Wagen

WARNUNG

Embryo-Fetal-Toxizität und Hepatotoxizität

Embryo-Fetal-Toxizität

Arava ist aufgrund des Potenzials für fetale Schäden für den Einsatz bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Teratogenität und Embryo-Letalität traten bei Tieren auf, die Leflunomid in Dosen, die niedriger waren als das menschliche Expositionsniveau, verabreicht wurden. Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Arava bei Frauen des Fortpflanzungspotentials ausschließen. Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Arava -Behandlung und während eines beschleunigten Arzneimitteleliminierungsverfahrens nach Arava -Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Stoppen Sie Arava und verwenden Sie ein beschleunigtes Arzneimittel -Eliminierungsverfahren, wenn der Patient schwanger wird. [sehen Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in speziellen Populationen Und Klinische Pharmakologie ]

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Arava behandelt wurden, wurde über eine schwere Leberverletzung einschließlich tödlicher Leberversagen berichtet. Arava ist bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Arava mit anderen potenziell hepatotoxischen Medikamenten kann das Risiko einer Leberverletzung erhöhen. Patienten mit bereits bestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder Patienten mit Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)> 2xuln vor Beginn der Behandlung haben ein erhöhtes Risiko und sollten nicht mit Arava behandelt werden. Überwachen Sie die Alt-Werte mindestens monatlich für sechs Monate nach Beginn von Arava und danach alle 6-8 Wochen. Wenn die durch Leflunomid induzierte Leberverletzung vermutet wird, starten Sie die Arava-Behandlung mit einem beschleunigten Arzneimitteleliminierungsverfahren und überwachen Sie die Lebertests wöchentlich bis zur Normalisierung. [sehen Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in speziellen Populationen ]

Beschreibung für Arava

Arava® (Leflunomid) ist ein Pyrimidin -Synthese -Inhibitor. Der chemische Name für Leflunomid ist N- (4´-Trifluormethylphenyl) -5-methylisoxazol-4-CARBOXAMID. Es hat eine empirische Formel C. ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ ein Molekulargewicht von 270,2 und die folgende strukturelle Formel:

Arava ist für die orale Verabreichung als Tabletten mit 10 20 oder 100 mg aktiven Arzneimitteln erhältlich. In Kombination mit Leflunomid sind die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Silizium -Dioxid -Crospovidon -Hypromellose -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -Polyethylenglykol -Povidon -Stärketalk -Titaniumdioxid und gelbes Ferricoxid (nur 20 mg Tablette).

Verwendung für Arava

Arava ist für die Behandlung von Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) angezeigt.

Dosierung für Arava

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Arava beträgt 20 mg einmal täglich. Die Behandlung kann abhängig vom Risiko des Arava-assoziierten Hepatotoxizität und der ARAVA-assoziierten Myelosuppression mit oder ohne Ladendosis initiiert werden. Die Ladedosis liefert schnellere Konzentrationen für stationäre Zustands.

• Bei Patienten mit geringem Risiko für ARAVA-assoziierte Hepatotoxizität und ARAVA-assoziierte Myelosuppression beträgt die empfohlene Arava-Belastungsdosis 3 Tage lang 100 mg. Anschließend 20 mg einmal täglich verabreichen.
• Für Patienten, bei denen ein hohes Risiko für ARAVA-assoziierte Hepatotoxizität (z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die maximal empfohlene tägliche Dosis beträgt 20 mg einmal pro Tag. Betrachten Sie die Dosierungsreduktion auf 10 mg einmal täglich für Patienten, die täglich 20 mg tolerieren können (d. H. Für Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse in Tabelle 1 aufgeführt sind).

Überwachen Sie die Patienten nach der Dosierungsreduktion und nach der Beendigung der Therapie mit Arava seit dem aktiven Metaboliten von Leflunomid Teriflunomid sorgfältig aus dem Plasma [siehe Klinische Pharmakologie ]. After stopping Wagen treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Wagen [sehen Klinische Pharmakologie ].

Bewertung und Test vor dem Start von Arava

Vor Beginn der Arava -Behandlung werden die folgenden Bewertungen und Tests empfohlen:

• Patienten auf aktive Tuberkulose bewerten und Patienten auf eine latente Tuberkulose -Infektion untersuchen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Labortests wie Serum Alanin Aminotransferase (ALT); und weiße Blutkörperchen -Hämoglobin oder Hämatokrit- und Thrombozytenzahlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Für Frauen des Fortpflanzungspotentials Schwangerschaftstests [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutdruck überprüfen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Wagen Tablets sind in drei Stärken erhältlich:

• Tabletten : 10 mg als weißes runder filmbeschichtete Tablette mit ZBN auf einer Seite geprägt
• Tabletten : 20 mg als hell-gelbe dreieckige filmbeschichtete Tablette mit ZBO auf einer Seite geprägt
• Tabletten : 100 mg als weiß runde filmbeschichtete Tablette mit ZBP auf einer Seite geprägt

Lagerung und Handhabung

Wagen (Leflunomid) Tabletten

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen zu 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur]. Vor Licht schützen.

Hergestellt von: Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 Eine Sanofi-Firma. Überarbeitet: Jun 2024.

Nebenwirkungen for Arava

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Hepatotoxizität [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Immunsuppression [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Unterdrückung des Knochenmarks [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Ernsthafte Infektionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Das Stevens-Johnson-Syndrom toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hautgeschwüre [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Periphere Neuropathie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Interstitielle Lungenerkrankung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

In klinischen Studien (Studien 1 2 und 3) wurden 1865 Patienten mit Arava behandelt, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder Sulfasalazin verabreicht wurden. Die Patienten waren im Alter von 19 bis 85 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren. Die mittlere Dauer der RA betrug 6 Jahre zwischen 0 und 45 Jahren.

Erhöhung der Leberenzyme

Die Behandlung mit Arava war mit Erhöhungen der Leberenzyme in erster Linie Alt und AST in einer signifikanten Anzahl von Patienten verbunden. Diese Effekte waren im Allgemeinen reversibel. Die meisten Transaminase-Erhöhungen waren mild (≤ 2-fach uln) und normalerweise während der Fortsetzung der Behandlung aufgelöst. Markierte Erhöhungen (> 3-fach ULN) traten selten auf und kehrten mit einer Dosisreduktion oder Abnahme der Behandlung um. Tabelle 1 zeigt Leberenzymerhöhungen, die bei monatlicher Überwachung in klinischen Studien Studie 1 und Studie 2 beobachtet wurden. 2. Es war bemerkenswert, dass das Fehlen von Folatverwendung in Studie 3 mit einer erheblich größeren Inzidenz von Leberenzymerhöhe auf Methotrexat assoziiert war.

Tabelle 1: Leberenzymerhöhungen> 3-fache obere Grenzen des Normalen (ULN) bei Patienten mit RA in den Studien 1 2 und 3*

In einer 6-monatigen Studie mit 263 Patienten mit anhaltender aktiver rheumatoider Arthritis trotz Methotrexat-Therapie und mit normalen LFTs wurde Arava einer Gruppe von 130 Patienten ab 10 mg pro Tag verabreicht und nach Bedarf auf 20 mg erhöht. Bei 3,8% der Patienten wurde ein Anstieg der ALT über das Dreifache des Dreifachen der ULN beobachtet, verglichen mit 0,8% bei 133 Patienten mit Placebo.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Arava behandelten Patienten mit RA sind Durchfall erhöhte Leberenzyme (ALT und AST) Alopezie und Ausschlag. Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen in den kontrollierten Studien bei Patienten mit RA nach einem Jahr (≥ 5% in jeder Arava -Behandlungsgruppe).

Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen ≥ 5% in jeder von von Arava behandelten Gruppe in allen RA -Studien bei Patienten mit RA

Unerwünschte Ereignisse in einem zweiten Jahr der Behandlung mit Arava in klinischen Studien stimmten mit denen überein, die im ersten Jahr der Behandlung beobachtet wurden, und traten bei einer ähnlichen oder niedrigeren Inzidenz auf.

Weniger häufige Nebenwirkungen

Zusätzlich in kontrollierten klinischen Studien traten die folgenden unerwünschten Ereignisse in der Arava -Behandlungsgruppe bei einer höheren Inzidenz auf als in der Placebo -Gruppe. Diese unerwünschten Ereignisse wurden möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängen.

Blut- und Lymphsystem: Leukozytose -Thrombozytopenie

Herz -Kreislauf: Brustschmerzen palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Auge: BluRred Sehriemenstörung papillenema Netzhautstörung Retinalblutung

Magen -Darm: Alkalische Phosphatase erhöhte die Anorexie-Bilirubinämie-Blähungen Gamma-GT erhöhte die vergrößerte Halsschmerzensdrüse, das Erbrechen trockener Mund vergrößert

Allgemeine Störungen: Unwohlsein

Immunsystem: anaphylaktische Reaktion

Infektion: Abszessgrippe -Syndrom Vaginalmoniliasis

Nervensystem: Schwindel Kopfschmerzen somnolence

Atmungssystem: Dyspnoe

Nachmarkterfahrung

Die folgenden zusätzlichen nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Arava nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystem: Agranulozytose -Leukopenie -Neutropenie -Pancytopenie

Infektion: opportunistische Infektionen schwere Infektionen einschließlich Sepsis

Magen -Darm: Akute Lebernekrose -Kolitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis Hepatitis Junse/Cholestase Pankreatitis schwere Leberverletzung wie Leberversagen

Immunsystem: Angioödem

Nervensystem: periphere Neuropathie

Atemweg: Interstitielle Lungenerkrankung einschließlich interstitieller Pneumonitis und Lungenfibrose, die möglicherweise tödliche pulmonale Hypertonie sein kann

Haut und Anhänge: Erythema Multiforme -Vaskulitis einschließlich kutane nekrotisierender Vaskulitis Hautlupus Erythematosus Pustular Psoriasis oder verschlechterende Psoriasis

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Arava

Nach oraler Verabreichung wird Leflunomid zu einem aktiven Metabolitenterflunomid metabolisiert, das im Wesentlichen für alle Leflunomids verantwortlich ist vergeblich Aktivität. Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden sowohl mit Arava (Leflunomid) als auch mit seinem aktiven Metaboliten -Teriflunomid durchgeführt, bei dem der Metabolit direkt an die Testpersonen verabreicht wurde.

Wirkung von starken CYP- und Transporter -Induktoren

Leflunomid wird durch CYP450 -metabolisierende Enzyme metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Arava und Rifampin, einem starken Induktor von CYP und Transportern, erhöhte die Plasmakonzentration von Teriflunomid um 40%. Als sie jedoch mit dem Metaboliten -Teriflunomid -Rifampin koadministriert wurde, beeinflusste Rifampin seine Pharmakokinetik nicht. Für Arava wird keine Dosierungsanpassung empfohlen, wenn sie mit Rifampin zusammengefasst ist. Aufgrund des Potenzials, dass die Arava -Konzentrationen mit mehreren Dosierung weiter zunehmen sollten, sollte die Patienten verwendet werden, wenn Patienten sowohl Arava als auch Rifampin erhalten sollen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Auswirkung auf CYP2C8 -Substrate

Terflunomid ist ein Inhibitor von CYP2C8 vergeblich . Bei Patienten kann die Arava -Exposition von durch CYP2C8 metabolisierten Arzneimitteln (z. B. Paclitaxel pioglitazon repaglinid rosiglitazon) erhöht werden. Überwachen diese Patienten und passen die Dosis des durch CYP2C8 metabolisierten gleichzeitigen Arzneimittels nach Bedarf an [siehe Klinische Pharmakologie ].

Effekt ist ein Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von Arava mit Warfarin erfordert eine enge Überwachung des internationalen normalisierten Verhältnisses (INR), da Teriflunomid Der aktive Metaboliten von Arava den Peak INR um ungefähr 25%verringern kann.

Auswirkung auf orale Kontrazeptiva

Terflunomid kann die systemischen Expositionen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erhöhen. Berücksichtigung der Art oder Dosis von Kontrazeptiva, die in Kombination mit Arava verwendet werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Auswirkung auf CYP1A2 -Substrate

Teriflunomid Der aktive Metabolit von Arava kann ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein vergeblich . Bei Patienten kann die Arava -Exposition von durch CYP1A2 metabolisierten Arzneimitteln (z. B. Alosetron -Duloxetin -Theophyllin -Tizanidin) verringert werden. Überwachen diese Patienten und passen die Dosis des von CYP1A2 metabolisierten gleichzeitigen Arzneimittels nach Bedarf an [siehe Klinische Pharmakologie ].

Auswirkung auf den organischen Anionentransporter 3 (OAT3) -Substraten

Terflunomid hemmt die Aktivität von Oat3 vergeblich . Bei Patienten, die Arava -Exposition von Arzneimitteln einnehmen, die OAT3 -Substrate sind (z. Überwachen Sie diese Patienten und passen Sie die Dosis des damit begleitenden Arzneimittels an, die nach Bedarf OAT3 -Substrate sind [siehe Klinische Pharmakologie ].

Auswirkung auf BCRP- und organische Anionen transportieren Polypeptid B1 und B3 (OATP1B1/1B3) Substrate

Terflunomid hemmt die Aktivität von BCRP und OATP1B1/1B3 vergeblich . Für einen Patienten, der Arava einnimmt, sollte die Dosis von Rosuvastatin 10 mg nicht einmal täglich überschreiten. Für andere Substrate von BCRP (z. B. Mitoxantron) und Arzneimittel in der OATP-Familie (z. B. Methotrexat-Rifampin), insbesondere HMG-Co-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin-Natinid-Neglinid-Pravastatin und Simvastatin), die die Dosis der Dosis der Dosis zu reduzieren, und die Dosis der Dosis der Dosis, die die Dosis der Dosis zu verkleinern Patienten nehmen Arava ein [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Arava

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Arava

Embryo-Fetal-Toxizität

Wagen may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity Und embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wagen is contraindicated for use in pregnant women [sehen Kontraindikationen ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Wagen in females of reproductive potential [sehen Dosierung und Verwaltung ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Wagen treatment Und during an accelerated drug elimination procedure after Wagen treatment [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ]. If a woman becomes pregnant while taking Wagen stop treatment with Wagen apprise the patient of the potential risk to a fetus Und perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [sehen Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ].

was es in Taipeh zu sehen gibt

Beim Absetzen von Arava wird empfohlen, dass alle Frauen des Fortpflanzungspotentials ein beschleunigtes Arzneimittel -Eliminierungsverfahren durchlaufen. Frauen, die eine Arava -Behandlung erhalten, die schwanger werden möchten, müssen Arava absetzen und sich einem beschleunigten Arzneimittel -Eliminierungsverfahren unterziehen, das die Überprüfung umfasst, dass die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Leflunomid Terflunomid weniger als 0,02 mg/l (NULL,02 MCG/ml) betragen. Basierend auf Tierdaten wird erwartet Kontraindikationen Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatotoxizität

Bei einigen mit Arava behandelten Patienten wurde über eine schwere Leberverletzung einschließlich tödlicher Leberversagen berichtet. Patienten mit bereits bestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder Patienten mit Serumalanin-Aminotransferase (ALT) von mehr als doppelt so hoch wie die oberen Grenzen der normalen (> 2 × ULN), bevor die Behandlung initiiert wird, sollten nicht mit Arava behandelt werden. Verwalten Sie Vorsicht, wenn Arava mit anderen potenziell hepatotoxischen Medikamenten verabreicht wird. Die Überwachung der ALT -Werte wird mindestens monatlich für sechs Monate nach Beginn von Arava und danach alle 6 bis 8 Wochen empfohlen. Wenn ALT-Erhöhung> 3-fach uln auftritt, unterbrochen Sie die Arava-Therapie und untersuchen Sie die Ursache. Wenn wahrscheinlich ARAVA-induziert das beschleunigte Arzneimittel-Eliminierungsverfahren durchführt und Lebertests wöchentlich bis normalisiert überwachen [siehe Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ]. If Wagen-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Wagen therapy may be considered.

Wenn Arava und Methotrexat gleichzeitig den Richtlinien für die American College of Rheumatology (ACR) zur Überwachung der Methotrexat -Leber -Toxizität mit ALT AST- und Serumalbumin -Test folgen.

Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten

Der aktive Metabolit von Leflunomid Terflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert [siehe Klinische Pharmakologie ].

Die Verwendung eines beschleunigten Arzneimittel -Eliminierungsverfahrens verringert die Plasmakonzentrationen von Leflunomid und dessen aktiver Metaboliten -Terflunomid schnell. Daher sollte ein beschleunigtes Eliminierungsverfahren jederzeit nach Absetzen von Arava berücksichtigt werden und insbesondere, wenn ein Patient eine schwere Nebenwirkung aufweist (z. B. Hepatotoxizität schwerwiegende Infektion Knochenmarksmarksuppression Stevens-Johnson-Syndrom-toxische epidermale Nekrolyse, peripherer neuropathischer unterstitieller Lungerkrankung. Es wird empfohlen, dass alle Frauen mit einem gebärfähigen Potenzial einem beschleunigten Eliminierungsverfahren nach der Beendigung der Arava -Behandlung unterzogen werden.

Ohne die Verwendung eines beschleunigten Arzneimittel-Eliminierungsverfahrens kann bis zu 2 Jahre dauern, bis die Plasma-Terflunomidkonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l der Plasmakonzentration nicht mit der Embryo-Fetal-Toxizität bei Tieren assoziiert sind.

Die Beseitigung kann durch die folgenden Verfahren beschleunigt werden:

1. Verabreichen Sie Cholestyramin 8 Gramm mündlich dreimal täglich für 11 Tage.
2. Alternativ verabreichen Sie 50 Gramm aktiviertes Holzkohlepulver (in eine Federung) alle 12 Stunden für 11 Tage oral.

Überprüfen Sie die Plasma -Terflunomidkonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l (NULL,02 μg/ml) durch zwei getrennte Tests mindestens 14 Tage voneinander entfernt. Wenn die Plasma -Terflunomidkonzentrationen höher als 0,02 mg/l sind, wiederholen Sie die Cholestyramamin und/oder eine aktivierte Holzkohlebehandlung.

Die Dauer der Beschleunigungsmedikamentenmedikamente kann basierend auf dem klinischen Status und der Verträglichkeit des Eliminierungsverfahrens geändert werden. Das Verfahren kann nach Bedarf auf der Grundlage von Terflunomidkonzentrationen und dem klinischen Status wiederholt werden.

Die Verwendung des beschleunigten Verfahrens zur Eliminierung von Arzneimitteln kann möglicherweise zur Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der Patient auf die ARAVA -Behandlung reagiert hat.

Immunsuppression Knochenmarksuppression und Risiko für schwerwiegende Infektionen

Wagen is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Wagen therapy Und initiating the accelerated drug elimination procedure [sehen Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ]. Medications like Wagen that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii Lungenentzündungstuberkulose (einschließlich extrapulmonaler Tuberkulose) und Aspergillose. Schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, die möglicherweise tödlich sein können Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung und Aspergillose. Die meisten Berichte wurden durch gleichzeitige immunsuppressive Therapie und/oder komorbiden Krankheiten verwechselt, die neben rheumatoider Arthritis Patienten für eine Infektion prädisponieren können.

Fälle von Tuberkulose wurden in klinischen Studien mit Teriflunomid, dem Metaboliten von Arava, beobachtet. Vor der Initiierung von Arava sollten alle Patienten auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose -Infektionen gemäß den häufig verwendeten diagnostischen Tests untersucht werden. Arava wurde bei Patienten mit einem positiven Tuberkulose -Screen nicht untersucht, und die Sicherheit von Arava bei Personen mit latenter Tuberkulose -Infektion ist unbekannt. Patienten, die im Tuberkulose -Screening positiv getestet werden, sollten vor der Therapie mit Arava durch die Standard -medizinische Praxis behandelt und während der Arava -Behandlung zur möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die Arava allein erhalten, wurden Pancytopenia Agranulozytose und Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse wurden am häufigsten bei Patienten gemeldet, die eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat oder anderen immunsuppressiven Wirkstoffen erhalten haben oder diese Therapien kürzlich eingestellt hatten. In einigen Fällen hatten die Patienten eine vorherige Vorgeschichte einer signifikanten hämatologischen Anomalie.

Patienten, die Arava einnehmen, sollten eine Thrombozyten -Weißbludenkreistzahl und Hämoglobin oder Hämatokrit zu Studienbeginn und monatlich für sechs Monate nach Beginn der Therapie und alle 6 bis 8 Wochen danach überwacht haben. Bei Verwendung mit gleichzeitigem Methotrexat und/oder anderen potenziellen immunsuppressiven Wirkstoffen sollte die chronische Überwachung monatlich sein. Wenn bei einem Patienten, der die Arava -Stoppbehandlung mit Arava einnimmt Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ].

In jeder Situation, in der die Entscheidung getroffen wird, von Arava auf ein anderes antirheumatisches Mittel mit einem bekannten Potenzial für eine hämatologische Unterdrückung umzusteigen, wäre es ratsam, die hämatologische Toxizität zu überwachen, da die systemische Exposition gegenüber beiden Verbindungen überlappt wird.

Das Stevens-Johnson-Syndrom toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Bei Patienten, die Arava erhielten, wurden seltene Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse und der Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleidern) berichtet. Wenn ein Patienten, der Arava einnimmt Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ].

Hautgeschwüre

Hautgeschwüre können bei Patienten während der Therapie mit Leflunomid auftreten. Wenn Leflunomid-assoziiertes Hautgeschwür vermutet wird oder wenn Hautgeschwüre trotz geeigneter Therapie-Leflunomid-Absetzen und einem beschleunigten Arzneimittel-Eliminierungsverfahren in Betracht gezogen werden [siehe Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Malignität und Lymphoproliferativstörungen

Das Risiko einer Malignität, insbesondere lymphoproliferativen Erkrankungen, wird durch die Verwendung einiger Immunsuppressionsmedikamente erhöht. Es besteht ein Potenzial für eine Immunsuppression mit Arava. In den klinischen Studien von Arava wurden keine offensichtlichen Zunahme der Inzidenz von Malignitäten und Lymphoproliferationsstörungen berichtet, aber größere Dosierungen und längerfristige Studien wären erforderlich, um festzustellen, ob ein erhöhtes Risiko für Malignität oder Lymphoproliferativstörungen mit Arava besteht.

Periphere Neuropathie

Es wurden Fälle von peripherer Neuropathie bei Patienten mit ARAVA und in klinischen Studien mit Teriflunomid den aktiven Metaboliten von Leflunomid berichtet. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der Behandlung, aber einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Alter älter als 60 Jahre damit begleitende neurotoxische Medikamente und Diabetes können das Risiko für eine periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patienten, der Arava einnimmt Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ].

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankungen und Verschlechterung der bereits bestehenden interstitiellen Lungenerkrankungen wurden während der Behandlung mit Arava berichtet und wurden mit tödlichen Ergebnissen in Verbindung gebracht [siehe Nebenwirkungen ]. The risk of Wagen-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy Und has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as Husten Und Dyspnoe with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Wagen therapy Und for further investigation as appropriate. If discontinuation of Wagen is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [sehen Verfahren zur beschleunigten Eliminierung von Arava und seinem aktiven Metaboliten ].

Impfungen

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen während der Arava -Behandlung stehen keine klinischen Daten zur Verfügung. Die Impfung mit lebenden Impfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Die lange Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Arava sollte bei der Betrachtung eines lebenden Impfstoffs nach der Beendigung von Arava in Betracht gezogen werden.

Blutdrucküberwachung

In placebokontrollierten Studien mit dem aktiven Metaboliten von Arava-Terflunomidhöhen im Blutdruck wurden bei einigen Probanden beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Arava überprüft und danach regelmäßig überwacht [siehe Nebenwirkungen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei einem 2-Jahres-Bioassay bei Ratten in oralen Dosen von Leflunomid bis zur maximal tolerierten Dosis von 6 mg/kg (ungefähr 1/40 die maximale menschliche teriflunoms-systemische Exposition basierend auf AUC) wurde kein Hinweis auf Karzinogenität beobachtet. Männliche Mäuse in einem 2-Jahres-Bioassay zeigten jedoch eine erhöhte Inzidenz im Lymphom bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg der höchsten untersuchten Dosis (NULL,7-mal die auf AUC). Weibliche Mäuse in derselben Studie zeigten eine dosisbedingte erhöhte Inzidenz von bronchoalveolären Adenomen und Karzinomen, die ab 1,5 mg/kg kombiniert wurden (ungefähr 1/10 der auf AUC basierenden menschlichen Terflunomid-Exposition). Die Bedeutung der Ergebnisse bei Mäusen im Vergleich zum klinischen Einsatz von Arava ist nicht bekannt.

Leflunomid war im Ames -Assay nicht mutagener des außerplanmäßigen DNA -Synthese -Assays oder im Hgprt -Gen -Mutationstest. Zusätzlich war Leflunomid in der nicht klastogen vergeblich Maus -Mikronukleus -Assay oder in der vergeblich Chinesischer Hamster -Knochenmarkzellen -Zytogen -Test. 4-Trifluormethylanilin (TFMA), ein kleiner Metabolit aus Leflunomid in vitro Chinesische Hamsterzellchromosomen -Aberrationstest. TFMA war in der nicht klastogen vergeblich Maus -Mikronukleus -Assay oder in der vergeblich Chinesischer Hamster -Knochenmarkzellen -Zytogen -Test.

Leflunomid hatte keinen Einfluss auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsleistung bei männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 4,0 mg/kg (ungefähr 1/30 Die auf AUC basierende menschliche Terflunomid -Exposition) [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft Arava ausgesetzt sind, überwacht. Gesundheitsdienstleister und Patienten werden ermutigt, Schwangerschaften unter der Telefonnummer 1-877-311-8972 zu melden oder https://www.pregnancystudies.org/Participate-ina-study/ zu besuchen.

Risikozusammenfassung

Wagen is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of Und equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats Und rabbits caused teratogenicity (rats Und rabbits) Und embryo-lethality (rats) [sehen Daten ]. Schwangerschaft exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Wagen during pregnancy.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung schwerer Geburtsfehler beträgt 2% -4% und bei Fehlgeburten 15% -20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieser Medikamentenstoppbehandlung mit Arava den Patienten des potenziellen Gefahrens für einen Fötus stellt und das beschleunigte Arzneimittel -Eliminierungsverfahren durchführt, um Terflunomidkonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l zu erreichen (NULL,02 mcg/ml) [siehe siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Überlegungen

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Durch die Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten -Terflunomids durch Einführung eines beschleunigten Arzneimittel -Eliminierungsverfahrens, sobald die Schwangerschaft erkannt wird, kann das Risiko für den Fötus aus Arava verringert werden. Das beschleunigte Verfahren zur Eliminierung von Arzneimitteln beinhaltet die Überprüfung, ob die Plasma -Terflunomidkonzentration weniger als 0,02 mg/l beträgt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

Daten

Tierdaten

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie verabreichte schwangere Ratten während der Organogenese von Schwangerschaftstagen 7 bis 19 bei einer Dosis ungefähr 1/10 der MRHD (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg). Unter diesen Expositionsbedingungen verursachte Leflunomid auch eine Abnahme des Körpergewichts der Mutter und zu einer Erhöhung der Embryolethalität mit einer Abnahme des körperlichen Gewichts des Fötus für überlebende Feten. In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie wurde schwangere Kaninchen während der Organogenese von Schwangerschaftstagen 6 bis 18 in einer Dosis, die ungefähr dem MRHD entspricht (auf AUC-Basis bei einer mütterlichen oralen Dosis von 10 mg/kg) verabreicht wurde. Es wurde ein teratogener Befund von fusionierten dysplastischen Sternebrae beobachtet. Leflunomid war bei Ratten und Kaninchen in Dosen ungefähr 1/150 bzw. 1/10 der MRHD nicht teratogen (auf AUC -Basis bei mütterlicher oraler Dosis von 1 mg/kg bei Ratten und Kaninchen).

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie, in der weibliche Ratten mit Leflunomid in einer Dosis behandelt wurden, die ungefähr 1/100 der MRHD (auf AUC -Basis bei einer mütterlichen Dosis von 1,25 mg/kg) begann 14 Tage vor der Paarung und fortgesetztes Ende der Laktation, die nach dem Ende der Laktation mit dem Ende der Laktation mit 90%den Nachwuchs übermittelt wurden.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Klinische Laktationsstudien wurden nicht durchgeführt, um das Vorhandensein von Arava in der Muttermilch zu bewerten. Die Auswirkungen von Arava auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Arava auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei einem gestillten Kind aus Arava raten einer stillenden Frau, das Stillen während der Behandlung mit Arava einzustellen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Wagen may cause fetal harm if administered during pregnancy [sehen Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Ausschließen der Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Arava bei Frauen des Fortpflanzungspotentials. Raten Sie den Frauen, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu informieren, wenn eine Schwangerschaft auftritt oder während der Behandlung vermutet wird [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Schwangerschaft ].

Nashville Reiseroute 3 Tage

Empfängnisverhütung

Frauen

Frauen of reproductive potential should use effective contraception while taking Wagen. If Wagen is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Frauen of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Wagen Und undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Schwangerschaft ].

Männer

Teriflunomid Der aktive Metabolit von Arava wird im menschlichen Sperma nachgewiesen. Tierstudien zur spezifischen Bewertung des Risikos einer männlichen vermittelten fetalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Mögliche Risikomänner, die kein Kind und ihre weiblichen Partner Vater haben, sollten eine wirksame Empfängnisverhütung einsetzen. Männer, die Vater ein Kind wünschen, sollte die Verwendung von Arava einstellen und entweder einem beschleunigten Eliminierungsverfahren durchlaufen oder bis zur Überprüfung warten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arava bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arava bei der Behandlung von juvenilem idiopathischen Arthritis (JIA) mit polyartikulärem Verlauf wurde bei einer einzigen multizentrischen Doppelblind-Aktiv-kontrollierte Studie bei 94 pädiatrischen Patienten (1: 1-Randomisierung) mit polyartikulärem Juvenile-idiopathisch (JIA) (JIA) (1: 1) bewertet. In dieser Bevölkerung wurde die Arava -Behandlung nicht wirksam festgestellt.

Die Sicherheit von Arava wurde bei 74 Patienten mit polyartikulärem JIA im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht (47 Patienten aus der aktiv kontrollierten Studie und 27 aus einer Open-Label-Sicherheits- und pharmakokinetischen Studie). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Abdominalschmerz Durchfall Übelkeit Übelkeit erbrechen orale Geschwüre der oberen Atemwege Infektionen Alopezie Hautschlag Kopfschmerzen und Schwindel. Zu den weniger häufigen unerwünschten Ereignissen gehörten Anämie -Hypertonie und Gewichtsverlust. Vierzehn pädiatrische Patienten erlebten Alt- und/oder AST-Höhen zwischen 1,2 und 3-fach die Obergrenze von Normal und fünf zwischen 3 und 8-fach die Obergrenze des Normalen.

Geriatrische Verwendung

Der Gesamtzahl der Probanden in kontrollierten klinischen Studien (Studien 1 2 und 3) von Arava 234 Probanden waren 65 Jahre und älter Klinische Studien ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects Und younger subjects Und other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly Und younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Hepatische Beeinträchtigung

Es wurden keine speziellen Studien zur Wirkung einer Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Leflunomid durchgeführt. Angesichts der Notwendigkeit, Leflunomid in die aktive Spezies zu metabolisieren, ist die Rolle der Leber bei der Elimination/Recycling von Arzneimitteln und das mögliche Risiko einer erhöhten Lebertoxizität die Verwendung von Arava bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht empfohlen.

Nierenbehinderung

Es wurden keine speziellen Studien zur Auswirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Leflunomid durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass die Niere eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Arzneimitteln spielt, sollte bei diesen Patienten Arava vorgesehen werden, wenn Arava verabreicht wird.

Überdosierungsinformationen für Arava

Es gab Berichte über chronische Überdosierungen bei Patienten, die Arava in der täglichen Dosis bis zu fünfmal so empfohlen und bei Erwachsenen und Kindern Berichte über eine akute Überdosis. Unerwünschte Ereignisse stimmten mit dem Sicherheitsprofil für Arava überein [siehe Nebenwirkungen ]. The most frequent adverse events observed were Durchfall abdominal pain leukopenia anemia Und elevated liver function tests.

Im Falle einer signifikanten Überdosierung oder Toxizität führen ein beschleunigtes Arzneimittel -Eliminierungsverfahren durch, um die Eliminierung zu beschleunigen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Studien sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (chronischer ambulanter Peritonealdialyse) zeigen, dass Terflunomid, das primäre Metaboliten von Leflunomid, nicht dialyzierbar ist [siehe Klinische Pharmakologie ].

Kontraindikationen für Arava

Wagen is contraindicated in:

• Schwangere Frauen. Arava kann einen fetalen Schaden verursachen. Wenn eine Frau schwanger wird, während sie dieses Medikament einnimmt WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Leflunomid oder einer der anderen Komponenten von Arava. Zu bekannte Reaktionen gehören eine Anaphylaxie [siehe Nebenwirkungen ].
• Patienten, die mit Teriflunomid behandelt werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Pharmakologie for Arava

Wirkungsmechanismus

Leflunomid ist ein immunmodulatorisches Mittel ioxazol, das Dihydroorotatdehydrogenase (ein mitochondriales Enzym an der De -novo -Pyrimidin -Synthese) hemmt und eine antiproliferative Aktivität aufweist. Mehrere vergeblich Und in vitro Experimentelle Modelle haben einen entzündungshemmenden Effekt gezeigt.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Leflunomid zu einem aktiven Metabolitenterflunomid metabolisiert, das im Wesentlichen für alle Leflunomids verantwortlich ist vergeblich Aktivität. Die Plasmakonzentrationen des Elternmedikamenten -Leflunomids wurden gelegentlich in sehr niedrigen Konzentrationen beobachtet. Studien zur Pharmakokinetik von Leflunomid haben hauptsächlich die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten -Terflunomids untersucht.

Absorption

Nach oraler Verabreichung trat die Peak -Terflunomidkonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden nach der Dosierung auf. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von Teriflunomid (18-19 Tage) wurde in klinischen Studien eine Ladedosis von 100 mg für 3 Tage verwendet, um die schnelle Erreichung von Steady-State-Terflunomidkonzentrationen zu erleichtern. Ohne eine Ladendosis wird geschätzt, dass die Erreichung der Plasmakonzentrationen stationärer Zustand etwa zwei Monate der Dosierung erfordern würde. Die resultierenden Plasmakonzentrationen nach beiden Belastungsdosen und fortgesetzten klinischen Dosierungen zeigen, dass die Plasma -Terflunomidkonzentrationen dosis proportional sind.

Wirkung von Nahrung

Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid -Tabletten mit einem hohen Fettmehl hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid.

Verteilung

Terflunomid ist ausgiebig an Plasmaprotein (> 99%) gebunden und hauptsächlich in Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 11 l nach einer einzigen intravenösen (iv) Verabreichung.

Beseitigung

Teriflunomid Der aktive Metabolit von Leflunomid hat bei gesunden Freiwilligen eine mittlere Halbwertszeit von 18 bis 19 Tagen. Die Eliminierung von Teriflunomid kann durch Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle beschleunigt werden. Ohne die Verwendung eines beschleunigten Arzneimittel -Eliminierungsverfahrens kann bis zu 2 Jahre dauern, bis die Plasma -Terflunomidkonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l aufgrund der individuellen Variation der Arzneimittelfreiheit sind [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Stoffwechsel

In vitro Inhibitionsstudien in menschlichen Lebermikrosomen legen nahe, dass Cytochrom P450 (CYP) 1A2 2C19 und 3A4 am Leflunomid -Metabolismus beteiligt sind. Vergeblich Leflunomid wird zu einem Primär (Teriflunomid) und vielen kleinen Metaboliten metabolisiert. In vitro Terflunomid wird nicht durch CYP450- oder Flavin -Monoaminoxidase -Enzyme metabolisiert. Die Elternverbindung ist in Plasma selten nachweisbar.

Ausscheidung

Terflunomid Der aktive Metaboliten von Leflunomid wird durch direkte biliäre Ausscheidung von unverändertem Arzneimittel sowie die Nierenausscheidung von Metaboliten beseitigt. Über 21 Tage werden 60,1%der verabreichten Dosis über Kot (NULL,5%) und Urin (NULL,6%) ausgeschieden. Nach einem beschleunigten Eliminierungsverfahren mit Cholestyramin wurden zusätzlich 23,1% (hauptsächlich in Kot) zurückgewonnen.

Studien sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (chronischer ambulanter Peritonealdialyse) zeigen, dass Terflunomid nicht dialyzierbar ist.

Spezifische Populationen

Geschlecht

Geschlecht has not been shown to cause a consistent change in the vergeblich Pharmakokinetik von Teriflunomid.

Rauchen

Eine bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Analyse der klinischen Studiendaten zeigt, dass Raucher einen Anstieg der Clearance gegenüber Nichtrauchern um 38% aufweisen. Es wurde jedoch kein Unterschied in der klinischen Wirksamkeit zwischen Rauchern und Nichtrauchern beobachtet.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden sowohl mit Arava (Leflunomid) als auch mit seinem aktiven Metaboliten -Teriflunomid durchgeführt, bei dem der Metabolit direkt an die Testpersonen verabreicht wurde.

L-Arginin-Creme für ED

Die mögliche Wirkung anderer Medikamente auf Arava

• Potenzielle CYP- und Transporter -Induktoren:

  Nach der gleichzeitigen Verabreichung einer einzelnen Dosis von Arava an Probanden, die mehrere Dosen von Rifampin -Teriflunomid -Peakkonzentrationen erhalten, waren diejenigen, die bei allein verabreichten Arava beobachtet wurden, erhöht [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

• Ein vergeblich Interaktionsstudie mit Arava und Cimetidin (unspezifischer schwacher CYP -Inhibitor) hat einen signifikanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Teriflunomid gezeigt.

Die mögliche Wirkung von Arava auf andere Medikamente

Nach wiederholten Dosen von Teriflunomid und einer einzelnen Dosis von 0,25 mg Repaglinid, was darauf hindeutet vergeblich . Das Ausmaß der Wechselwirkung könnte bei der empfohlenen Repagliniddosis höher sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wiederholte Dosen von Teriflunomid verringerten den mittleren Cmax und AUC von Koffein um 18% bzw. 55%, was darauf hindeutet, dass Terflunomid ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein kann vergeblich .

Nach wiederholten Dosen von Teriflunomid legten ein Anstieg des mittleren Cefaclor-Cmax und AUC (NULL,43 bzw. 1,54-fach) zu, was darauf hindeutet, dass Terflunomid ein Inhibitor des organischen Aniontransporters 3 ist (OAT3) vergeblich [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Nach wiederholten Dosen von Teriflunomid, der darauf hindeutet Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Es gab einen Anstieg des mittleren Ethinylestradiol Cmax und der AUC0-24 (NULL,58 bzw. 1,54-fach) bzw. Levonorgestrel Cmax und AUC0-24 (NULL,33 bzw. 1,41-fach) nach wiederholten Dosen von Teriflunomid [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

• CYP2C8 -Substrate
• CYP1A2 -Substrate
• Oat3 -Substrate
• BCRP- und OATP1B1/1B3 -Substrate
• Orale Kontrazeptiva
• Terflunomid hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bupropion (A CYP2B6-Substrat) Midazolam (A CYP3A4-Substrat) S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) Omeprazol (A CYP2C19-Substrat) und Metoprol (A CYP2D6).

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Arava bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) wurde in drei kontrollierten Studien nachgewiesen, die eine Verringerung der Anzeichen und Symptome und die Hemmung von strukturellen Schäden aufwiesen. In zwei placebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit zur Verbesserung der physischen Funktion nachgewiesen. In diesen Studien wurde die Wirksamkeit bewertet durch:

Verringerung der Anzeichen und Symptome

Die Linderung von Anzeichen und Symptomen wurde anhand des American College of Rheumatology (ACR) 20 Responder -Index einer Verbundheit aus klinischen Labor- und funktionellen Maßnahmen bei rheumatoider Arthritis bewertet. Ein ACR20-Responder ist ein Patient mit einer Verbesserung von ≥ 20% sowohl in Bezug auf die zart- als auch in geschwollenen Gelenkzählungen und in 3 der folgenden 5 Kriterien: Arzt Global Assessment Patient Global Assessment Functional-Fähigkeitsmessung (modifizierter Gesundheitsbewertungsfragebogen [MHAQ]) visuelles analoges Schmerzskala und Erythrozyten-Sedimentationsrate oder C-Reaktiven-Protein. Ein ACR20 -Responder bei Endpoint ist ein Patient, der die Studie abgeschlossen hat und nach Abschluss der Studie ein ACR20 -Responder war.

Hemmung von strukturellen Schäden

Die Hemmung von strukturellen Schäden im Vergleich zur Kontrolle wurde unter Verwendung des scharfen Score ein zusammengesetzter Punktzahl von Röntgenerosionen und Gelenkraum in Händen/Handgelenken und Voraberreet bewertet.

Verbesserung der physischen Funktion

Die Verbesserung der physischen Funktion wurde anhand des Fragebogens zur Gesundheitsbewertung (HAQ) und der Kurzform für medizinische Ergebnisse (SF-36) bewertet.

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

Ausschlusskriterien umfassten Patienten mit einer Überempfindlichkeit der Studienmedikamente mit einer Überempfindlichkeit; Frauen, die schwanger oder stillen und Männer oder Frauen im Alter von Kindern und Potenzial, die vor dem Eintritt in die Studie und mindestens 6 Monate nach Abbruch der Behandlung mindestens 4 Wochen lang keine Kontrazeptiva erhalten hatten, die keine Verhütungsmittel erhalten hatten. Patienten mit entzündlicher Erkrankung beeinträchtigt die Nierenfunktion oder eine kardiale Versagen von Leber, die kardiale Versagen oder erworbene immunschwäche beeinträchtigt wurden, oder eine Vorgeschichte der jüngsten traumatischen Verletzungen der letzten schweren traumatischen Verletzungen; und Patienten, die intraartikuläre oder systemische damit verbundene Medikamente einnehmen, die die Sicherheit und/oder Wirksamkeit des Studienmedikaments beeinflussen können.

Versuch 1

Versuch 1 a 2-year study rUndomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Insgesamt 235 der 508 randomisierten behandelten Patienten (482 in der Primärdatenanalyse und zusätzliche 26 Patienten) setzten sich in einer zweiten 12 Monate doppelblinden Behandlung (98 Leflunomid 101 Methotrexat 36 Placebo) fort. Die Leflunomiddosis dauerte 20 mg/Tag und die Methotrexat -Dosis konnte auf maximal 20 mg/Woche erhöht werden. Insgesamt 190 Patienten (83 Leflunomid 80 Methotrexat 27 Placebo) absolvierten 2 Jahre doppelblinde Behandlung.

Versuch 2

Versuch 2 rUndomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. Ein extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Versuch 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide Und sulfasalazine.

Von den 168 Patienten, die 12 Monate Behandlung abgeschlossen hatten, nahmen 146 Patienten (87%) eine 1-Jahres-Verlängerungsstudie zur doppelblinden aktiven Behandlung ab; (60 Leflunomid 60 Sulfasalazin 26 Placebo/Sulfasalazin). Die Patienten setzten die gleiche tägliche Dosierung von Leflunomid oder Sulfasalazin fort, die sie nach Abschluss der Studie 21 Patienten (53 Leflunomid 47 Sulfasalazin 21 Placebo/Sulfasalazin) abgeschlossen hatten.

Versuch 3

Versuch 3 rUndomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

Von den 736 Patienten, die in der Studienstudie 52 Wochen behandelt wurden, gingen 3 612 (83%) in die Doppelblind-1-Jahres-Verlängerungsstudie (292 Leflunomid 320 Methotrexat) ein. Die Patienten setzten die gleiche tägliche Dosierung von Leflunomid oder Methotrexat fort, die sie nach Abschluss der Studie 3 angenommen hatten. Es gab 533 Patienten (256 Leflunomid 277 Methotrexat), die 2 Jahre doppelblinde Behandlung absolvierten.

Klinische Studienergebnisse

Klinische Reaktion

Welche Art von Drogen ist Warfarin

Der ACR20-Responder zu Endpunktraten ist in Abbildung 1 dargestellt. Arava war dem Placebo statistisch signifikant überlegen, um die Anzeichen und Symptome von RA durch die primäre Wirksamkeitsanalyse ACR20-Responder am Endpunkt in Studienstudien 1 (am primären 12-Monate-Endpunkt) und des Studiums 2 (am 6-Monats-Endpunkt) zu reduzieren. ACR20-Responder bei Endpunktraten mit Arava-Behandlung waren in den 6- und 12-Monats-Studien (41%-49%) konsistent. Es wurden keine konsistenten Unterschiede zwischen Leflunomid und Methotrexat oder zwischen Leflunomid und Sulfasalazin nachgewiesen. Der ARAVA -Behandlungseffekt wurde durch 1 Monat um 3 bis 6 Monate erkennbar und während des gesamten Behandlungsverlaufs fortgesetzt, wie in Abbildung 1 gezeigt.

Abbildung 1: Prozentsatz der ACR20 -Responder am Endpunkt bei Patienten mit aktiver RA in den Studien 1 2 und 3

Abbildung 2: ACR20 -Responder im Laufe der Zeit bei Patienten mit aktiver RA in Studie 1**

*Letzte Beobachtung vorgenommen.

ACR50- und ACR70 -Responder werden analog zum ACR -20 -Responder definiert, verwenden jedoch Verbesserungen von 50% bzw. 70% (Tabelle 3). Die mittlere Änderung für die einzelnen Komponenten des ACR -Responder -Index ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der ACR -Ansprechraten bei Patienten mit aktiver RA in den Studien 1 2 und 3*

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Komponenten der ACR -Antwortkriterien für Versuch 1 und Versuch 3. Arava war in allen Komponenten der ACR -Antwortkriterien in Studienversuch 1 und Versuch signifikant überlegen. Außerdem war Arava signifikant überlegen gegenüber Placebo bei der Verbesserung der Morgensteifheit Ein Maß für die Aktivität von RA -Krankheiten, die nicht in den ACR -Reaktionskriterien enthalten waren. Es wurden keine konsistenten Unterschiede zwischen Arava und den aktiven Komparatoren nachgewiesen.

Tabelle 4: Mittlere Änderung der Komponenten des ACR -Responder -Index bei Patienten mit aktiver RA in den Studien 1 2 und 3*

Aufrechterhaltung der Wirkung

Nach Abschluss von 12 Monaten Behandlungspatienten wurden die Fortsetzung der Studienbehandlung für weitere 12 Monate doppelblinde Behandlung (Gesamtbehandlungszeit von 2 Jahren) bewertet. Die ACR -Responder -Raten nach 12 Monaten wurden bei den meisten Patienten, die ein zweites Behandlungsjahr fortsetzten, über 2 Jahre aufrechterhalten.

Bei den meisten Patienten wurde auch bei den meisten Patienten im zweiten Jahr der Arava -Behandlung in allen drei Studien eine Verbesserung der einzelnen Komponenten der ACR -Responderkriterien aufrechterhalten.

Röntgenreaktion

Die Veränderung von Grundlinien zum Endpunkt im Fortschreiten der Strukturerkrankungen, gemessen durch den scharfen Röntgenwert, ist in Abbildung 3 dargestellt. Arava war dem Placebo statistisch signifikant überlegen, um das Fortschreiten der Krankheit durch den scharfen Score zu hemmen. Es wurden keine konsistenten Unterschiede zwischen Leflunomid und Methotrexat oder zwischen Leflunomid und Sulfasalazin nachgewiesen.

Abbildung 3: Änderung des scharfen Scores bei Patienten mit aktiver RA in den Studien 1 2 und 3

L = Leflunomid; M = Methotrexat; S = Sulfasalazin; P = Placebo

Reaktion der physischen Funktion

Der Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ) bewertet die körperliche Funktion und den Grad der Behinderung eines Patienten. Die mittlere Änderung der Funktionsfähigkeit der Funktionsfähigkeit des HAQ-Behinderungsindex (HAQ DI) im 6- und 12-Monats-Placebo und im aktiv kontrollierten Studien von 6 und 12 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt. Arava war bei der Verbesserung der physikalischen Funktion statistisch signifikant überlegen gegenüber Placebo. Die Überlegenheit gegenüber Placebo wurde in allen acht HAQ-DI-Subskalen (Dressing, die sich mit dem Essen von Spaziergängen und Aktivitäten aus dem Essen entstehen) in beiden placebokontrollierten Studien nachgewiesen.

Die medizinische Ergebnisse Survey Short Form 36 (SF-36) Ein generischer Fragebogen im Zusammenhang mit gesundheitlichen Lebensqualität befasst sich weiter mit der physischen Funktion. In Versuch 1 nach 12 Monaten stellte Arava statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo in der PCS -Score der physischen Komponentenzusammenfassung (PCS) vor.

Abbildung 4: Änderung der Funktionsfähigkeitsmessung bei Patienten mit aktiver RA in den Studien 1 2 und 3*

*gemessen mit Haq Disability Index L = Leflunomid M = Methotrexat p = Placebo S = Sulfasalazin

Aufrechterhaltung der Wirkung

Die nach 6 und 12 Monate nachgewiesene Verbesserung der physischen Funktion wurde über zwei Jahre aufrechterhalten. Bei diesen Patienten, die eine Therapie für ein zweites Jahr fortsetzten, wurde diese Verbesserung der körperlichen Funktion, gemessen von HAQ und SF-36 (PCS), beibehalten.

Patienteninformationen für Arava

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials:

• Des potenziellen Schadens für fötale, wenn Arava während der Schwangerschaft eingenommen wird.
• Um ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu benachrichtigen, wenn eine Schwangerschaft auftritt oder vermutet wird.
• Um während der Behandlung mit Arava und bis die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten (Teriflunomid) wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft Arava ausgesetzt sind, überwacht [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie die stillenden Frauen, das Stillen während der Behandlung mit Arava einzustellen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwerwiegende Hautreaktionen

Beraten Sie die Patienten über die Möglichkeit seltener schwerer Hautreaktionen. Weisen Sie die Patienten an, umgehend medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie eine Hautausschlagsschleimhaut -Membranläsionen oder Hautgeschwüre entwickeln.

Untersuchungen

• Beraten Sie die Patienten über die potenziellen hepatotoxischen Wirkungen von Arava und die Notwendigkeit der Überwachung von Leberenzymen. Weisen Sie die Patienten an, zu berichten, ob sie Symptome wie ungewöhnliche Müdigkeitsschmerzen oder Gelbsucht entwickeln.
• Raten Sie den Patienten, dass sie eine Senkung ihrer Blutzahlen entwickeln können, und sollten eine häufige hämatologische Überwachung aufweisen. Dies ist besonders wichtig für Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie gleichzeitig mit Arava erhalten, die eine solche Therapie vor kurzem abgebrochen haben, bevor sie mit der Behandlung mit Arava begonnen haben oder die eine signifikante hämatologische Anomalie in der Anamnese hatten. Weisen Sie die Patienten an, unverzüglich zu berichten, ob sie Symptome im Einklang mit Panzytopenie wie leichtes Bluterguss oder blutende wiederkehrende Infektionen Fieber oder ungewöhnliche Müdigkeit feststellen.
• Informieren Sie die Patienten über die frühen Warnzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung und bitten Sie sie, ihren Arzt unverzüglich zu kontaktieren, wenn diese Symptome während der Therapie auftreten oder verschlimmern.