Avapro

WARNUNG

Fetale Toxizität

• Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird.
• Medikamente, die direkt auf die Renin-Angioten im System reagieren VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Avapro

Avapro (Irbesartan) ist ein Angiotensin II -Rezeptor (AT1 -Subtyp) Antagonist.

Irbesartan ist eine nicht-Peptidverbindung, die chemisch als 2-Butyl-3- [P- (O-1H-Tetrazol-5-ylphenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] Nicht-1-EN-4-One beschrieben wird.

Seine empirische Formel ist c ₂₅ H ₂₈ N ₆ O und die strukturelle Formel:

Irbesartan ist ein weißes bis breites Kristallpulver mit einem Molekulargewicht von 428,5. Es handelt sich um eine unpolare Verbindung mit einem Partitionskoeffizienten (Oktanol/Wasser) von 10,1 bei pH von 7,4. Irbesartan ist in Alkohol und Methylenchlorid leicht löslich und praktisch unlöslich in Wasser.

AVAPRO ist für die orale Verabreichung in nicht kennzeichneten Tabletten mit 75 mg 150 mg oder 300 mg Irbesartan erhältlich. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen: mikrokristalline laktose -cellulose -vorgelatinierte Stärke Croscarmellose Natriumpoloxamer 188 Siliziumdioxid und Magnesiumstearat.

Verwendung für Avapro

Hypertonie

AVAPRO® ist für die Behandlung von Bluthochdruck mit niedrigerem Blutdruck angezeigt. Die Senkung des Blutdrucks senkt das Risiko für tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre (CV) -Ereignisse hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkt. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil des umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich einer geeigneten Lipidkontrolle -Diabetes -Management -Antithrombotherapie Raucherentwöhnung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikamente, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und das Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien wie dem gemeinsamen Nationalkomitee des Nationalen Blutdruckausbildungsprogramms zur Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann der Schluss gezogen werden, dass es sich um eine Blutdruckreduktion und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente handelt, die für diese Vorteile weitgehend verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber es wurden auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucks höher, so dass selbst eine geringe Reduzierung schwerer Hypertonie einen erheblichen Nutzen bieten kann. Die relative Risikominderung durch Blutdruckreduktion ist in den Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Bluthochdruck (z.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. auf die Herzinsuffizienz oder die diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Avapro kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen verwendet werden.

Nephropathie bei Typ -2 -Diabetikern

AVAPRO ist für die Behandlung der diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes und Bluthochdruck, einer erhöhten Serumkreatinin und Proteinurie (> 300 mg/Tag) angezeigt. In dieser Population reduziert Avapro die Fortschreiten der Nephropathie, gemessen durch das Auftreten einer Verdoppelung von Serumkreatinin oder Nierenerkrankungen im Endstadium (Bedarf an Dialyse oder Nierentransplantation) [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Avapro

Allgemeine Überlegungen

Avapro kann mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen und mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis Avapro beträgt einmal täglich 150 mg. Die Dosierung kann nach Bedarf auf eine maximale Dosis von 300 mg einmal täglich erhöht werden, um den Blutdruck zu kontrollieren [siehe Klinische Studien ].

Nephropathie bei Typ -2 -Diabetikern

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 300 mg [siehe Klinische Studien ].

Dosisanpassung an Volumen und salzgerichteten Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg einmal täglich bei Patienten mit Depletion von intravaskulärem Volumen oder Salz (z. B. Patienten, die kräftig mit Diuretika oder Hämodialyse behandelt wurden) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Avapro 75 mg ist ein weißes bis nicht weißes, bikonvexes ovales, filmbeschichteter Tablet, das mit einem Herz auf der einen Seite und auf der anderen Seite 2871 zurückgeführt wurde.

Avapro 150 mg ist ein weißes bis nicht weißes, bikonvexes ovales, filmbeschichteter Tablet, das auf der einen Seite mit Herz und 2872 auf der anderen Seite zurückgeführt wurde.

Avapro 300 mg ist ein weißes bis nicht weißes, bikonvexes ovales, filmbeschichteter Tablet, das auf der einen Seite mit Herz und 2873 auf der anderen Seite zurückgeführt wurde.

Lagerung und Handhabung

Avapro (Irbesartan) ist als weiß bis nicht weiße, bikonvexe ovale, filmbeschichtete Tabletten erhältlich, die mit einer Herzform auf der einen Seite und einem Code auf der anderen Seite abgelehnt wurden (siehe Tabelle unten). Nutzungsflaschen enthalten 30 oder 90 filmische Tablets wie folgt:

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 € € 30 € (59 € € 86 € ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 Eine Sanofi-Firma. Überarbeitet: September 2021

Nebenwirkungen for Avapro

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Hypotonie im Volumen- oder Salz-abgereicherte Patienten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Beeinträchtigte Nierenfunktion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die nachteiligen Reaktionsinformationen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum und zur Annäherung an die Raten in Verbindung stehen.

Hypertonie

AVAPRO wurde bei mehr als 4300 Patienten mit Bluthochdruck und insgesamt etwa 5000 Probanden aus der Sicherheit bewertet. Diese Erfahrung umfasst 1303 Patienten, die über 6 Monate lang behandelt wurden, und 407 Patienten für 1 Jahr oder mehr.

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mindestens 1% der mit AVAPRO (n = 1965) behandelten Patienten (n = 1965) und bei einem höheren Inzidenz (n = 641) (n = 641) angegeben. Ausgenommen, diejenigen, die zu allgemein sind, um informativ zu sein, um informativ zu sein, um informativ zu sein, und diejenigen, die mit der Verwendung von Arzneimitteln nicht einverstanden sind, weil sie mit der Erkrankung verbunden waren, weil sie mit der Erkrankung verbunden waren, wurden bei der Bevölkerung eingehetzt. Dyspepsie/Sodbrennen (2% gegenüber 1%) und Ermüdung (4% gegenüber 3%).

Die Verwendung von Irbesartan war nicht mit einer erhöhten Inzidenz von trockenem Husten verbunden, wie es typischerweise mit dem Gebrauch von ACE -Inhibitoren verbunden ist. In placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Husten bei mit Irbesartan behandelten Patienten 2,8% gegenüber 2,7% bei Patienten, die Placebo erhielten.

Nephropathie bei Typ -2 -Diabetikern

Hyperkaliämie

In der Irbesartan-diabetischen Nephropathie-Studie (IDNT) (Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl) betrug der Prozentsatz der Patienten mit Kalium> 6 meq/l 18,6% in der Avapro-Gruppe gegen 6,0% in der Placebo-Gruppe. Die Unterbrechungen aufgrund einer Hyperkaliämie in der Avapro -Gruppe betrugen 2,1% gegenüber 0,4% in der Placebo -Gruppe.

In IDNT waren die unerwünschten Reaktionen denen bei Patienten mit Bluthochdruck ähnlich, mit Ausnahme einer erhöhten Inzidenz orthostatischer Symptome, die häufiger in der AVAPRO gegen Placebo -Gruppe auftraten: Schwindel (NULL,2% gegenüber 6,0%) orthostatischer Doszrinität (NULL,4% vs. 2,7%) und ortenhostatische Hypotsion (NULL,4% VS 3.2%).

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von AVAPRO nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Urtikaria; Angioödem (mit einer Schwellung der Gesichtslippen Pharynx und/oder Zunge); anaphylaktische Reaktion einschließlich anaphylaktischer Schock; erhöhte Leberfunktionstests; Gelbsucht; Hepatitis; Hyperkaliämie; Anämie; Thrombozytopenie; erhöhte CPK; Tinnitus; und Hypoglykämie bei diabetischen Patienten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Avapro

Agenten, die Serumkalium erhöhen

Die gleichzeitige Verabreichung von AVAPRO mit anderen Medikamenten, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie manchmal schwerwiegend sein. Überwachen Sie Serumkalium bei solchen Patienten.

Lithium

Erhöhte Serum -Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden unter gleichzeitiger Verwendung von Irbesartan und Lithium berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel bei Patienten, die Irbesartan und Lithium erhalten.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren)

Bei Patienten, die ältere volumenübergreifende (einschließlich Patienten zur Diuretherapie) oder mit einer kompromittierten Nierenfunktion von NSAIDs einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Irbesartan) sind, können die Nierenfunktion zu einem möglichen akutem Nierenversagen führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die Irbesartan- und NSAID -Therapie erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Irbesartan, kann von NSAIDs einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren abgeschwächt werden.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)

Die Doppelblockade der RAs mit Angiotensin -Rezeptor -Blockern ACE -Inhibitoren oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko einer Hypotonie -Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination von zwei Ras -Inhibitoren erhalten, erhalten im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Ras -Inhibitoren. Überwachen Sie bei Patienten auf AVAPRO und anderen Wirkstoffen, die die RAS betreffen, genau die Nierenfunktion der Blutdruck und die Elektrolyte.

Machen Sie Aliskiren nicht mit Avapro bei Patienten mit Diabetes. Vermeiden Sie die Verwendung von Aliskiren mit AVAPRO bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (GFR <60 mL/min).

Warnungen für Avapro

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Avapro

Fetale Toxizität

Avapro kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Reninangiotensin -System während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wirken, reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die morbidität und den Tod der Fötus und Neugeborene. Die resultierenden Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen in Verbindung gebracht werden. Mögliche negative Neugeboreneneffekte umfassen Hypotonie -Nierenversagen und Tod von Schädelhypoplasien. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hypotonie im Volumen oder Salz-abgereicherte Patienten

Bei Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-System wie Volumen- oder Salz-abgereicherter Patienten (z. B. Patienten, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden) können eine symptomatische Hypotonie nach der Initialisierung der Behandlung mit AVAPRO auftreten. Richtiges Volumen oder Salzabbau vor der Verabreichung von AVAPRO oder verwenden Sie eine niedrigere Startdosis [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Änderungen der Nierenfunktion einschließlich akuter Nierenversagen können durch Arzneimittel verursacht werden, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Nierenarterienstärke schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenabbau) können ein besonderes Risiko haben, akuter Nierenversagen oder Tod bei AVAPRO zu entwickeln. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei diesen Patienten regelmäßig. Berücksichtigen Sie die Einschränkung oder Abnahme der Therapie bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion bei AVAPRO entwickeln [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurde kein Hinweis auf Karzinogenität beobachtet, als Irbesartan bei Dosierungen von bis zu 500/1000 mg/kg/Tag (Männer/Frauen) bei Ratten und 1000 mg/kg/Tag bei Mäusen für bis zu 2 Jahre verabreicht wurde. For male and female rats 500 mg/kg/day provided an average systemic exposure to irbesartan (AUC 0â€24 hour bound plus unbound) about 3 and 11 times respectively the average systemic exposure in humans receiving the maximum recommended human dose (MRHD) of 300 mg irbesartan/day whereas 1000 mg/kg/day (administered to females only) provided an average systemic exposure about 21 times that reported Für Menschen bei der MRHD. Für männliche und weibliche Mäuse bildeten 1000 mg/kg/Tag eine Exposition gegenüber Irbesartan, etwa 3 bzw. 5 Mal die menschliche Exposition bei 300 mg/Tag.

Irbesartan war in einer Batterie von In-vitro-Tests nicht mutagen (AMES Microbial Test Ratten Hepatozyten-DNA-Reparatur-Test V79-Säugetier-Zell-Vorwärts-Gen-Mutation-Assay). Irbesartan war in mehreren Tests zur Induktion chromosomaler Aberrationen negativ (in vitros menschlicher Lymphozyten -Assay; In -vivo -Maus -Mikronukleus -Studie).

Irbesartan hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder Paarung männlicher oder weiblicher Ratten bei oralen Dosierungen ≤ 650 mg/kg/Tag Die höchste Dosis, die eine systemische Exposition gegenüber Irbesartan (AUC 0 € 24 Stunden gebunden) etwa 5 Mal enthält, die beim Menschen mit dem MRHD von 300 mg/Tag gefunden wurden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Avapro kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Verwendung von Medikamenten, die auf das Reninangiotensin -System während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wirken Klinische Überlegungen ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird.

Alle Schwangerschaften haben unabhängig von der Drogenexposition ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehlerverlust oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo-fetale Risiko

Hypertonie in pregnancy increases the maternal risk for preeclampsia gestational diabetes premature delivery Und delivery complications (e.g. need for cesarean section Und postpartum hemorrhage). Hypertonie increases the fetal risk for intrauterine growth restriction Und intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored Und managed accordingly.

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Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Oligohydramnios bei schwangeren Frauen, die Medikamente verwenden, die das Renin-Angiotensin-System im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft beeinflussen, können Folgendes führen: Reduzierte fetale Nierenfunktion, die zu Anurien und Nierenversagen fetaler Lungenhypoplasien-Skelettverformungen einschließlich der Hypotosanza und Todesfälle von Skull-Hypotosa und Todesfällen führen.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine angemessene Alternative zur Therapie mit Medikamenten gibt, die das Renin-Angiotensin-System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, stellte die Mutter des potenziellen Risikos für den Fötus ein.

Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu bewerten. Fetale Tests können aufgrund der Schwangerschaftswoche geeignet sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst nach dem Fötus auftreten, wenn der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Wenn Oligohydramnios beobachtet wird, berücksichtigen Sie eine alternative Behandlung. Beobachten Sie Säuglinge mit Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber AVAPRO bei Hypotonie -Oligurie und Hyperkaliämie und anderen Symptomen einer Nierenbeeinträchtigung. Bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber Avapro, wenn Oligurie oder Hypotonie direkt auf die Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion auftritt. Austauschtransfusion oder Dialyse kann als Mittel zur Umkehrung der Hypotonie und/oder zum Ersetzen einer ungeordneten Nierenfunktion erforderlich sein.

Daten

Tierdaten

Irbesartan überquert die Plazenta bei Ratten und Kaninchen. In female rats given irbesartan prior to mating through gestation and lactation at oral doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (1.6 to 21.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area) fetuses examined on Gestation Day 20 showed increased incidences of hydroureter and renal pelvic cavitation and/or absence of renal papilla in all irbesartan-treated Gruppen. Subkutanes Ödem trat auch bei Feten bei mütterlichen Dosen von ≥ 180 mg/kg/Tag (NULL,8 -fach der MRHD) auf. Diese Anomalien traten auf, als weibliche Ratten Irbesartan vor der Paarung bis zum 20. Tag der Schwangerschaft erhielten, aber in derselben Studie nicht in den Welpen postnatal beobachtet wurden, oder als Irbesartan nur während der Organogenese (Schwangerschaftstag 6 bis Schwangerschaftszeit 15) bei oraler Dosen von 50 bis 450 mg/kg/Tag (bis 14. und 14.6). Darüber hinaus wurden bei Welpen aus Dämmen, die Irbesartan von Schwangerschaftstag 15 bis 15 bis zu den Laktationstag 24 in Dosen von 50 180 oder 650 mg/kg/Tag (bis zu 21,1 -mal die MRHD) veranlasst, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Nierenentwicklung beobachtet. Es wird angenommen, dass die beobachteten Effekte späte Schwangerschaftseffekte des Arzneimittels sind. Schwangere Kaninchen verzeichneten orale Dosen von Irbesartan von 30 mg/kg/Tag (NULL,9 -fach der MRHD basierend auf der Körperoberfläche) verzeichneten eine hohe Rate an Müttersterblichkeit und Abtreibung. Überlebende Frauen hatten einen leichten Anstieg der frühen Resorptionen und eine entsprechende Abnahme lebender Feten.

Die Radioaktivität war in den Ratten- und Kaninchenfeten während der späten Schwangerschaft nach oralen Dosen von radioaktiv markiertem Irbesartan vorhanden.

Stillzeit

Es stehen keine Daten zum Vorhandensein von Irbesartan in der Milchwirkung auf die Milchproduktion oder des gestillten Kindes vor. Irbesartan oder ein Metaboliten von Irbesartan wird in der Milch stillender Ratten sekretiert [siehe Klinische Pharmakologie ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Pädiatrische Verwendung

Irbesartan in einer Studie mit einer Dosis von bis zu 4,5 mg/kg/Tag, die einmal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren den Blutdruck effektiv zu senken schien.

Avapro wurde bei pädiatrischen Patienten weniger als 6 Jahre nicht untersucht.

Geriatrische Verwendung

Von 4925 Probanden, die AVAPRO in kontrollierten klinischen Studien von Hypertonie 911 (NULL,5%) erhielten, betrugen 65 Jahre und über 150 (NULL,0%) 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. [Sehen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]

Überdosierungsinformationen für Avapro

In Bezug auf Überdosierung beim Menschen sind keine Daten verfügbar. Die täglichen Dosen von 900 mg für 8 Wochen wurden jedoch gut verträglich. Es wird erwartet, dass die wahrscheinlichsten Manifestationen der Überdosierung Hypotonie und Tachykardie sein. Bradykardie kann auch aus Überdosis auftreten. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt.

Akute orale Toxizitätsstudien mit Irbesartan bei Mäusen und Ratten zeigten, dass akute tödliche Dosen mehr als 2000 mg/kg etwa 25-fach und das 50-fache der MRHD (300 mg) basierend auf der Körperoberfläche bzw. das 50-fache waren.

Kontraindikationen für Avapro

Avapro ist bei Patienten, die überempfindlich gegenüber einer Komponente dieses Produkts sind, kontraindiziert.

Machen Sie Aliskiren nicht mit Avapro bei Patienten mit Diabetes.

Klinische Pharmakologie for Avapro

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, der aus Angiotensin I in einer Reaktion gebildet wurde, die durch Angiotensinconverting -Enzym (ACE Kininase II) katalysiert wurde. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Reninangiotensin -Systems und eine wichtige Komponente in der Pathophysiologie der Bluthochdruck. Es stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch den Nebennierenrinde. Irbesartan blockiert die Vasokonstriktor- und Aldosteronsekretierungseffekte von Angiotensin II, indem sie selektiv an den in vielen Geweben gefundenen At1-Angiotensin-II-Rezeptor (z. B. Nebennieren der Gefäßmuskulatur) gebunden wird. In vielen Geweben gibt es auch einen AT2 -Rezeptor, aber er ist nicht an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt.

Irbesartan ist ein spezifischer Wettbewerbsantagonist von AT1-Rezeptoren mit einer viel größeren Affinität (mehr als 8500-fache) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor und keine agonistische Aktivität.

Die Blockade des AT1 -Rezeptors beseitigt das negative Rückkopplung von Angiotensin II zur Reninsekretion, aber die resultierende erhöhte Plasma -Reninaktivität und zirkulierende Angiotensin II überwinden die Auswirkungen von Irbesartan nicht auf den Blutdruck.

Irbesartan hemmt ACE oder Renin nicht oder beeinflusst andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie an der kardiovaskulären Regulation des Blutdrucks und der Natriumhomöostase beteiligt sind.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden produzierten einzelne orale Irbesartan-Dosen von bis zu 300 mg eine dosisabhängige Hemmung der Pressewirkung von Angiotensin II-Infusionen. Die Hemmung war vollständig (100%) 4 Stunden nach oralen Dosen von 150 mg oder 300 mg und die teilweise Hemmung wurde 24 Stunden lang aufrechterhalten (60% und 40% bei 300 mg bzw. 150 mg).

Bei hypertensiven Patienten verursacht Angiotensin II-Rezeptorhemmung nach chronischer Verabreichung von Irbesartan einen 1,5-fachen auf das 2-fache Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration und einen 2-fachen bis zum 3-fachen Anstieg der Plasma-Reninspiegel. Die Aldosteron -Plasmakonzentrationen sinken im Allgemeinen nach der Verabreichung von Irbesartaner, aber bei empfohlenen Dosen sind die Serumkaliumspiegel nicht signifikant beeinflusst.

Bei hypertensiven Patienten hatten chronische orale Dosen von Irbesartan (bis zu 300 mg) keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate Nierenplasmafluss oder Filtrationsfraktion. In mehreren Dosisstudien bei hypertensiven Patienten gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen auf Fasten-Triglyceride Gesamtcholesterin- oder HDL-Cholesterinkonzentrationen. Es gab keinen Einfluss auf die Serum -Harnsäure während der chronischen oralen Verabreichung und keinen uricosurischen Effekt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Absorption von Irbesartan ist schnell und komplett mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 60% bis 80%. Nach oraler Verabreichung der AVAPRO -Peak -Plasmakonzentrationen von Irbesartan werden 1,5 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht. Nahrung wirkt sich nicht auf die Bioverfügbarkeit von Irbesartan aus.

Irbesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich.

Verteilung

Irbesartan ist zu 90% an Serumproteine ​​(hauptsächlich Albumin und α -Säureglykoprotein) mit vernachlässigbarer Bindung an zelluläre Blutkomponenten. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 53 bis 93 Liter.

Studien an Tieren zeigen, dass der radioaktiv markierte Irbesartan die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta schwach überschreitet. Irbesartan ist in der Milch stillender Ratten ausgeschieden.

Beseitigung

Gesamtplasma- und Nieren -Clearances liegen im Bereich von 157 bis 176 ml/min bzw. 3,0 bis 3,5 ml/min. Die Halbwertszeit des Terminals von Irbesartan durchschnittlich 11 bis 15 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht. Begrenzte Ansammlung von Irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing Und is not clinically relevant.

Stoffwechsel

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IrbesArtan ist ein mündlicher Wirkstoff, der keine Biotransformation in eine aktive Form benötigt. Irbesartan wird durch Glucuronid -Konjugation und -Oxidation metabolisiert. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von krabeligem Irbesartan ist mehr als 80% der zirkulierenden Plasma -Radioaktivität auf unveränderte Irbesartan zurückzuführen. Der primäre zirkulierende Metabolit ist das inaktive Irbesartan -Glucuronid -Konjugat (ungefähr 6%). Die verbleibenden oxidativen Metaboliten tragen nicht merklich zu Irbesartans pharmakologischer Aktivität.

In -vitro -Studien deuten darauf hin, dass Irbesartan hauptsächlich durch CYP2C9 oxidiert wird; Der Stoffwechsel durch CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Ausscheidung

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl von Gallen- als auch von Nierenrouten ausgeschieden. Nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung von ¹⁴ C-markierte Irbesartan, etwa 20% der Radioaktivität, werden im Urin und im Rest im Kot als Irbesartan oder Irbesartan Glucuronid gewonnen.

Spezifische Populationen

Sex

Bei gesunden älteren älteren Menschen (65 € 80 Jahre) oder bei gesunden jungen jungen (€ 40-jährigen) Probanden werden keine geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. In Studien an hypertensiven Patienten gibt es keinen Geschlechtsunterschied in der Halbwertszeit oder der Akkumulation, aber bei Frauen werden etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartaner beobachtet (11%44%). Es ist keine geschlechtsbedingte Dosierungsanpassung erforderlich.

Geriatrie

Bei älteren Probanden (65 € 80 Jahre) ist die Halbwertszeit der Irbesartan-Elimination nicht signifikant verändert, aber die AUC- und Cmax-Werte sind etwa 20% bis 50% höher als die junge Probanden (18 € 40 Jahre). Bei älteren Menschen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Rasse/ethnische Zugehörigkeit

Bei gesunden schwarzen Probanden sind Irbesartan -AUC -Werte ungefähr 25% größer als die Weißen; Es gibt keinen Unterschied in den Cmax -Werten.

Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Irbesartan ist bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung oder bei Patienten mit Hämodialyse nicht verändert. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich, es sei denn WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ].

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Irbesartan nach wiederholter oraler Verabreichung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Zirrhose der Leber nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

In -vitro -Studien zeigen eine signifikante Hemmung der Bildung oxidierter Irbesartan -Metaboliten mit den bekannten Cytochrom -CYP2C9 -Substraten/Inhibitoren Sulfhenazol Tolbutamid und Nifedipin. In klinischen Studien waren jedoch die Konsequenzen des gleichzeitigen Irbesartan auf die Pharmakodynamik von Warfarin vernachlässigbar. Basierend auf In -vitro -Daten wird keine Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, deren Metabolismus von Cytochrom P450 Isoenzymen 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 oder 3A4 abhängt.

In getrennten Studien an Patienten, die 7 Tage lang Unterhaltsdosen von Warfarinhydrochlorothiazid oder Digoxin Irbesartan -Verabreichung erhalten, hat keine Auswirkungen auf die Pharmakodynamik von Warfarin (Prothrombinzeit) oder Pharmakokinetik von Digoxin. Die Pharmakokinetik von Irbesartan ist nicht durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid betroffen.

Klinische Studien

Hypertonie

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von AVAPRO wurden in 7 placebokontrollierten 8- bis 12-Wochen-Studien bei Patienten mit diastolischem Blutdruck von 95 bis 110 mmHg untersucht. In diese Studien wurden Dosen von 1 bis 900 mg einbezogen, um den Dosisbereich von Irbesartan vollständig zu untersuchen. Diese Studien ermöglichten einen Vergleich von ein oder zweimal täglichen Therapien mit 150 mg/Tag-Vergleiche der Spitzen- und Trog-Effekte und -vergleiche der Reaktion nach Geschlechtsalter und Rasse. Zwei der sieben placebokontrollierten Studien untersuchten die blutdrucksenkenden Wirkungen von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in Kombination.

Die 7 Studien zur Irbesartan -Monotherapie umfassten insgesamt 1915 Patienten, die in Irbesartan (1 € 900 mg) randomisiert wurden, und 611 Patienten, die randomisch zu Placebo randomisiert wurden. Einmal tägliche Dosen von 150 mg und 300 mg lieferten statistisch und klinisch signifikante Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit Trog (24 Stunden nach der Dosis) nach 6 bis 12 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo von etwa 8 € 10/5 € 6 mmHg bzw. 8 € 12/5 € 8 mmhg. Bei Dosierungen von mehr als 300 mg wurde kein weiterer Anstieg der Wirkung beobachtet. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für Auswirkungen auf systolischen und diastolischen Druck sind in den Abbildungen 1 und 2 gezeigt.

Abbildung 1: Placebo-subtrahierte Verringerung des Trog-SESBP; integrierte Analyse

Abbildung 2: Placebo-subtrahierte Verringerung des Trog-SESBP; integrierte Analyse

Die einst tägliche Verabreichung von therapeutischen Dosen von Irbesartaner erzielte eine Spitzeneffekte bei etwa 3 bis 6 Stunden und in einer ambulanten Blutdrucküberwachungsstudie erneut etwa 14 Stunden. Dies war sowohl mit einer einmal täglichen als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu sehen. Trog-zu-Peak-Verhältnisse für die systolische und diastolische Reaktion lagen im Allgemeinen zwischen 60% und 70%. In einer kontinuierlichen ambulanten Blutdrucküberwachungsstudie ergab eine einmal tägliche Dosierung mit 150 mg Trog und mittlere 24-Stunden-Reaktionen, die denen bei Patienten beobachtet wurden, die eine zweimal tägliche Dosierung in derselben täglichen Dosis erhielten.

In kontrollierten Studien erzeugten die Zugabe von Irbesartan zu Hydrochlorothiazid-Dosen von 6,25 mg 12,5 mg oder 25 mg eine weitere dosisbedingte Verringerung des Blutdrucks, ähnlich denen, die denen mit derselben Monotherapie-Dosis von Irbesartan erzielt wurden. HCTZ hatte auch einen ungefähr additiven Effekt.

Die Analyse der Untergruppen des Altersgeschlechts und der Rassenuntergruppen von Patienten zeigten, dass Männer und Frauen und Patienten über und unter 65 Jahren im Allgemeinen ähnliche Reaktionen hatten. Irbesartan senkte den Blutdruck unabhängig von der Rasse wirksam, obwohl der Effekt bei Schwarzen etwas geringer war (normalerweise eine Bevölkerung mit niedriger Renin).

Die Auswirkung von Irbesartan ist nach der ersten Dosis offensichtlich und liegt in der Nähe seines vollen beobachteten Effekts nach 2 Wochen. Am Ende einer 8-wöchigen Exposition von etwa 2/3 der blutdrucksenkenden Wirkung war noch eine Woche nach der letzten Dosis vorhanden. Es wurde nicht beobachtet, dass Bluthochdruck abprallte. Bei kontrollierten Studien gab es im Wesentlichen keine Änderung der durchschnittlichen Herzfrequenz bei mit Irbesartan behandelten Patienten.

Nephropathie bei Typ -2 -Diabetikern

Die Irbesartan-diabetische Nephropathie-Studie (IDNT) war eine randomisierte placebo- und aktiv kontrollierte Doppelblind-Multizentrum-Studie, die weltweit bei 1715 Patienten mit Typ-2-Diabetes-Hypertonie (SESBP> 135 mmHg oder Sedbp> 85 mmhg) und Nephropathy (Serum-Creatinin) und Nephropathy (Serum-Creatinin (Serum) (Seruminine 1.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0 bis 3.0) durchgeführt wurden, durchgeführt. 3,0 mg/dl bei Männern und Proteinurie ≥ 900 mg/Tag). Die Patienten erhielten randomisiert, um AVAPRO 75 mg Amlodipin 2,5 mg oder einsteinig täglich passendes Placebo zu erhalten. Die Patienten wurden auf eine Erhaltungsdosis von Avapro 300 mg oder Amlodipin 10 mg toleriert. Zusätzliche blutdrucksenkende Wirkstoffe (mit Ausnahme von ACE -Inhibitoren Angiotensin II -Rezeptorantagonisten und Calciumkanalblockern) wurden nach Bedarf zugegeben, um das Blutdruckziel (≤ 135/85 oder 10 mmHg Reduktion des systolischen Blutdrucks bei Patienten in allen Gruppen höher als 160 mmHg) zu erreichen.

Die Studienpopulation betrug 66,5% männlich 72,9% unter 65 Jahren und 72% weiß (asiatisch/pazifischer Islander 5,0% Schwarz 13,3% Hispanic 4,8%). Der mittlere sitzende systolische und diastolische Blutdruck betrug 159 mmHg bzw. 87 mmHg. Die Patienten betraten die Studie mit einem mittleren Serumkreatinin von 1,7 mg/dl und einer mittleren Proteinurie von 4144 mg/Tag.

Der mittlere Blutdruck betrug 142/77 mmHg für AVAPRO 142/76 mmHg für Amlodipin und 145/79 mmHg für Placebo. Insgesamt 83,0% der Patienten erhielten mehr als 50% der Zeit die Zieldosis von Irbesartan. Die Patienten wurden für eine durchschnittliche Dauer von 2,6 Jahren befolgt.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war der Zeitpunkt für das Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Verdoppelung der Nierenerkrankung im Endstadium im Endstadium im Endstadium (ESRD; definiert durch Serumkreatinin ≥ 6 mg/DL-Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Behandlung mit AVAPRO führte zu einer Risikoreduktion von 20% gegenüber Placebo (P = 0,0234) (siehe Abbildung 3 und Tabelle 1). Die Behandlung mit AVAPRO reduzierte auch das Auftreten einer anhaltenden Verdoppelung von Serumkreatinin als separater Endpunkt (33%), hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf ESRD allein und keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (siehe Tabelle 1).

Abbildung 3: IDNT: Kaplan-Meier-Schätzungen des primären Endpunkts (Verdoppelung der Serumkreatinin-Endstadien Nierenerkrankung oder Gesamtmortalität)

Die Prozentsätze der Patienten mit einem Ereignis im Verlauf der Studie sind in Tabelle 1 nachstehend zu sehen:

Tabelle 1: IDNT: Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts

Der sekundäre Endpunkt der Studie war ein Verbund von kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität (Myokardinfarkt -Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz mit permanenter neurologischer Defizitamputation). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen in diesen Endpunkten. Im Vergleich zu Placebo -Avapro reduzierte die Proteinurie signifikant um etwa 27% ein Effekt, der innerhalb von 3 Monaten nach der Starttherapie erkennbar war. AVAPRO reduzierte die Verlustrate der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate) signifikant, gemessen durch das gegenseitige Kreatininkonzentration der Serum um 18,2%.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für demografische Untergruppen. Untergruppenanalysen sind schwer zu interpretieren und es ist nicht bekannt, ob diese Beobachtungen wahre Unterschiede oder Zufallseffekte darstellen. Für die primären Endpunkt-Avapro-günstigen Wirkungen wurden bei Patienten auch andere blutdrucksenkende Medikamente (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Calciumkanalblocker einnahmen) orale Hypoglykämika und Lipid-Tiefen-Wirkstoffe.

Tabelle 2: IDNT: Primäres Wirksamkeitsergebnis in Untergruppen

Patienteninformationen für Avapro

Schwangerschaft

Beraten Sie weibliche Patienten im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Avapro -Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsoptionen mit Frauen, die planen, schwanger zu werden. Patienten sollten gebeten werden, ihren Ärzten so bald wie möglich Schwangerschaften zu melden.

Kaliumpräparate

Beraten Sie Patienten, die AVAPRO erhalten, keine Kaliumpräparate oder Salzersatz, die Kalium enthalten, ohne ihren Gesundheitsdienstleister zu konsultieren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].