 bis 1% der T-2% -Ng/ml-21% der 22 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2 bis 2%. (378 ± 116 ng x H/ml gegenüber 420 ± 218 ng x H/ml). Der Unterschied zwischen den AUC -Mitteln war statistisch nicht signifikant.

Besondere Populationen

Pädiatrie

Zometa ist nicht für die Verwendung bei Kindern angezeigt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Geriatrie

Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure war bei Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen, die zwischen 38 und 84 Jahre alt waren, nicht vom Alter betroffen.

Wettrennen

Die pharmakokinetischen Analysen der Bevölkerung zeigten keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei japanischen und nordamerikanischen (kaukasischen und afroamerikanischen) Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung einer Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Zoledronsäure zu bewerten.

Niereninsuffizienz

Die bei 64 Krebspatienten durchgeführten pharmakokinetischen Studien repräsentierten typische klinische Populationen mit normaler bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 37) zeigten Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung (n = 15) einen durchschnittlichen Anstieg des Plasma -AUC von 15%, während Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigungen (n = 11) einen durchschnittlichen Anstieg des Plasma -AUC von 43% zeigten. Für Zometa sind begrenzte pharmakokinetische Daten bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min) verfügbar. Basierend auf der Population PK/PD -Modellierung scheint das Risiko einer Nierenverschlechterung mit AUC zu steigen, der bei einer Kreatinin -Clearance von 10 ml/min verdoppelt wird. Die Kreatinin-Clearance wird durch die Cockcroft-Gault-Formel berechnet:

Zometa -systemische Clearance bei einzelnen Patienten kann aus der Bevölkerungsfreiheit von Zometa Cl (L/H) = 6,5 (CRCL/90) berechnet werden ^0.4 . Diese Formeln können verwendet werden, um die Zometa AUC bei Patienten vorherzusagen, wobei CL = Dosis/AUC0-∞. Der durchschnittliche AUC0-24 bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug 0,42 mg • H/l und der berechnete AUC0-∞ für einen Patienten mit Kreatinin-Clearance von 75 ml/min betrug 0,66 mg • H/l nach einer 4-mg-Dosis Zometa. Wirksamkeit und Sicherheit der auf diesen Formeln basierenden angepassten Dosierung wurden jedoch nicht prospektiv bewertet [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien

Hyperkalzämie der Malignität

Zwei identische multizentrische randomisierte doppelblinde Doppel-Dummy-Studien von Zometa 4 mg, die als 5-minütige intravenöse Infusion oder Pamidronat 90 mg als 2-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurden, wurden bei 185 Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität (HCM) durchgeführt. Hinweis: Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Zometa 4 mg als 5-minütige intravenöse Infusion zu einem erhöhten Risiko einer Nierentoxizität führt, gemessen durch Erhöhungen des Serumkreatinins, der zum Nierenversagen überschreiten kann. Es wurde gezeigt, dass die Inzidenz von Nierentoxizität und Nierenversagen reduziert wird, wenn Zometa 4 mg als 15-minütige intravenöse Infusion angegeben ist. Zometa sollte durch intravenöse Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race Und tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black Und 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head Und neck Und renal.

In diesen Studien wurde HCM als korrigierte Serumcalcium (CSC) -Konzentration von mehr als oder gleich 12,0 mg/dl (NULL,00 mmol/l) definiert. Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Anteil der Patienten mit einer vollständigen Reaktion, die als Absenkung des CSC auf weniger als oder gleich 10,8 mg/dl (NULL,70 mmol/l) innerhalb von 10 Tagen nach der Arzneimittelinfusion definiert wurde.

Um die Auswirkungen von Zometa im Vergleich zu denen von Pamidronat zu bewerten, wurden die beiden multizentrischen HCM -Studien in einer vorgeklebten Analyse kombiniert. Die Ergebnisse der Primäranalyse zeigten, dass der Anteil der Patienten mit einer Normalisierung des korrigierten Serumcalciums bis zum 10. Tag 88% bzw. 70% für Zometa 4 mg bzw. Pamidronat 90 mg betrug (p = 0,002) (siehe Abbildung 1). In diesen Studien wurde für Zometa 8 mg über Zometa 4 mg kein zusätzlicher Nutzen beobachtet; Das Risiko einer Nierentoxizität von Zometa 8 mg war jedoch signifikant höher als das bei Zometa 4 mg beobachtete.

Abbildung 1

Die sekundären Wirksamkeitsvariablen aus den gepoolten HCM -Studien umfassten den Anteil der Patienten mit einer Normalisierung des korrigierten Serumcalciums (CSC) bis zum Tag 4; der Anteil der Patienten mit Normalisierung von CSC am Tag 7; Zeit zum Rückfall von HCM; und Dauer der vollständigen Reaktion. Die Zeit zum Rückfall von HCM wurde als Dauer (in Tagen) der Normalisierung von Serumcalcium aus der Studienmedikamenteninfusion bis zum letzten CSC -Wert von weniger als 11,6 mg/dl (weniger als 2,90 mmol/l) definiert. Patienten, die keine vollständige Reaktion hatten, erhielten eine Zeit für einen Rückfall von 0 Tagen. Die Dauer der vollständigen Antwort wurde als Dauer (in Tagen) aus dem Auftreten einer vollständigen Antwort bis zum letzten CSC ≤ 10,8 mg/dl (NULL,70 mmol/l) definiert. Die Ergebnisse dieser Sekundäranalysen für Zometa 4 mg und Pamidronat 90 mg sind in Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11: sekundäre Wirksamkeitsvariablen in gepoolten HCM -Studien

Klinische Studien an mehreren Myelom- und Knochenmetastasen fester Tumoren

Tabelle 12 beschreibt einen Überblick über die Wirksamkeitspopulation in drei randomisierten Zometa -Studien bei Patienten mit multiplen Myelomen und Knochenmetastasen fester Tumoren. Diese Studien umfassten eine von Pamidronat kontrollierte Studie an Brustkrebs und multiple Myeloms eine placebokontrollierte Studie an Prostatakrebs und eine placebokontrollierte Studie an anderen soliden Tumoren. Die Prostatakrebsstudie erforderte eine Dokumentation früherer Knochenmetastasen und drei aufeinanderfolgende steigende PSAs während der hormonellen Therapie. Die andere placebokontrollierte feste Tumorstudie umfasste Patienten mit Knochenmetastasen von anderen Malignitäten als Brustkrebs und Prostatakrebs, einschließlich NSCLC-Nierenzellkrebs kleinzelliger Lungenkrebs Darmkrebs Blasenkrebs GI/Genitourinary Cancer Kopf- und Halskrebs und andere. Diese Studien bestanden aus einer Kernphase und einer Verlängerungsphase. In den festen Tumorkrebs- und multiplen Myelomstudien wurde nur die Kernphase auf Wirksamkeit bewertet, da ein hoher Prozentsatz der Patienten nicht an der Verlängerungsphase teilnahm. In den Prostatakrebstudien wurden sowohl die Kern- als auch die Verlängerungsphasen auf die Wirksamkeit bewertet, die zeigte, dass der Zometa -Effekt während der ersten 15 Monate in weiteren 9 Monaten ohne Verringerung oder Verbesserung beibehalten wurde. Das Design dieser klinischen Studien erlaubt nicht die Beurteilung, ob mehr als einjährige Verabreichung von Zometa von Vorteil ist. Die optimale Dauer der Zometa -Verabreichung ist nicht bekannt.

Die Studien wurden zweimal aufgrund der Nierentoxizität geändert. Die Zometa -Infusionsdauer wurde von 5 Minuten auf 15 Minuten erhöht. Nachdem alle Patienten angehäuft worden waren, wurden die Patienten in der 8-mg-Zometa-Behandlungsarm jedoch aufgrund von Toxizität auf 4 mg umgeschaltet. Patienten, die in die Zometa 8 -mg -Gruppe randomisiert wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.

Tabelle 12: Überblick über die Wirksamkeitspopulation für Phase -III -Studien

Jede Studie bewertete skelettbezogene Ereignisse (SREs) definierte als eine der folgenden: pathologische Bruchstrahlentherapie zur Knochenoperation bis zur Knochen- oder Rückenmarkskompression. Die Änderung der antineoplastischen Therapie aufgrund erhöhter Schmerzen war nur in der Prostatakrebsstudie ein SRE. Geplante Analysen umfassten den Anteil der Patienten mit einer SRE während der Studie und der Zeit bis zur ersten SRE. Die Ergebnisse für die beiden placebokontrollierten Zometa-Studien sind in Tabelle 13 angegeben.

Tabelle 13: Zometa im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Knochenmetastasen von Prostatakrebs oder anderen festen Tumoren

In der Brustkrebs- und Myelom -Studie wurde die Wirksamkeit durch eine Nichtinferioritätsanalyse bestimmt, in der Zometa mit Pamidronat von 90 mg für den Anteil der Patienten mit SRE verglichen wurde. Diese Analyse erforderte eine Schätzung der Pamidronatwirksamkeit. Historische Daten von 1128 Patienten in drei Pamidronat-placebokontrollierten Studien zeigten, dass Pamidronat den Anteil der Patienten mit einem SRE um 13,1% verringerte (95% CI = 7,3% 18,9%). Ergebnisse des Vergleichs der Behandlung mit Zometa im Vergleich zu Pamidronat sind in Tabelle 14 angegeben.

Tabelle 14: Zometa im Vergleich zu Pamidronat bei Patienten mit mehreren Myelom- oder Knochenmetastasen von Brustkrebs

Patienteninformationen für Zometa

• Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt zu sagen, ob sie Nierenprobleme haben, bevor sie Zometa erhalten.
• Die Patienten sollten über die Bedeutung ihrer Blutuntersuchungen (Serumkreatinin) im Verlauf ihrer Zometa -Therapie informiert werden.
• Zometa sollte nicht verabreicht werden, wenn der Patient schwanger ist oder schwanger wird oder wenn sie stillt.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, vor der Behandlung mit Zometa eine zahnärztliche Untersuchung durchzuführen und invasive zahnärztliche Eingriffe während der Behandlung zu vermeiden.
• Die Patienten sollten über die Bedeutung einer guten Zahnversorgung für Zahnhygiene und regelmäßigen Zahnuntersuchungen informiert werden.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, ihrem Arzt sofort von mündlichen Symptomen wie der Lockerung einer Zahnschmerzen oder der Nichtheilung von Wunden oder der Entladung während der Behandlung mit Zometa zu erzählen.
• Patienten mit mehreren Myelomen und Knochen Metastasierung von festen Tumoren sollten empfohlen werden, eine orale Kalziumergänzung von 500 mg und ein mehrfaches Vitamin mit 400 internationalen Einheiten von Vitamin D täglich zu erhalten.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, Oberschenkel- oder Leistenschmerzen zu melden. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer atypischen Femurfraktur nach der Beendigung der Therapie fortgesetzt wird.
• Die Patienten sollten sich der häufigsten Nebenwirkungen bewusst sein, darunter: Anämie Übelkeit Erbrechen Verstopfung Durchfall Durchfall Müdigkeit Fieber Schwäche unteren Glied Ödemen Anorexie Gewichts Gewicht Knochenschmerzen Myalgie Arthralgie Rückenschmerzen Malignes Neoplasma schwerer Kopfschmerz Schwindel Insomnia Parästhesia Dyspniten und Abdominalschmerzen.
• Es gab Berichte über Bronchokonstriktion bei Aspirin-sensitiven Patienten, die Bisphosphonate wie Zoledronsäure erhielten. Bevor sie Zoledronsäure erhalten, sollten Patienten ihren Arzt mitteilen, ob sie Aspirinsensitive sind.