Altocor

Beschreibung für Altocor

Altocor ™ (Lovastatin) Extended-Freisetzungstabletten enthalten ein aus einem Stamm isolierter cholesterinsenkender Mittel, das isoliert ist Aspergillus Erde. Nach oraler Einnahme wird Lovastatin, ein inaktives Lacton, in die entsprechende β-Hydroxyacid-Form hydrolysiert. Dies ist ein Hauptmetabolit und Inhibitor von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) -Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, die ein frühzeitiger und ratebegrenzender Schritt in der Biosynthese von Cholesterin ist.

Lovastatin ist [1 s -[1α ( R *) 3a7b (2 S *4 S *) 8Aβ]]-123 788a-Hexahydro-37-Dimethyl-8- [2- (Tetrahydro-4-Hydroxy-6-oxo-2 H -Pyran-2-yl) Ethyl] -1-naphthalenyl 2-methylbutanoat. Die empirische Formel von Lovastatin ist c ₂₄ H ₃₆ O ₅ und sein Molekulargewicht beträgt 404,55. Seine strukturelle Formel ist:

Lovastatin ist ein weißes nicht hygroskopisches kristallines Pulver, das in Wasser unlöslich und in Ethanolmethanol und Acetonitril sparsam löslich ist.

AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) Extended-Freisetzungstabletten sind für eine einmalige orale Verabreichung ausgelegt und liefern 10 mg 20 mg 40 mg oder 60 mg Lovastatin. Zusätzlich zum Wirkstoff Lovastatin enthält jedes Tablet die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Acetyltributylcitrat; Butylierter Hydroxyanisol; Candellila Wachs; Celluloseacetat; Konditorzucker (enthält Maisstärke); F d

Verwendung für Altocor

Therapie mit AltoCor ™ (Lovastatin) Extended-Freisetzungstabletten sollte bei Personen mit Dyslipidämie, die für Atherosklerotic ausgesetzt sind, ein Bestandteil mehrerer Risikofaktor-Interventionen sein

Gefäßerkrankung. AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) sollte zusätzlich zu einer Diät verwendet werden, die in gesättigtem Fett und Cholesterin eingeschränkt ist, um die Total-C- und LDL-C-Niveau zu senken, wenn die Reaktion auf Ernährung und andere nichtpharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war, um das Risiko zu verringern.

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets)

Primärprävention von koronaren Herzerkrankungen

Bei Personen ohne symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung durchschnittlich bis hin zu mäßig erhöhter Total-C- und LDL-C- und unterdurchschnittlichem HDL-C-Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) wird angezeigt, um das Risiko zu verringern:

• Myokardinfarkt
• Instabile Angina
• Koronarrevaskularisierungsverfahren

(Sehen Klinische Pharmakologie Klinische Studien )

Koronarherzerkrankung

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Total-C Und Ldl-C to target levels.

Hyperlipämie

Die Therapie mit Lipidveränderungsmitteln sollte ein Bestandteil mehrerer Risikofaktor-Interventionen bei Personen sein, die aufgrund von Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für artherosklerotische Gefäßerkrankungen haben

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Total-C Ldl-C Apo B Und Tg Und to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial Und non-familial) Und mixed dyslipidemia (Fredrickson types Iia Und IIB see Tisch wir ) Wenn die Reaktion auf eine Ernährung, die in gesättigten Fettsäuren und Cholesterinspiegel beschränkt ist, und auf andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein unzureichend waren.

Allgemeine Empfehlungen

Vor der Initiierung der Therapie mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) sekundäre Ursachen für Hypercholesterinämie (z. B. schlecht kontrollierter Diabet Mellitus-Hypothyreoidismus Nephrotische Syndrom-Dydrom-Dydrom-Dysprofi-Profil, das mit Lipid-Profil und einem Lipid-Profil und einem Lipid-Profil und einem Lipid-Profil ausgezeichnet werden kann. Bei Patienten mit TG weniger als 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = Total-C-[0,2 × (TG) HDL-C]

Für TG-Spiegel> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) ist diese Gleichung weniger genau und die LDL-C-Konzentrationen sollten durch Ultrazentrifugation bestimmt werden. Bei hypertriglyceridämischen Patienten kann LDL-C trotz erhöhter Total-C niedrig oder normal sein. In solchen Fällen ist AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) nicht angegeben.

Nebenwirkungen von Metformin 1000 mg

Die Behandlungsrichtlinien des National Cholesterin Education Program (NCEP) sind nachstehend zusammengefasst:

Tabelle V: NCEP-Behandlungsrichtlinien: LDL-C-Ziele und Schnittpunkte für therapeutische Veränderungen des Lebensstils und die medikamentöse Therapie in verschiedenen Risikokategorien

Nachdem das LDL-C-Ziel erreicht wurde, wenn der TG immer noch ≥ 200 mg/DL-Non-HDL-C (Total-C minus HDL-C) ist, wird ein sekundäres Ziel der Therapie. Die Non-HDL-C-Ziele werden für jede Risikokategorie um 30 mg/dl höher als die LDL-C-Ziele.

Zum Zeitpunkt der Krankenhausaufenthalte für eine akute Koronarereignisereignis kann die Initiierung der medikamentösen Therapie bei der Entlassung verabreicht werden, wenn der LDL-C> 130 mg/dl beträgt (siehe NCEP -Richtlinien oben ).

Da das Ziel der Behandlung darin besteht, LDL-C zu senken, empfiehlt der NCEP, LDL-C-Spiegel zur Initiierung und Bewertung des Behandlungsangebots zu verwenden. Nur wenn LDL-C-Spiegel nicht verfügbar sind, falls die Total-C zur Überwachung der Therapie verwendet werden soll.

Although ALTOCOR™ (lovastatin extended-release tablets) may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia) it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons VLDL or IDL (d. H. Hyperlipoproteinämie -Typen I III IV oder V). [Sehen Tisch wir ]

Tisch wir: Classification of Hyperlipoproteinemias

Dosierung für Altocor

Der Patient sollte vor dem Erhalt von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) auf eine standardmäßige cholesterinsenkende Ernährung gestellt werden und diese Diät während der Behandlung mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) fortsetzen (siehe NCEP -Behandlungsrichtlinien für Einzelheiten zur Ernährungstherapie ).

Die übliche empfohlene Startdosis beträgt 20 40 oder 60 mg einmal am Abend vor dem Schlafengehen. Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10-60 mg/Tag in einzelnen Dosen. Die Dosen sollten nach dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP -Richtlinien Und Klinische Pharmakologie ). A starting dose of 10 mg may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Die Cholesterinspiegel sollten regelmäßig überwacht werden, und es sollte berücksichtigt werden, die Dosierung von AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) zu verringern, wenn der Cholesterinspiegel signifikant unter dem gezielten Bereich liegt.

Dosierung in Patients Taking Cyclosporin

Bei Patienten, die Cyclosporin gleichzeitig mit Altocor ™ einnehmen (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ) Die Therapie sollte mit 10 mg Altocor ™ (Lovastatin-Tabletten ausgegeben) beginnen und 20 mg/Tag nicht überschreiten.

Dosierung in Patients Taking Amiodarone or Verapamil

Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleich mit AltocortM einnehmen, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Warnungen Mypoathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Begleitende lipidsenkende Therapie

Die Verwendung von AltoCor ™ (Lovastatin-Tabletten ausgegebene Freisetzung) mit Fibraten oder Niacin sollte im Allgemeinen vermieden werden. Wenn Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) in Kombination mit anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) Niacin verwendet wird, sollte die Dosis von Altocor ™ nicht überschreiten (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Dosierung in Patients with Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin -Clearance <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered Und if deemed necessary implemented cautiously (see Klinische Pharmakologie Und Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Wie geliefert

Altocor ™ (Lovastatin) Extended-Freisetzungstabletten werden als runde konvexe Tabletten mit 10 mg 20 mg 40 mg und 60 mg Lovastatin geliefert.

NDC 62022-760-30: 10 mg Dunkelorange-farbige Tabletten mit ANDRX-Logo und 10 auf einer Seitenflaschen von 30.

NDC 62022-770-30: 20 mg Orangenfarbene Tabletten mit ANDRX-Logo und 20 auf einer Seitenflaschen mit 30-köpfigen Tafeln.

NDC 62022-780-30: 40 mg Peach-farbige Tabletten mit ANDRX-Logo und 40 auf einer Seitenflaschen von 30.

NDC 62022-781-30: 60 mg Leichte leichte Pfirsich-Farbtabletten mit ANDRX-Logo und 60 auf einer Seitenflaschen von 30.

Lagerung

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20 °- 25 ° C (68 °- 77 ° F), übermäßige Wärme und Luftfeuchtigkeit zu vermeiden.

Verteilt von: Andrx Laboratories Inc. Weston Florida 33331. Rev. Datum: 7/03.

Nebenwirkungen for Altocor

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets)

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) Klinische Studien

In klinischen Studien mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) waren unerwünschte Reaktionen im Allgemeinen mild und vorübergehend. In kontrollierten Studien mit 467 Patienten, die Altocor ™ (Lovastatin Extended Release Tablets) erhielten <3% of patients were discontinued due to adverse experiences attributable to Altocor (Lovastatin Extended Release Tablets) ™ . This was similar to the discontinuation rate in the placebo Und lovastatin immediate-release treatment groups. Pooled results from clinical studies with Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) show that the most frequently reported adverse reactions in the Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) group were Infektion Kopfschmerzen Und accidental injury. Similar incidences of these adverse reactions were seen in the lovastatin Und placebo groups. The most frequent adverse events thought to be related to Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) were Brechreiz Bauchschmerzen Schlaflosigkeit dyspepsia Kopfschmerzen asthenia Und myalgia. In controlled trials (e.g. vs. placebo Und vs. lovastatin immediate-release) clinical adverse experiences reported as ≥ 5% in any treatment group are shown in Tisch wirI unten.

Tisch wirI: Pooled Controlled Studies TESS by Körpersystem Und Costart -Laufzeit Most Common ( ≥ 5% in Any Group)

Lovastatin Sofortige Freisetzung

Lovastatin Sofortige Freisetzung Phase III Klinische Studien

In Phase-III-kontrollierten klinischen Studien, an denen 613 Patienten beteiligt waren, die mit sofortiger Freisetzung mit Lovastatin behandelt wurden. Das nachteilige Erfahrungsprofil war dem nachstehend für die 8245-Patient-Excel-Studie ähnlich [siehe Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie ]. Es wurden anhaltende Erhöhungen von Serumtransaminasen festgestellt (siehe Warnungen Leberfunktionsstörung ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 %. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie

Die sofortige Freisetzung von Lovastatin wurde mit Placebo bei 8245 Patienten mit Hypercholesterinämie [Total-C 240-300 mg/dl (NULL,2-7,8 ​​mmol/l)] in der randomisierten Doppelblindparallel 48-Wochen-Excel-Studie verglichen. In der folgenden Tabelle sind klinische nachteilige Erfahrungen, die möglicherweise wahrscheinlich oder definitiv in ≥ 1% in einer Behandlungsgruppe als wahrscheinlich oder definitiv medikamentenbedingt berichtet werden. Denn keine Veranstaltung war die Inzidenz für Drogen- und Placebo statistisch unterschiedlich.

Tisch wirII: Clinical Adverse Events Reported as Possibly Probably or Definitely Arzneimittel-Related in ≥ 1% in Any Behandlung Group in the EXCEL Study

Andere klinische nachteilige Erfahrungen, die möglicherweise wahrscheinlich oder definitiv medikamentenbezogen in 0,5% bis 1,0% der Patienten in einer mit Arzneimittel behandelten Gruppe im Zusammenhang mit Arzneimitteln gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz für Arzneimittel und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Magen -Darm: Säureinsuffizienz durch Erbrechen trockener Mund; Muskuloskelett: Beinschmerz Schulterschmerzen Arthralgie; Nervös System/Psychiatric: Schlaflosigkeit paresthesia; Haut: Alopezie, Juckreiz; Besondere Sinne: Augenreizung.

In der Excel -Studie (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten wurden aufgrund von klinischen oder laborischen nachteiligen Erfahrungen abgesetzt, die vom Forscher möglicherweise als möglicherweise oder definitiv mit der Therapie mit Lovastatin-Sofortveröffentlichung bewertet wurden. Der Wert für die Placebo -Gruppe betrug 2,5%.

Luftwaffe/Texas Coronararary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Texcaps)

In AFCAPS/Texcaps (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) mit 6605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg/Tag Lovastatin sofortiger Freisetzung (n = 3304) oder Placebo (n = 3301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Gruppe, die mit Lovastatin-Sofortveröffentlichung behandelt wurden, vergleichbar mit dem der mit Placebo behandelten Gruppen, das während eines Medianer von 5,1 Jahren von 5,1 Jahren des Nachunteragens mit Placebo behandelt wurde. Die nachteiligen Erfahrungen in gemeldet in

AFCAPs/Texcaps waren ähnlich wie in Excel [siehe Nebenwirkungen erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie ].

Begleittherapie

In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin sofortige Freisetzung gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Reaktionen beobachtet, die für diese gleichzeitige Behandlung eigen sind. Die nachteiligen Reaktionen waren auf die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin gemeldeten. Andere lipidsenkende Wirkstoffe wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Verringerung der LDL-C verbunden ist als die mit Lovastatin allein erreicht. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die Myopathie entwickelt haben Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse )

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skelett: Muskelkrämpfe Myalgie Myopathie Rhabdomyolyse Arthralgien.

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Schädelnerven (einschließlich Veränderung der Geschmacksbeeinträchtigung der Gesichtsparese außer Ocular Movement) Tremor Schwindel Schwindelgedächtnisverlust Parästhesie periphere Neuropathie periphere Nervenlähmung Psychische Störungen Angstzustände Unwirtschaftliche Depressionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein scheinbares Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, was ein oder mehrere der folgenden Merkmale umfasste: Anaphylaxie Angioödema lupus erythematösem Syndrom Polymyalgie rheumatica Dermatomiesibilitis vaskulitis Purpozytopenie-Leukopenie-Hämolytik-Anämie-Anämie-Ana-Ana-Ana-Ana-E? Asthenie-Photosensitivität Fieber Chills Spülung Unwohlsein Dyspnoe Giftiger epidermaler Nekrolyse Erythem Multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Magen -Darm: Pankreatitis -Hepatitis, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis cholestatischer Iktie -Fettveränderung in der Leber; und selten Zirrhose fulminante Lebernekrose und Hepatom; Magersucht erbrechen.

Haut: Alopezie Pruritus. Es wurde eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.

Reproduktiv: Gynäkomastieverlust der libido erektilen Dysfunktion.

Auge: Fortschreiten von Katarakten (Opacities für Linsen) Ophthalmoplegie.

Laboranomalien: Erhöhte Transaminasen alkalische Phosphatase-Y-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsanomalien.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Altocor

Arzneimittelinteraktionsstudien wurden nicht mit Altocor ™ (Lovastatin Extended Release Tabletten) durchgeführt. Die Typenfrequenzen und die Größe der Arzneimittelwechselwirkungen, die auftreten können, wenn Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, kann sich von den mit der Formulierung von Lovastatin sofortigen Freisetzung auftretenden Arzneimittelwechselwirkungen unterscheiden. Zusätzlich ist die Arzneimittelexposition mit Altocor ™ 60 mg größer als die mit Lovastatin-Sofortiger Freisetzung von 80 mg (maximal empfohlene Dosis) der Schweregrad und die Größe der Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die mit Altocor ™ (Lovastatin-Extended-Freisetzungstabletten) auf 60 mg auftreten können. 60 mg sind nicht bekannt. Es wird daher empfohlen, die folgenden Vorsichtsmaßnahmen und Empfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin-sofortiger Freisetzung mit anderen Arzneimitteln mit Vorsicht zu interpretieren und die Überwachung der pharmakologischen Wirkungen von Altocor ™ (Lovastatin-Extended-Freisetzungstabletten) und/oder bei geeigneten gleichzeitigen, verabreichten Drogen vorgenommen werden.

CYP3A4 -Wechselwirkungen

Lovastatin wird durch CYP3 A4 metabolisiert, hat jedoch keine CYP3A4 -Hemmaktivität; Daher wird nicht erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen anderer von CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst. Potente Inhibitoren von CYP3A4 (unten) erhöhen das Risiko einer Myopathie, indem sie die Eliminierung von Lovastatin verringert. Sehen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik.
Itraconazol
Ketoconazol
Erythromycin
Clarithromycin
HIV -Protease -Inhibitoren
Nefazodon
Cyclosporin
Große Mengen an Grapefruitsaft (> 1 Liter täglich)

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Medikamenten, die eine Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden

Das Risiko einer Myopathie wird auch durch die folgenden lipidsenkenden Medikamente erhöht, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, sondern die Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden.

Sehen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse.
Gemfibrozil
Andere Fibrate
Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g/Tag)

Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Amiodarone oder Verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Cumarin -Antikoagulanzien: In einer kleinen klinischen Studie, in der Lovastatin an Warfarin behandelte Patienten verabreicht wurde, wurde keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass ein weiterer HMG-COA-Reduktase-Inhibitor eine Anstieg der Prothrombinzeit bei gesunden Freiwilligen, die niedrige Dosen von Warfarin erhalten, weniger als zwei Sekunden erhöht. Auch Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeit wurden bei einigen Patienten berichtet, die mit Lovastatin mit Lovastatin Cumarin -Antikoagulanzien einnahmen. Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die Antikoagulanzien prothrombin, vor Beginn von Lovastatin und häufig genug während der frühen Therapie festgestellt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, kann die Prothrombinzeit in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Coumarin -Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis Lovastatin geändert wird, sollte dieselbe Prozedur wiederholt werden. Die Lovastatin -Therapie wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten in Verbindung gebracht, die keine Antikoagulanzien einnehmen.

Antipyrin: Lovastatin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Antipyrin oder ihren Metaboliten. Da Lovastatin jedoch durch das Cytochrom P450 Isoform 3A4 metabolisiert wird Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Propranolol: Bei normalen Freiwilligen gab es keine klinisch signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung mit einer gleichzeitigen Verabreichung einzelner Dosen von Lovastatin und Propranolol.

Digoxin: Bei Patienten mit Hypercholesterinämie begleitete die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin und Digoxin keine Auswirkung auf die Digoxin -Plasma -Konzentrationen.

Orale Hypoglykämika: In pharmakokinetischen Untersuchungen von Lovastatin-Sofortablösung bei hypercholesterinämischen nichtinsulinabhängigen diabetischen Patienten gab es keine Wechselwirkung mit Glipizid oder mit Chlorpropamid (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ).

Endokrine Funktion

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. ketoconazole spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

ZNS -Toxizität

Lovastatin produzierte die Degeneration des Sehnervs (wallerianische Degeneration retinogener Fasern) bei klinisch normalen Hunden in dosisabhängiger Weise mit 60 mg/kg/Tag eine Dosis, die die mittlere Plasma-Arzneimittelspiegel etwa 30-mal höher als die mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen mit dem höchsten empfohlenen Dosis (gemessen durch totale Enzym-Inhib-Aktivität) produzierte. Vestibulocochlea-wallerianische Degeneration und Retinalganglionzellchromatyyse wurden auch bei Hunden beobachtet, die 14 Wochen lang bei 180 mg/kg/Tag eine Dosis behandelt wurden, die zu einer mittleren Plasma-Arzneimittelspiegel (cmax) ähnlich der mit der Dosis von 60 mg/kg/Tag beobachtet wurde.

ZNS -Gefäßläsionen, die durch perivaskuläre Blutung und mononukleäre Zellinfiltration perivaskulärer Räume perivaskulärer Fibrinablagerungen und Nekrose von kleinen Gefäßen gekennzeichnet waren, wurden bei Hunden beobachtet, die mit Lovastatin -Dosis in einer Dosis von 180 mg/kg/Tag mit einer Dosis mit dem Human -Nady -Wert von 80 mg/kg/tagsübergreifend waren, auf deren Human -Nady -Niveau (cmax) (CMAX -NACH -NACH) (CMAX) (CMAX -NACH -NACH -NACH -NACH) (CMAX -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -AUSGEBNIS. mg/Tag.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class. Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.

Warnungen for Altocor

Myopathie/Rhabdomyolyse

Lovastatin wie andere Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase verursachen gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über 10x der Obergrenze von Normalen (ULN) manifestiert. Myopathie hat manchmal die Form der Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen, die sekundär zur Myoglobinurie sekundär und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma erhöht.

• Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Verwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:

Potente Inhibitoren von CYP3A4: Cyclosporin Itraconazol Ketoconazol Erythromycin Clarithromycin HIV -Protease -Inhibitoren Nefazodon oder große Mengen Grapefruitsaft (> 1 Liter täglich), insbesondere mit höheren Dosen von Lovastatin -Dosen, Lovastatin (Siehe unten; Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln CYP3A4 -Wechselwirkungen ).

Lipidsenkende Medikamente, die Myopathie verursachen können, wenn sie allein verabreicht werden: Gemfibrozil andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin, insbesondere mit höheren Dosen von Lovastatin (Siehe unten; Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik; VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Medikamenten, die eine Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden ).

Andere Drogen: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

• Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist dosisbedingt. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der die Patienten sorgfältig überwacht wurden und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang 20-40 mg und 48 Wochen mit 48 Wochen von 1649 täglich auf 80 mg auf 80 mg täglich waren.

FOLGLICH:

1. Die Verwendung von Lovastatin gleichzeitig mit Itraconazol -Ketoconazol -Erythromycin Clarithromycin -HIV -Protease -Inhibitoren Nefazodon oder große Mengen an Grapefruit -Saft (> 1 Quart täglich). Wenn die Behandlung mit Itraconazol Ketoconazol Erythromycin oder Clarithromycin im Verlauf der Behandlung eine unvermeidbare Therapie mit Lovastatin ist. Die gleichzeitige Verwendung mit anderen Medikamenten, die als stark hemmende Wirkung auf CYP3A4 in therapeutischen Dosen markiert sind, sollten vermieden werden, es sei denn, die Vorteile einer kombinierten Therapie überwiegen das erhöhte Risiko.
2. Die Dosis von Lovastatin sollte bei Patienten, die ein gleichzeitiges Medikament mit Cyclosporin-Gemfibrozil-anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) Niacin erhalten, nicht mehr als 20 mg täglich überschreiten. Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Fibraten oder Niacin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen einer weiteren Veränderung des Lipidspiegels wird wahrscheinlich das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination überwiegen. Die Zugabe dieser Medikamente zu Lovastatin liefert typischerweise nur eine zusätzliche zusätzliche Verringerung des LDL-C, aber weitere Reduktionen von TG und weitere Erhöhungen des HDL-C-Anstiegs können erhalten werden.
3. Die Dosis von Lovastatin sollte bei Patienten, die ein gleichzeitiges Medikament mit Amiodaron oder Verapamil erhalten, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Verwendung von Lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische Nutzen wird wahrscheinlich das erhöhte Risiko für Myopathie überwiegen.
4. Alle Patienten, die mit der Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Dosis Lovastatin erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie informiert werden und forderten, dass sie unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden soll. Die Lovastatin -Therapie sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Das Vorhandensein dieser Symptome und/oder eines CK -Levels> 10 -mal der ULN zeigt eine Myopathie an. In den meisten Fällen, in denen die Patienten sofort von den Behandlungsmuskelsymptomen abgebrochen wurden und die CK -Erhöhungen aufgelöst wurden. Periodische CK -Bestimmungen können bei Patienten berücksichtigt werden, die mit der Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung die Myopathie verhindern wird.
5. Viele der Patienten, die Rhabdomyolyse für die Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichte, einschließlich Niereninsuffizienz, normalerweise als Folge von langjährigem Diabetes mellitus. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor der elektiven größeren Operation vorübergehend gestoppt werden, und wenn ein großer medizinischer oder chirurgischer Zustand Supervene.

Leberfunktionsstörung

In 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten Nebenwirkungen ). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgebrochen wurde, fielen die Transaminasespiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit.

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets)

In kontrollierten klinischen Studien (467 Patienten, die mit Altocor ™ und 329 Patienten behandelt wurden, wurden mit Lovastatin sofortiger Freisetzung behandelt) keine sinnvollen Unterschiede in den Transaminaseerhöhungen zwischen den beiden Behandlungen wurden beobachtet.

Lovastatin Sofortige Freisetzung

In der Excel -Studie (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) Die Inzidenz von anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen betrug 0,1% für Placebo 0,1% bei 20 mg/Tag 0,9% bei 40 mg/Tag und 1,5% bei 80 mg/Tag bei Patienten auf Lovastatin. Bei Erfahrung nach der Marketierung mit Lovastatin-Sofortablösung wurde jedoch selten bei allen Dosierungen eine symptomatische Lebererkrankung gemeldet (siehe Nebenwirkungen )

In AFCAPs/Texcaps die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen entweder Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) (> 3-mal die Obergrenze des Normalen) über einen Median von 5,1 Jahren nach Follow-up war nicht signifikant zwischen den Lovastatin-Sofortverkäufen und Placebo-Gruppen unterschiedlich unterschiedlich

[18 (NULL,6%) gegenüber 11 (NULL,3%)]. Die Startdosis von Lovastatin Sofortige Freisetzung betrug 20 mg/Tag; 50%der mit Lovastatin sofortigen Freisetzungen behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg/Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern über Lovastatin-Sofortablösung mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT- oder AST 11 (NULL,7%) erhielten die Teilnehmer, die 20 mg/Tag in den Teilnehmern waren, in 40 mg/Tag. Erhöhte Transaminasen führten zur Abnahme von 6 (NULL,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Lovastatin-Software-Gruppe (n = 3304) und 4 (NULL,1%) in der Placebo-Gruppe (n = 3301).

Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung nach 6 und 12 Wochen nach Beginn der Therapie oder der Erhöhung der Dosis und danach (z. B. halbjährlich) durchzuführen.

Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, sollten mit einer zweiten Leberfunktionsbewertung überwacht werden, um den Befund zu bestätigen, und danach mit häufigen Leberfunktionstests befolgt werden, bis die Abnormalität (IE) wieder normal ist. Sollte eine Zunahme des AST oder Alt des Dreifachen der oberen Grenze des normalen oder größeren fortdauernden Therapieentzugs mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) empfohlen werden.

Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen an Alkohol konsumieren und/oder eine frühere Anamnese von Lebererkrankungen haben. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten).

Wie bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen, die mäßige (weniger als dreifache Obergrenze der normalen) Erhöhungen der Serumtransaminasen nach Therapie mit Lovastatin berichtet wurden (siehe Nebenwirkungen ). These changes appeared soon after initiation of therapy with lovastatin were often transient were not accompanied by any symptoms Und interruption of treatment was not required.

Vorsichtsmaßnahmen for Altocor

Allgemein

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) may elevate creatine phosphokinase Und transaminase levels (see Warnungen Und Nebenwirkungen ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with Altocor ™.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es wurde festgestellt, dass Lovastatin sofortige Freisetzung bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie möglicherweise weniger wirksam ist, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Lovastatin Sofortige Freisetzung scheint eher Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe Nebenwirkungen ) bei diesen homozygoten Patienten.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 21-monatigen karzinogenen Studie an Mäusen mit Lovastatin-Sofortige Freisetzung gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern und Frauen bei 500 mg/kg/Tag. Diese Dosis erzeugte eine Gesamt-Plasma-Arzneimittelexposition 3- bis 4-fache des Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als Gesamthemmwirkung des HMG-CoA-Hemmungsaktivität in extrahiertem Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg/kg/Tag-Dosen nicht beobachtet, die bei der Dosis von 80 mg/Tag in der Lovastatin-Dosis von 80 mg/Tag mit einer Lovastatin-Dosis von 80 mg/Tag mit dem 0,3- bis 2-fachen die des Menschen hergestellt wurden. Ein statistisch signifikanter Anstieg der pulmonalen Adenome wurde bei weiblichen Mäusen bei ungefähr vierfachen Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. [Obwohl die Mäuse die 300-fache der menschlichen Dosis (HD) auf mg/kg Körpergewichtsbasis-Plasmaspiegeln der Gesamthemmaktivität bei Mäusen nur 4-mal höher waren

Das Inzidenz von Papillom in der nicht-knandulären Schleimhaut des Magens von Mäusen, die mit Expositionen von 1 bis 2-mal so hoch sind, dass sie Lovastatin-Veröffentlichungen mit Lovastatin verweisen, begannen. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten gab es eine positive Dosis-Reaktionsbeziehung für die hepatozelluläre Karzinogenität bei Männern bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag Lovastatin Sofortige Freisetzung (Dosen bei Ratten waren 5 30 und 180 mg/kg/kg/Tag).

Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Bei einer sofortigen Freisetzung von Lovastatin in einem mikrobiellen Mutagentest unter Verwendung von Mutantenstämmen von wurde kein Hinweis auf die Mutagenität beobachtet Salmonella Typhimurium mit oder ohne Ratten- oder Maus -Leber -Stoffwechselaktivierung. Zusätzlich wurde in einem keine Beweise für Schäden am genetischen Material festgestellt in vitro Alkalischer Elutionsassay unter Verwendung von Ratten- oder Maushepatozyten Eine V-79-Säugetier-Zell-Vorwärtsmutationsstudie A in vitro Chromosomen -Aberrationsstudie in CHO -Zellen oder an vergeblich Chromosomalaberrationstest im Mausknochenmark.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category X

Sehen Kontraindikationen .

Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht festgestellt. Es wurde gezeigt, dass Lovastatin-Sofortige Freisetzung Skelettfehlbildungen auf den Plasmakegeln 40-mal die menschliche Exposition (für Mausfötus) und das 80-fache der menschlichen Exposition (für Rattenfötus) basierend auf Mg/M erzeugt ² Oberfläche (Dosen betrugen 800 mg/kg/Tag). In beiden Arten wurden bei mehreren 8-fachen (Ratten) oder 4-mal (Maus) basierend auf der Oberfläche keine medikamenteninduzierten Veränderungen beobachtet. Bei Kaninchen bei Expositionen bis zu dreifache Menschenexposition (Dosis von 15 mg/kg/Tag Die höchste tolerierte Dosis von Lovastatin-Sofortigungen) wurde kein Hinweis auf Missbildungen festgestellt.

Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhalten. In einer Bewertung ² Von ungefähr 100 prospektiv befolgten Schwangerschaften bei Frauen, die einer sofortigen Freisetzung von Lovastatin oder einem anderen strukturell verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt sind, wurden die Inzidenzen angeborener Anomalien spontane Abtreibungen und fetale Todesfälle/Totgeburten nicht überschritten. Die Anzahl der Fälle ist nur ausreichend, um eine 3- bis 4-fache Erhöhung der angeborenen Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv gefolgten Schwangerschaften wurden die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als die Schwangerschaft identifiziert wurde. Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht festgestellt wurde und die Therapie mit Altocor ™ während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen Nutzen hat (siehe Kontraindikationen ) Die Behandlung sollte sofort eingestellt werden, sobald die Schwangerschaft erkannt wird. AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) sollte nur dann an Frauen mit dem Kinderpotential verabreicht werden, wenn solche Patienten es höchst unwahrscheinlich sind, dass sie sich vorstellen und über die potenzielle Gefahr informiert wurden.

Pflegemütter

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking ALTOCOR™ should not nurse their infants (see Kontraindikationen )

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt. Da pädiatrische Patienten wahrscheinlich mindestens ein Jahrzehnt lang von Cholesterin gesenkt werden und weil die Erfahrung mit diesem Medikament begrenzt ist (keine Studien bei Probanden unter 20 Jahren), wird die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit AltoCor ™ (Lovastatin-Tabletten) zu diesem Zeitpunkt nicht empfohlen.

Geriatrische Verwendung

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets)

Von den 467 Patienten, die Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) in kontrollierten klinischen Studien erhielten, waren 18% 65 Jahre und älter. Von den 297 Patienten, die Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) in unkontrollierten klinischen Studien erhielten, waren 22% 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Lovastatin Sofortige Freisetzung

In pharmakokinetischen Studien mit Lovastatin-Sofortabveröffentlichung wurde gezeigt, dass die durchschnittliche Plasmaspiegel der Hmg-CoA-Reduktase-Hemmaktivität bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher ist. Die klinische Studienfahrung bei älteren Menschen zeigt jedoch, dass eine Dosierungsanpassung aufgrund dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist. In den beiden großen klinischen Studien, die mit Lovastatin sofortiger Freisetzung (Excel und AFCAPs/Texcaps) durchgeführt wurden, waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und es gab keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit über den Dosagebereich von 20 bis 80 mg (siehe Klinische Pharmakologie )

Referenzen

2. Manson J. M. Freysinges C Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Nachmarktüberwachung von Lovastatin und Simvastatin -Exposition während der Schwangerschaft. Reproduktionstoxikologie. 19 (6): 439-446. 1996.

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Überdosierungsinformationen für Altocor

Nach oraler Verabreichung von Lovastatin-Sofortiger Freisetzung an Mäuse betrug die beobachtete mittlere tödliche Dosis> 15 g/m ² .

Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als einzige Dosis ohne klinisch signifikante nachteilige Erfahrungen erhalten. Es wurden einige Fälle von versehentlicher Überdosierung mit Lovastatin-Veröffentlichung gemeldet. Keine Patienten hatten spezifische Symptome und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5 g - 6 g.

Bis weitere Erfahrungen erhalten sind, kann keine spezifische Behandlung von Überdosierung mit AltoCor ™ empfohlen werden.

Die Dialyzabilität von Lovastatin und seinen Metaboliten im Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Kontraindikationen für Altocor

Überempfindlichkeit gegenüber allen Komponenten dieses Medikaments. Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen von Serumtransaminasen (siehe Warnungen ).

Schwangerschaft Und Lactation

Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus sind Cholesterinspiegel und andere Produkte des Cholesterin -Biosynthesewegs wesentliche Komponenten für die fetale Entwicklung, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Aufgrund der Fähigkeit von Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase wie Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) zur Verringerung der Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen Produkten der Cholesterin-Biosynthesewegswegs-Altocor ™ (Lovastatin Extended-Relase-Tabletten) steht während der Schwangerschaft und in der Krankenpflege während der Schwangerschaft im Widerspruch und in der Krankenpflege. Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive. Wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittel-Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) schwanger wird VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft ).

Klinische Pharmakologie for Altocor

Wirkungsmechanismus

Lovastatin ist ein Lacton, der leicht hydrolysiert wird vergeblich Zum entsprechenden β-Hydroxyaziden ein starker Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase Das Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat ist ein früher Schritt im Biosyntheseweg für Cholesterin.

Die Beteiligung des Lipoproteincholesterins mit niedriger Dichte an der Atherogenese wurde in klinischen und pathologischen Studien sowie in vielen Tierversuche gut dokumentiert. Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass sowohl hohe LDL-C- und niedrige Lipoproteincholesterin-Lip-C-Spiegel mit hoher Dichte (HDL-C) mit koronarer Herzerkrankungen assoziiert sind. Das Risiko einer koronaren Herzerkrankung ist jedoch kontinuierlich und wird über den Bereich des Cholesterinspiegels bewertet, und bei Patienten mit Gesamtcholesterin (Total-C) und LDL-C-Spiegeln im unteren Ende dieses Bereichs treten viele koronare Ereignisse auf.

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) has been shown to reduce Ldl-C Und Total-C. Across all doses studied treatment with Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) has been shown to result in variable reductions in triglycerides (Tg) Und variable increases in HDL-C (see Tabelle III unter klinischen Studien ).

Es wurde gezeigt, dass Lovastatin-Tabletten mit sofortigen Freisetzung sowohl die normalen als auch die erhöhten LDL-C-Konzentrationen reduzieren. LDL wird aus Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und überwiegend durch den hochaffinen LDL-Rezeptor katabolisiert. Der Mechanismus der LDL-Überzeugung von Lovastatin-Sofortablösung kann sowohl die Verringerung der VLDL-C-Konzentration als auch die Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verringerten Produktion und/oder einem erhöhten Katabolismus von LDL-C führt. Apolipoprotein B (Apo B) fällt auch während der Behandlung mit Lovastatin-Sofortveröffentlichung erheblich. Da jedes LDL-Partikel ein Molekül von Apo B enthält und in anderen Lipoproteinen nur wenig Apo B gefunden wird, deutet dies stark darauf hin, dass Lovastatin-Sofortige Freisetzung nicht nur dazu führt, dass Cholesterin aus LDL verloren geht, sondern auch die Konzentration zirkulierender LDL-Partikel verringert. Darüber hinaus kann Lovastatin sofortige Freisetzung eine Erhöhung der variablen Größe in HDL-C erzeugen und die VLDL-C und das Plasma-TG bescheiden reduzieren (siehe Tabelle IV unter klinischen Studien ). The independent effect of raising HDL or lowering Tg on the risk of coronary Und cardiovascular morbidity Und mortality has not been determined. The effects of lovastatin immediate-release on lipoprotein (a) [Lp(a)] fibrinogen Und certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Lovastatin sowie einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Die Leber ist der primäre Aktionsort und der Hauptort der Cholesterinsynthese und LDL -Clearance (siehe Dosierung und Verwaltung )

Pharmakokinetik und Arzneimittelstoffwechsel

Absorption

Altocor ™

Das Erscheinungsbild von Lovastatin im Plasma aus einem Altocor (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) ™ -Tablette ist langsamer und länger als die Formulierung der sofortigen Freisetzung von Lovastatin.

Eine pharmakokinetische Studie, die mit Altocor ™ durchgeführt wurde, umfasste die Messung der systemischen Konzentrationen von Lovastatin (Pro-Drogen) Lovastatinsäure (Active-Drogen) und Gesamt- und Wirkstoff-Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase. Die pharmakokinetischen Parameter bei 12 hypercholesterinämischen Probanden im stationären Zustand nach 28 Tagen der Behandlung, die Altocor ™ 40 mg mit sofortiger Lovastatin-Sofortiger 40 mg verglichen haben Tabelle I.

Tabelle I: AltoCor ™ gegen Lovastatin Sofortige Freisetzung (IR) (stationäre pharmakokinetische Parameter am Tag 28)

Die mittleren Plasmakonzentrationsprofile von Lovastatin und Lovastatin-Säure bei Patienten nach mehreren Dosen von Altocor ™ oder Lovastatin, die am Tag 28 sofort veröffentlicht werden Abbildung 1.

Abbildung 1: Mittelwert (SD) Plasma-Konzentrationsprofile von Lovastatin und Lovastatin-Säure bei hypercholesterinämischen Patienten (n = 12) nach 28 Tagen der Verabreichung von Altocor ™ oder Lovastatin Sofortige Freisetzung

Die Eigenschaften von Altocor ™ (Lovastatin-Tabletten verlängerte Ablösungen) sind durch eine verlängerte Absorptionsphase gekennzeichnet, was zu einem längeren Tmax und einer niedrigeren Cmax für Lovastatin (Prodrug) und seiner Hauptmetabolitenlovastatin-Säure im Vergleich zu Lovastatin-Sofortverläufe führt.

Die Bioverfügbarkeit von Lovastatin (Pro-Drogen), gemessen am AUC _0-24HR war für AltoCor ™ größer als Lovastatin-Sofortige Freisetzung (gemessen anhand eines chemischen Assays), während die Bioverfügbarkeit von Gesamt- und aktiven Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase äquivalent zu Lovastatin-Sofortveröffentlichung (gemessen durch einen enzymatischen Assay) entsprach.

Mit einmaligen Tag betrugen die Dosierungsmittelwerte von AUCs von aktiven und Gesamtinhibitoren im stationären Zustand etwa das 1,8 -1,9-fache derjenigen, die einer einzelnen Dosis verfolgen. Das Akkumulationsverhältnis der Lovastatin-Exposition betrug 1,5 nach mehreren täglichen Dosen von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) im Vergleich zu der einer einzelnen Dosis, die unter Verwendung eines chemischen Assays gemessen wurde.

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Als Altocor ™ nach einer Mahlzeit die Plasmakonzentration von Lovastatin und Lovastatin-Säure etwa 0,5 bis 0,6 Mal betrug, die bei Altocor ™ (Lovastatin-Tabletten ausgedehnt) gefunden wurden, wurde im Fastenzustand angegeben, dass die Bioverfügbarkeit von Altocor ™ (Lovastatin-Tabletten) abnimmt. Es gab einen Zusammenhang zwischen der Bioverfügbarkeit von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) und der Dosierung nach den Mahlzeiten. Die Bioverfügbarkeit wurde unter den folgenden Bedingungen (von höherer Bioverfügbarkeit bis zu niedrigeren Bioverfügbarkeit) in der folgenden Reihenfolge gesenkt: Unter den Fastenbedingungen über Nacht vor dem Schlafengehen mit Abendessen und mit einem fetten Frühstück. In einer multizentrischen randomisierten Parallelgruppenstudie wurden Patienten zu drei verschiedenen Zeiten 40 mg Altocor ™ (Lovastatin Extended Release-Tabletten) verabreicht. vor dem Frühstück nach dem Abendessen und vor dem Schlafengehen. Obwohl es keinen statistischen Unterschied im Ausmaß der Lipidänderung zwischen den drei Gruppen gab, gab es eine numerisch höhere Verringerung von LDL-C und TG und eine Zunahme von HDL-C, wenn Altocor ™ (Lovastatin-Tabletten ausgedehnt wurden) vor dem Schlafengehen verabreicht. Die Ergebnisse dieser Studie werden in angezeigt Tabelle II.

Tabelle II: AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) 40 mg (kleinste Quadrate mittlere Prozentänderungen von prozentualen Änderungen von der Ausgangswert zu Endpunkt in 4 Wochen der Behandlung*)

Bei Steady State beim Menschen betrug die Bioverfügbarkeit von Lovastatin nach der Verabreichung von AltoCor ™ 190% im Vergleich zu Lovastatin-Sofortigungsfreisetzungen.

Lovastatin Sofortige Freisetzung

Absorption of lovastatin estimated relative to an intravenous reference dose in each of four animal species tested averaged about 30% of an oral dose. Following an oral dose of ¹⁴ C-markiertes Lovastatin bei Mann 10% der Dosis wurde im Urin und 83% in Kot ausgeschieden. Letzteres repräsentiert absorbierte Arzneimitteläquivalente, die in Galle ausgeschieden wurden, sowie jedes nicht absorbierte Medikament. In einer einzigen Dosisstudie an vier hypercholesterinämischen Patienten wurde geschätzt, dass weniger als 5% einer oralen Dosis Lovastatin die allgemeine Kreislauf als aktive Inhibitoren erreichen.

Verteilung

Lovastatin

Sowohl Lovastatin als auch sein β-Hydroxyacid-Metaboliten sind stark gebunden (> 95%) an menschliche Plasmaproteine. Tierstudien zeigten, dass Lovastatin die Bluthirn- und Plazenta-Barrieren überschreitet.

In Tierstudien nach oralem Dosierung hatte Lovastatin eine hohe Selektivität für die Leber, wo sie wesentlich höhere Konzentrationen erreichte als in nicht zielgerichteten Geweben.

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin the availability of drug to the general circulation is low Und variable.

Stoffwechsel

Stoffwechsel studies with Altocor ™ have not been conducted.

Lovastatin

Lovastatin ist ein Lacton, der leicht hydrolysiert wird vergeblich Zum entsprechenden β-Hydroxyaziden Ein starker Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage für einen Assay in pharmakokinetischen Untersuchungen der β-Hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach der Basishydrolyse aktiv und latente Inhibitoren (Gesamtinhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Lovastatin.

Die wichtigsten aktiven Metaboliten, die im menschlichen Plasma vorhanden sind, sind die β-Hydroxyazid von Lovastatin sein 6'-Hydroxy-Derivat und zwei zusätzliche Metaboliten.

Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma erhöht. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel der Hemmaktivität von HMG-CoA erhöhen und das Myopathierisiko erhöhen (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Lovastatin is a substrate for CYP3A4 (see VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3 A4 Und can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 Probanden konsumierten 200 ml Grapefruitsaft mit Doppelfest (eine Dose gefrorenes Konzentrat, die mit einer mit einem dreimal 3 Dosen Wasser verdünnt wurden und 2 Tage lang dreimal täglich und zusätzlich 200 ml Grapefruitsaft zusammen mit 30 und 90 Minuten nach einer einzelnen Dosis von 80 mg Lovastatin am dritten Tag. Dieses Regime von Grapefruitsaft führte zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Konzentration von Lovastatin und seinem Beta-Hydroxyacid-Metaboliten (gemessen anhand der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve) von 15-fach bzw. 5-fach (gemessen unter Verwendung eines chemischen Assays-Flüssigchromatographie/Tandem-Massen-Massentrometrie). In einer zweiten Studie konsumierten 15 Probanden ein 8-Unzen-Glas Einfest-Grapefruitsaft (eine Dose gefrorener Konzentrat, die mit 3 Dosen Wasser verdünnt wurden) mit Frühstück für 3 aufeinanderfolgende Tage und eine einzige Dosis von 40 mg Lovastatin am Abend des dritten Tages. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and von Lovastatin und seinem β-Hydroxyacid-Metaboliten (gemessen unter Verwendung eines chemischen Assays-Flüssigchromatographie/Tandem-Massenspektrometrie) von 1,94-fach bzw. 1,57-fach. Die Wirkung von Mengen an Grapefruitsaft zwischen denen, die in diesen beiden Studien zur Lovastatin -Pharmakokinetik verwendet wurden, wurde nicht untersucht.

Ausscheidung

Altocor (Lovastatin Extended Release Tablets) ™

In einer Einzeldosis-Studie mit Altocor ™ lagen die im Urin ausgeschiedenen Mengen von Lovastatin und Lovastatinsäure unter der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays (NULL,0 ng/ml), was darauf hinweist, dass eine vernachlässigbare Ausscheidung von Altocor ™ durch die Niere auftritt.

Lovastatin

Lovastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile.

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Besondere Populationen

Geriatrisch

Lovastatin Sofortige Freisetzung

In einer Studie mit Lovastatin-Sofortveröffentlichung, die 16 ältere Patienten zwischen 70 und 78 Jahren umfasste, die Lovastatin sofortige Freisetzung 80 mg/Tag erhielten VORSICHTSMASSNAHMEN Geriatrische Verwendung )

Pädiatrisch

Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung sind nicht verfügbar.

Geschlecht

In einer einzelnen Dosis pharmakokinetischen Studie mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen Männern (n = 12) und Frauen (n = 10), obwohl die Exposition bei Männern tendenziell höher war als bei Frauen.

In klinischen Studien mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der LDL-C-Reduktion zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer einzigen Dosis Lovastatin ungefähr zweifach höher als bei gesunden Freiwilligen.

Hämodialyse

Die Wirkung der Hämodialyse auf den Plasmaspiegel von Lovastatin und seinen Metaboliten wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Altocor ™ (Lovastatin Extended Release-Tabletten) durchgeführt.

Klinische Studien

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets)

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) has been shown to reduce Total-C Ldl-C Und Tg Und increase HDL-C in patients with hypercholesterolemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment Und the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

In einer 12-wöchigen multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblind-Dosis-Wirkungs-Studie an erwachsenen Männern und Frauen 21 bis 70 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie, die einmal tägliche Verabreichung von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten), wurde abends 10 bis 60 mg zu einem Placebo verglichen. AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) erzeugte dosisbezogene Reduktionen von LDL-C und Total-C. AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) erzeugte eine durchschnittliche Verringerung der TG in allen Dosen, die von ungefähr 10% bis 25% variierten. AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) erzeugte mittlere Erhöhungen der HDL-C in allen Dosen, die von ungefähr 9% bis 13% variierten.

Die Lipidveränderungen mit Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freis-Tabletten) in dieser Studie von Basislinie bis Endpunkt werden in Tabelle III.

Tabelle III: AltoCor ™ (Lovastatin Extended Release Tablets) vs. Placebo (mittlere prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen)*

Der Bereich der LDL-C-Antworten wird in der folgenden Abbildung grafisch dargestellt ( Abbildung 2 ):

Abbildung 2: Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) vs Placebo Ldl-C Percent Change from Baseline After 12 Weeks

Die Verteilung der LDL-C-Antworten wird grafisch durch die Boxplots in dargestellt Abbildung 2. Das Fazit des Box repräsentiert das 25. Perzentil und die obere Linie das 75. Perzentil. Die horizontale Linie in der Box repräsentiert den Median und die Grauzone ist das 95% -Konfidenzintervall für den Median. Der Bereich der Antworten wird von den Schwänzen und Ausreißern dargestellt.

Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tablets) Long-Term Study

Insgesamt wurden 365 Patienten in eine Verlängerungsstudie aufgenommen, in der alle Patienten Altocor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) 40 mg oder 60 mg einmal täglich für bis zu 6 Monate Behandlung verabreicht wurden. Die Lipidveränderungseffekte von Altocor ™ (Lovastatin Extended-Release-Tabletten) waren vergleichbar mit dem, was in der Dosis-Wirkungs-Studie beobachtet wurde und für bis zu 6 Monate Behandlung gehalten wurde.

Besondere Populationen

In klinischen Studien mit AltoCor ™ (Lovastatin Extended-Freisetzungstabletten) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der LDL-C <65 years old). There were also no statistically significant differences in Ldl-C reduction between male Und female patients.

Lovastatin Sofortige Freisetzung

Lovastatin immediate-release has been shown to be effective in reducing Total-C Und Ldl-C in heterozygous familial Und non-familial forms of primary hypercholesterolemia Und in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks Und the maximum therapeutic response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night.

Lovastatin immediate-release was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin immediate-release on lipids Und lipoproteins Und the safety profile of lovastatin immediate-release were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Lovastatin immediate-release had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie

Lovastatin Sofortiger Freisetzung wurde mit Placebo bei 8245 Patienten mit Hypercholesterinämie [Total-C 240-300 mg/dl (NULL,2 mmol/l-7,6 mmol/l) LDL-C> 160 mg/dl (NULL,1 mmol/l)] verglichen. Alle Veränderungen in den Lipidmessungen (siehe Tabelle IV ) Bei Lovastatin-behandlungsbehandelten Patienten waren dosisbedingte und signifikant von Placebo (p ≤ 0,001). Diese Ergebnisse wurden während der gesamten Studie aufrechterhalten.

Tabelle IV: Lovastatin Sofortige Freisetzung (IR) im Vergleich zu Placebo (prozentuale Veränderung von Ausgangswert - Durchschnittswerte zwischen den Wochen 12 und 48)

Lovastatin Sofortige Freisetzung

Luftwaffe/Texas Coronararary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Texcaps)

Die Studie zur Prävention der Luftwaffe/Texas Koronarreosklerose (AFCAPs/Texcaps) Eine doppelblinde randomisierte, placebokontrollierte Primärpräventionsstudie zeigte, dass die Behandlung mit Lovastatin sofortiger Freisetzung die Rate des akuten Hauptkoronarereignisses (zusammengesetzter Endpunkt der Myokardinfarkte instable Angina und plötzlichem Mardialen Todesfälle während eines Myokardinfarkts während eines myokardialen Infarkts im Vergleich zu einem plötzlichen Mardialen) im Vergleich zu einem plötzlichen Mardialen im Vergleich zu einem plötzlichen Mardialen im Vergleich zu einem plötzlichen Mardialen im Vergleich zu einem plötzlichen Todesfall verringerte. Die Teilnehmer waren Männer mittleren Alters und ältere Männer (45-73 Jahre) und Frauen (55-73 Jahre) ohne symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung mit durchschnittlich bis mäßig erhöhtem Total-C- und LDL-C-Unterschnitt. Zusätzlich zu 63% der Teilnehmer hatten mindestens einen weiteren Risikofaktor (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking Und diabetes).

AFCAPS/TexCAPS enrolled 6605 participants (5608 men 997 women) based on the following lipid entry criteria: Total-C range of 180-264 mg/dL LDL-C range of 130-190 mg/dL HDL-C of ≤ 45 mg/dL for men and ≤ 47 mg/dL for women and TG of ≤ 400 mg/dL. Die Teilnehmer wurden mit Standardversorgung einschließlich Ernährung und entweder Lovastatin mit einer sofortigen Freisetzung von 20 mg - 40 mg täglich (n = 3304) oder Placebo (n = 3301) behandelt. Ungefähr 50% der mit Lovastatin sofortigen Freisetzung behandelten Teilnehmer wurden täglich auf 40 mg täglich titriert, als ihr LDL-C bei der 20-mg-Startdosis> 110 mg/dl blieb.

Lovastatin immediate-release reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Abbildung 3 ). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) Und of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across men Und women smokers Und non-smokers hypertensives Und non-hypertensives Und older Und younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) Und coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Abbildung 3: Acute Wesentlich Coronary Events (Primary Endpoint) Atherosklerose

Atherosklerose

In der kanadischen koronaren Atherosklerose -Interventionsstudie (CCAIT) wurde die Wirkung der Therapie mit Lovastatin auf die koronare Atherosklerose durch koronare Angiographie bei hyperlipidämischen Patienten bewertet. In diesem randomisierten doppeltblind kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten mit herkömmlichen Maßnahmen (normalerweise die Diät und 325 mg Aspirin jeden zweiten Tag) und entweder Lovastatin 20 mg - 80 mg täglich oder Placebo behandelt. Angiogramme wurden zu Studienbeginn und zwei Jahren durch computergestützte quantitative Koronarangiographie (QCA) bewertet. Lovastatin verlangsamte das Fortschreiten von Läsionen signifikant, gemessen anhand der mittleren Veränderung pro Patient im minimalen Lumendurchmesser (der primäre Endpunkt) und der Stenose prozentualer Durchmesser und verringerte die Proportionen von Patienten mit dem Fortschreiten der Krankheit (33% gegenüber 50%) und mit neuen Läsionen (16% Vs. 32%).

In einer ähnlich gestalteten Studie wurden die überwachten Atherosklerose -Regressionsstudie (MARS) mit Diät und entweder 80 mg täglich 80 mg oder Placebo behandelt. Für den primären Endpunkt (mittlere Veränderung pro Patienten mit prozentualer Durchmesser -Stenose aller Läsionen) oder für die meisten sekundären QCA -Endpunkte wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Lovastatin und Placebo beobachtet. Die visuelle Bewertung durch Angiographen, die eine Konsensmeinung über den gesamten angiografischen Wandel (globaler Änderungswert) bildeten, war ebenfalls ein sekundärer Endpunkt. Durch diesen Endpunkt wurde eine signifikante Verlangsamung der Krankheit bei der Regression bei 23% der mit Lovastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der Placebo -Patienten beobachtet.

Die Wirkung von Lovastatin auf das Fortschreiten der Atherosklerose in den Koronararterien wurde durch ähnliche Befunde in einem anderen Gefäßsystem bestätigt. In der asymptomatischen Progressionsstudie der Karotisarterie (ACAPs) wurde die Wirkung der Therapie mit Lovastatin auf Karotis-Atherosklerose durch B-Mode-Ultraschall bei hyperlipidämischen Patienten mit frühen Karotisläsionen und ohne bekannte Koronarherzerkrankung zu Studienbeginn bewertet. In dieser doppelblinden kontrollierten klinischen Studie wurden 919 Patienten in einem 2 x 2-faktoriellen Design randomisiert, um Placebo Lovastatin 10-40 mg täglich und/oder Warfarin zu placebo lovastatin. Ultrasonogramme der Karotiswände wurden verwendet, um die Änderung pro Patient von Ausgangswert auf drei Jahre in der mittleren maximalen intimalmedialen Dicke (IMT) von 12 gemessenen Segmenten zu bestimmen. Es gab eine signifikante Regression von Karotisläsionen bei Patienten, die Lovastatin allein erhielten, im Vergleich zu Patienten allein (p = 0,001). Der Vorhersagewert von Änderungen der IMT für Schlaganfall wurde noch nicht festgestellt. In der Lovastatin-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung der Anzahl der Patienten mit größeren kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5 gegenüber 14) und eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität (1 gegenüber 8).

Auge

In den frühen klinischen Studien mit Lovastatin-Sofortige Freisetzung gab es eine hohe Prävalenz von linsenförmigen Basislinsen-Opazitäten in der Patientenpopulation. Während dieser Versuche wurde sowohl in den Software- als auch in Placebo-Gruppen Lovastatin die Erscheinung neuer Opacities festgestellt. Es gab weder eine klinisch signifikante Veränderung der Sehschärfe bei den Patienten, in denen neue Opazitäten gemeldet wurden, noch war ein Patient, einschließlich derjenigen mit Opacities, die aufgrund einer Abnahme der Sehschärfe aus der Therapie aus dem Studium festgestellt wurden.

Eine dreijährige doppelblinde, placebokontrollierte Studie an hypercholesterinämischen Patienten zur Bewertung der Wirkung von Lovastatin-Sofortveröffentlichung auf die menschliche Linse zeigte, dass es keine klinisch oder statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Lovastatin-Sozialveröffentlichungen und Placebo-Gruppen in der Inzidenz oder der Fortschreitung lentischer Opaces gab. Es gibt keine kontrollierten klinischen Daten, in denen die für die Behandlung über drei Jahre verfügbare Linse bewertet wird.

Referenzen

1. Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Patienteninformationen für Altocor

Die AltoCor ™ -Tabletten (Lovastatin Extended Release) sollten Ganze geschluckt und nicht zerquetscht oder geschnitten werden.

Patienten sollten empfohlen werden, unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche zu melden (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).