Caelyx

WARNUNG

Schwerwiegende Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Kardiotoxizität einschließlich Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie können auftreten (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN /Kardiovaskulär);
• Akute Infusionsreaktionen (siehe allgemeine/Infusionsreaktionen);
• Myelosuppression (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN /Hämatologisch/myelosuppression);
• Sekundäre orale Neoplasien einschließlich tödlicher Fälle (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN /Zweite primäre Malignitäten)
• Caelyx ^® sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die mit Krebs -Chemotherapeutika erfahren.

Beschreibung für Caelyx

Drogensubstanz

Eigenname : Doxorubicinhydrochlorid

Chemischer Name : (8S10 S ) -10-[(3-Amino-236-Trideoxy-α-L- Lyxo -hexopyranosyl) oxy] -8- Glycoloyl-78910-Tetrahydro-6811-Trihydroxy-1-Methoxy-512-Naphthacedionhydrochlorid

Molekülformel : C ₂₇ H ₂₉ NEIN ₁₁ • HCl

Molekülmasse : 579.99

Strukturformel :

Physikochemische Eigenschaften: Doxorubicin ist ein zytotoxisches Anthracyclin -Antibiotikum, das isoliert ist Streptomyces peucetius unser. Caesius . Es ist ein reduktionloses kristallines Pulver m.p. 204 ° C - 205 ° C pH (conc. 5 mg/ml) 4,0 - 5,5 pKa 8,22 [α] ²⁰ D 268 °- 270 ° (con. 0,1% Methanol) löslich in Wasser und Alkoholen.

Verwendet für Caelyx

Caelyx ^® (PEGylated Liposomal Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion) ist angegeben für:

• Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen ein erhöhtes Herzrisiko mit herkömmlichem Doxorubicin verbunden ist.
• Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom bei Frauen, die eine Standardtherapie nicht bestanden haben. Die Platin-und Paclitaxel-basierte Chemotherapie ist das aktuelle Standardbehandlungsschema für die Erstlinie.
• AIDS-related Kaposi’s sarcoma (KS) in patients with low CD4 counts ( <200 CD4 lymphocytes/mm ³ ) und umfangreiche mukokutane oder viszerale Erkrankungen, deren Krankheit trotz der Therapie Fortschritte gemacht hat oder die gegenüber einer vorherigen systemischen Kombinationschemotherapie, die aus mindestens zwei der folgenden Wirkstoffe umfasst, intolerant ist: ein Vinca -Alkaloid -Bleomycin und Doxorubicin (oder ein anderes Anthrazazieristen).

Dosierung für Caelyx

Empfohlene Dosis- und Dosierungsanpassung

Caelyx ^® (Pegyliertes liposomales Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion) zeigt einzigartige pharmakokinetische Eigenschaften und darf nicht synonym mit anderen Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.

Brustkrebs/Eierstockkrebspatienten

Caelyx ^® wird intravenös in einer Dosis von 50 mg/m verabreicht ² Die Körperoberfläche alle 4 Wochen so lange wie die Krankheit nicht fortschreitet und der Patient keine Hinweise auf eine klinische Kardiotoxizität zeigt und die Behandlung weiterhin toleriert.

Für Dosen <90 mg: dilute Caelyx ^® In 250 ml (50 mg/ml) (5%) dextrose -USP -Lösung für Infusion.

Für Dosen ≥ 90 mg: dilute Caelyx ^® In 500 ml (50 mg/ml) (5%) dextrose -USP -Lösung für Infusion.

Die Verwendung eines anderen Verdünnungsmittels als Dextrose 5% in Wasser zur Infusion oder das Vorhandensein eines bakteriostatischen Mitteles wie Benzylalkohol kann zu einer Ausfällung von Caelyx führen ^® .

Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, wird die Anfangsdosis mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg/Minute verabreicht. Wenn keine Infusionsreaktion beobachtet wird, Caelyx ^® Infusionen können über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden.

In der Brustkrebsprogrammprogramm wurde die Veränderung der Infusion für Patienten mit einer Infusionsreaktion wie folgt zulässig:

5 % der Gesamtdosis wurden in den ersten 15 Minuten langsam infundiert. Bei tolerierter Reaktion wurde die Infusionsrate für die nächsten 15 Minuten verdoppelt. Wenn die Infusion in der nächsten Stunde für eine Gesamtinfusionszeit von 90 Minuten abgeschlossen wurde.

Nachfolgende Caelyx ^® Infusionen können über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden.

Ernsthafte und manchmal lebensbedrohliche Infusionsreaktionen, die durch allergische oder anaphylaktoidähnliche Reaktionen mit Symptomen wie Asthma-spügungsvoller Urtikarialausschlag Brustschmerz Fever Hypertonie Tachykardie Pruritus-Schwitzen von Kürze von Atem ödem gedrückt sind, die Schmerzen in der Brust und Hypoten, die die Infusion von Ca. ^® (sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ). Vorübergehend löst die Infusion diese Symptome in der Regel ohne weitere Therapie auf. Medikamente zur Behandlung dieser Symptome (z. B. Antihistaminika -Kortikosteroide und Adrenalin) sowie Notfallgeräte sollten für den sofortigen Einsatz verfügbar sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, nachdem alle Symptome ohne Wiederauftreten aufgelöst wurden. Infusionsreaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten auf. Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte die anfängliche Dosis mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg/Minute verabreicht werden (siehe Dosierung und Verwaltung Empfohlene Dosis- und Dosierungsanpassung ).

AIDS-KS Patients

Caelyx ^® sollte intravenös in einer Dosis von 20 mg/m verabreicht werden ² Körperoberfläche (äquivalent zu Doxorubicin HCl) einmal alle zwei bis drei Wochen. Intervalle kürzer als 10 Tage sollten als Arzneimittelakkumulation vermieden werden, und eine erhöhte Toxizität kann nicht ausgeschlossen werden. Patienten sollten so lange behandelt werden, wie sie zufriedenstellend reagieren und die Behandlung tolerieren.

Die geeignete Dosis Caelyx ^® wird in 250 ml (5%) Dextrose -Injektion USP verdünnt und durch intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Caelyx ^® sollte 90 mg pro Infusion nicht überschreiten. Schnelle Infusion kann das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen erhöhen (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Infusionsreaktionen ). Es wird empfohlen, dass der Caelyx ^® Die Infusionslinie werden über den Seitenback einer intravenösen Infusion von (5%) von intravenöser Infusion von (5%) verbunden, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko von Thrombose und Extravasation zu minimieren.

Caelyx ^® sollte als irritant angesehen werden, und Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, um Extravasation zu vermeiden. Über die intravenöse Verabreichung von Caelyx ^® Extravasation kann mit oder ohne einhergehöriges Stechen oder Brenngefühl auftreten, selbst wenn das Blut beim Aspiration der Infusionsnadel gut zurückkehrt. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation aufgetreten sind, sollte die Infusion sofort beendet und in einer anderen Weise neu gestartet werden. Die Anwendung von Eis über den Standort der Extravasation für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.

Nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Lösung verabreichen. Caelyx ^® darf nicht durch den intramuskulären oder subkutanen Weg angegeben werden.

Vorsicht sollte beim Umgang mit Caelyx ausgewiesen werden ^® Lösung. Die Verwendung von Handschuhen ist erforderlich. Wenn Caelyx ^® kommt sofort und gründlich mit Seife und Wasser in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut.

Teilweise verwendete Fläschchen sollten verworfen werden. Caelyx ^® sollte in einer Weise behandelt und entsorgt werden, die mit denen anderer Krebsmedikamente übereinstimmt. Es gibt mehrere Richtlinien zu diesem Thema (siehe Referenzen ).

Inkompatibilitäten

Bis bestimmte Kompatibilitätsdaten verfügbar sind, wird Caelyx nicht empfohlen ^® mit anderen Drogen gemischt werden.

Dosisänderungen

Bei Patienten mit früherer Anthracyclin-Verwendung ist eine Dosisanpassung erforderlich, die frühere mediastinale Bestrahlung gleichzeitig Cyclophosphamid-Therapie und bereits bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Um unerwünschte Ereignisse wie palmärplantare Erythrodysästhesie (PSA) Stomatitis oder hämatologische Toxizität (PSA) zu behandeln, kann die Dosis verringert oder verzögert werden. Richtlinien für Caelyx ^® Die Dosismodifikation sekundär zu diesen nachteiligen Auswirkungen sind in den folgenden Tabellen bereitgestellt. Die Toxizitätsabstufung in diesen Tabellen basiert auf den gemeinsamen Toxizitätskriterien für National Cancer Institute (NCI-CTC).

Die Tabellen für PSA und Stomatitis (Tabellen 5 6) liefern den Zeitplan für die Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung von Brustkrebs oder Eierstockkrebs (Modifikation des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungszyklus). Wenn diese Toxizitäten bei Patienten mit AIDS mit KS auftreten, kann der empfohlene Behandlungszyklus von 2 bis 3 Wochen auf ähnliche Weise modifiziert werden.

Die Tabelle für die hämatologische Toxizität (Tabelle 7) enthält den Zeitplan für die Dosismodifikation in klinischen Studien bei der Behandlung von Patienten mit Brust- oder Eierstockkrebs. Die Dosisänderung bei Patienten mit AIDS-KS ist in den Tabellen 8 9 und 10 behandelt.

Richtlinien für Caelyx ^® Dosismodifikation bei Brust- oder Eierstockkrebspatienten

Tabelle 5 - Palmar -Plantarerythrodysästhesie

Tabelle 6 - Stomatitis

Tabelle 7 - Hämatologische Toxizität (ANC oder Blutplättchen) - Behandlung von Patienten mit Brust- oder Eierstockkrebs

Die in den folgenden Tabellen gezeigten Dosisänderungen werden für die Behandlung möglicher unerwünschter Ereignisse bei AIDS-KK-Patienten empfohlen:

Richtlinien für Caelyx ^® Dosis Änderung in AIDS-KS Patients

Tabelle 8 - Palmar -Pflanzen -Erythrodysästhesie

Tabelle 9 - Hämatologische Toxizität

Tabelle 10 - Stomatitis

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

AIDS-KS Patients

Erfahrung mit Caelyx ^® Bei der Behandlung von AIDS-KK-Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist begrenzt. Daher wird empfohlen, auf Erfahrung mit Doxorubicin HCl zu erfahren, dass Caelyx ^® Dosierung reduziert werden, wenn das Bilirubin wie folgt erhöht ist: Serum Bilirubin 21 bis 51 μmol/l (NULL,2-3,0 mg/dl) Ergeben 50% der normalen Dosis; > 51 μmol/l geben 25% der normalen Dosis.

Brustkrebs/Eierstockkrebspatienten

Caelyx ^® Die Pharmakokinetik, die bei einer geringen Anzahl von Eierstockkrebspatienten mit erhöhten Gesamtbilirubinspiegeln bestimmt wird, unterscheiden sich nicht von Patienten mit normalem Gesamtbilirubin. Bis weitere Erfahrungen durch die Caelyx gesammelt haben ^® Die Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion sollte auf der Grundlage der Erfahrungen aus der Brust- und Ovarial -Klinikprogramm wie folgt verringert werden:

• Bei Beginn der Therapie, wenn das Bilirubin zwischen 21 und 51 μmol/l (NULL,2-3,0 mg/dl) liegt, wird die erste Dosis um 25%reduziert.
• Wenn das Bilirubin> 51 μmol/l (NULL,0 mg/dl) beträgt, wird die erste Dosis um 50%reduziert.
• Wenn der Patient die erste Dosis ohne Erhöhung des Serumbilirubin- oder Leberenzyme toleriert, kann die Dosis für Zyklus 2 auf den nächsten Dosisniveau erhöht werden, d. H. Wenn es um 25% für die erste Dosis erhöht auf die volle Dosis für Zyklus 2 reduziert wird; Bei der ersten Dosis um 50% um 50% auf 75% der vollständigen Dosis für Zyklus 2 erhöht.
• Die Dosierung kann für nachfolgende Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden, wenn sie toleriert werden.

Vor Caelyx ^® Verabreichung bewerten die Leberfunktion unter Verwendung herkömmlicher klinischer Labortests wie Alt/AST -alkalische Phosphatase und Bilirubin.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Wie Doxorubicin durch die Leber metabolisiert und in der Gallendosismodifikation ausgeschieden wird, ist bei Caelyx nicht erforderlich ^® . Die bevölkerungsbasierte Analyse bestätigt, dass Änderungen der Nierenfunktion gegenüber dem getesteten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-156 ml/min) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht verändern ^® . Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

AIDS-KS patients with splenectomy

Da gibt es keine Erfahrung mit Caelyx ^® Bei Patienten, die eine Splenektomie mit Caelyx behandelt haben ^® wird nicht empfohlen.

Rekonstitution

Parenterale Produkte:

Vorsicht muss beim Umgang mit Caelyx ausgewiesen werden ^® Lösung. Die Verwendung von Handschuhen ist erforderlich. Wenn Caelyx ^® kommt sofort und gründlich mit Seife und Wasser in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut. Caelyx ^® muss in einer Weise behandelt und entsorgt werden, die mit der anderer Antikrebs -Heilprodukte übereinstimmt.

Die geeignete Dosis Caelyx ^® Bis zu maximal 90 mg müssen vor der Verabreichung in 250 ml (5%) Dextrose -Injektion USP verdünnt werden. Für Dosen ≥ 90 mg verdünnter Caelyx ^® In 500 ml (5%) dextrose USP -Injektion vor der Verabreichung. Die aseptische Technik muss streng beobachtet werden ^® .

• Verwenden Sie nicht mit Inline-Filtern.
• Mischen Sie nicht mit anderen Drogen.
• Verwenden Sie nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel als (5%) Dextrose -Injektion USP.
• Verwenden Sie kein bakteriostatisches Mittel wie Benzylalkohol.

Es wird empfohlen, dass der Caelyx ^® Infusionslinie über den Seitenbort einer intravenösen Infusion von (50 mg/ml) (5%) Dextrose -USP verbunden sein. Infusion kann durch eine periphere Vene verabreicht werden.

Caelyx ^® ist keine klare Lösung, sondern eine durchscheinende rote liposomale Dispersion. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Verwenden Sie kein Material, das Hinweise auf Niederschlag oder andere Partikel zeigt. Nicht genutzten Teil verwerfen.

Wenn der Patient frühe Symptome oder Anzeichen einer Infusionsreaktion erfährt, leisten die Infusion die angemessene Voranforderungen (Antihistaminikum und/oder kurze Kortikosteroid) und starten Sie langsamer neu.

Wie geliefert

Speicherung und Stabilität

• Caelyx ^® sollte nicht nach dem auf dem Etikett und dem Karton angegebenen Ablaufdatum verwendet werden.
• Ungeöffnete Fläschchen von Caelyx ^® sollte bei 2oc- 8oc gelagert werden. Einfrieren vermeiden.
• Nach der Verdünnung:
  • Die chemische und physikalische Stabilität in Nutzung wurde 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C nachgewiesen.
  • Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn nicht sofort in den Gebrauchsspeicherzeiten und -bedingungen vor der Verwendung verwendet werden, liegen die Verantwortung des Benutzers und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C betragen.
  • Teilweise verwendete Fläschchen müssen verworfen werden.
• Caelyx ^® sollte nicht verwendet werden, wenn es Hinweise auf Niederschlag oder andere Partikel zeigt.
• Caelyx ^® sollte nicht verwendet werden, wenn es eine Verfärbung der Lösung zeigt.
• Unscharf und siehende Kinder.

Dosierung bildet Komposition und Verpackung

Caelyx ^® (Pegyliertes liposomales Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion) wird als sterile durchscheinende rote liposomale Dispersion in 10 ml Glas-Einweg-Fläschchen bereitgestellt. Fläschchen enthalten 20 mg Doxorubicin HCl in einer pegylierten liposomalen Formulierung bei einer Konzentration von 2 mg/ml in Wasser zur Injektion und einem pH -Wert von 6,0 - 7,0.

Die Stealth ^® Liposomenträger bestehen aus N- (Carbamoyl-Methoxypolyethylenglykol 2000) -12-Distearoyl- sn -Glycero-3-phosphoethanolamin-Natriumsalz (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml; Vollhydriertes Soja -Phosphatidylcholin (HSPC) 9,58 mg/ml; und Cholesterin 3,19 mg/ml. Jede ML enthält auch ungefähr 2 mg Ammoniumsulfat; 1,55 mg Histidin als Puffer; Salzsäure und/oder Natriumhydroxid für die pH -Kontrolle und 94 mg Saccharose, um die Isotonizität aufrechtzuerhalten. Mehr als 90% des Arzneimittels sind im Stealth eingekapselt ^® Liposomen.

Referenzen

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Vorbereitet von Janssen Inc. Überarbeitet: Jun 2018

Nebenwirkungen für Caelyx

Nachtsame Arzneimittelreaktionen klinischer Studie

Brustkrebs

Brustkrebs Patients: 254 patients with advanced breast cancer who had not received prior Chemotherapie for metastatic disease were treated with Caelyx ^® in einer Dosis von 50 mg/m ² Körperoberfläche alle 4 Wochen in einer klinischen Phase -III -Studie. Zu den am häufigsten berichteten behandlungsbezogenen Nebenwirkungen gehörten palmärplantare Erythrodysästhesie (PPE) (NULL,0%) und Übelkeit (NULL,0%) (Tabelle 1). Diese Effekte waren größtenteils mild und reversibel mit schweren (Grad III) Fällen, die in 17,0% bzw. 3,0% gemeldet wurden, und keine angemeldeten Inzidenzen für lebensbedrohliche (Grad IV) Fälle für PSA- oder Übelkeit. Selten führten diese Effekte zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung (NULL,0% bzw. 0%). Ausgesprochen Alopezie (oder totaler Haarausfall) wurde bei nur 7,0% von Caelyx beobachtet ^® -behandelte Patienten im Vergleich zu 54,0% der mit Doxorubicin behandelten Patienten.

Die hämatologischen Nebenwirkungen wurden selten berichtet, dass sie meist leichte oder mittelschwere Schwere und überschaubar waren. Anämie -Neutropenie -Leukopenie und Thrombozytopenie wurden selten bei Inzidenzen von 5,0% 4,0% 2,0% bzw. 1,0% gemeldet. Lebenslange (Grad IV) hämatologische Effekte wurden bei Inzidenzen von berichtet <1.0 %. The need for either growth factor support or transfusion support was minimal (5.1% Und 5.5% of patients respectively). Febrile Neutropenie was reported in 3/254 (1.2%) patients treated with Caelyx ^® und 8/255 (NULL,1%) Patienten, die mit Doxorubicin behandelt wurden.

Laboranomalien

Klinisch signifikante Laboranomalien (Klassen III und IV) in dieser Brustkrebsgruppe umfassten Erhöhungen des Gesamtbilirubins (NULL,4%) und AST (NULL,6%). Die Erhöhung der ALT war seltener ( <1%). No clinically significant increases in serum creatinine were reported. Clinically significant hematologic measurements were infrequent Und low as measured by leukopenia (4.3%) anemia (3.9%) Neutropenie (1.6%) Und thrombocytopenia (1.2%). Sepsis was reported at an incidence of 1%.

Tabelle 1- behandlungsbedingte unerwünschte Effekte in ≥ 5% von Caelyx ^® -behandelte Patienten nach Schweregrad und Körpersystem in der klinischen Studie von Brustkrebs (197-328).

Unerwünschte Effekte zwischen ≥ 1% und gemeldet <5% in 254 Caelyx ^® -behandelte Brustkrebspatienten, die zuvor in Caelyx noch nicht berichtet wurden ^® clinical trials were breast pain leg cramps edema leg edema peripheral neuropathy oral pain ventricular arrhythmia folliculitis bone pain musculo-skeletal pain thrombocythemia cold sores (non-herpetic) fungal infection epistaxis upper respiratory tract infection bullous eruption dermatitis erythematous rash dry skin pruritus skin discoloration scaly skin nail disorder Tränsen verschwommenes Sehvermögen des Gewichts verringern Dyspepsie und Dyspnoe.

Eierstockkrebs

Eierstockkrebs Trials (Phase II And III)

Informationen zu den unerwünschten Reaktionen basieren auf der Erfahrung bei 512 Patienten mit Eierstockkrebs, die in einer Dosis von 50 mg/m behandelt werden ² Körperoberfläche. Die mittlere kumulative Dosis in den Ovarialkarzinomstudien betrug 150,6 mg/m ² Die mittlere Zykluslänge betrug 30,0 Tage und die Durchschnittstage am Drogen 65,5 Tage.

Von diesen 512 Patienten gaben insgesamt 509 Patienten (NULL,4%) in den Ovarialkarzinomstudien über insgesamt 5026 unerwünschte Ereignisse an, und 484 (NULL,5%) Patienten berichteten über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse. Behandlungsbedingte tödliche unerwünschte Ereignisse wurden bei 4 (NULL,8%) Patienten berichtet, während mit 38 (NULL,4%) Patienten die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Grad IV (lebenslange) behandelt wurden.

Myelosuppression war meist mild oder mittelschwer und überschaubar. Leukopenie (NULL,2%) war das am häufigsten berichtete hämatologische Nebenwirkungen, gefolgt von Anämie (NULL,2%) Neutropenie (NULL,6%) und Thrombozytopenie (NULL,7%). Lebensbedrohliche (Grad IV) hämatologische Effekte waren äußerst selten (NULL,6% 0,4% 2,9% bzw. 0,2%). Wachstumsfaktorunterstützung war selten erforderlich ( <5%) Und transfusion support was required in approximately 15% of patients.

Zu den häufig gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen gehörten palmbarplantare Erythrodysästhesie (PSA) (NULL,1%) und Stomatitis (NULL,9%). Diese Effekte waren hauptsächlich mild, wobei schwere (Grad III) Fälle, die in 19,5% bzw. 8,0% bzw. lebensbedrohlichen (Grad IV) in 0,6% bzw. 0,8% gemeldet wurden. Diese resultierten selten bei der Abnahme des dauerhaften Behandlungsabbruchs ( <5% Und <1% respectively).

Andere häufig gemeldete medikamentenbezogene Effekte (≥ 5%) umfassten Übelkeit (NULL,1%) Asthenie (NULL,0%) Ausschlag (NULL,0%) Erbrechen (NULL,4%) Alopezie (NULL,4%) Verstopfung (NULL,9%) Anorexie (NULL,1%) Schleimhöhe (NULL,5%). (NULL,4%) Parästhesie (NULL,6%) Schmerzen (NULL,4%) Hautverfärbungen (NULL,1%) Pharyngitis (NULL,4%) Trockenhaut (NULL,9%) Dyspepsie (NULL,5%) und Säcken (NULL,1%).

Weniger häufig (1 bis <5%) reported undesirable effects included peripheral edema oral moniliasis vasodilatation mouth ulceration pruritus allergic reaction dehydration dyspnea vesiculobullous Ausschlag chills infection weight loss esophagitis skin disorder exfoliative dermatitis cardiovascular disorder chest pain dizziness maculopapular Ausschlag gastritis myalgia back pain depression insomnia dysphagia increased cough sweating Brechreiz Und Erbrechen malaise taste perversion urinary tract infection conjunctivitis acne gingivitis herpes zoster hypochromic anemia anxiety vaginitis headache flatulence dry mouth cachexia neuropathy hypertonia skin ulcer Und dysuria.

Tabelle 2 - Zusammenfassung der häufig gemeldeten (≥ 1%) behandelten unerwünschten unerwünschten Ereignisse nach Schweregrad (Grad III/IV) und Costart -Vorzugsbegriff bei Patienten mit Eierstockkrebs

Laboranomalien

In der Untergruppe von Patienten mit Eierstockkrebs klinisch signifikante Laboranomalien, die in klinischen Studien mit Caelyx auftreten ^® Eingeschlossene Erhöhungen des Gesamtbilirubins (normalerweise bei Patienten mit Lebermetastasen) (5%) und Serumkreatininspiegel (5%). Klinisch signifikante Messungen, die mit der Anämie der Klassen III und IV Neutropenie (NULL,4%) und einer Thrombozytopenie (NULL,2%) gemessen wurden, waren niedrig. Die Erhöhung der AST war seltener (seltener ( <1%) reported. Sepsis related to leukopenia was observed infrequently ( <1%).

Zentrale Phase -III -Studie - Eierstockkrebs

In der zentralen Phase -III -Ovarialkarzinomstudie der Toxizitätsprofile der beiden Wirkstoffe Caelyx ^® und Topotecan waren sehr unterschiedlich.

Die hämatologische Toxizität war häufiger und normalerweise Grad III IV bei den mit Topotecan behandelten Patienten im Vergleich zu Caelyx ^® (Neutropenie 77% gegenüber 12% Thrombozytopenie 34% gegenüber 1% und Anämie 28% gegenüber 5%). Hämatologische unerwünschte Ereignisse des Grades III wurden bei 90% der mit Topotecan behandelten Patienten im Vergleich zu 55% von Caelyx beobachtet ^® -behandelte Patienten.

Die meisten drogenbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Caelyx ^® waren mit Ausnahmen von palmärplantarer Erythrodysästhesie (PSA) und Stomatitis leicht bis mäßig im Schweregrad. PSA und Stomatitis wurden jedoch erfolgreich mit Dosismodifikationen behandelt und führten selten zu einem Studienabbruch (4% für PSA und 1% bei Stomatitis).

Es gab keine Hinweise auf eine Beziehung zwischen kumulativem Caelyx ^® Dosis und Änderung von der Ausgangswert für LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion).

Topotecan-assoziierte Toxizitäten führten häufiger zu Morbidität und lebensbedrohlichen Folgen als die primären Caelyx ^® -bezogene unerwünschte Ereignisse.

In der zentralen Phase -III -Ovarialkarzinom -Studie zum Vergleich von Caelyx ^® vs. topotecan Drei Todesfälle in der Topotecan-Gruppe aufgrund einer neutropenischen Sepsis wurden als behandlungsbedingt angesehen. In der Caelyx gab es keine behandlungsbedingten Todesfälle ^® Gruppe. Es gab keine Fälle von behandlungsbedingter Sepsis oder neutropenischer Fieber im Caelyx ^® Gruppe.

Tabelle 3 –Beinbedingte unerwünschte Ereignisse, die von> 10% der Patienten in der beiden Eierstockkrebsbehandlungsgruppen (Pivotal Phase III Studie) berichtet wurden, berichtet.

AIDS-KS

Informationen zu unerwünschten Ereignissen basieren auf den Erfahrungen, die bei 711 Patienten mit AIDS-KS berichtet wurden, die in vier Open-Label-Studien eingeschlossen sind, sowie 254 Patienten, die in zwei kontrollierte Studien eingeschlossen sind. Die Mehrheit der Patienten wurde mit 20 mg/m behandelt ² (Körperoberfläche) von Caelyx ^® Alle zwei bis drei Wochen.

Open-Label-Versuche

In den Open-Label-Versuchen die mittlere kumulative Dosis von Caelyx ^® (Pegyliertes liposomales Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion) betrug 120 mg/m ² Körperoberfläche. Insgesamt war der Immunstatus bei 90,1% der in diesen Studien eingeschlossenen Patienten mit einer mittleren CD4 -Anzahl von 20 Zellen/mm schlecht ³ .

Wie erwartet erhielten die Patienten viele begleitende Medikamente. Über die Hälfte (NULL,1%) der Patienten nahmen eines der vier verfügbaren antiretroviralen Medikamente ein; Zidovudin (AZT) wurde bei 34,3% der Patienten mit Didanosin (DDI) ZALCITABIN (DDC) und Stavudin (D4T) am häufigsten eingesetzt. Die Verwendung und Häufigkeit anderer Antiviralus war häufig: 55,7% erhielten Acyclovir zu irgendwann während des Versuchs 28,9% Ganciclovir und 16,4% FOSCARNet. Systemische Antimykotika wurden häufig verwendet, wobei Fluconazol von 75,7% der Patienten verwendet wurde. Es wurde eine prophylaktische Therapie opportunistischer Infektionen angewendet; Sulfamethoxazol/Trimethoprim werden bei 54,9% der Patienten am meisten verwendet.

In vielen Fällen war es schwierig festzustellen, ob unerwünschte Ereignisse aus Caelyx resultierten ^® aus einer gleichzeitigen Therapie oder aus den zugrunde liegenden Erkrankungen der Patienten. Von den 711 Patienten, für die Daten von unerwünschten Ereignissen aufgezeichnet werden, gaben 84,6% ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse an, die von den Forschern als möglicherweise verwandt sind oder mit der Behandlung mit Caelyx verbunden sind ^® . Bei Patienten, die den Therapie -Tod abstellten, war der häufigste Grund (NULL,3% der Patienten). Nebenwirkungen nur selten (NULL,3%) führten zum Absetzen der Behandlung.

Kontrollierte Versuche

In den beiden kontrollierten Studien die mittlere Dosis von Caelyx ^® pro Zyklus verabreicht betrug 20 mg/m ² Körperoberfläche und die mittlere Therapiedauer mit Caelyx ^® war 81,1 Tage. Die Mehrheit der Patienten wurde als schlechtes Risiko eingestuft. In allen drei Gruppen waren subkutane KS -Läsionen bei mehr als 98,4% der Patienten vorhanden; 21,7% der Patienten hatten Hinweise auf Lungenks; und 15,7% der Patienten hatten eine gastrointestinale Beteiligung. In allen drei Gruppen hatte die Mehrheit der Patienten CD4 -Zellzahlen von weniger als 50 Zellen/mm ³ .

Weniger Caelyx ^® -behandelte Patienten starben im Verlauf der kontrollierten Studien (NULL,9%). Frühe Beendigung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 10,6% von Caelyx beobachtet ^® -behandelte Patienten. In general the safety profile of the patients treated in the controlled studies was consistent with the safety profile of the patients that were treated with Caelyx ^® In den offenen Versuchen. Opportunistische Infektionen wie Candidiasis (NULL,8%) Cytomegalovirus (NULL,5%) Pneumocystis carinii Lungenentzündung (NULL,6%) und Mycobacterium avium Komplexe (NULL,1%) unabhängig von der Kausalität wurden häufig bei Patienten mit AIDS-KS beobachtet, die Caelyx erhalten ^® . Die folgende Tabelle zeigt alle Ereignisse bei ≥ 5% in den offenen Label- und kontrollierten Studien, die von Forschern zumindest möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängen.

Tabelle 4 - möglicherweise oder wahrscheinlich medikamentenbedingte unerwünschte Ereignisse nach Körpersystem und Costart -Vorzugsbegriff - einschließlich offener Label -Studien - berichtet bei ≥ 5% der AIDS -KK -Patienten.

Inzidenz 1% bis 5% (möglicherweise oder wahrscheinlich verwandt) in Caelyx ^® -behandelte AIDS-KK-Patienten

Körper als Ganzes: Allergische Reaktion Anaphylaktoidreaktion Rückenschmerzen Schmerzschmerzensgrippe -Syndrom -Infektion Schmerz der Membranstörung.

Herz -Kreislauf: Hypotonie Tachykardie Vasodilatation.

Verdauungssystem: Aphthous Stomatitis Dyspepsia Dysphagia Glossitis Leberfunktionstests Abnormale Mundgeschwüre.

Hemik- und Lymphsystem: Die Hämolyse -Pancytopenie -Prothrombinz nahm zu.

Stoffwechsel/Ernährung: Bilirubinämie SGOT erhöhte die SGPT erhöhte Gewichtsverlust.

Nervensystem: Schwindel emotionale Labilität Schläfrigkeit.

Atmungssystem: Dyspnoe -Lungenentzündung.

Haut und Anhänge: Trockenhaut Herpes simplex Pruritus.

Andere: Retinitis Albuminurie.

Inzidenz von weniger als 1% (möglicherweise oder wahrscheinlich verwandt) in Caelyx ^® -Behandelte AIDS-KK-Patienten

Körper als Ganzes: Abszess Cellulitis Untersterner Brustschmerzen Kryptokokkose Gesicht Ödeme Hypothermie Immunsystem Störung Injektionsstelle Blutung Injektionsstelle Schmerz Injektionsstelle Reaktion Moniliasis Neoplasma Strahlung Verletzung Sepsis.

Herz -Kreislauf -System: arrhythmia bradycardia bundle branch block cardiomegaly cardiovascular disorder congestive heart failure deep thrombophlebitis heart failure hemorrhage migraine palpitation pericardial effusion peripheral vascular disorder supraventricular extrasystoles syncope thrombophlebitis thrombosis ventricular arrhythmia ventricular extrasystoles.

Verdauungssystem: blutiger Durchfall cholestatischer Gelbsucht Colitis Ulcerosa -Stomatitis.

Endokrines System: Diabetes mellitus.

Hemik- und Lymphsystem: Eosinophilie Erythrozyten Abnormale Lymphadenopathie Lymphangitis Lymphödem lymphom-ähnliche Reaktionsreaktionsmarkepression Petechia purpura Thromboplastin nahm.

Stoffwechsel/Ernährung: Bun erhöhte Kachexie Kreatinin erhöhte Dehydratisierungsödeme -Hyperkalzämie Hyperkaliämie Hyperlipämie Hypernatriämie Hyperphosphatämie Hyperurikämie Hypoglykämie Hypokaliemie Hypomagnesämie Hypophosphatämie Hypoprotinämie Ketose ldhh erhöhte peripherale Ödeenämie -Gewichtsgewinngewinne.

Muskuloskelettales System: Arthralgie Knochenstörung Knochenschmerz Gelenkstörung Myalgie Myasthenia myositis.

Nervensystem: Abnormale Träume Abnormale Gang akute Hirnsyndrom Angst zerebrovaskulärer Unfallverwirrung Bekulden Depression Dysarthrie Dyskinesie Hypertonia Hypokinesie Hypotonie Insomnia Nervosität Nystagmus -Paralyse Reflexe verringert das Denken abnormal Vertigo.

Atmungssystem: Asthma -Bronchitis Husten erhöhte Schluck -Cup -Hyperventilation Lungenerkrankung Pharyngitis Pleura -Erguss Pneumothorax Rhinitis Sinusitis.

Haut und Anhänge: Akne Hautmoniliasis -Ekzem Erythema nodosum pexiativ Dermatitis Furunculose Herpes Zoster Leukoderma Makulopapuläre Ausschlag Psoriasis Pustelausschlag Seborrhoe Hautverfärbungshaut Haut Nekrose Haut Ulkus.

Besondere Sinne: Abnormale Sehverblindheit Bindehaut

Urogenitalsystem: Balanitis Zystitis Dysurie Genitalödeme Glykosurie Hämaturie Nierenversagen Nierenfunktion Abnormale Prostata -Störung Hodenstörung Urin Abnormalität.

Nachmarkt unerwünschte Arzneimittelreaktionen

Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen wurden aus spontanen Fallberichten Literaturfällen erweiterte Zugangsprogramme und klinische Studien als die globalen Registrierungsversuche abgeleitet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystem: MyeloSuppression assoziiert mit Anämie -Thrombozytopenie Leukopenie fieberhafte Neutropenie.

Neoplasmen gutartige maligne und nicht spezifizierte (inklusive Zysten und Polypen): sekundärer Mundkrebs einschließlich tödlicher Fälle (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Zweite primäre Malignitäten Orale Neoplasmen ).

Nervensystem: Krämpfe (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Infusionsreaktionen ).

Haut und subkutanes Gewebe: schwerwiegende Hauterkrankungen, einschließlich Erythema Multiforme Stevens Johnson -Syndrom Toxic epidermale Nekrolyse.

Gefäß: Thrombophlebitis Venöse Thrombose Lungenembolie. Patienten mit Krebs haben ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Caelyx

Überblick

Mit Caelyx wurden keine formalen Studien zur Wechselwirkung von Arzneimitteln durchgeführt ^® . Caelyx ^® kann mit Medikamenten interagieren, die bekanntermaßen mit der konventionellen Formulierung von Doxorubicinhydrochlorid interagieren.

Bei Patienten, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhalten haben, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Caelyx ^® Wechselwirkungen mit Lebensmitteln wurden nicht festgestellt.

Arzneimittelherb-Wechselwirkungen

Caelyx ^® Wechselwirkungen mit pflanzlichen Produkten wurden nicht festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labor

Caelyx ^® Wechselwirkungen mit Labortests wurden nicht festgelegt.

Warnungen für Caelyx

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Caelyx

Allgemein

Caelyx ^® ist eine einzigartige Formulierung von Doxorubicinhydrochlorid und darf nicht synonym mit anderen Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid verwendet werden.

Infusionsreaktionen

Ernsthafte und manchmal lebensbedrohliche Infusionsreaktionen können innerhalb von Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx auftreten ^® . Diese Reaktionen wurden als allergisch oder anaphylaktoidartig beschrieben und werden durch die folgenden Costart-Begriffe definiert: Allergische Reaktionsanaphylaktoidreaktion Asthma-Gesichtsödem Hypotossion Vasodilatation Urticaria Rückenschmerzen Brustschmerzen Schmerzen Fieber Hypertonie Tachykardie Dyspeaty Haut-Unfall-Unfälle-Unfall-Dyspinität Dyspness-Dyspness-Dyspnitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis-Dyspitis. In Bezug auf Infusionsreaktionen wurden sehr selten Krämpfe beobachtet.

Dinge zu tun in San Francisco

Vorübergehend löst die Infusion diese Symptome in der Regel ohne weitere Therapie auf. Medikamente zur Behandlung dieser Symptome (z. B. Adrenalin- und Antikonvulsiva -Kortikosteroiden von Antihistaminika) sowie Notfallgeräte sollten für den sofortigen Einsatz verfügbar sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, nachdem alle Symptome ohne Wiederauftreten aufgelöst wurden. Infusionsassoziierte Reaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten auf. Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, sollte die anfängliche Dosis mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg/Minute verabreicht werden (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Bei Patienten mit soliden Tumoren 100 von 929 Patienten (NULL,8%) wurde eine infusionsassoziierte Reaktion während der Behandlung mit Caelyx beschrieben ^® . Die ständigen Behandlungsabbruchquoten wurden selten bei 2%gemeldet.

In den zentralen Brustkrebsstudien wurde eine ähnliche Inzidenz von Infusionsreaktionen 32/254 (13%) beobachtet. Die Rate des Abbruchs der dauerhaften Behandlungen betrug 2% (4/254). In der Eierstockkrebspopulation (Untergruppe der soliden Tumorkohorte) berichteten 51/510 (10%) an, dass Patienten mit Behandlungsbezogenem Infusionsreaktion unerwünschte Ereignisse haben. Fünf Patienten ( <1%) (reporting nine events) discontinued due to treatment-related infusion reactions.

Bei Patienten mit AIDS-KS-assoziierten Reaktionen wurden durch Spülen von Atemnotenödemen-Kopfschmerzen die Rückenschmerzen in der Brust, des Hals und/oder der Hypotonie gekennzeichnet und können mit einer Geschwindigkeit von 5% bis 10% zu erwarten. In Bezug auf Infusionsreaktionen wurden sehr selten Krämpfe beobachtet. Viele Patienten konnten weitere Infusionen ohne Komplikationen tolerieren, aber acht Patienten ließen Caelyx ab. ^® Therapie wegen einer Infusionsreaktion.

Injektionsstelleeffekte

Caelyx ^® sollte als irritierend angesehen werden, und Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, um Extravasation zu vermeiden (siehe Dosierung und Verwaltung ).

In Studien mit Kaninchenläsionen, die durch subkutane Injektion von Caelyx induziert wurden ^® waren geringfügig und reversibel im Vergleich zu schwereren und irreversibleren Läsionen und Gewebenekrose, die nach subkutaner Injektion von herkömmlichem Doxorubicinhydrochlorid induziert wurden.

Toxizität Potenzierung

Das Doxorubicin in Caelyx ^® kann die Toxizität anderer Krebstherapien potenzieren. Eine Exazerbation der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und Verbesserung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin wurde mit der konventionellen Formulierung von Doxorubicinhydrochlorid berichtet. Es wurde berichtet, dass die durch Strahlung induzierte Toxizität für die Haut und die Leber der Myokardschleimhaut durch Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid erhöht werden.

Herz -Kreislauf

Besondere Aufmerksamkeit muss der Herztoxizität von Doxorubicinhydrochlorid gelenkt werden. Obwohl ein ungewöhnliches akutes linksventrikuläres Versagen insbesondere bei Patienten aufgetreten ist, die eine Gesamtdosis von Doxorubicin erhalten haben, über die derzeit empfohlen ² Körperoberfläche. Diese Grenze scheint niedriger zu sein (400 mg/m ² Körperoberfläche) bei Patienten, die eine Strahlentherapie in den mediastinalen Bereich oder eine gleichzeitige Therapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen wie Cyclophosphamid erhalten haben. Die Inzidenz von Caelyx ^® -Die assoziierte Kardiotoxizität war mit herkömmlichem Doxorubicinhydrochlorid signifikant niedriger.

Bei Patienten, die andere Anthracyclines oder Anthracediones erhalten haben, ist Vorsicht geboten. Die Gesamtdosis von Doxorubicin HCl, der dem einzelnen Patienten verabreicht wird, sollte auch eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit verwandten Verbindungen wie Daunorubicin berücksichtigen. Herzinsuffizienz und/oder Kardiomyopathie können nach Absetzen der Therapie auftreten.

Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung sollten Caelyx verabreicht werden ^® Nur wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt.

Die Herzfunktion, insbesondere die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), sollte zu Studienbeginn und regelmäßig durch Muga -Scan oder Echographie überwacht werden. Die Bewertung der linken ventrikulären Funktion wird vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx als obligatorisch angesehen ^® Das übersteigt eine lebenslange kumulative Anthracyclin -Dosis von 450 mg/m ² Körperoberfläche.

Herzinsuffizienz und/oder Kardiomyopathie können plötzlich ohne vorherige EKG -Veränderungen auftreten und können auch einige Wochen nach Absetzen der Therapie auftreten.

Hämatologisch

Myelosuppression

In AIDS-KKs und anderen Patientenpopulationen, die mit Caelyx behandelt wurden ^® Viele Patienten hatten aufgrund von Faktoren wie ihrer HIV -Krankheit eine Myelosuppression der Basis mit zahlreichen begleitenden Medikamenten oder Tumoren mit Knochenmark. In der AIDS-KS-Bevölkerung scheint die Myelosuppression das dosisbestimmende unerwünschte Ereignis zu sein. Leukopenie ist das häufigste unerwünschte Ereignis (etwa 60%) in dieser Bevölkerung. Anämie (ca. 20%) und Thrombozytopenie (etwa 10%) sind ebenfalls zu erwarten.

Bei Patienten mit Eierstockkrebs, die in einer Dosis von 50 mg/m behandelt werden ² Die Myelosuppression der Körperoberfläche war im Allgemeinen leicht bis mittelschwer reversibel und war nicht mit Episoden einer neutropenischen Infektion oder Sepsis verbunden. Bei Patienten mit metastasierten Brustkrebs, die Caelyx erhielten ^® In einer klinischen Erststudie, obwohl fieberhafte Neutropenie bei Patienten mit 3/254 (NULL,2 %) beobachtet wurde, die Caelyx erhielten ^® 50 mg/m ² Körperoberfläche alle 4 Wochen.

Leukopenie (33.2%) was the most frequently reported hematological adverse event followed by anemia (32.2%) Neutropenie (31.6%) Und thrombocytopenia (10.7%). Life-threatening (Grad IV) hematological effects were extremely rare (1.6% 0.4% 2.9% Und 0.2% respectively). Growth factor support was required infrequently ( <5%) Und transfusion support was required in approximately 15% of patients.

Aufgrund dieses Potenzials für Knochenmarksuppression ist eine sorgfältige hämatologische Überwachung während der Verwendung von Caelyx erforderlich ^® . Komplette Blutzahlen einschließlich Thrombozytenzahlen sollten häufig und mindestens vor jeder Dosis Caelyx erhalten werden ^® . Mit dem empfohlenen Dosierungsplan ist Leukopenie normalerweise vorübergehend. Eine hämatologische Toxizität kann eine Dosisreduktion oder -aufhängung oder Verzögerung von Caelyx erfordern ^® Therapie.

Eine anhaltende schwere Myelosuppression, obwohl bei Patienten mit Brust- oder Eierstockkrebs nicht beobachtet wird, kann zu einer Superinfektion oder Blutung führen.

Caelyx ^® kann die Toxizität anderer Krebstherapien potenzieren. Insbesondere hämatologische Toxizität kann bei Caelyx schwerwiegender sein ^® wird in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht, die Knochenmarksuppression verursachen. Mit Caelyx behandelte Patienten ^® Möglicherweise erfordern Wachstumsfaktoren, um ihre Blutzahlen zu unterstützen.

Wie bei anderen DNA-schädigen antineoplastischen Wirkstoffen wurden sekundäre akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien bei Patienten berichtet, die eine kombinierte Behandlung mit Doxorubicin erhalten haben. Daher jeder Patient, der mit Doxorubicin oder Caelyx behandelt wird ^® sollte unter hämatologischer Aufsicht gehalten werden.

Leber/Gallen/Pankreas

Die Pharmakokinetik von Caelyx ^® wurden bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht untersucht.

Doxorubicin ist bekanntermaßen durch die Leber zu einem großen Teil beseitigt. So caelyx ^® Die Dosierung sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion verringert werden (siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ). Vor Caelyx ^® Die Bewertung der Verabreichung der Leberfunktion wird unter Verwendung herkömmlicher klinischer Labortests wie alkalischer Phosphatase von SGT und Bilirubin empfohlen.

Diabetiker

Bei der Verwendung von Caelyx sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden ^® bei Diabetikern seit Caelyx ^® wird in einer (5%) Dextrose -Injektion USP -Lösung verdünnt.

Haut

Palmar-Pflanzen-Erythrodysästhesie (PSA)

Bei 254 mit Caelyx behandelten Brustkrebspatienten ^® in einer Dosis von 50 mg/m ² Die Körperoberfläche alle 4 Wochen 42 Patienten (17%) berichteten über die PSA -III -PSA und keine Fälle von PSA Grad IV. Die Unterbrechungen aufgrund von PSA waren selten (17 Patienten 7%).

Bei 512 Eierstockkrebspatienten, die mit Caelyx behandelt wurden ^® in einer Dosis von 50 mg/m ² Körperoberfläche 100 Patienten (NULL,5%) gaben an, PSA-bezogene Behandlungsgrade und 3 Patienten (NULL,6%) mit 19 Patienten (NULL,7%) zu behandeln, die eine Behandlung mit Behandlungen IV mit 19 Patienten (NULL,7%) absetzen.

Bei 705 Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposis Sarkom, das mit Caelyx behandelt wurde ^® bei 20 mg/m ² Körperoberfläche 24 Patienten (NULL,4%) entwickelten PSA mit 3 Patienten (NULL,9%) ab.

Palmar-Pflanzen-Erythrodysästhesie ist gekennzeichnet durch schmerzhafte Makula-Rötungshautausbruchschwellungen und für einige Patienten, die die Haut an den Händen und den Füßen deaktivieren.

PSA wurde im Allgemeinen nach 2 oder 3 Behandlungszyklen beobachtet, kann jedoch früher auftreten. Bei den meisten Patienten ist die Reaktion mild und löst sich in ein bis zwei Wochen mit oder ohne Behandlung mit Kortikosteroiden auf, sodass keine längere Therapieverzögerung auftritt. Für die Verwaltung von PSA kann jedoch eine Dosisänderung erforderlich sein (siehe Dosierung und Verwaltung Dosisänderungen ). The reaction can be severe Und debilitating in some patients Und may require discontinuation of Behandlung.

Zu den Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von PSA gehören die Hände und Füße kühl, indem Sie kühles Wasser aussetzen (Bäder einweichen oder schwimmen), um übermäßige Hitze/heißes Wasser zu vermeiden und sie uneingeschränkt zu halten (keine Sockenhandschuhe oder Schuhe, die eng anliegen). PSA scheint in erster Linie mit dem Dosisplan zusammenhängen und kann durch Erweiterung des Caelyx reduziert werden ^® Dosisintervall 1-2 Wochen oder Reduzierung des Caelyx ^® Dosis. In einigen Umgebungen wurde Pyridoxin versucht, die Symptome von PSA zu verbessern.

Strahlentherapie

Haut recall reaction due to prior radiotherapy has occurred with Caelyx ^® Verwaltung.

Zweite primäre Malignitäten

Orale Neoplasmen

Fälle von oralem Krebs (einschließlich Todesfällen) wurden bei Patienten berichtet, die Caelyx ausgesetzt sind ^® . Fälle von sekundärem Mundkrebs wurden beide während der Behandlung mit Caelyx diagnostiziert ^® Und up to 6 years after the last dose. Patients should be examined at regular intervals for the presence of oral ulceration or any oral discomfort that may be indicative of secondary oral cancer (sehen Nebenwirkungen Nachmarkt unerwünschte Arzneimittelreaktionen ).

Besondere Populationen

Schwangere Frauen

Caelyx ^® sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden. Frauen mit gebärfähigen Potenzial sollten empfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, während sie oder ihr männlicher Partner Caelyx erhalten ^® Und in the six months following discontinuation of Caelyx ^® Therapie.

Caelyx ^® kann fetalen Schaden verursachen, wenn sie schwangeren Frauen verabreicht werden. Caelyx ^® ist embryotoxisch in Ratten und Embryotoxika und abortifacient bei Kaninchen. Teratogenität kann nicht ausgeschlossen werden.

Pflegefrauen

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Pflegedaten aus Caelyx ^® Mütter sollten die Krankenpflege vor der Einnahme dieses Medikaments absetzen.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caelyx ^® Bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrie (> 60 Jahre)

Erfahrung mit Caelyx ^® Bei Patienten über 60 Jahre ist begrenzt (siehe Klinische Pharmakologie ).

Überdosierungsinformationen für Caelyx

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin HCl führt zu einer Erhöhung der Mukositis -Leukopenie und der Thrombozytopenie.

Die Behandlung von akuter Überdosierung besteht aus

Chronische Überdosierung mit kumulativen Dosen von Doxorubicin HCl über 550 mg/m ² Die Körperoberfläche erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und der daraus resultierenden Herzinsuffizienz. Es wurde berichtet, dass Doxorubicin -HCl -Kardiomyopathie mit einer anhaltenden Verringerung der Spannung der QRS -Welle eine Verlängerung des systolischen Zeitintervalls und eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) assoziiert ist. Die Behandlung besteht aus einer kräftigen Behandlung von Herzinsuffizienz mit Digitalis -Präparaten und Diuretika. Eine Reduzierung des Nachlasts mit vasodilatierenden Wirkstoffen wurde empfohlen.

Für die Verwaltung eines mutmaßlichen Arzneimittelüberdosierungsverbots wenden Sie sich an Ihr regionales Giftkontrollzentrum.

Kontraindikationen für Caelyx

• Caelyx ^® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegen eine konventionelle Formulierung von Doxorubicinhydrochlorid oder der Komponenten vor Caelyx kontraindiziert ^® .
• Sollte beim Stillen nicht verabreicht werden.

Klinische Pharmakologie for Caelyx

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Caelyx ^® (PEGylated Liposomal Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion) ist Doxorubicin HCl. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Doxorubicin HCL mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, DNA zu binden und die Nukleinsäuresynthese zu hemmen. Zellstrukturstudien zeigten eine schnelle Zellpenetration und die perinukleäre Chromatin -Bindung eine schnelle Hemmung der mitotischen Aktivität und die Nukleinsäuresynthese und die Induktion der Mutagenese und Chromosomaberrationen.

Caelyx ^® ist Doxorubicin HCl in langer Zirkulations-Stealth eingekapselt ^® Liposomen. Liposomes are microscopic vesicles composed of a phospholipid bilayer that are capable of encapsulating active drugs. Die Stealth ^® Liposomen von Caelyx ^® werden mit oberflächengebundenem Methoxypolyethylenglykol (MPEG) formuliert. Ein Prozess, der häufig als Pegylierung bezeichnet wird, um Liposomen vor Nachweis durch das mononukleäre Phagozytensystem (MPS) zu schützen und die Durchblutungszeit zu erhöhen.

Vertretung einer Stealth ^® Liposom:

Stealth ^® Liposomen haben eine Halbwertszeit von ungefähr 73,9 Stunden beim Menschen. Sie sind stabil im Blut und die direkte Messung von liposomalem Doxorubicin zeigt, dass mindestens 90% des verwendeten Arzneimittels (der verwendete Assay kann nicht weniger als 5-10% freie Doxorubicin quantifizieren) während des Kreislaufs liposomefuliert.

Es wird angenommen, dass aufgrund ihrer geringen Größe (ca. 100 nm) und der Beharrlichkeit im Kreislauf der PEGylierte Caelyx ^® Liposomen sind in der Lage, das veränderte und oft gefährdete Gefäßsystem von Tumoren durchzudringen. Diese Hypothese wird durch Studien mit kolloidalem goldhaltigem Gold unterstützt

Stealth ^® Liposomen, die mikroskopisch visualisiert werden können. Beweis für die Durchdringung von Stealth ^® Bei Mäusen mit C-26-Dickdarmkarzinom-Tumoren wurde Liposomen aus Blutgefäßen und ihr Eintritt und ihre Akkumulation in Tumoren beobachtet. Einmal die Stealth ^® Liposomen verteilen sich an das Gewebekompartiment. Der eingekapselte Doxorubicin HCl wird verfügbar. Der genaue Mechanismus der Freisetzung ist nicht verstanden.

Pharmakokinetik

Bevölkerung Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Caelyx ^® wurde bei 120 Patienten aus 10 verschiedenen klinischen Studien unter Verwendung des pharmakokinetischen Bevölkerungsansatzes bewertet. Die Pharmakokinetik von Caelyx ^® über den Dosisbereich von 10 mg/m ² bis 60 mg/m ² Die Körperoberfläche wurde am besten durch ein nichtlineares Zwei-Kompartiment-Modell mit Eingang ohne Ordnung und Michaelis-Menten-Eliminierung beschrieben. Die mittlere intrinsische Clearance von Caelyx ^® war 0,030 l/h/m ² (Bereich 0,008 bis 0,152 l/h/m ² ) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,93 l/m ² (Bereich 0,96 - 3,85 l/m ² ) Das Plasmavolumen annähern. Die scheinbare Halbwertszeit lag zwischen 24 und 231 Stunden mit einem Mittelwert von 73,9 Stunden. Die scheinbare Nichtlinearität legt nahe, dass die Clearance von Caelyx ^® ist sättigbar und dass mehr als Dosis-proportionaler Expositionserhöhung auftreten, wenn die Dosis erhöht wird.

Brustkrebs

Die Pharmakokinetik von Caelyx ^® Die bei 18 Patienten mit Brustkarzinom ermittelten Pharmakokinetik in der größeren Population von 120 Patienten mit verschiedenen Krebsarten ähnelte der Pharmakokinetik. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,0160 l/h/m ² (Bereich 0,0080 - 0,027 l/h/m ² ) Das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,46 l/m ² (Bereich 1.10 - 1,64 l/m ² ). The mean apparent half-life was 71.5 hours (range 45.2 - 98.5 hours).

Eierstockkrebs

Die Pharmakokinetik von Caelyx ^® Das Bestimmte bei 11 Patienten mit Ovarialkarzinomen war der Pharmakokinetik ähnlich, die in der größeren Population von 120 Patienten mit verschiedenen Krebsarten bestimmt wurde. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,021 l/h/m ² (Bereich 0,009 - 0,041 l/h/m ² ) Das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,95 l/m ² (Bereich 1,67 - 2,40 l/m ² ). The mean apparent halflife was 75.0 hours (range 36.1 – 125 hours).

AIDS-KS

Die Plasma -Pharmakokinetik und Tumorlokalisierung von Caelyx ^® wurden bei 42 Patienten mit AIDS-verwandtem Kaposis Sarkom (KS) untersucht, die Einzeldosen von 10 oder 20 mg/m erhielten ² Körperoberfläche, die durch eine 30-minütige Infusion verabreicht wird. 23 dieser Patienten erhielten einzelne Dosen von 10 und 20 mg/m ² Körperoberfläche mit einer 3-wöchigen Auswaschzeit zwischen Dosen.

Die pharmakokinetischen Parameterwerte von Caelyx ^® werden in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 11 - Pharmakokinetische Parameter in Caelyx ^® -Behandelte Patienten (Mittelwert ± SD)

Über diesen Dosierungsbereich caelyx ^® Lineare Pharmakokinetik angezeigt. Disposition trat in zwei Phasen nach Caelyx auf ^® Verabreichung mit einer relativ kurzen ersten Phase (~ 5 Stunden) und einer längeren zweiten Phase (~ 55 Stunden), die den größten Teil der Fläche unter der Kurve (AUC) ausmachte.

Im Gegensatz zu der Pharmakokinetik von Doxorubicin, die ein großes Verteilungsvolumen des stationären Verteilungsvolumens von Caelyx aufweist ^® zeigte, dass Caelyx ^® war hauptsächlich auf das Gefäßflüssigkeitsvolumen beschränkt. Plasmaproteinbindung von Caelyx ^® wurde nicht bestimmt; Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt jedoch ungefähr 70%.

Doxorubicinol Der Hauptmetabolit von Doxorubicin wurde in sehr niedrigen Werten (Bereich: 0,8 bis 26,2 ng/ml) im Plasma von Patienten nachgewiesen, die 10 oder 20 mg/m erhielten ² (Körperoberfläche) von Caelyx ^® . Die Plasmafreiheit von Caelyx ^® war langsam mit einem mittleren Clearance -Wert von 0,042 l/h/m ² in einer Dosis von 20 mg/m ² Körperoberfläche.

Kaposis Sarkom -Läsionen und normale Hautbiopsien wurden 48 und 96 Stunden nach Infusion von 10 oder 20 mg/m erhalten ² (Körperoberfläche) von Caelyx ^® Bei 22 Patienten. In KS -Läsionen wurden signifikant höhere Doxorubicin -Konzentrationen gefunden als in normalen Hautbiopsien sowohl bei Probenahmeszeiten als auch in Dosisniveaus. Die mittleren Doxorubicin-Konzentrationen lagen in KS-Läsionen von 2-fach bis 20-fach höher als in normaler Haut.

Gewebeverteilung

Die Konzentration von Caelyx ^® Bei AIDS-KS-Läsionen war Läsionen ein Median von 21-mal höher als in normaler Haut nach 48 Stunden nach der Behandlung. Population Pharmacokinetic Analysen deuten darauf hin, dass das Verteilungsvolumen zwischen Tumorarten mit dem größten Verteilungsvolumen bei Patienten mit AIDS-KS (NULL,24 l/m) geringe Unterschiede gab ² ) und das kleinste Verteilungsvolumen bei Patienten mit Brustkarzinom (NULL,12 l/m ² ). The volume of distribution in the ovarian carcinoma population is 1.56 L/m ² .

Pharmakokinetik Of Caelyx ^® Bei älteren Patienten

Die bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Analyse umfasste Patienten im Alter von 21 bis 73 Jahren. Die Ergebnisse dieser Analyse deuteten darauf hin, dass das Alter das pharmakokinetische Profil von Caelyx nicht beeinflusste ^® .

Pharmakokinetik Of Caelyx ^® Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Da Doxorubicin von der Leber metabolisiert und in der Gallendosismodifikation ausgeschieden wird, sollte nicht mit Caelyx erforderlich sein ^® . Die bevölkerungsbasierte Analyse bestätigt, dass Änderungen der Nierenfunktion gegenüber dem getesteten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-156 ml/min) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht verändern ^® . Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Pharmakokinetik Of Caelyx ^® Bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Basierend auf der Pharmakokinetik der Bevölkerung wirkte sich die Bilirubin -Konzentrationen nicht auf die Pharmakokinetik von Caelyx aus ^® . Es ist jedoch zu beachten, dass nur wenige Patienten mit erhöhtem Bilirubin in die Analyse einbezogen wurden und dass das höchste Bilirubin in der Studie 4,0 mg/dl betrug. Bis weitere Daten verfügbar sind, um die Sicherheit von Caelyx zu demonstrieren ^® In dieser Patientenpopulation schlug vor, dass die unter Dosierung und Verabreichung genannten Dosierungssenkungen befolgt werden sollten.

Klinische Studien

Brustkrebs

Eine Phase-III-randomisierte kontrollierte multizentrische Untersuchung paralleler Gruppen mit offenem Label von Caelyx ^® 50 mg/m ² Q 4 Wochen gegen Doxorubicinhydrochlorid 60 mg/m ² Q 3 Wochen bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs wurden bei 509 Patienten abgeschlossen.

Das von Protokoll spezifizierte Hauptziel, die Nichtverwaltung zwischen Caelyx zu demonstrieren ^® Und doxorubicin was met the hazard ratio (HR) for progression-free survival (PFS) was 1.00 (95% CI für HR= 0.82 - 1.22 ). The treatment HR for PFS when adjusted for prognostic variables was consistent with PFS for the ITT population. Median PFS for Caelyx ^® war 6,9 Monate und für Doxorubicin 7,8 Monate nicht statistisch signifikant.

Tabelle 12 - progressionsfreies Überleben bei Brustkrebspatienten

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Tabelle 13 - Gesamtüberleben bei Brustkrebspatienten

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Tabelle 14 - objektives Ansprechen auf die Behandlung von Brustkrebspatienten

In der Brustkrebs -zentrale Phase -III -Studie zum Vergleich von Caelyx ^® (50 mg/m ² alle 4 Wochen) nach Doxorubicin (60 mg/m) ² Alle 3 Wochen) 10/254 Patienten randomisiert, um Caelyx zu erhalten ^® gegen 48/255 Patienten, die randomisiert doxorubicin wurden, erfüllten die Protokollkriterien für die Kardiotoxizität während der Behandlung und/oder Nachuntersuchung. Die Kardiotoxizität wurde als Abnahme von 20 Prozentpunkten oder höher definiert, wenn der ruhende LVEF im normalen Bereich oder eine Abnahme von 10 Prozentpunkten oder höher blieb, wenn der LVEF abnormal wurde (weniger als die untere Grenze für normal). Das Risiko, ein Herzereignis als Funktion der kumulativen Anthracyclin -Dosis zu entwickeln, war mit Caelyx signifikant niedriger ^® als mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/Caelyx ^® ] = 3.16 P <0.001). At cumulative doses greater than 450 mg/m ² Es gab keine Herzereignisse mit Caelyx ^® . Die Patienten wurden auch auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (CHF) bewertet. Keiner der 10 Caelyx ^® Patienten mit Kardiotoxizität nach LVEF -Kriterien entwickelten Anzeichen und Symptome von CHF. Im Gegensatz dazu entwickelten 10 von 48 Doxorubicin -Patienten mit Kardiotoxizität nach LVEF -Kriterien Anzeichen und Symptome von CHF.

Tabelle 15 - Herztoxizität während der Behandlung und Nachuntersuchung bei Brustkrebspatienten

Tabelle 16 - Kumulative Anthracyclin -Dosis und Kardiotoxizität bei Untergruppen von Brustkrebspatienten

Figur

Bei 418 Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich einer Untergruppe von Patienten mit Brust- und Eierstockkrebs), die mit Caelyx behandelt wurden ^® in einer Dosis von 50 mg/m ² /Zyklus Die Inzidenz klinisch signifikanter Herzfunktionsstörung war gering. Nur 13 von 88 Patienten (15%) mit kumulativer Anthracyclin -Dosis> 400 mg/m ² Körperoberfläche had a clinically significant change in their LVEF (defined as LVEF <45% or a decrease of at least 20 percentage points from baseline).

Zusätzlich wurden endomyokardiale Biopsien bei 8 soliden Tumorpatienten mit kumulativer Anthracyclin -Dosis von 509 mg/m durchgeführt ² -1680 mg/m ² Körperoberfläche. The range of Billingham cardiotoxicity scores was grades 0-1.5. These grading scores are consistent with no or mild cardiotoxicity.

Tabelle 17 - am häufigsten zubehandlungsbezogene (≥ 5%) unerwünschte Ereignisse bei Brustkrebspatienten

Eierstockkrebs

Zentrale Phase -III -Studie

Eine vergleichende Phase -III -Studie von Caelyx ^® gegen topotecan bei Patienten mit epithelialem Eierstockkrebs nach dem Versagen der Chemotherapie auf Platinbasis in der ersten Linie wurde bei 474 Patienten abgeschlossen. Alle Patienten, die in diese Studie eingetragen hatten, hatten ein platinhaltiges Erstline-Regime nicht mehr eine Kombination aus Platin und Paclitaxel, die entweder in Kombination oder nacheinander verwendet wurden. Eine kleine Anzahl von Patienten hatte eine frühere Therapie mit Platin allein erhalten.

Zentrale Phase -III -Studie - Efficacy

Für den protokollspezifizierten primären Zeitpunkt der Zeit bis zum Fortschreiten für den 416 (207 Caelyx ^® 209 Topotecan) evaluierbare Patienten (Patienten, die randomisiert wurden, wurden aufgenommen und mindestens 2 Studienzyklen für Studienmedikamente erhalten). Die Ergebnisse der Studie zeigen die therapeutische Äquivalenz von Caelyx ^® vs. topotecan. Die mediane Zeit zum Fortschreiten für evaluierbare Patienten betrug 148 Tage für Caelyx ^® Und 134 days for topotecan with a hazard ratio of 1.262 90% CI 1.062-1.500 P = 0,026.

Die Zeit zum Fortschreiten für die Absicht, (ITT) -Population n = 474 (239 Caelyx) zu behandeln ^® 235 Topotecan; Patienten, die randomisiert wurden und mindestens eine teilweise Dosis von Studienmedikamenten erhielten) favorisierte Caelyx ^® über Topotecan mit einem Gefahrenquoten von 1,176 90% CI 1,002-1.381 P = 0,095. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug 113 Tage für Caelyx ^® Und 119 days for topotecan.

Tabelle 18 - Objektive Reaktion Gesamtreaktion und durch Platinempfindlichkeit (ITT -Eierstockkrebspopulation) geschichtet und durch Platin -Empfindlichkeit geschichtet.

Figur ¹⁵

Für die gesamte ITT -Population Gesamtüberleben für Caelyx ^® war mindestens gleichwertig mit Topotecan mit einem Verhältnis von 1,121 (90% CI 0,920-1,367 P = 0,34) zugunsten von Caelyx ^® .

In der protokolldefinierten ITT-Population platinempfindliche Untergruppe (Patienten, die auf eine anfängliche Therapie auf Platin-basierter Therapie reagierten und ein progressionsfreies Intervall von mehr als 6 Monaten Rabatt hatten), waren sowohl die Zeit bis zur Progression als auch das Gesamtüberleben signifikant für Caelyx signifikant ^® (Tabelle 19).

Tabelle 19 - Pivotal Phase III -Studienprotokoll 30-49 (Patienten mit Eierstockkrebs)

Figur ¹⁵

Ein konsequenter Trend, der Caelyx bevorzugt ^® wurde über Wirksamkeitsendpunkte und prognostische Untergruppen nachgewiesen.

Zentrale Phase -III -Studie - Safety

Gesamt behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die mit Caelyx beobachtet wurden ^® tendierte von leichten oder mittelschweren Schwere.

Die häufigsten medikamentenbedingten unerwünschten Ereignisse, die mit Caelyx verbunden sind ^® waren PSA (palmarmplantarer Erythrodysästhesie) und Stomatitis und waren bei 23% und 8% von Caelyx schwerwiegend ^® - behandelte Patienten. Beide wurden leicht mit Dosisreduktion oder Verzögerungen behandelt und wurden selten behandelt oder lebensbedrohlich.

Die am häufigsten mit Topotecan verbundenen unerwünschten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Toxizitäten (Neutropenie-Anämie-Thrombozytopenie-Leukopenie) Übelkeit und Alopezie. Hämatologische Ereignisse Übelkeit und Alopezie waren seltener und weniger schwerwiegend mit Caelyx ^® Im Vergleich zu Topotecan. Die hämatologische Toxizität mit Topotecan wurde häufig mit klinischen Folgen wie einer Infektion oder dem Bedarf an Transfusionen oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren assoziiert.

Tabelle 20 - Am häufigsten berichtete behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse für jede Gruppe von Ovarialkarzinomen - Phase -III -Studie

Es gab keine Hinweise auf eine Beziehung zwischen kumulativem Caelyx ^® Dosis und Änderung von der Ausgangswert für LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion).

Wenn die Lebensqualität der Lebensergebnisse wie Toxizität und Fortschritt als Caelyx angesehen werden ^® wird immer gegenüber Topotecan bevorzugt, wie in der qualitätsbereinigten Überlebensanalyse gezeigt wird. Obwohl Schmerzen in sekundär zur palmbarplantarer Erythrodysästhesie (PSA) in Caelyx häufiger vorkommen ^® Behandelte Patienten Dies führte selten zum Absetzen der Studien.

AIDS-KS

Wirksamkeitsdaten zur refraktären Patientenpopulation

Caelyx ^® wurde in einer Open-Label-Einzelarm-multizentrische Studie unter Verwendung von Caelyx untersucht ^® bei 20 mg/m ² durch intravenöse Infusion alle drei Wochen im Allgemeinen, bis Fortschreiten oder Intoleranz auftrat. In einer Zwischenanalyse wurde die Behandlungsanamnese von 383 Patienten überprüft und eine Kohorte von 77 Patienten wurde retrospektiv als Fortschreiten der Krankheit auf frühere systemische Kombinationschemotherapie identifiziert (mindestens 2 Zyklen eines Regimes, das mindestens zwei von drei von drei Behandlungen enthielt: Bleomycin -Vincrist oder Vinblastin oder Doxorubicin), die intolerant sind, die zu intolerant sind. Von den 77 ausgewählten Patienten hatten vor dem Eintritt in die Studie eine Erkrankung des Fortschreitens der herkömmlichen Chemotherapie und konnten aufgrund einer unerträglichen Toxizität keine systemische Chemotherapie fortsetzen. Diese 77 Patienten waren überwiegend weiße homosexuelle Männer mit einem Durchschnittsalter von 38 Jahren.

Zwei Analysen der Tumorantwort wurden verwendet, um die Wirksamkeit von Caelyx zu bewerten ^® :

1. Bewertung der Indikatorläsion: Eine retrospektive Analyse wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Indikatorläsionen durchgeführt. Eine teilweise Reaktion wurde als Abnahme von ≥ 50% in der Gesamtgröße der Indikatorläsionen im Vergleich zum Studieneintritt oder einer Abnahme von 50% in der Anzahl der erhöhten Läsionen definiert.
2. Bewertung der Ermittler: Die Bewertung der Reaktion der Ermittler beruhte auf ACTG -Kriterien. Die teilweise Reaktion wurde definiert als keine neuen Läsionsstellen von Krankheiten oder Verschlechterungsödemen. Zusätzlich musste eines der folgenden Kriterien erfüllt sein: (1) eine Abnahme der Anzahl aller zuvor vorhandenen Läsionen um 50% oder mehr; (2) eine vollständige Abflachung von mindestens 50% aller zuvor angehobenen Läsionen; (3) eine Abnahme der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser der Indikatorläsionen; oder (4) der Patient erfüllte die Kriterien für die klinische vollständige Reaktion, außer dass der Patient Reste-assoziiertes Ödem oder Erguss hatte.

Wirksamkeitsanalysen wurden sowohl mit konventionellen (besten) als auch konservativen Reaktionsmethoden für die 77 refraktären Patienten durchgeführt. Gemäß der konservativen Reaktionsmethodik (aktualisierte ACTG -Reaktionskriterien) mussten Patienten die Reaktionskriterien mindestens zwei aufeinanderfolgende klinische Bewertungen erfüllen, die durch mindestens 21 Tage getrennt waren, ohne dass das Fortschreiten der Krankheit vorhanden war. Die mit diesen beiden Methoden erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst:

Tabelle 21 - Beste Antwort in Refractorya AIDS -KS

Tabelle 22 - Beste konservative Reaktion in Refractorya AIDS -KS

Kontrollierte Versuche

Es wurden zwei randomisierte multizentrische Phase -III -Studien durchgeführt, um Caelyx zu vergleichen ^® in einer Dosis von 20 mg/m ² mit einer Kombinationschemotherapie von 20 mg/m ² Adriamycin ^® 10 u/m ² Bleomycin und 1,0 mg Vincristin (ABV) oder 15 U/m ² Bleomycin und 1,4 mg/m ² Vincristin (BV) bei der Behandlung schwerer AIDS-KS. Die Patienten erhielten alle 2 Wochen (ABV-kontrollierte) oder 3 Wochen (BV-kontrollierte) bis zu 6 Zyklen des Behandlungsschemas (ABV-kontrolliert). Patienten mit umfangreichen und fortschreitenden kutanen KS -Läsionen oder mukokutanen Erkrankungen und/oder dokumentierten viszeralen Erkrankungen wurden in diese Studien aufgenommen. Die meisten Patienten hatten zu Studienbeginn zwischen 10 und 50 Läsionen und CD4-Zahlen von weniger als 50 Zellen pro mm ³ In diesen beiden Studien wurden insgesamt 499 Patienten behandelt: 254 mit Caelyx ^® 125 mit ABV und 120 mit BV.

Der in den Studien 30-10 und 30-11 verwendete primäre Wirksamkeitsparameter war die klinische Beurteilung der gesamten vom Forscher festgelegten. Die Tumorreaktion sollte als vollständige klinisch partielle stabile Erkrankung oder progressive Erkrankung eingestuft werden, die auf einer Verfeinerung der 1989 veröffentlichten ACTG -Kriterien basiert. Um als Responder eingestuft zu werden (partielle Reaktion (PR) klinische vollständige Reaktion (CCR) oder vollständige Reaktion (CR), muss der Patient mindestens zwei sequentielle Untersuchungsbewertungen hatten, die mindestens 28 Tage in Konsequent bestätigt haben. Die teilweise Reaktion wurde wie oben definiert (siehe Wirksamkeitsdaten zur refraktären Patientenpopulation; Definition der Untersuchungsbewertung). In Zusammenarbeit mit der Untersuchungsbewertung wurden auch zusätzliche Bewertungen vorgenommen, unter denen die Bewertung der Indikator -Läsionsmerkmale und der Lebensqualität (Lebensqualität (Lebensqualität)) vorgenommen wurde. Die primären Wirksamkeitsergebnisse sind nachstehend zusammengefasst:

Tabelle 23 - kontrollierte Versuche - Antwortzusammenfassung

Wie durch die Untersuchungsbewertung bewertet ^® war deutlich ( P <0.001) superior to that of ABV Und Bv. In the Caelyx ^® Patienten der Gruppe 8 (NULL,1%) erreichten eine klinische vollständige Reaktion und 124 Patienten (NULL,8%) eine teilweise Reaktion. In der ABV -Gruppe erreichten keine Patienten eine klinische vollständige Reaktion und 31 (NULL,8%) eine teilweise Reaktion; In der BV -Gruppe 1 erreichte der Patient (NULL,8%) eine klinische vollständige Reaktion und 27 (NULL,5%) eine teilweise Reaktion.

Reaktion in beiden Caelyx ^® Patienten und die Kontrollarme waren mit signifikanten Verbesserungen der Merkmale der KS-Läsionen verbunden, einschließlich einer Verringerung der Läsionsdicke und der Knodularitätsverbesserung der Läsionsfarbe und der Auflösung des Läsionsödems. Caelyx ^® Die Patienten zeigten auch eine mittlere Abnahme der Indikatorläsionsgröße um 26,0% bis zum Ende der Behandlung. ABV -Patienten zeigten eine mittlere Abnahme von 14,6%, während BV -Patienten einen leichten Anstieg zeigten (NULL,2%). Im Vergleich zur ABV- und BV -Behandlung wurden die von Caelyx erreichten Ansprechraten erzielt ^® Auch in eine verbesserte Lebensqualität für Patienten übersetzt.

Kardiotoxizität

Eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz ist mit einer Doxorubicin -Therapie bei kumulativen Lebensdosen> 450 mg/m verbunden ² Körperoberfläche or at lower doses for patients with cardiac risk factors. Endomyocardial biopsies on ten AIDS-KS patients receiving cumulative doses of Caelyx ^® größer als 460 mg/m ² Körperoberfläche indicate no evidence of anthracycline-induced cardiomyopathy in 5 patients minimal myocardial cell damage ( <5%) in 4 patients and in 1 patient cell damage was> 6-15%. Die empfohlene Dosis Caelyx ^® Bei AIDS-KK-Patienten beträgt Patienten 20 mg/m ² Körperoberfläche alle zwei bis drei Wochen. Die kumulative Dosis, bei der die Kardiotoxizität für diese AIDS-KK-Patienten ein Problem sein würde (> 400 mg/m ² Körperoberfläche) would require more than 20 courses of Caelyx ^® Therapie über 40 bis 60 Wochen.

Detaillierte Pharmakologie

Animal Pharmakology

Therapeutische Wirksamkeit von Caelyx ^®

Die Wirksamkeit von Caelyx ^® Äquivalente Dosen von konventionell formulierten Doxorubicinhydrochlorid und Doxorubicinhydrochlorid, die in herkömmlichen Liposomen eingekapselt wurden, wurden in einer Vielzahl von Maus -Tumormodellen verglichen, einschließlich mehrerer menschlicher Xenotransplantatmodelle. In jedem Modell wurde Caelyx untersucht ^® war wirksamer als die gleiche Dosis von Doxorubicinhydrochlorid bei der Hemmung oder Störung des Tumorwachstums bei der Bewirtschaftung von Heilmitteln und/oder bei der Verlängerung des Überlebens von Tumor-tragenden Tieren; Und in keinem Fall war Caelyx ^® Weniger effektiv als Doxorubicinhydrochlorid. Caelyx ^® war sowohl in festen als auch in dispergierten Tumoren aktiver und war wirksamer als Doxorubicinhydrochlorid bei der Verhinderung spontaner Metastasen von intramammären Implantaten von zwei verschiedenen Brusttumoren bei Mäusen. In zwei Tumormodellen, in denen sie verglichen wurden, caelyx ^® war auch effektiver als die gleiche Dosis von Doxorubicinhydrochlorid, die in nicht-pegylierten Liposomen eingekapselt wurden, die den Einfluss des lang zirkulierenden Liposoms demonstrieren.

Pharmakokinetik

Einzeldosisstudien wurden an Ratten und Hunden durchgeführt, und es wurden auch Pharmakokinetikstudien für mehrere Dosis an Rattenkaninchen und Hunden durchgeführt, um die Plasma -Pharmakokinetik von Caelyx zu charakterisieren ^® .

Die Plasma -Pharmakokinetik von Caelyx ^® Und doxorubicin were found to be significantly different in all species evaluated. The plasma concentration of doxorubicin was up to 2000-fold higher in Caelyx ^® -behandelte Tiere nach intravenöser Injektion äquivalenter Dosen von Caelyx ^® Und doxorubicin hydrochloride. Plasma concentration by time data were best fit with a bi-exponential curve with a relatively short first phase (half-life = 1 to 3 hours) Und a more prolonged second phase which represented the majority of the AUC (area-under- the-curve) Und a half-life ranging from 20 to 30 hours. The volume of distribution was smaller Und clearance was substantially decreased when compared nach Doxorubicin hydrochloride. Although plasma concentration Und AUC were dose-dependent Caelyx ^® Die Dispositionskinetik war unabhängig von der Dosis. Bei Hunden, die mit bis zu 1,0 mg/kg Caelyx behandelt wurden ^® alle drei Wochen. Die Plasma -Pharmakokinetik von Caelyx ^® Bei Ratten änderte sich nicht mit wiederholter Dosierung.

Trotz der höheren Plasmakonzentration von Doxorubicin nach Caelyx ^® Behandlung die Stabilität der Stealth ^® Das Liposom und seine niedrige Doxorubicin-Freisetzung (Leckage) im Plasma führen zu sehr niedrigen freien (nicht liposomalen) Doxorubicin-Hydrochlorid im Blutkreislauf. Praktisch die gesamte Caelyx ^® Tieren, die an Tiere verabreicht werden, kann in 2-5 Minuten nach der Behandlung im Plasma berücksichtigt werden, was darauf hindeutet ^® Liposomale Formulierungen von Doxorubicinhydrochlorid. Direkte Messungen der Menge an liposomalem Arzneimittel im Plasma zeigen, dass mehr als 90% bis 95% des Doxorubicin in Liposomen eingekapselt sind.

Die Gewebespiegel von Doxorubicin wurden in Tumor-tragenden Mäusen und bei nicht tumorhaltigen Ratten und Hunden bestimmt. Im Tumormodell untersucht Tumor AUC's in Caelyx ^® -behandelte Tiere reichten in einem Maus-C26-Dickdarmkarzinommodell bis zu 25-fach höher im menschlichen Prostata-Xenotransplantat als bei Mäusen, die mit der gleichen Dosis Doxorubicinhydrochlorid behandelt wurden. Tumor- und normale Gewebespiegel von Doxorubicin stiegen in Caelyx um mindestens 24 Stunden lang weiter an ^® -behandelte Mäuse, erreichten aber nach 1-4 Stunden bei Tieren, die Doxorubicinhydrochlorid erhielten und danach schnell abnahmen.

Doxorubicin concentrations persisted in the tissues in Caelyx ^® -behandelte Tiere aufgrund der langsameren Clearance des liposomenassoziierten Arzneimittels, was zu signifikant höheren Gewebe-AUC führt. Es ist bekannt, dass Doxorubicin-assoziierte Toxizität, insbesondere die Kardiotoxizität, mit den hohen Peakkonzentrationen von Doxorubicin, nicht mit AUC verbunden ist. Behandlungsschemata, die die Spitzen-Doxorubicin-Plasmakonzentrationen minimieren, aber die kumulative AUC aufrechterhalten, sind mit einem verringerten Risiko einer Kardiomyopathie verbunden und beeinträchtigen keine Antitumoraktivität. Die reduzierten Herzgewebekonzentrationen in Caelyx ^® -behandelte Tiere korrelieren gut mit der Beobachtung, dass Caelyx ^® ist weniger kardiotoxisch als Doxorubicinhydrochlorid bei Tieren (siehe Toxikologie Spezialstudien Kardiotoxizität ).

Die höheren AUCs in den Geweben korrelierten auch nicht mit erhöhter Toxizität, mit Ausnahme von Hautläsionen. Die Doxorubicin -Konzentrationen waren an Stellen von Hautläsionen höher als in normaler Haut, wobei die Spiegel nach dem Ende der Behandlung schnell fielen und sich den Konzentrationen näherte, die bis zum Ende der Erholungsperiode in der normalen Haut gefunden wurden. Es konnte nicht festgelegt werden, ob sich Läsionen aufgrund einer erhöhten Doxorubicin -Konzentrationen gebildet haben oder ob die Doxorubicin -Konzentration aufgrund der Extravasation von Caelyx zweithändige erhöht wurde ^® an bereits bestehenden Stellen von Gewebeschäden. Studien an Hunden haben gezeigt, dass die Inzidenz und der Schweregrad der Hautläsionen mit der Dosisintensität mit niedrigeren Dosisspiegeln zusammenhängen, die mit einer verminderten Läsionsbildung verbunden sind (siehe Toxikologie Spezialstudien Entmischläsionentwicklung ).

Toxikologie

Akute Toxizität

In Einzeldosis untersucht die akute Toxizität von Caelyx ^® war ähnlich für Mäuseratten und Hunde. Bei der Ratte waren die Inzidenz und der Schweregrad der klinischen Beobachtungen dosisbedingter und umfassten Schwanz- und Fußpad-Läsionen Schwellungen und Entzündungen des Penis- und Hodensack-Haircoat-Alopezie-Hypoaktivität, die Haltungshaltung respiratorische Not und reduzierte Körpergewichtszunahme haben. Die reversible Myelotoxizität wurde auf der Grundlage verringerter RBC -WBC -Hämoglobin und Hämatokrit festgestellt. Erhöhungen traten bei Brötchen- und Cholesterinspiegel auf.

Hunde waren die empfindlichsten Arten. Behandlungsbedingte Toxizität umfasste diemale Toxizität reversible Myelotoxizität Hämatologische Veränderungen erhöhte Bun Mastrointestinal-Toxizität Körpergewichtsverlust reversibler Hautläsionen und Alopezie. Die Myelotoxizität war im Vergleich zur Doxorubicin -Hydrochloridgruppe weniger schwerwiegend.

In einer einzelnen Dosisstudie MPEG-DSPE-Mizellen eine Komponente des Caelyx ^® Die Liposomenformulierung hatte bei Mäusen bei Mäusen keine akuten toxischen Wirkungen ² für Menschen empfohlen.

Langzeittoxizität

Die Toxizität von Caelyx ^® Nach einer wiederholten Verabreichung war bei Ratten und Hunden ähnlich und eine Erweiterung der Ergebnisse in den akuten Studien. Behandlungsbedingte Wirkungen umfassten Dermatologische Toxizität des Körpergewichts und der Verbrauch von Nahrungsmitteln verändert die Alopezie-Myelotoxizität (Veränderungen der Knochenmarkzellularität) und hämatologische Wirkungen (Leukopenie und niedrigere Erythron-Masse). Hunde zeigten auch gastrointestinale Toxizität und keine pathologischen Anzeichen von Toxizität. In Langzeitstudien Caelyx ^® wurde mit nicht liposomalem Doxorubicinhydrochlorid verglichen:

Tabelle 24 - Vergleichende Langzeittoxizitätsstudien

Karzinogenität und Mutagenität

Doxorubicin the active component of Caelyx ^® ist sowohl mutagen als auch krebserregend, so dass die Durchführung von Karzinogenität und Mutagenitätsstudien nicht als notwendig erachtet wurde. Vier Studien wurden mit Stealth durchgeführt ^® Placebo -Liposom, um ihren Mangel an Mutagenität und Genotoxizität zu bestätigen.

Negative Ergebnisse wurden im AMES erhalten, das L5178Y -Maus -Lymphom und die chromosomalen Aberrationstests in vitro Und the mouse bone marrow micronucleus assay vergeblich .

Nephrotoxizität

Cynomolgus -Affen (3/Geschlecht) wurde eine einzelne intravenöse Dosis von Caelyx verabreicht ^® (Doshil ^® Formulierung) von 10 mg/kg (120 mg/m²; ungefähr zweifache klinische Dosis) und 28 Tage als Vergleichsarm in einer akuten Toxizitätsstudie mit einer Untersuchung von Doxorubicin -Formulierung. Drei männliche und 1 weibliche Affen wurden am 11. oder 15. Tag in schlechtem Zustand geopfert, der auf die Nierentoxizität zurückzuführen war. Die Nierentoxizität, die sich in erhöhten Serum -Kreatinin- und Blutharfen -Stickstoffspiegeln widerspiegelte, umfasste tubuläre und/oder glomeruläre Veränderungen und als Nierenblutung und/oder Ödem (Cortex -Becken oder Papilla) distaler tubulärer Dilatation tubulärer Protein -Protein -Guss -Hypertrophie -Infiltrierungsinfiltrierungs -Infiltrierungs -Infiltrierungs -Infiltrierungs -Capsular -Dilatation. Nierentoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen mit noch niedrigeren Einzeldosen von Doxorubicin -HCl beobachtet. Doch seit einer Bewertung der Nachmarktsicherheitsdatenbank für Caelyx ^® Bei Patienten hat keine signifikante Haftung von Nephrotoxizität von Caelyx vorgeschlagen ^® Diese Ergebnisse in Affen haben möglicherweise keine Relevanz für die Bewertung des Patientenrisikos.

Reproduktion und Teratologie

Die potenzielle Entwicklungstoxizität von Caelyx ^® wurde bei Ratten und Kaninchen bewertet. In der ersten Studie intravenöse Bolusinjektionen von Caelyx ^® 0,1 0,5 oder 1,0 mg/kg wurden an Schwangerschaftstagen 6 9 12 und 15 verabreicht; oder Stealth ^® Placebo -Liposomen oder Kochsalzlösung auf demselben Behandlungsplan. Eine zusätzliche Gruppe erhielt täglich Doxorubicin 0,2 oder 0,4 mg/kg zwischen den Schwangerschaftstagen 6 und 15. Die äquivalente mütterliche Toxizität trat in der Caelyx auf ^® 0,5 und 1,0 mg/kg Gruppen und in den Doxorubicin -Gruppen. Caelyx ^® 1,0 mg/kg induzierte verringerte fetale Gewichte steigert die fetalen Resorptionen und verzögerte Ossifikation von kaudalen Wirbeln und Xiphoidzentren in den Feten. Bei Dämmen oder Feten im Placebo -Liposom oder Caelyx wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet ^® 0,1 mg/kg Gruppen.

Die Embryotoxizität von Caelyx ^® wurde in der Studie in schwangeren neuseeländischen weißen Kaninchen bestätigt, die intravenöse Injektionen von Caelyx verabreicht wurden ^® 0,5 1,5 oder 2,5 mg/kg an Schwangerschaftstagen 6 9 12 15 und 18. Alle Dosen waren maternal toxisch. Vier Frauen, die starben (3 und 1 in den hoch- bzw. mittleren Dosisgruppen), überlebende Frauen in den mittleren und hochdosierten Gruppen (4 bzw. 2), und vier Frauen (niedrig dosierte Gruppe), die vor dem Ende der Studie abgebrochen wurden, hatten alle 100% resorbierte Konzepte. Der Uterus einer anderen weiblichen (niedrig dosierten Gruppe), die vor dem Ende der Studie abgebrochen wurde, bestand aus 3 normalen Konzeptus 4 verspäteten Resorptionen und 5 frühen Resorptionen. Caelyx ^® ist sowohl embryotoxisch als auch ein abortifacient bei Kaninchen.

Spezialstudien

Lokale Toleranz

Es wurden zwei Einzeldosisstudien durchgeführt, um das Potenzial von Caelyx zu untersuchen ^® Verletzungen verursachen, wenn sie versehentlich extravasiert. Kaninchen erhielten einzelne intravenöse oder subkutane Injektionen von 0,1 oder 1,0 ml unverdünnter Caelyx ^® 2,0 mg/ml Doxorubicinhydrochlorid 2,0 mg/ml oder Stealth ^® Placebo -Liposomen. Histopathologische Bewertung der intravenösen Injektionsstellen zeigten, dass Caelyx ^® Doxorubicinhydrochlorid und Placebo -Liposomen wurden ohne grobe oder mikroskopische Hinweise auf Reizungen gut vertragen.

Im Gegensatz dazu zeigten die histopathologische Bewertung der subkutanen Injektionsstellen eine reversible leichte bis mittelschwere dosisbedingte Entzündung bei Caelyx ^® Injektionsstellen im Vergleich zu mittelschwerer bis schwerer Entzündung und Nekrose an Doxorubicin-Hydrochlorid-Injektionsstellen, die während eines 4-wöchigen Erholungszeitraums keine Anzeichen einer Auflösung zeigten.

Hämolytisches Potential

Das hämolytische Potential von Caelyx ^® Und Stealth ^® Placebo -Liposomen im menschlichen Blut wurden bewertet in vitro sowie ihre Kompatibilität mit menschlichem Serum und Plasma. Weder Caelyx ^® 1,0 mg/ml oder leeres Stealth ^® Liposomen induzierten die Hämolyse menschlicher Erythrozyten, noch verursachten entweder Koagulation oder Ausfällung von menschlichem Serum oder Plasma.

Lysophosphatidylcholin (LPC) ist ein Abbauprodukt der Phosphatidylcholin -Komponente der Liposomen. Eine zusätzliche hämolytische Potentialstudie mit Caelyx ^® Formulierungen, die mit 0 mg/ml 0,5 mg/ml oder 0,88 mg/ml LPC hergestellt wurden, verursachten keine Hämolyse der Blutzellen von Ratten.

Entmischläsionentwicklung

Die Wirkung der Spitzendosis und der Dosisfrequenz auf die Entwicklung der dermalen Läsion und die Myelosuppression wurde bei Hunden untersucht. Caelyx ^® 0,5 1,0 1,5 mg/kg wurden 6-12 Wochen lang q7d Q14D oder Q28D durch den intravenösen (kephalen) Katheter verabreicht. Die höheren Dosisintensitäten mit niedrigerer Dosisfrequenz (NULL,0 mg/kg Q14D und 1,5 mg/kg Q28D) lieferten minimale Hinweise auf eine zyklische Depression von Hämoglobin und Hämatokrit. In beiden Gruppen haben sich die Hämoglobin- und Hämatokrit -Werte am Ende der Studie zu Prestudy -Werten gewonnen. Der Beginn der Läsionen trat innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung auf und begann mit Raten zu heilen, die je nach Schweregrad der Läsion und Dosisfrequenz variierten.

Myelosuppression was mild with all treatment regimens Und no evidence of treatment-related leukopenia was observed. Dosages of 0.5 mg/kg given every 2 or 4 weeks were tolerated much better than the weekly doses at 0.5 mg/kg. Comparison of groups that received 0.5 mg/kg/treatment showed clear dose frequency-related effects on lesion development lesion severity Und general toxicity. Integration of current results with previous studies showed a similar frequency-dependent effect with 1.0 mg/kg; weekly Und every 2-week regimens produced severe toxicity while a 3-week dose cycle was better tolerated.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität is frequently observed in animals Und man administered non-liposomal doxorubicin. However in studies with Caelyx ^® Bei Ratten und Hunden wurde beobachtet, dass die Kardiotoxizität entweder fehlte oder bei einer wesentlich verringerten Inzidenz und Schwere vorhanden war. Eine Studie mit mehreren Dosis wurde durchgeführt, um die relative Kardiotoxizität von Caelyx zu bewerten ^® Und doxorubicin hydrochloride administered to male rabbits by intravenous injection q5d for targeted cumulative dosages of 14 or 21 mg/kg. Behandlung was interrupted twice for 26 days to allow recovery from short-term toxicities unrelated to cardiotoxicity. Necropsies were conducted 1 5 Und 13 weeks after the 14th dose Und 13 weeks after the 21st dose; hearts were examined for histopathological changes at each point. Lesion severity Und incidence at five sites within the heart were also utilized to calculate a cardiotoxicity score for each animal.

In der Caelyx traten neun frühe Todesfälle auf ^® Gruppe 3 aufgrund von Kardiotoxizität und 5 aufgrund von verallgemeinerten Stress infolge der dermalen Läsionen; 5 frühe Todesfälle traten in der Doxorubicin -Hydrochloridgruppe mit Anzeichen einer Kardiotoxizität auf. Herzläsionen waren in der Doxorubicin -Hydrochloridgruppe schwerwiegender und häufiger: insgesamt 4/25 (16%) caelyx ^® -behandelte Tiere mit Kardiotoxizität im Vergleich zu 10/15 (67%) Doxorubicin-Hydrochlorid-behandelten Tieren. Die verminderte Kardiotoxizität war nicht auf eine erhöhte Latenz der Läsion zurückzuführen; Mit der Zeit nach der Behandlung gab es keinen signifikanten Anstieg der Inzidenz oder Schwere der Läsion. Die Kardiomyopathie stieg im Beweis und im Schweregrad der Zeit nach der Behandlung in der Doxorubicin -Hydrochlorid -Behandlungsgruppe. Bis zu 50% mehr Caelyx ^® (21 mg/kg kumulative Dosis) könnte verabreicht werden, ohne eine erhöhte Kardiotoxizität im Vergleich zu Doxorubicinhydrochlorid (14 mg/kg kumulative Dosis) zu verursachen.

Stealth ^® Liposome Placebo

Zusätzlich zu den Mutagenitäts- und Entwicklungsstudien sowie der akuten und langfristigen Studien, in denen Placebo-Liposomen als Kontroll-Stealth verwendet wurden ^® Liposome Placebo was evaluated for its potential to induce cardiovascular changes in dogs Und neurobehavioral changes in rats. In the cardiovascular study dogs showed a significant decrease in blood pressure (19-70%) immediately after the start of dosing followed by a rapid partial recovery after the end of dosing Und a return to normal values within 4-6 hours post-dose. Compensating acceleration in heart rate was not seen. The dose rate did not affect the extent of hypotension but inversely affected the duration. In the rat study placebo liposomes did not induce any adverse neurobehavioral effects or evidence of neurotoxicity.

Patienteninformationen für Caelyx

Caelyx ^®
Pegylierter liposomaler Doxorubicinhydrochlorid zur Injektion

Diese Broschüre ist Teil III einer dreiteiligen Produktmonographie, die in Caelyx veröffentlicht wurde ^® wurde in Kanada zum Verkauf genehmigt und wurde speziell für Verbraucher konzipiert. Diese Broschüre ist eine Zusammenfassung und wird Ihnen nicht alles über Caelyx erzählen ^® . Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Fragen zum Medikament haben.

Lesen Sie all diese Broschüren sorgfältig durch, bevor Sie dieses Medikament verwenden. Behalten Sie diese Broschüre. Möglicherweise müssen Sie es noch einmal lesen.

Über dieses Medikament

Wofür das Medikament verwendet wird:

• Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen es ausgesetzt ist, Herzprobleme im Zusammenhang mit herkömmlichem Doxorubicin im Zusammenhang mit Herzproblemen zu haben;
• Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die nicht erfolgreich mit einer Standard-Chemotherapie der First-Line behandelt wurden;
• Patient mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom mit einer geringen Anzahl einer bestimmten Art von weißer Blutkörperchen (CD4-Lymphozyten) und einer umfangreichen Haut- und Schleimhaut-Membran- oder inneren Organerkrankung, die trotz der Therapie Fortschritte gemacht hat oder die gegenüber einer vorherigen systemischen Kombinationschemotherapie intolerant sind.

Was es tut:

Caelyx ^® Enthält ein Arzneimittel, das in der Lage ist, mit Zellen so zu interagieren, dass sie selektiv Krebszellen abtöten. Das Doxorubicinhydrochlorid in Caelyx ^® ist in winzigen Kugeln eingeschlossen, die als pegylierte Liposomen bezeichnet werden und dazu beitragen, das Heilprodukt aus dem Blutstrom zum Krebsgewebe zu liefern.

Wenn es nicht verwendet werden sollte:

• Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Doxorubicinhydrochlorid oder einen der anderen Zutaten von Caelyx sind ^® .
• Wenn Sie stillen. Da Doxorubicinhydrochlorid für Pflegekinder schädlich sein kann, müssen Frauen das Stillen einstellen, bevor sie mit Caelyx beginnt ^® . Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Säuglinge unter keinen Umständen stillen, um die Übertragung von HIV zu vermeiden
• Wenn Sie der Meinung sind, dass Sie schwanger sind, weil der Wirkstoff Doxorubicin -Hydrochlorid in Caelyx doxorubicin ^® kann Geburtsfehler verursachen. Vermeiden Sie es, schwanger zu werden, während Sie oder Ihr Partner Caelyx erhalten ^® Und in the six months following discontinuation of Caelyx ^® Behandlung.

Was die medizinische Zutat ist:

Caelyx ^® ist pegyliertes liposomales Doxorubicinhydrochlorid. Die aktive Substanz ist Doxorubicinhydrochlorid in einer pegylierten liposomalen Formulierung in einer 2 mg/ml -Konzentrat -Suspension zur Infusion.

Was die wichtigen nicht medizinischen Zutaten sind:

Die Stealth ^® Liposomenträger bestehen aus N- (Carbamoyl-Methoxypolyethylenglykol 2000) -12-Distearoylsn-Glycero-3-Phosphoethanolamin-Natriumsalz (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml; Vollhydriertes Soja -Phosphatidylcholin (HSPC) 9,58 mg/ml; und Cholesterin 3,19 mg/ml. Jede ML enthält auch ungefähr 2 mg Ammoniumsulfat; 1,55 mg Histidin als Puffer; Salzsäure und/oder Natriumhydroxid für die pH -Kontrolle und 94 mg Saccharose, um die Isotonizität aufrechtzuerhalten. Mehr als 90% des Arzneimittels sind im Stealth eingekapselt ^® Liposomen.

WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwerwiegende Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Caelyx ^® sollte von medizinischen Fachkräften verschrieben und verwaltet werden, die auf die Verwendung von Krebsmedikamenten spezialisiert werden.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Verwendung von Caelyx ^® enthalten:

• Herzschäden einschließlich einer Herzversagen und Schwächung des Herzmuskels;
• Akute Infusionsreaktion;
• Abnahme der Blutzellenproduktion (Myelosuppression);
• Sekundärer Mundkrebs einschließlich tödlicher Fälle.

Bevor Sie Caelyx verwenden ^® Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker:

• Wenn Sie eine der folgenden Bedingungen haben. Die Dosis Caelyx ^® Möglicherweise müssen angepasst werden:
  • Vorherige Behandlung mit Anthracyclines (Doxorubicin -Epirubicin usw.);
  • Bruststrahlung;
  • Herz- und Blutgefäßprobleme;
  • Leberprobleme oder Krankheiten;
• Wenn Sie Diabetiker sind, weil Caelyx ^® Enthält Zucker, der möglicherweise eine Anpassung an die Behandlung Ihres Diabetes erfordern.
• Wenn Sie eine Geschichte der Myelosuppression haben;
• Wenn Sie denken, Sie sind schwanger oder stillen.

Interaktionen mit diesem Medikament

Bitte informieren Sie Ihren Arzt und Apotheker:

• Wenn Sie noch andere Medikamente einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, auch nicht, die nicht verschrieben werden
• In Bezug auf andere Krebsbehandlungen, an denen Sie beteiligt sind oder bei denen es sich um eine bestimmte Sorgfalt handelt, muss mit Behandlungen behandelt werden, die die Anzahl der weißen Blutkörperchen verringern. Wenn Sie sich nicht sicher sind, welche Behandlungen Sie erhalten haben oder welche Krankheiten Sie mit Ihrem Arzt besprochen haben.

Ordnungsgemäße Verwendung dieses Medikaments

Übliche Dosis:

Caelyx ^® wird Ihnen von Ihrem Arzt in einem Tropfen (Infusion) in eine Vene gegeben. Abhängig von der Dosis und der Angabe kann dies von 30 Minuten bis mehr als eine Stunde dauern (d. H. 90 Minuten).

Wenn Sie wegen Brust- oder Eierstockkrebs behandelt werden, caelyx ^® wird in einer Dosis von 50 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche (basierend auf Größe und Gewicht) verabreicht. Die Dosis wird alle 4 Wochen wiederholt, solange die Krankheit nicht fortschreitet und Sie die Behandlung tolerieren können.

Wenn Sie für Kaposis Sarkom Caelyx behandelt werden ^® wird in einer Dosis von 20 mg pro Quadratmeter Ihrer Körperoberfläche (basierend auf Größe und Gewicht) verabreicht. Die Dosis wird alle 2 bis 3 Wochen wiederholt.

Überdosis:

Wenn Sie mehr Caelyx erhalten ^® Als du solltest:

Akute Überdosierung verschlimmert Nebenwirkungen wie Wunden im Mund oder eine Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen im Blut. Die Behandlung umfasst die Verabreichung von Thrombozytransfusionen von Antibiotika, die die Produktion von weißen Blutkörperchen und die symptomatische Behandlung von Mundsocken stimulieren.

Im Falle einer Überdosierung von Drogen kontaktieren Sie eine Notaufnahme des Krankenhauses im Gesundheitswesen oder ein regionales Giftkontrollzentrum unmittelbar, selbst wenn keine Symptome vorhanden sind.

Nebenwirkungen und was gegen sie zu tun ist

Fahren oder betreiben Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich durch die Behandlung mit Caelyx müde oder schläfrig fühlen ^® .

Während der Infusion von Caelyx ^® Die folgenden Reaktionen können auftreten: Spülung der Gesichtskürzung von Atemkopfschmerzen kühlt Rückenschmerzen in der Brust und/oder im Hals mit niedrigem oder hohem Blutdruck und Puff des Gesichts. In sehr seltenen Fällen sind Anfälle (Krämpfe) aufgetreten. Es kann ebenfalls ein Stechen oder eine Schwellung der Haut am Ort der Injektion auftreten. Wenn die Tropfstiche oder weh tun, während Sie eine Dosis Caelyx erhalten ^® Sagen Sie Ihrem Arzt sofort.

Opportunistische Infektionen sind ansonsten seltene Infektionen, die typischerweise bei gesunden Menschen nicht auftreten und sich entwickeln, da das Immunsystem schwach ist. Die häufig gemeldeten opportunistischen Infektionen während Caelyx ^® Die Behandlung umfasst Pilz (Candidiasis) Cytomegalovirus (CMV) Pneumocystis carinii Lungenentzündung (PCP) und Mycobacterium avium Komplexe (MAC) Infektionen.

Zwischen Infusionen kann Folgendes auftreten:

• Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen, die die Infektionswahrscheinlichkeit erhöhen können. Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen) kann Müdigkeit verursachen und eine verminderte Blutplättchen im Blut kann das Blutungsrisiko erhöhen. In seltenen Fällen mit niedrigen weißen Blutkörperchen können zu einer schweren Infektion führen.
• Änderung der Leberfunktion;
• Magenschmerzen/Krankheit (Übelkeit oder Erbrechen) Durchfall Durchfall Verstopfung Schmerzen oder Wunden in Mundmöge (eine Pilzinfektion im Mund) Wunden in Nasenblutungen aus Ihrer Nasenwundenverlust von Appetit -Gewichtsverlust und Zungenentzündung;
• Allgemein feeling of tiRötung sleepiness confusion dizziness weakness bone pain breast pain muscle pain leg cramps or Schwellung general Schwellung inflammation of the retina tearing of the eye blurred vision feeling of pins Und needles or pain in hUnds Und feet;
• Haarausfall Entzündung von Haarfollikeln schuppige Hautentzündung oder Ausbruch von Haut abnormaler Hautpigmentierung Nagelstörung und Hautausschlagschwellung und Wunden am Handflächen Ihrer Hände und Füße (Handfuß -Syndrom - siehe unten);
• Herzprobleme, z. unregelmäßiger Herzschlag der Herzmuskel;
• Fieber increased temperature or any other sign of infection which may be related to your disease;
• Atemprobleme, d. H. Husten oder Atemschwierigkeiten, die mit Infektionen verbunden sein können, die Sie aufgrund Ihrer Krankheit erfasst haben;
• Wenn Sie zuvor Hautreaktionen hatten, d. H. Schmerzrötungen und Trockenheit der Haut während der Behandlung mit Strahlentherapie ^® .

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn:

• Sie erhalten eine schmerzhafte Haut an Händen und Füßen.
• Sie erhalten plötzliche Atemnot oder scharfe Brustschmerzen, die sich mit tiefem Atmen oder Husten verschlimmern können.
• Sie erhalten eine schmerzhafte Rötung der Haut und/oder Blase am Körper oder Mund;
• Du bekommst Mundgeschosse;
• Sie entwickeln ein Fieber oder ein anderes Zeichen einer Infektion.
• Sie erhalten eine schwellende Wärme oder Zärtlichkeit in den Weichgeweben Ihres Beins, manchmal mit Schmerzen, die schlechter werden, wenn Sie stehen oder gehen.

Strategien zur Verhinderung und Behandlung von Handfuß-Syndrom

• Hände und/oder Füße in Kaltwasser einweichen, wenn möglich (z. B. beim Lesen oder Hören von Radio);
• Halten Sie Hände und Füße frei (keine Handschuhe Socken usw.);
• Bleiben Sie an kühlen Orten (unter Baumschatten durch einen Schwimmbereich mit Schatten usw.);
• Nehmen Sie kühle Bäder oder bleiben Sie im Sommer im Wasser.
• Vermeiden Sie kräftige Übungen, die zu einem Trauma zu den Füßen führen können (z. B. Joggen);
• Vermeiden Sie die Exposition der Haut mit sehr heißem Wasser (z. B. Whirlpoolsaunen);
• Vermeiden Sie eng anliegende Schuhe oder Schuhe mit hohem Abschnitt.

Ernsthafte Nebenwirkungen, wie oft sie passieren und was sie gegen sie tun sollen

Dies ist keine vollständige Liste der Nebenwirkungen. Für unerwartete Effekte während der Einnahme von Caelyx ^® Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wie man es speichert

Halten Sie Caelyx ^® außer Reichweite und Sicht von Kindern.

Verwenden Sie nicht, wenn Caelyx ^® Die Lösung ist verfärbt oder zeigt Hinweise auf Niederschlag oder Partikel.

Caelyx ^® sollte im Kühlschrank (2 ° C - 8 ° C) gelagert werden. NICHT einfrieren. Teilweise verwendete Fläschchen wegwerfen.

Verdünnt Caelyx ^® sollte innerhalb von 24 Stunden gekühlt und verwendet werden.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Sie können alle vermuteten nachteiligen Reaktionen melden, die mit der Verwendung von Gesundheitsprodukten in das Kanada -Wachsamkeitsprogramm im Zusammenhang mit einer der folgenden drei Möglichkeiten verbunden sind:

• Bericht online unter https://www.canada.ca/en/healthcanada/ diensten/drogen-health-produkten/medeffectcanada/usadvere-reaction-reporting.html
• Rufen Sie unter 1-866-234-2345 gebührenfrei an
• Füllen Sie ein Formular zur Berichterstattung über Kanada aus und::
  • Fax gebührenfrei von 1-866-678-6789 oder
  • Mail an: Canada Vigilance Program Health Canada Post -Locator 1908c Ottawa auf K1A 0K9

Porto bezahlte Bezeichnungen Kanada Wachsamkeitsberichterstattung und die Richtlinien zur Berichterstattung über nachteilige Reaktion sind auf dem Medsect verfügbar ^® Kanada -Website unter www.healthcanada.gc.ca/Medeffect.

NEINTE: Should you require information related to the management of side effects contact your health professional. The Canada Vigilance Program does not provide medical advice.

Weitere Informationen

Dieses Dokument plus die vollständige Produktmonographie, die für medizinische Fachkräfte erstellt wurde