Bidil

Beschreibung für Bidil

Bidil ist eine Fixed-Dosis-Kombination aus Iosorbid-Dinitrat-A-Vasodilatator mit Auswirkungen auf Arterien und Venen und Hydralazinhydrochlorid, ein überwiegend arterielles Vasodilatator.

ISOSORBID DINITRATE wird chemisch als 14: 36-Dianhydro-D-Glucitol-Dinitrate beschrieben und seine strukturelle Formel lautet:

ISOSORBID-DINITRAT IST EIN WEISSE- bis UNTERWALTE KRISTALLINE PUBLER mit der empirischen Formel C ₆ H ₈ N ₂ O ₈ und ein Molekulargewicht von 236,14. Es ist in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholchloroform und Äther frei löslich, aber nur sparsam löslich in Wasser.

Hydralazinhydrochlorid wird chemisch als 1-Hydrazinophthalazinmonohydrochlorid beschrieben und seine strukturelle Formel lautet:

Hydralazinhydrochlorid ist mit der empirischen Formel C ein weißes bis weißes kristallines Pulver ₈ H ₈ N ₄ • HCl und ein Molekulargewicht von 196,64. Es ist löslich in Wasser löslich in Alkohol und in Äther sehr leicht löslich.

Rüstungsschilddrüsen -Nebenwirkungen Gewichtszunahme

Jede Bidil -Tablette für die orale Verabreichung enthält 20 mg Isosorbid -Dinitrat und 37,5 mg Hydralazinhydrochlorid.

Die inaktiven Inhaltsstoffe in Bidil -Tabletten umfassen: wasserfreie Lactose -mikrokristallines Cellulose -Natriumstärke -Glykolat -kolloidales Siliziumdioxid -Magnesium -Stearat Hypromellose FD

Verwendet für Bidil

Behandlung von Herzinsuffizienz bei selbst identifizierten schwarzen Patienten

Bidil ist für die Behandlung von Herzinsuffizienz als Ergänzung zur Standard-Therapie bei selbst identifizierten schwarzen Patienten angezeigt, um das Überleben zu verbessern, um die Zeit für die Herzinsuffizienz zu verlängern und die vom Patienten gemeldete Funktionsstatus zu verbessern.

Einschränkungen der Nutzung

There is little experience in patients with NYHA class IV heart failure.

Dosierung für Bidil

Bidil sollte dreimal täglich in einer Dosis von einer Bidil -Tablette initiiert werden. Titrieren Sie dreimal täglich auf maximal zwei Tabletten, wenn sie toleriert werden.

Obwohl die Titration von Bidil schnell sein kann (3-5 Tage), können bei einigen Patienten Nebenwirkungen auftreten und länger dauern, um ihre maximal tolerierte Dosis zu erreichen. Die Dosierung kann dreimal täglich auf nur eine halbe Bidil-Tablette abnehmen, wenn unerträgliche Nebenwirkungen auftreten. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um zu titrieren, sobald die Nebenwirkungen nachlassen.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Das Bidil (20 mg Isosorbid-Dinitrat und 37,5 mg Hydralazinhydrochlorid) sind orange Bikonvex ca. 8 mm im Durchmesser erzielten Film beschichtet und mit 20 auf einer Seite über die Punktzahl und N auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

Bidil -Tablets enthalten 20 mg Isosorbid -Dinitrat und 37,5 mg Hydralazinhydrochlorid. Sie sind biconvex ca. 8 mm im Durchmesser erzielte, mit Film beschichtete orangefarbene Tabletten auf einer Seite über die Punktzahl und N auf der anderen Seite.

NDC 24338-010-09: Flaschen von 90

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F) Exkursionen, die auf 15-30 ° C (59-86 ° F) zulässig sind. [Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur .] Die Flaschen dicht geschlossen halten.

Vor Licht schützen. In einem leichten, festen Behälter verzichten.

Hergestellt für: Arbor Pharmaceuticals LLC Atlanta GA 30328. Hergestellt von: Lannett Company Inc. Philadelphia PA 19136. Überarbeitet: Apr 2021

Nebenwirkungen für Bidil

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

Bidil wurde bei 517 Herzinsuffizienzpatienten in A-Heft aus Sicherheitsgründen bewertet. Insgesamt 317 dieser Patienten erhielten für mindestens 6 Monate Bidil und 220 Bidil für mindestens 12 Monate. Bei A-Heft stellten 21% der Patienten Bidil auf unerwünschte Reaktionen ab, verglichen mit 12%, die Placebo einstellten. Insgesamt waren unerwünschte Reaktionen bei Bidil -behandeltem Bidil häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten. In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die mit einer Inzidenz nach Abrunden von ≥ 2% höher auf Bidil als auf Placebo in A-Heft berichtet wurden, unabhängig von der Kausalität. Die häufigsten Gründe für die Einstellung von Bidil in der A-Heft-Studie waren Kopfschmerzen (7%).

Tabelle 1: Nebenwirkungen in der A-Heft-Studie bei ≥ 2% der mit Bidil behandelten Patienten.

In den klinischen Studien der V-Heft I und II wurden insgesamt 587 Patienten mit Herzinsuffizienz mit der Kombination von Isosorbid-Dinitrat und Hydralazinhydrochlorid behandelt. Die Typ-Muster-Häufigkeit und der Schweregrad der in diesen Studien angegebenen Nebenwirkungen waren ähnlich wie in A-Heft, die oben beschrieben beschrieben wurden, und es wurden keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen gemeldet.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Bidil nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Verwendung von Bidil: Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden unter Verwendung von Bidil identifiziert.

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Ohr- und Labyrinthstörungen: Tinnitus Schwindel

Augenstörungen: Sehvermögen des Augenlidödems verschwommen

Magen -Darm -Störungen: Bauchbeschwerden Verstopfung

Allgemeine Störungen und Verwaltungsortbedingungen: Gesichtsschmerzen spülen Brustbeschwerden Brustschmerzen peripheres Ödem

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Schmerzen in der Extremität Myalgie

Nervöse Störungen: Dysgusia Hypoästhesie -Migräne -Synkope

Nieren- und Harnstörungen: Chromaturia -Lungen -Nieren -Syndrom

Atemstörungen für Brust- und Mediastinalerkrankungen: Dyspnoe

Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Erektile Dysfunktion

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Erythema Hyperhidrosis Pruritus -Gesichtsschwellung

Verwendung von Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbid -Dinitrat: Die folgenden Reaktionen wurden unter Verwendung von Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbid -Dinitrat berichtet.

Blut- und Lymphsystemstörungen: Blutdyscasias Agranulozytose Purpura Eosinophilie Splenomegalie.

Augenstörungen: Tränenkonjunktivitis.

Magen -Darm -Störungen: Paralytic Ileus.

Lebererkrankungen: Hepatitis.

Psychiatrische Störungen: Psychotische Reaktionen Desorientierung.

Nieren- und Harnstörungen: Schwierigkeiten beim Wasserlassen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Bidil

Phosphodiesterase -Inhibitoren

Bidil is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)- specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) PDE5 inhibitors such as avanafil sildenafil vardenafil and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Do not use Bidil in patients who are taking the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat. Concomitant use can cause hypotension [see Kontraindikationen ].

Warnungen für Bidil

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Bidil

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie insbesondere bei aufrechter Haltung kann auch bei kleinen Dosen von Bidil auftreten. Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, die Volumen oder Salz abgebaut wurden. Richtig vor Beginn von Bidil [siehe Nebenwirkungen ].

Systemischer Lupus erythematodes

Es wurde berichtet, dass Hydalazinhydrochlorid ein medikamenteninduziertes systemisches Lupus erythematosus (SLE) -Syndrom (SLE) verursacht. Symptome und Anzeichen zeichnen sich normalerweise zurück, wenn Hydralazinhydrochlorid abgesetzt wird.

Verschlechterung der ischämischen Herzkrankheit

Hydalazinhydrochlorid kann Tachykardie und Hypotonie verursachen, die möglicherweise zu einer Myokardischämie und Angina führt, insbesondere bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie.

Periphere Neuritis

Hydalazinhydrochlorid wurde mit einer peripheren Neuritis in Verbindung gebracht, die durch Parästhesie -Taubheit und Kurzkribbeln gezeigt wurde, die mit einer Antipyridoxin -Wirkung zusammenhängen kann. Pyridoxin sollte zur Bidil -Therapie hinzugefügt werden, wenn sich solche Symptome entwickeln.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Hydralazinhydrochlorid

Eine erhöhte Inzidenz von Lungentumoren (Adenomen und Adenokarzinomen) wurde in einer lebenslangen Studie an Schweizer Albino -Mäusen mit Hydralazinhydrochlorid kontinuierlich in ihrem Trinkwasser bei einer Dosierung von etwa 250 mg/kg pro Tag (6 -fache der MRHD, die von Bidil auf einer Körperoberfläche bereitgestellt wurde), beobachtet. In a 2-year carcinogenicity study of rats given hydralazine hydrochloride by gavage at dose levels of 15 30 and 60 mg/kg/day (up to 3 times the MRHD of BiDil on a body surface area basis) microscopic examination of the liver revealed a small but statistically significant increase in benign neoplastic nodules in males (high-dosage) and females (both high and intermediate dosage groups). Gutartige interstitielle Zelltumoren der Hoden waren in der hochdosierten Gruppe ebenfalls signifikant erhöht.

Hydralazinhydrochlorid ist in Bakteriensystemen mutagen und in Ratten- und Kaninchenhepatozyten -DNA -Reparaturstudien in vitro positiv. Zusätzliche In -vivo- und In -vitro -Studien unter Verwendung von Lymphomzellen Keimzellen -Fibroblasten von Mäuseknochenmarkzellen aus chinesischen Hamstern und Fibroblasten aus menschlichen Zelllinien zeigten kein mutagenisches oder klastogenes Potential für Hydralazinhydrochlorid.

ISOSORBID -DINITRAT

Es wurden keine langfristigen Tierstudien durchgeführt, um das mutagene oder krebserregende Potential des Isosorbid-Dinitrats zu bewerten. Eine modifizierte Zwei-Litter-Fortpflanzungsstudie unter Ratten, die mit einem Isosorbid-Dinitrat mit 25 oder 100 mg/kg/Tag (bis zu 9-fach die maximal empfohlene menschliche Dosis von Bidil auf einer Körperoberfläche) gefüttert wurden, ergab keine Hinweise auf eine veränderte Fruchtbarkeit oder Schwangerschaft.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zur Verwendung von Bidil bei schwangeren Frauen und unzureichende Daten zu seinen Komponenten (Hydralazin und Isosorbid-Dinitrat), um ein drogenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder eine Fehlgeburt bei der Verwendung des ersten Trimesters zu bewerten. Verfügbare veröffentlichte Daten zum Einsatz von Hydralazin in der Schwangerschaft während des zweiten und dritten Trimesters haben keine Assoziation mit unerwünschten schwangerschaftsbedingten Ergebnissen gezeigt.

Hydralazinhydrochlorid ist bei Mäusen bei 66 mg/kg und möglicherweise bei Kaninchen bei 33 mg/kg teratogen (2 und dreimal so hoch wie die MRHD von Bidil auf Körperoberfläche).

Es wurde gezeigt, dass ISOSORBID-Dinitrat einen dosisbedingten Anstieg der Embryo-Toxizität (überschüssige mumifizierte Welpen) bei Kaninchen bei 70 mg/kg (12-fach das MRHD von Bidil auf Körperoberfläche) verursacht.

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schwangere mit Herzinsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für Frühgeborene. Die klinische Klassifizierung von Herzerkrankungen kann sich durch die Schwangerschaft verschlechtern und zu Tod und/oder Totgeburt bei Müttern führen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Bidil bei Menschen oder Tiermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Bidil und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes von Bidil oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

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Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bidil bei Kindern wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Bidil umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

ISOSORBID DINITRATE Seine aktiven Metaboliten und Hydralazin kann bei älteren Patienten langsamer eliminiert werden.

Nierenbehinderung

Es gibt keine Studien zur Nierenbeeinträchtigung unter Verwendung von Bidil. Für Hydralazin oder Isosorbid -Dinitrit ist keine Dosisanpassung erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ].

Die Dialyzabilität von Hydralazin wurde nicht bestimmt. Die Dialyse ist keine wirksame Methode zum Entfernen von Isosorbid-Dinitrat oder seines Metaboliten-Isosorbid-5-Mononitrats aus dem Körper.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Wirkung von Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Hydralazin allein wurde nicht bestimmt. Die Dinitratkonzentrationen von Isosorbid nehmen bei Patienten mit Zirrhose zu. Es gibt keine Studien zur Leberbeeinträchtigung unter Verwendung von Bidil.

Überdosierungsinformationen für Bidil

Es wird erwartet, dass die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Bidil die von übermäßiger pharmakologischer Wirkung haben, d. H. Vasodilatation verringerte das Herzzeitvolumen und die Hypotonie und die Symptome und Symptome, umfassen Kopfschmerz -Tachykardie und verallgemeinerte Hautspülung. Komplikationen können Myokardischämie und anschließende Myokardinfarkt -Herz -Arrhythmie und tiefgreifender Schock umfassen. Synkope Coma und Tod können ohne angemessene Behandlung folgen.

Menschliche Erfahrung

Es gibt keine dokumentierten Fälle von Überdosierung mit Bidil. Es wurden keine Todesfälle durch akute Vergiftungen gemeldet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Unterstützung des kardiovaskulären Systems ist von primärer Bedeutung. Schock sollte mit Plasma -Expandern Vasopressoren und positiven inotropen Wirkstoffen behandelt werden. Der Mageninhalt sollte evakuiert werden, um angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Aspiration zu verhindern. Diese Manipulationen müssen durchgeführt werden, nachdem der kardiovaskuläre Status stabilisiert wurde, da sie möglicherweise Herzrhythmusstörungen auslösen oder die Schocktiefe erhöhen könnten.

Bei Patienten mit Nierenerkrankung oder einer Herzinsuffizienztherapie, die zur zentralen Volumenerweiterung führt, ist nicht ohne Gefahr. Die Behandlung von Isosorbid -Dinitrat -Überdosis bei diesen Patienten kann schwierig sein und die invasive Überwachung kann erforderlich sein.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, um physiologische Manöver (z. B. Manöver zur Veränderung des pH -Werts des Urins) vorzuschlagen, die die Beseitigung der Komponenten von Bidil beschleunigen könnten. Die Dialyse ist nicht wirksam bei der Entfernung des zirkulierenden Isosorbid -Dinitrats. Die Dialyzabilität von Hydralazin wurde nicht bestimmt.

Methämoglobinämie

Nitrationen, die während des Metabolismus von Isosorbid -Dinitrat befreit wurden, können Hämoglobin zu Methämoglobin oxidieren. Es gibt Fallberichte über eine signifikante Methämoglobinämie in Verbindung mit moderaten Überdosierungen organischer Nitrate. Methämoglobinspiegel sind in den meisten klinischen Labors messbar. Methämoglobinämie könnte bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz aufgrund der bereits beeinträchtigten Dynamik des Bettentiss-Gewebes-Gas-Gas-Gas-Gas-Gasversorgungsdynamik schwerwiegend sein. Klassisch methämoglobinemisches Blut wird als Schokoladenbraun ohne Farbänderung bei der Lufteinwirkung beschrieben. Wenn Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl Methylenblau 1 bis 2 mg/kg intravenös.

Kontraindikationen für Bidil

Bidil is contraindicated in patients who are allergic to organic nitrates.

Paxil Nebenwirkungen des Arzneimittels

Verwenden Sie Bidil nicht bei Patienten, die PDE-5-Inhibitoren wie Avanafil Sildenafil Tadalafil oder Vardenafil einnehmen. Die gleichzeitige Verwendung kann schwerwiegende Hypotonie -Synkope oder Myokardischämie verursachen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Verwenden Sie Bidil nicht bei Patienten, die den löslichen Guanylat -Cyclase (SGC) -Stimulator Riociguat einnehmen. Die gleichzeitige Verwendung kann zu einer Hypotonie führen.

Klinische Pharmakologie for Bidil

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus, der den vorteilhaften Wirkungen von Bidil bei der Behandlung von Herzinsuffizienz zugrunde liegt, wurde nicht festgestellt.

ISOSORBID DINITRATE ist ein Vasodilatator, der sowohl Arterien als auch Venen betrifft. Seine Dilatatoreigenschaften resultieren aus der Freisetzung von Stickoxid und der anschließenden Aktivierung von Guanylyl -Cyclase und der ultimativen Relaxation des glatten Gefäßmuskels.

Mehrere gut kontrollierte klinische Studien haben Übungstests verwendet, um die Anti-Anginal-Wirksamkeit von chronisch vergebenen Nitraten zu bewerten. In der großen Mehrheit dieser Studien waren die aktiven Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht wirksamer als Placebo. Versuche, die Nitrat -Toleranz durch Dosiskalation zu überwinden, sind sogar zu Dosen, die weit über die verwendeten Akkuma übersteigt, durchweg versagt. Erst nachdem Nitrate seit mehreren Stunden im Körper nicht vorhanden sind, ist die Reaktion auf wiederhergestellte Nitrate.

Hydalazinhydrochlorid ist ein selektiver Dilator des arteriellen glatten Muskels. Tierdaten deuten darauf hin, dass Hydralazin auch die Toleranz gegenüber Nitraten mildern kann.

Pharmakodynamik

Die Grundlage für die vorteilhaften klinischen Auswirkungen von Bidil ist nicht bekannt. In einer kleinen Studie an Patienten mit chronischem Herzinsuffizienz verabreichte einzelne Dosen von Hydralazin 75 mg Isosorbid -Dinitrat 20 mg und die Kombination löste die Kombination im Vergleich zu Hydralazin allein eine statistisch signifikante Abnahme des Lungenkapillarkeildrucks aus. Die Zunahme des Blutflusses des Herzzeitnierens und des Blutflusses der Gliedmaßen mit der Kombination war jedoch nicht größer als bei Hydralazin allein. Es gibt keine Untersuchung hämodynamischer Effekte nach mehreren Dosierung.

Pharmakokinetik

Absorption

Bidil

Nach einer einzigen oralen 75-mg-Dosis Hydralazin plus 40 mg Isosorbid-Dinitrat an 19 gesunde Erwachsene Peak-Plasmakonzentrationen von Hydralazin (88 ng/ml/65 kg) und Isosorbid-Dinitrat (76 ng/ml/65 kg) wurden in 1 Stunden erreicht.

Die Halbwertszeiten waren etwa 4 Stunden für Hydralazin und etwa 2 Stunden für Isosorbid-Dinitrate. Spitzen-Plasmakonzentrationen der beiden aktiven Metaboliten ISOSORBID-2-MONONITRAT UND ISOSORBID-5-MONONITRAT waren nach etwa 2 Stunden 98 bzw. 364 ng/ml/65 kg. Derzeit sind keine Informationen über die Auswirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Hydralazin oder Isosorbid -Dinitrate aus Bidil -Tabletten verfügbar.

Hydralazinhydrochlorid

Ungefähr 2/3 einer 50-mg-Dosis von ¹⁴ C-Hydralazinhydrochlorid in Gelatinkapseln wurde bei hypertensiven Probanden absorbiert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer einzelnen oralen Dosis Hydralazin variiert 75 mg von 10 bis 26% mit den höheren Prozentsätzen bei langsamen Acetylatoren. Die Verabreichung von Dosen, die dreimal täglich von 75 mg bis 1000 mg zu einer konstiven Herzinsuffizienz eskalieren, führten zu einem bis zu 9-fachen Anstieg der dosis normalisierten AUC, was auf die nichtlineare Kinetik von Hydralazin hinweist, die wahrscheinlich den sättigbaren ersten Pass-Metabolismus widerspiegelt.

ISOSORBID -DINITRAT

Absorption of isosorbide dinitrate from tablets after oral dosing is nearly complete. The average bioavailability of isosorbide dinitrate is about 25% but is highly variable (10%-90%) because of first-pass metabolism and increases progressively during chronic therapy. Serum concentrations reach their maximum about one hour after ingestion.

Verteilung

Hydralazinhydrochlorid

Nach intravenöser Verabreichung von Hydralazin in einer Dosis von 0,3 mg/kg betrug das Verteilungsvolumen des stationären Zustands bei Patienten mit Herzinsuffizienz 2,2 l/kg.

ISOSORBID -DINITRAT

Das Volumen der Verteilung des Isosorbid -Dinitrats beträgt 2 bis 4 l/kg. Etwa 28% des zirkulierenden Isosorbid -Dinitrats sind Proteingebunden.

Unter stationären Bedingungen akkumuliert sich Isosorbid-Dinitrat in Muskel- (Brust-) und Venenmauer im Vergleich zu gleichzeitigen Plasmakonzentrationen signifikant.

Stoffwechsel

Hydralazin wird durch Acetylierungsringoxidation und Konjugation mit endogenen Verbindungen einschließlich Pyruvsäure metabolisiert. Die Acetylierung erfolgt vorwiegend während des Erstpasses nach oraler Verabreichung, was die Abhängigkeit der absoluten Bioverfügbarkeit vom Acetylator-Phänotyp erklärt. Etwa 50% der Patienten sind schnelle Acetylatoren und haben eine geringere Exposition.

Nach oraler Verabreichung von Hydralazin sind die Hauptzirkulationsmetaboliten Hydralazinpyruvathydrazon und Methyltriazolophthalazin. Hydralazin ist die wichtigste pharmakologisch aktive Einheit; Hydralazin -Pyruvathydrazon weist nur eine minimale blutdruck und tachykardische Aktivität auf. Die pharmakologische Aktivität von Methyltriazolophthalazin wurde nicht bestimmt. Der im Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit von Hydralazin ist Acetylhydrazinophthalazinon.

ISOSORBID -DINITRAT unterzieht sich in der Leber umfangreicher Erstpassstoffwechsel und wird mit einer Rate von 2 bis 4 l/Minute mit einer Serum-Halbwertszeit von etwa 1 Stunde geräumt. Die Clearance von Isosorbide Dinitrate erfolgt hauptsächlich durch Denitrierung zum 2-Mononitrierten (15 bis 25%) und 5-Mononitrat (75 bis 85%). Beide Metaboliten haben eine biologische Aktivität, insbesondere die 5-Mononitrate mit einer Gesamthälfte von etwa 5 Stunden. Das 5-Mononitrat wird durch Denitrierung zur Isosorbid-Glucuronidation an die 5-Mononitrat-Glucuroniden und durch Denitrierung/Hydratation nach Sorbit gelöscht. Die 2-Mononitrate scheint an denselben Stoffwechselbahnen mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden teilzunehmen.

Beseitigung

Hydralazin

Stoffwechsel is the main route for the elimination of hydralazine. Negligible amounts of unchanged hydralazine are excreted in urine.

ISOSORBID -DINITRAT

Das meiste Iosorbid -Dinitrat wird als konjugierte Metaboliten renal beseitigt.

Spezifische Populationen

Mit Bidil wurden keine pharmakokinetischen Studien in speziellen Populationen durchgeführt. Die Pharmakokinetik in speziellen Populationen basiert auf einzelnen Komponenten.

Geriatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Hydralazin und Isosorbid -Dinitrat allein oder in Kombination wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht bestimmt.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Hydralazin und Isosorbid -Dinitrat allein oder in Kombination wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht bestimmt.

Geschlecht

Es gibt keine Studien zu geschlechtsabhängigen Effekten mit Hydralazin. In einer einzigen Dosisstudie mit Isosorbid-Dinitrat wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik des Isosorbid-Dinitrats und der Mononitrat-Metaboliten gefunden.

Nierenbehinderung

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Hydralazin wurde nicht bestimmt. In einer Studie mit 49 hypertensiven Patienten mit chronischer Therapie mit Hydralazin in täglichen Dosen von 25 bis 200 mg die tägliche Dosis von Hydralazin bei 19 Probanden mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5-28 ml/min) und bei 17 Probanden mit normalem Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 100 mL/mL/mL/min) wurde ein Populationsansatz. Die Dialyzabilität von Hydralazin wurde nicht bestimmt. In drei Studien hatte die Niereninsuffizienz die Pharmakokinetik des Isosorbid -Dinitrats nicht beeinflusst. Die Dialyse ist keine wirksame Methode zum Entfernen von Isosorbid-Dinitrat oder seines Metaboliten-Isosorbid-5-Mononitrats aus dem Körper.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Wirkung von Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Hydralazin allein wurde nicht bestimmt. Die Dinitratkonzentrationen von Isosorbid nehmen bei Patienten mit Zirrhose zu.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien mit Bidil durchgeführt.

Hydralazin

Die Verabreichung von Hydralazin kann die Exposition gegenüber einer Reihe von Arzneimitteln, einschließlich Beta-Blockern, erhöhen. Bei gesunden Männern verabreichte sich eine einzelne orale Dosis Hydralazin 50 mg und Propranolol 1 mg/kg der Cmax und AUC für Propranolol ungefähr. Bei gesunden Probanden verabreichte sich eine einzelne orale Dosis Hydralazin 50 mg und Metoprolol 100 mg. Cmax und AUC für Metoprolol stiegen um 50% bzw. 30%. Bei präklamptischen Frauen erhöhten zweimal tägliche Dosen von Hydralazin 25 mg und Metoprolol 50 mg die Cmax und AUC für Metoprolol um 90% bzw. 40%.

Bei gesunden Männern verabreichten einzelne orale Dosen von Hydralazin 25 mg und entweder Lisinopril 20 mg oder Enalapril 20 mg Cmax und AUC für Lisinopril jeweils 30%, aber die Enalapril -Konzentrationen wurden nicht betroffen.

Die intravenöse Ko-Verabreichung von 0,2 mg/kg Hydralazin-HCl und 40 mg Furosemid bei japanischen Patienten mit Herzinsuffizienz führte zu einem Anstieg der Clearance von Furosemid um 20%.

ISOSORBID -DINITRAT

Die vasodilatierenden Wirkungen von koadministratiertem isosorbidem Dinitrat können zu denen anderer Vasodilatatoren, einschließlich Alkohol, additiv sein.

Eine einzige Dosis von 20 mg Isosorbid-Dinitrat wurde nach einer Vorbehandlung mit 80 mg Propanololen dreimal täglich für 48 Stunden verabreicht, was keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Isosorbid-Dinitrats und Isosorbide-5-Mononitrats führte.

Wenn einzelne 100-mg-orale Dosen Atenolol 2 Stunden vor dem Isosorbid-Dinitrat bei einer 10-mg-Dosis verabreicht wurden, wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik des Isosorbid-Dinitrats oder deren Mononitrate beobachtet.

Klinische Studien

Bidil or a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride was studied in two placebo-controlled clinical trials in 1692 patients with mild to severe heart failure (mostly NYHA class II and III) and one active control trial (vs. enalapril) in 804 patients. The results of the trials follow:

Placebo-Controlled Study

In the multicenter trial V-HeFT I the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily (n=186) was compared to placebo (n=273) in men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (primarily NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. There was no overall significant difference in mortality between the two treatment groups. There was however a trend favoring hydralazine and isosorbide dinitrate which on retrospective analysis was attributable to an effect in blacks (n=128). Survival in white patients (n=324) was similar on placebo and the combination treatment.

Aktive kontrollierte Studie

In a second study of mortality V-HeFT II the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily was compared to enalapril in 804 men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate was inferior to enalapril overall but retrospective analysis showed that the difference was observed in the white population (n=574); there was essentially no difference in the black population (n=215).

Basierend auf diesen retrospektiven Analysen, die auf eine Auswirkung auf das Überleben bei schwarzen Patienten hinweisen, jedoch kaum Anhaltspunkte für eine Wirkung in der weißen Population wurden bei schwarzen Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt.

Placebo-Controlled Study

The A-HeFT trial evaluated BiDil vs. placebo among 1050 self-identified black patients (over 95% NYHA class III) at 169 centers in the United States. All patients had stable symptomatic heart failure. Patients were required to have LVEF ≤ 35% or left ventricular internal diastolic dimension > 2.9 cm/m plus LVEF <45%. Patients were maintained on stable background therapy and randomized to Bidil (n=518) or placebo (n=532). Bidil was initiated at 20 mg isosorbide dinitrate/37.5 mg hydralazine hydrochloride three times daily and titrated to a target dose of 40/75 mg three times daily or to the maximum tolerated dose. Patients were treated for up to 18 months.

The randomized population was 60% male 1% NYHA class II 95% NYHA class III and 4% NYHA class IV with a mean age of 57 years and was generally treated with standard treatments for heart failure including diuretics (94% almost all loop diuretics) beta-blockers (87%) angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I; 78%) angiotensin II receptor blockers (ARBs; 28%) either ACE-I or ARB (93%) digitalis glycosides (62%) and aldosterone antagonists (39%).

Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Score, der aus der Mortalität der Gesamtmortalität für Herzinsuffizienz und Reaktionen auf den Minnesota mit Herzinsuffizienz mit Herzinsuffizienz bestand. Die Studie wurde frühzeitig mit einer mittleren Nachbeobachtung von 12 Monaten wegen einer statistisch signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität in der mit Bidil behandelten Gruppe um 43% beendet (P = 0,012; siehe Tabelle 2 und Abbildung 1). Der primäre Endpunkt war auch statistisch zugunsten von Bidil (p ≤ 0,021). Die mit Bidil behandelte Gruppe zeigte auch eine Verringerung des Risikos eines ersten Krankenhausaufenthalts für Herzinsuffizienz um 39% (P. P. <0.001; see Table 2 and Figure 2) and had statistically significant improvement in response to the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire a self-report of the patient's functional status at most time points (see Figure 3). Patients in both treatment groups had mean baseline questionnaire scores of 51 (out of a possible 105).

Tabelle 2: Ergebnisse von A-Heft (Intent-to-Treat-Bevölkerung)

Figur

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Die Auswirkungen auf das Überleben und die Krankenhausaufenthalte für Herzinsuffizienz waren in Untergruppen nach Altersgeschlechtsausgangskrankheiten und die Verwendung begleitender Medikamente ähnlich, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Figur

Patienten, die in der A-HEFT-Studie mit Bidil behandelt wurden, hatten durchschnittlich 3/3 mmHg niedriger als die Patienten auf Placebo durchschnittlich den Blutdruck gemessen. Der Beitrag des Blutdrucks zur Gesamtergebnisdifferenz ist unbekannt. Ob sowohl Hydralazin- als auch Isosorbid -Dinitrat zum Gesamtdifferenzunterschied beitragen, in Ergebnisversuche nicht untersucht wurde. Isosorbid -Dinitrat und Hydralazin wurden nicht systematisch zur Behandlung von Herzinsuffizienz als getrennte Wirkstoffe untersucht, und kein Medikament ist für Herzinsuffizienz angezeigt.

Patienteninformationen für Bidil

Die Patienten sollten über mögliche Nebenwirkungen informiert werden und empfohlen, das Medikament regelmäßig und kontinuierlich wie angegeben einzunehmen.

Kopfschmerzen

Informieren Sie Patienten, dass Kopfschmerzen häufig mit Bidil behandelt werden, insbesondere während der Behandlung. Raten Sie den Patienten, einen Arzt zu konsultieren, um die Dosis von Bidil anzupassen, wenn die Kopfschmerzen mit einer wiederholten Dosierung fortgesetzt werden.

Hypotonie

Warnen Sie Patienten vor Benommenheit beim Stehen.

Raten Sie den Patienten, die eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme oder einen übermäßigen Flüssigkeitsverlust durch Durchfall durch Schweiß oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen und Benommenheit oder sogar Synkope verursachen. Wenn Synkope auftritt, empfiehlt es den Patienten, Bidil einzustellen und ihren verschreibenden Arzt so bald wie möglich zu benachrichtigen.

Phosphodiesterase-5-Inhibitoren

Raten Sie den Patienten, ihre Ärzte zu informieren, wenn sie Sildenafil Vardenafil oder Tadalafil einnehmen oder planen. Bidil sollte nicht gleichzeitig mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren eingenommen werden.

Verschlechterung der ischämischen Herzkrankheit

Raten Sie den Patienten, ihre Ärzte über die Verschlechterung der Symptome einer Myokardischämie zu informieren, insbesondere von solchen mit hypertropher Kardiomyopathie.

Systemischer Lupus erythematodes-like Symptoms

Beraten Sie den Patienten, wenn Symptome auf systemische Lupus erythematodes - wie Arthralgia -Fieber -Brustschmerzen, verlängert werden.

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Periphere Neuritis

Beraten Sie den Patienten, wenn Symptome einer peripheren Neuritis - Parästhesie -Taubheit und Kribbeln - den Verschreibungsarzt auftreten.