Ancobon

WARNUNG

Verwendung mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Eine enge Überwachung des hämatologischen Nieren- und Leberstatus aller Patienten ist unerlässlich. Diese Anweisungen sollten vor der Verwaltung von Ancobon gründlich überprüft werden.

Beschreibung für Ancobon

Ancobon (Flucytosin) Ein Antimykotika -Mittel ist für die orale Verabreichung als 250 mg und 500 mg Kapseln erhältlich. Zusätzlich zum Wirkstoff von Flucytosin enthält jede Kapsel Maisstärke Laktose und Talk. Die 250 mg -Kapselschale enthält schwarzes Eisenoxid D.

Chemisch Flucytosin ist 5-Fluorozytosin ein fluoriertes Pyrimidin, das mit Fluorouracil und Floxuridin verwandt ist. Es ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 129,09 und der folgenden Strukturformel:

Verwendung für Ancobon

Ancobon ist nur bei der Behandlung schwerer Infektionen angezeigt, die durch anfällige Stämme von verursacht werden Candida und/oder Cryptococcus .

Candida: Septikämie -Endokarditis und Infektionen des Harnsystems wurden effektiv mit Flucytosin behandelt. Begrenzte Versuche bei Lungeninfektionen rechtfertigen die Verwendung von Flucytosin.

Cryptococcus: Meningitis und Lungeninfektionen wurden effektiv behandelt. Studien zu Septikämien und Harnwegsinfektionen sind begrenzt, aber es wurden gute Antworten berichtet.

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Ancobon sollte in Kombination mit Amphotericin B zur Behandlung von systemischer Candidiasis und Kryptokokkose aufgrund des Auftretens von Resistenz gegen Ancobon verwendet werden (siehe Mikrobiologie ).

Dosierung für Ancobon

Die übliche Dosierung von Ancobon beträgt 50 bis 150 mg/kg/Tag in geteilten Dosen in 6-Stunden-Abständen. Übelkeit oder Erbrechen können reduziert oder vermieden werden, wenn die Kapseln über einen Zeitraum von 15 Minuten nacheinander verabreicht werden. Wenn das Brötchen oder das Serumkreatinin erhöht ist oder wenn andere Anzeichen einer Nierenbeeinträchtigung vorhanden sind, sollte sich die Anfangsdosis auf der niedrigeren Ebene befinden (siehe WARNUNGS ).

Ancobon sollte in Kombination mit Amphotericin B zur Behandlung von systemischer Candidiasis und Kryptokokkose aufgrund des Auftretens von Resistenz gegen Ancobon verwendet werden (siehe Mikrobiologie ).

Wie geliefert

Ancobon ® (flucytosin) Kapseln werden als Kapseln mit 250 mg und 500 mg Flucytosin wie folgt geliefert:

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind.

Hergestellt für: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Hergestellt von: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Kanada. Überarbeitet

Nebenwirkungen für Ancobon

Die unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Ancobon aufgetreten sind, werden nach dem betroffenen Organsystem gruppiert.

Herz -Kreislauf: Herzstillstand Myokardtoxizität Ventrikuläre Dysfunktion.

Atemweg: Atemstillstand Brustschmerzdyspnoe.

Dermatologisch: Rasches Pruritus Urticaria Photoemsitivität.

Magen -Darm: Übelkeit ermense Bauchschmerz Durchfall anorexie trocken Mund Duodenal Ulkus gastrointestinale Blutung Akute Leberverletzung einschließlich Lebernekrose mit möglichem tödlichem Ergebnis bei geschwächtem Patienten, die hepatische Dysfunktionen ulceratis Colitis -Enterokolitis Bilirubinerhöhung erhöhte hepatische Enzymen -Enzymen.

REGOURIANARY: Azotämie Kreatinin und Brötchen Erhebung Kristallurie Nierenversagen.

Hämatologisch: Anämie -Agranulozytose Aplastische Anämie Eosinophilie Leukopenie Pancytopenie Thrombozytopenie und tödliche Fälle von Knochenmarkaplasie.

Neurologisch: Ataxie Hörverlust Kopfschmerz Parästhesien Parkinsonismus periphere Neuropathie Pyrexia Schwindel Sedierung Krämpfe.

Psychiatrisch: Verwirrung Halluzinationen Psychose.

Verschiedenes: Müdigkeit Hypoglykämie Hypokaliämie Schwäche Allergische Reaktionen Lyell -Syndrom.

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu melden, wenden Sie sich an Bausch Health US LLC unter 1-800-3214576 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Arzneimittelwechselwirkungen für Ancobon

Cytosin Arabinosid Es wurde berichtet, dass ein zytostatisches Mittel die antimykotische Aktivität von Ancobon durch Wettbewerbshemmung inaktiviert. Medikamente, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, können die biologische Halbwertszeit von Flucytosin verlängern.

Warnungen for Ancobon

Ancobon must be given with extreme caution to patients with impaired renal function. Since Ancobon is excreted primarily by the kidneys renal impairment may lead to accumulation of the drug. Ancobon serum concentrations should be monitored to determine the adequacy of renal excretion in such patients. Dosage adjustments should be made in patients with renal insufficiency to prevent progressive accumulation of active drug.

Ancobon must be given with extreme caution to patients with bone marrow depression. Patients may be more prone to depression of bone marrow function if they: 1) have a hematologic disease 2) are being treated with radiation or drugs which depress bone marrow or 3) have a history of treatment with such drugs or radiation. Bone marrow toxicity can be irreversible Und may lead to death in immunosuppressed patients. Frequent monitoring of hepatic function Und of the hematopoietic system is indicated during therapy.

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5-Fluorouracil ist ein Metaboliten Flucytosin. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist ein Schlüsselenzym, das am Stoffwechsel und der Eliminierung von 5-Fluorouracil beteiligt ist. Daher wird das Risiko einer schweren Arzneimitteltoxizität erhöht, wenn Ancobon bei Personen mit Mangel an DPD eingesetzt wird. Mögliche Arzneimitteltoxizitäten umfassen Mukositis -Durchfallneutropenie und Neurotoxizität. Die Bestimmung der DPD -Aktivität kann berücksichtigt werden, wenn die Arzneimitteltoxizität bestätigt oder vermutet wird. Bei vermutetem Arzneimitteltoxizität in Betracht gezogen, die Behandlung von Ancobon zu stoppen.

Vorsichtsmaßnahmen for Ancobon

Allgemein

Vor der Therapie mit Ancobon wird Elektrolyte (wegen Hypokaliämie) eingeleitet, und der hämatologische und der Nierenstatus des Patienten sollte bestimmt werden (siehe WARNUNGS ). Close monitoring of the patient during therapy is essential.

Labortests

Da Nierenbeeinträchtigungen eine fortschreitende Akkumulation der Arzneimittelblutkonzentrationen verursachen und die Nierenfunktion während der Therapie überwacht werden sollte. Der hämatologische Status (Leukozyten- und Thrombozytenanzahl) und die Leberfunktion (alkalische Phosphatase -SGOT und SGPT) sollten in häufigen Intervallen während der Behandlung wie angegeben bestimmt werden.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Die Messung der Serumkreatininspiegel sollte durch die Jaffé -Reaktion bestimmt werden, da Ancobon die Bestimmung der Kreatininwerte nach dieser Methode nicht beeinträchtigt. Die meisten automatisierten Geräte für die Messung von Kreatinin verwenden die Jaffé -Reaktion.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Flucytosin hat keine angemessenen Tiertests durchgeführt, um das karzinogene Potential zu bewerten. Das mutagene Potential von Flucytosin wurde in AMES-Typ-Studien mit fünf verschiedenen Mutanten von S. typhimurium bewertet und in Gegenwart oder Abwesenheit von Aktivierungsenzymen keine Mutagenität nachgewiesen. Flucytosin war in drei verschiedenen Reparaturtestsystemen (d. H. REC UVR und POL) nicht mutagenisch.

Es gab keine angemessenen Versuche bei Tieren über die Auswirkungen von Flucytosin auf Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung. Die Fertilität und Fortpflanzungsleistung der Nachkommen (F1 -Generation) von Mäusen, die mit 100 mg/kg/Tag behandelt wurden (345 mg/m²/Tag, oder 0,059 -mal die menschliche Dosis), 200 mg/kg/Tag (690 mg/m²/Tag oder 0,118, oder 0,118, oder 0,23. Flucytosin an den Tagen 7 bis 13 der Schwangerschaft wurde untersucht; Die In -Utero -Behandlung hatte keinen nachteiligen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung der Nachkommen.

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Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Flucytosin teratogen (Wirbelfusionen) in der Ratte bei Dosen von 40 mg/kg/Tag (298 mg/m²/Tag oder 0,051 -fache der menschlichen Dosis), die an den Tagen 7 bis 13 der Schwangerschaft verabreicht wurde,. Bei höheren Dosen (700 mg/kg/Tag; 5208 mg/m²/Tag oder das 0,89 -fache der an den Tagen 9 bis 12 der Schwangerschaft verabreichten menschlichen Dosis wurden Lippen- und Gaumen- und Mikrognathien berichtet. Flucytosin war bei Kaninchen bis zu einer Dosis von 100 mg/kg/Tag nicht teratogen (1423 mg/m²/Tag oder das 0,243 -fache der menschlichen Dosis), die an den Tagen 6 bis 18 der Schwangerschaft verabreicht wurde. Bei Mäusen war 400 mg/kg/Tag Flucytosin (1380 mg/m²/Tag oder 0,236 -fach die an den Tagen 7 bis 13 Schwangerschaft verabreichte menschliche Dosis) mit einer geringen Inzidenz von Gaumenspalten verbunden, das statistisch nicht signifikant war. Studien an schwangeren Ratten haben gezeigt, dass Flucytosin intraperitoneal die Plazentasperre injiziert hat. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Ancobon sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden sind und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei Säuglingen von Ancobon eine Entscheidung getroffen werden sollte, ob die Krankenpflege eingestellt oder die Droge unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ancobon wurde bei pädiatrischen Patienten nicht systematisch untersucht. Eine kleine Anzahl von Neugeborenen wurde mit 25 bis 200 mg/kg/Tag Flucytosin mit und ohne die Zugabe von Amphotericin B für systemische Candidiasis behandelt. Bei diesen Patienten wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Es ist jedoch zu beachten, dass bei einem Patienten, der Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B erhielt, Hypokaliämie und Acidämie berichtet wurden, und bei einem zweiten Patienten, der allein Flucytosin erhielt, wurde eine Anämie beobachtet. Transiente Thrombozytopenie wurde bei zwei weiteren Patienten festgestellt, von denen einer auch Amphotericin B. erhielt

Überdosierungsinformationen für Ancobon

Es gibt keine Erfahrung mit absichtlicher Überdosierung. Es ist vernünftig zu erwarten, dass Überdosierung ausgeprägte Manifestationen der bekannten klinischen Nebenwirkungen erzeugen kann. Eine längere Serumkonzentrationen von mehr als 100 mcg/ml können mit einer erhöhten Inzidenz von Toxizität verbunden sein, insbesondere mit gastrointestinaler (Durchfall Übelkeit Erbrechen) hämatologisch (Leukopenie -Thrombozytopenie) und Leber (Hepatitis).

Bei der Behandlung von Überdosierung wird eine schnelle Magenspülung oder die Verwendung eines Emetics empfohlen. Eine angemessene Flüssigkeitsaufnahme sollte bei Bedarf durch den intravenösen Weg beibehalten werden, da Ancobon über den Nierentrakt unverändert ausgeschieden wird. Die hämatologischen Parameter sollten häufig überwacht werden. Die Leber- und Nierenfunktion sollte sorgfältig überwacht werden. Sollten Anomalien in einem dieser Parameter auftreten, sollten geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.

Da gezeigt wurde, dass die Hämodialyse die Serumkonzentrationen bei anurischen Patienten schnell verringert, kann diese Methode bei der Behandlung von Überdosierung berücksichtigt werden.

Kontraindikationen für Ancobon

Ancobon is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Ancobon is contraindicated in patients with known complete dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency (see WARNUNGS ).

Klinische Pharmakologie for Ancobon

Flucytosin ist nach oraler Verabreichung schnell und praktisch vollständig absorbiert. Ancobon wird nicht wesentlich metabolisiert, wenn es dem Menschen oral verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit wurde durch Vergleich der Fläche unter der Kurve der Serumkonzentrationen nach oraler und intravenöser Verabreichung geschätzt, die 78% bis 89% der oralen Dosis absorbiert. Die Spitzenserumkonzentrationen von 30 bis 40 mcg/ml wurden innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung einer 2 g oralen Dosis an normale Probanden erreicht. Andere Studien ergaben mittlere Serumkonzentrationen von ungefähr 70 bis 80 mcg/ml 1 bis 2 Stunden nach einer Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die ein 6-wöchiges Regime von Flucytosin (150 mg/kg/Tag in geteilten Dosen geteiltem Dosen) in Kombination mit Amphotericin B. erhielten. Flucytosin wird über die Nieren mittels glomerulärer Filtration ohne signifikante tubuläre Reabsorption ausgeschieden. Mehr als 90% der gesamten Radioaktivität nach oraler Verabreichung wurden im Urin als intaktes Medikament gewonnen. Flucytosin wird (wahrscheinlich durch Darmbakterien) auf 5-Fluorouracil deaminiert. Die Fläche unter dem Kurvenverhältnis von 5-Fluorouracil zu Flucytosin beträgt 4%. Ungefähr 1% der Dosis sind im Urin als α-Fluor-β-UReido-Propionsäure-Metaboliten vorhanden. Ein kleiner Teil der Dosis wird in den Kot ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Flucytosin wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz verlängert. Die durchschnittliche Halbwertszeit bei nephrektomierten oder anurischen Patienten betrug 85 Stunden (Bereich: 29,9 bis 250 Stunden). Eine lineare Korrelation wurde zwischen der Eliminationsrate -Konstante der Flucytosin und der Kreatinin -Clearance gefunden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass 2,9% bis 4% Flucytosin über den Bereich der im Blut gefundenen therapeutischen Konzentrationen proteingebunden sind. Flucytosin dringt leicht in die Blut-Hirn-Schranke ein, die klinisch signifikante Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Über die Pharmakokinetik von Ancobon sind begrenzte Daten verfügbar, die an Neugeborenen -Patienten verabreicht werden, die wegen systemischer Candidiasis behandelt werden. Nach fünf Tagen kontinuierlicher Therapie betrugen die medianen Spitzenwerte bei Säuglingen 19,6 mcg/ml 27,7 mcg/ml und 83,9 mcg/ml bei Dosen von 25 mg/kg (n = 3) 50 mg/kg (n = 4) bzw. 100 mg/kg (n = 3). Die mittlere Zeit bis zur Spitzenserumspiegel betrug 2,5 ± 1,3 Stunden ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Es wurde eine Menge interindividueller Variabilität festgestellt, die nicht mit dem Schwangerschaftsalter korrelierte. Einige Patienten hatten Serumspiegel> 100 mcg/ml, was auf eine Überwachung des Arzneimittelspiegels während der Therapie hinwies. In einer anderen Studie wurden die Serumkonzentrationen während der Flucytosintherapie bei zwei Patienten bestimmt (Gesamtstände wurden durchgeführt = 10). Die medianen Serumflucytosinkonzentrationen im stationären Zustand wurden mit 57 ± 10 mcg/ml berechnet (Dosen von 50 bis 125 mg/kg/Tag, die zum Vergleich auf 25 mg/kg pro Dosis normalisiert wurden). Bei drei Säuglingen, die Flucytosin 25 mg/kg/Tag (vier geteilte Dosen) erhielten, wurde ungefähr doppelt so hoch wie bei erwachsenen Patienten beobachtet. Die Konzentration von Flucytosin in der cerebrospinalen Flüssigkeit eines Kindes betrug 43 mcg/ml 3 Stunden nach einer oralen Dosis von 25 mg und lag zwischen 20 und 67 mg/l in einem anderen Neugeborenen, der orale Dosen von 120 bis 150 mg/kg/Tag erhielt.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Flucytosin wird von Pilzorganismen über die Enzymzytosinpermease aufgenommen. In der Pilzzelle wird Flucytosin durch die Enzymzytosindeaminase schnell in Fluorouracil umgewandelt. Fluorouracil übt seine antimykotische Aktivität durch die anschließende Umwandlung in mehrere aktive Metaboliten aus, die die Proteinsynthese hemmen, indem sie fälschlicherweise in Pilz -RNA eingebaut oder die Biosynthese der Pilz -DNA durch die Hemmung der Enzyme -Thymidylat -Synthetase beeinträchtigt wird.

Aktivität in vitro

Es wurde gezeigt, dass Flucytosin gegen die meisten Stämme der folgenden Mikroorganismen sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen aktiv ist.

Candida albicans
Cryptococcus neoformans

Empfindlichkeitstest

Für spezifische Informationen zu Suszeptibilitätstest -Interpretationskriterien und zugehörigen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament erkannt wurden, siehe: https://www.fda.gov/stic.

Drogenresistenz

Flucytosinresistenz kann sich aus einer Mutation eines für die zellulären Aufnahme oder dem Metabolismus von Flucytosin notwendigen Enzym oder aus einer erhöhten Synthese von Pyrimidinen ergeben, die mit den aktiven Metaboliten von Flucytosin (fluorinierter Antimetaboliten) konkurrieren. Es wurde gezeigt, dass sich die Resistenz gegen Flucytosin während einer längeren Exposition gegenüber dem Arzneimittel während der Monotherapie entwickelt.

Drogenkombination

Antimykotischer Synergismus zwischen flucytosin- und polyen -Antibiotika, insbesondere amphotericin b, wurde in vitro berichtet. Ancobon wird normalerweise in Kombination mit Amphotericin B verabreicht, da mangelnder Kreuzresistenzmangel beider Arzneimittel mangeln.

Patienteninformationen für Ancobon

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.