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Beschreibung für Calan

Calan (Verapamil HCl) ist ein Calciumionen-Instrux-Inhibitor (langsamer Kanalblocker oder Calciumionen-Antagonist) für orale Verabreichung in filmbeschichteten Tabletten mit 40 mg 80 mg oder 120 mg Verapamilhydrochlorid.

Die strukturelle Formel von Verapamil HCl lautet:

C ₂₇ H ₃₈ N ₂ O ₄ · HCl

Benzenacetonitril α- [3-[[2- (34-Dimethoxyphenyl) -Thyl] methylamino] propyl-34dimethoxy-α- (1-methylethyl) hydrochlorid

Verapamil HCl ist ein fast weißes kristallines Pulver, das praktisch geruchsfrei mit einem bitteren Geschmack ist. Es ist löslich in Wasserchloroform und Methanol. Verapamil HCl ist nicht chemisch mit anderen kardioaktiven Medikamenten verwandt.

Inaktive Inhaltsstoffe umfassen mikrokristalline Cellulose -Maiskarzen -Gelatinhydroxypropyl -Cellulose -Hypromellose -Eisenoxid -Farbtöne Lactose -Magnesium -Polyethylenglykol -Talk und Titandioxid.

Verwendung für Calan

Calan Tablets sind für die Behandlung der folgenden angezeigt:

Angina

1. Angina at rest including:
   • Vasospastische (Prinzmetals Variante) Angina
   • Instabile (Crescendo Pre-Infarction) Angina
2. Chronische stabile Angina (klassische Anstrengungsangina)

Arrhythmien

1. In Verbindung mit Digitalis für die Kontrolle der ventrikulären Geschwindigkeit in Ruhe und bei Stress bei Patienten mit chronischem Vorhofflattern und/oder Vorhofflimmern (siehe Warnungen : Accessoire Bypass Tract )
2. Prophylaxe der sich wiederholenden paroxysmal supraventrikulären Tachykardie

Essentielle Bluthochdruck

Calan ist für die Behandlung von Bluthochdruck mit niedrigerem Blutdruck angezeigt. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkten. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil des umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich einer geeigneten Lipidkontrolle -Diabetes -Management -Antithrombotherapie Raucherentwöhnung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und das Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien wie dem gemeinsamen Nationalkomitee des Nationalen Blutdruckausbildungsprogramms zur Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann der Schluss gezogen werden, dass es sich um eine Blutdruckreduktion und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente handelt, die für diese Vorteile weitgehend verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber es wurden auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucks höher, so dass selbst eine geringe Reduzierung schwerer Hypertonie einen erheblichen Nutzen bieten kann. Die relative Risikominderung durch Blutdruckreduktion ist in den Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Bluthochdruck (z.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. auf die Herzinsuffizienz oder die diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Dosierung für Calan

Die Dosis von Verapamil muss durch Titration individualisiert werden. Die Nützlichkeit und Sicherheit von Dosierungen von mehr als 480 mg/Tag wurde nicht festgestellt. Daher sollte diese tägliche Dosierung nicht überschritten werden. Da die Halbwertszeit von Verapamil während der chronischen Dosierung zunimmt, kann die maximale Reaktion verzögert werden.

Angina

Klinische Studien zeigen, dass die übliche Dosis dreimal täglich 80 mg bis 120 mg beträgt. Bei Patienten, die möglicherweise eine erhöhte Reaktion auf Verapamil haben (z. B. eine verminderte Leberfunktion ältere Menschen usw.), können jedoch 40 mg dreimal täglich dreimal pro Tag gerechtfertigt sein. Die Aufwärts -Titration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit basieren, die ungefähr acht Stunden nach der Dosierung bewertet werden. Die Dosierung kann bei täglich (z. B. Patienten mit instabiler Angina) oder wöchentlichen Intervallen erhöht werden, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist.

Arrhythmien

Die Dosierung bei digitalisierten Patienten mit chronischem Vorhofflimmern (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) reichen von 240 bis 320 mg/Tag in geteilten (T.I.D. oder Q.I.D.) Dosen. Die Dosierung für die Prophylaxe von PSVT (nicht digitalisierte Patienten) reicht von 240 bis 480 mg/Tag in divagierten (T.I.D. oder Q.I.D.) Dosen. Im Allgemeinen werden die maximalen Auswirkungen für eine bestimmte Dosierung während der ersten 48 Stunden der Therapie erkennbar.

Essentielle Bluthochdruck

Die Dosis sollte durch Titration individualisiert werden. Die übliche anfängliche Monotherapie -Dosis in klinischen Studien betrug 80 mg dreimal täglich (240 mg/Tag). Es wurden tägliche Dosierungen von 360 und 480 mg verwendet, aber es gibt keine Hinweise darauf, dass Dosierungen über 360 mg zusätzlichen Effekte lieferten. Bei Patienten, die auf niedrigere Dosen wie ältere Menschen oder Menschen mit geringer Statur reagieren, sollte die Titration bei 40 mg dreimal pro Tag berücksichtigt werden. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Calan sind innerhalb der ersten Therapiewoche erkennbar. Die Aufwärts -Titration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit beruhen, die am Ende des Dosierungsintervalls bewertet wurde.

Wie geliefert

Calan 40 mg Tablets sind runde rosa Film, die mit Calan überzogen sind und auf der einen Seite 40 auf der anderen Seite geliefert werden.

Calan 80 mg Tabletten sind oval Pfirsichfarben, gewertete Film mit Calan, die auf der einen Seite und auf der anderen Seite 80 mit Calan beschichtet sind.

Calan 120 mg Tabletten sind oval Brown erzielte mit Calan 120 beschichtete Film, die auf einer Seite ausgeliefert wurden, die als:

Auf 59 ° bis 77 ° F (15 ° bis 25 ° C) aufbewahren und vor Licht schützen. In engen, leichten Behältern verzichten.

Verteilt von: G.D Searle LlcDivision Pfizer Inc ny 10017. Überarbeitet: September 2017

Nebenwirkungen for Calan

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind ungewöhnlich, wenn die Calan -Therapie mit einer Aufwärtsdosistitration innerhalb der empfohlenen Einzel- und Gesamtdail -Dosis ausgelöst wird. Sehen Warnungen Zur Diskussion über Herzinsuffizienz hypotonie erhöhte Leberenzyme AV -Block und schnelle ventrikuläre Reaktion. Reversible (nach Absetzen von Verapamil) wurde nicht obstruktiver paralytischer Ileus selten in Verbindung mit der Verwendung von Verapamil gemeldet. Die folgenden Reaktionen auf oral verabreichte Verapamil traten bei Raten von mehr als 1,0% auf oder traten bei niedrigeren Raten auf, schienen in klinischen Studien bei 4954 Patienten eindeutig mit Arzneimitteln verbunden zu sein:

In klinischen Studien im Zusammenhang mit der Kontrolle des ventrikulären Ansprechens bei digitalisierten Patienten mit Vorhofflimmern oder Flatterventrikulationsraten unter 50 traten bei 15% der Patienten auf, und bei 5% der Patienten trat eine asymptomatische Hypotonie auf.

Die folgenden Reaktionen, die bei 1,0% oder weniger von Patienten gemeldet wurden, traten unter Bedingungen (offene Studienvermarktererfahrung) auf, bei denen eine kausale Beziehung ungewiss ist. Sie sind aufgeführt, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen:

Herz -Kreislauf: Angina pectoris atrioventrikuläre Dissoziation Brustschmerzen Claudication Myokardinfarkt Palpitations Purpura (Vaskulitis) Synkope.

Verdauungssystem: Durchfall trockener Mundtrointestinal -Not -Gingival -Hyperplasie.

Hemisch und lymphatisch: Ecchymose oder Blutergüsse.

Nervensystem: zerebrovaskuläre Unfallverwirrung Gleichgewichtsstörungen Schlaflosigkeit Muskeln Krämpfe Parästhesie Psychotische Symptome Schütteliness Schläfrigkeit Extrapyramidensymptome.

Haut: Arthralgie und Hautausschlag Exanthema Haarausfall Hyperkeratose Makules schwitzen Urtikaria Stevens-Johnson-Syndrom Erythem Multiforme.

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen Tinnitus.

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Urogenital: Gynäkomastie Galactorrhoe/Hyperprolaktinämie erhöhte die Impertierung der Urination.

Behandlung akuter kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Häufigkeit kardiovaskulärer unerwünschter Reaktionen, die eine Therapie erfordern, ist selten. Die Erfahrung mit ihrer Behandlung ist daher begrenzt. Immer wenn eine schwere Hypotonie oder ein vollständiger AV -Block nach oraler Verabreichung von Verapamil auftritt, sollten sofort die entsprechenden Notfallmaßnahmen angewendet werden. EG intravenös verabreichtes Noradrenalin -Bitartrat -Atropinsulfat -Isoproterenol HCl (alle in den üblichen Dosen) oder Calciumgluconat (10% Lösung). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) alpha-adrenerge Mittel (Phenylephrin-HCl-Metaraminol-Bitartrat oder Methoxamin-HCl) sollte zur Aufrechterhaltung des Wenn weitere Unterstützung erforderlich ist, kann Dopamin HCl oder Dobutamin HCL verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie der Beurteilung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Calan

Cytochrominduktoren/Inhibitoren

In vitro Stoffwechselstudien zeigen, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden mit Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Erythromycin -Ritonavir) berichtet, die eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Verapamil verursachen, während die Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin) zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Verapamil verursacht haben.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate in Kombination mit Verapamil sind, wurde mit Berichten über Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg Verapamil mit 80 mg Simvastatin führte zu einer Exposition gegenüber Simvastatin 2,5-fach, die nach Simvastatin allein. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten auf Verapamil auf 10 mg täglich. Begrenzen Sie die tägliche Dosis Lovastatin auf 40 mg. Niedrigere Start- und Erhaltungsdosen anderer CYP3A4 -Substrate (z. B. Atorvastatin) können erforderlich sein, da Verapamil die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Ivabradine

Die gleichzeitige Verwendung von Verapamil erhöht die Exposition gegenüber Ivabradin und kann Bradykardien und Leitungsstörungen verschärfen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Ivabradin.

Aspirin

In einigen berichteten Fällen hat die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit Aspirin zu erhöhten Blutungszeiten geführt, die größer sind als bei Aspirin allein.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft kann den Plasmaspiegel von Verapamil erhöhen.

Alkohol

Verapamil kann die Blutalkoholkonzentrationen erhöhen und seine Auswirkungen verlängern.

Beta-Blocker

Kontrollierte Studien bei geringen Anzahl von Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verwendung von kalanischen und oralen Beta-adrenergen Blockern bei bestimmten Patienten mit chronischer stabiler Angina oder Bluthochdruck von Vorteil sein kann. Die verfügbaren Informationen sind jedoch nicht ausreichend, um die Auswirkungen der gleichzeitigen Behandlung mit linksvernten Ventrikulationsdysfunktionen oder kardialen Leitungsableitungen zu prognostizieren. Eine gleichzeitige Therapie mit Beta-adrenergen Blockern und Verapamil kann zu additiven negativen Auswirkungen auf die Herzfrequenzreduktion und/oder die Herzkontraktilität führen.

In einer Studie mit 15 Patienten, die mit hohen Dosen von Propranolol (Median -Dosis: 480 mg/Tag; Bereich: 160 bis 1280 mg/Tag) für schwere Angina mit erhaltenen linksventrikulären Funktionen (Ejektionsfraktion größer als 35%) behandelt wurden, wurden die hämodynamischen Wirkungen einer zusätzlichen Therapie mit Verapamil -HCl unter Verwendung von Invasionsmethoden bewertet. Die Zugabe von Verapamil zu hochdosierten Beta-Blockern induzierte bescheidene negative inotrope und chronotrope Effekte, die in dieser Studie nicht schwerwiegend genug waren, um die kurzfristige (48 Stunden) Kombinationstherapie zu begrenzen. Diese bescheidenen Cardidepressiva-Effekte dauerten mehr als 6, jedoch weniger als 30 Stunden nach dem abrupten Rückzug von Beta-Blockern und waren eng mit den Propranololspiegeln der Plasma verbunden. Die primäre Verapamil/Beta-Blocker-Wechselwirkung in dieser Studie schien eher hämodynamisch als elektrophysiologisch zu sein.

In anderen Studien induzierte Verapamil bei Patienten mit konservierten linksventrikulären Funktionen, die niedrige oder mittelschwere Propranolol -Dosen (weniger als 320 mg/Tag), signifikante negative inotrope chronotrope oder dromotrope Wirkungen, die niedrige oder mittelschwere Dosen von Propanolol erhalten haben. Bei einigen Patienten führte jedoch eine kombinierte Therapie zu solchen Effekten. Wenn daher eine kombinierte Therapie verwendet wird, sollte eine enge Überwachung des klinischen Status durchgeführt werden. Eine kombinierte Therapie sollte normalerweise bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsanomalien und Patienten mit depressiven linksventrikulären Funktionen vermieden werden.

Asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/min) mit einem wandernden Vorhof-Herzschrittmacher wurde bei einem Patienten, der gleichzeitige Timolol (ein Beta-adrenerge Blocker) Eyedrops und orale Verapamil (ein Beta-adrenergen Blocker) erhält.

Eine Abnahme der Metoprolol- und Propranolol -Clearance wurde beobachtet, wenn eines der eines Medikaments gleichzeitig mit Verapamil verabreicht wird. Ein variabler Effekt wurde beobachtet, wenn Verapamil und Atenolol zusammen verabreicht wurden.

Digitalis

Die klinische Verwendung von Verapamil bei digitalisierten Patienten hat gezeigt, dass die Kombination gut vertragen wird, wenn die Digoxin -Dosen ordnungsgemäß eingestellt sind. Die chronische Behandlung mit Verapamil kann jedoch in der ersten Therapiewoche den Serum -Digoxinspiegel um 50% bis 75% erhöhen, was zu einer Toxizität von Digitalis führen kann. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird der Einfluss von Verapamil auf die Digoxinkinetik vergrößert. Verapamil kann die Gesamtkörperfreiheit und die extrarenale Clearance von Digitoxin um 27% bzw. 29% verringern. Wartungs- und Digitalisierungsdosen sollten reduziert werden, wenn Verapamil verabreicht wird und der Patient neu bewertet werden sollte, um eine Über-oder-Unter-Digitalisierung zu vermeiden. Immer wenn die Überdigitalisierung vermutet wird, sollte die tägliche Dosis von Digitalis reduziert oder vorübergehend eingestellt werden. Beim Absetzen der kalanischen Verwendung sollte der Patient neu bewertet werden, um eine Unterdigitalisierung zu vermeiden.

Antihypertensive Wirkstoffe

Verapamil, die gleichzeitig mit oralen blutdrucksenkenden Wirkstoffen verabreicht werden (z. B. Vasodilatoren Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren Diuretika Beta-Blocker), wirken normalerweise eine additive Wirkung auf die Senkung des Blutdrucks. Patienten, die diese Kombinationen erhalten, sollten angemessen überwacht werden. Die gleichzeitige Verwendung von Wirkstoffen, die die alpha-adrenerge Funktion mit Verapamil abschwächen, können zu einer Verringerung des Blutdrucks führen, der bei einigen Patienten zu übermäßig ist. Ein solcher Effekt wurde in einer Studie nach der gleichzeitigen Verabreichung von Verapamil und Prazosin beobachtet.

Antiarrhythmische Wirkstoffe

Disopyramid

Bis Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Verapamil und Disopyramid erhalten werden, sollten Disopyramid nicht innerhalb von 48 Stunden vor oder 24 Stunden nach Verabreichung von Verapamil verabreicht werden.

Flecainid

Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Flecainid und Verapamil additive Auswirkungen auf die Durchführung von Myokardkontraktilität und die Repolarisation haben kann. Eine gleichzeitige Therapie mit Flecainid und Verapamil kann zu einer additiven negativen inotropen Wirkung und einer Verlängerung der atrioventrikulären Leitung führen.

Chinidin

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) führte zu einer signifikanten Hypotonie. Bis weitere Daten kombinierte Therapie von Verapamil und Chinidin bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie erhalten werden.

Die elektrophysiologischen Wirkungen von Chinidin und Verapamil auf die AV -Leitung wurden bei 8 Patienten untersucht. Verapamil wirkte den Auswirkungen von Chinidin auf die AV -Leitung signifikant entgegen. Während der Verapamil -Therapie gab es einen Bericht über erhöhte Quinidinspiegel.

Andere Agenten

Nitrate

Verapamil wurde gleichzeitig mit kurz- und lang wirkenden Nitraten ohne unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen verabreicht. Das pharmakologische Profil sowohl von Arzneimitteln als auch der klinischen Erfahrung schließt auf vorteilhafte Wechselwirkungen hin.

Cimetidin

Die Wechselwirkung zwischen Cimetidin und chronisch verabreichtem Verapamil wurde nicht untersucht. In akuten Studien gesunder Freiwilligen wurden variable Ergebnisse zur Clearance erzielt. Die Clearance von Verapamil wurde entweder reduziert oder unverändert.

Lithium

Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Auswirkungen von Lithium (Neurotoxizität) wurde während einer gleichzeitigen Verapamil-Lithium-Therapie berichtet. Manchmal wurden die Lithiumspiegel beobachtet, um zu erhöhen, um sich zu verringern und manchmal unverändert zu sein. Patienten, die beide Medikamente erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden.

Carbamazepin

Die Verapamil -Therapie kann die Carbamazepin -Konzentrationen während der kombinierten Therapie erhöhen. Dies kann Carbamazepin -Nebenwirkungen wie Diplopia -Kopfschmerzataxie oder Schwindel verursachen.

Rifampin

Die Therapie mit Rifampin kann die orale Verapamil -Bioverfügbarkeit deutlich verringern.

Phenobarbital

Phenobarbital therapy may increase verapamil clearance.

Cyclosporin

Die Verapamil -Therapie kann die Serumspiegel von Cyclosporin erhöhen.

Theophyllin

Verapamil kann die Clearance hemmen und die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen.

Inhalationsanästhetik

Tierversuche haben gezeigt, dass die Anästhetika der Inhalation die kardiovaskuläre Aktivität durch Verringern der inneren Bewegung von Calciumionen verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Inhalationsanästhetika und Calcium -Antagonisten wie Verapamil jeweils sorgfältig titriert werden, um eine übermäßige kardiovaskuläre Depression zu vermeiden.

Neuromuskuläre Blockiermittel

Klinische Daten und Tierstudien legen nahe, dass Verapamil die Aktivität neuromuskulärer Blocker (curare-ähnliches und depolarisierend) potenzieren kann. Es kann notwendig sein, die Dosis von Verapamil und/oder die Dosis des neuromuskulären Blockierungsmittels zu verringern, wenn die Medikamente gleichzeitig angewendet werden.

Telithromycin

Hypotonie Und bradyarrhythmias have been observed in patients receiving concurrent telithromycin an antibiotic in the ketolide class.

Clonidin

Sinus Bradykardie, die zu Krankenhausaufenthalt und Herzschrittmacherinsertion führt, wurde in Verbindung mit der Verwendung von Clonidin gleichzeitig mit Verapamil berichtet. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil und Clonidin erhalten.

Säugetierziel von Rapamycin (MTOR) -Hemmer

In einer Studie mit 25 gesunden Freiwilligen mit der Ko-Verabreichung von Verapamil mit Sirolimus Whole Blood Sirolimus Cmax und AUC waren 130% bzw. 120% erhöht. Plasma S-(-) Verapamil Cmax und AUC waren beide um 50%erhöht. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit Everolimus bei 16 gesunden Freiwilligen erhöhte die Cmax und AUC von Everolimus um 130% bzw. 250%. Bei gleichzeitiger Verwendung von mTOR -Inhibitoren (z. B. Sirolimus temsirolimus und everolimus) und Verapamil in Betracht ziehen, werden geeignete Dosisreduktionen beider Medikamente betrachtet.

Warnungen for Calan

Herzinsuffizienz

Verapamil hat einen negativen inotropen Effekt, der bei den meisten Patienten durch seine Nachlastverringerung (verringerte systemische Gefäßresistenz) ohne Netto -Beeinträchtigung der ventrikulären Leistung kompensiert wird. In der klinischen Erfahrung mit 4954 Patienten entwickelten 87 (NULL,8%) eine Herzinsuffizienz oder Lungenödeme. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Patienten mit milderen ventrikulären Dysfunktion sollten vor Möglichkeit vor Verapamil -Behandlung mit optimalen Dosen von Digitalis und/oder Diuretika kontrolliert werden. ( Beachten Sie Wechselwirkungen mit Digoxin unter Vorsichtsmaßnahmen )

Hypotonie

Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von Verapamil zu einer Abnahme des Blutdrucks unter den normalen Werten führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann. Die Inzidenz von Hypotonie, die bei 4954 in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten beobachtet wurde, betrug 2,5%. Bei hypertensiven Patienten ist der Blutdruck unter dem Normalwert ungewöhnlich. Tilt-Tisch-Tests (60 Grad) konnten orthostatische Hypotonie nicht induzieren.

Erhöhte Leberenzyme

Es wurden Erhöhungen der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und Bilirubin berichtet. Solche Höhen waren manchmal vorübergehend und können auch bei einer fortgesetzten Verapamil -Behandlung verschwinden. Mehrere Fälle von hepatozellulären Verletzungen im Zusammenhang mit Verapamil wurden durch Wiederbelebung nachgewiesen. Die Hälfte davon hatte neben der Erhöhung der SGOT -SGPT und der alkalischen Phosphatase klinische Symptome (Unwohlsein und/oder rechte obere Quadrantenschmerzen). Die regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Verapamil erhalten, ist daher umsichtig.

Accessoire Bypass Tract (Wolff-Parkinson-White oder Lown-Ganong-Levine)

Einige Patienten mit paroxysmalem und/oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einem koexistierenden Accessoire -AV -Weg haben eine erhöhte Antegrad -Leitung über den Accessoire -Weg entwickelt, der den AV -Knoten nach einer sehr schnellen ventrikulären Reaktion oder ventrikulärer Fibrillation erzeugt. Obwohl ein Risiko, dass dies mit oralem Verapamil auftritt Kontraindikationen ). Die Behandlung ist normalerweise DC-Cardioversion. Kardioversion wurde nach oralem Kalan sicher und effektiv eingesetzt.

Atrioventrikulärer Block

Die Wirkung von Verapamil auf die AV-Leitung und der SA-Knoten kann zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grades und einer vorübergehenden Bradykardie führen, die manchmal von Knoten-Flucht-Rhythmen begleitet wird. Die PR-Interval-Verlängerung korreliert mit den Verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere während der frühen Titrationsphase der Therapie. Höhere AV -Blockgrade waren jedoch selten (NULL,8%) beobachtet. Der markierte Block ersten Grades oder eine progressive Entwicklung bis hin zu AV-Block zweiten oder dritten Grades erfordert eine Verringerung der Dosierung oder in seltenen Fällen abhängig von der klinischen Situation ein Absetzen von Verapamil HCl und Institution einer angemessenen Therapie.

Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS)

Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten von ihnen gegenüber Propranolol), die eine Therapie mit Verapamil mit Dosen von bis zu 720 mg/Tag erhielten, wurden eine Vielzahl schwerer Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben im Lungenödem; Alle hatten eine schwere Obstruktion des linken ventrikulären Abflusses und eine frühere Vorgeschichte der linksventrikulären Dysfunktion. Acht andere Patienten hatten Lungenödeme und/oder schwere Hypotonie; Bei den meisten dieser Patienten waren ungewöhnlich hohe (mehr als 20 mm Hg) Lungenkeildruck und eine deutliche Obstruktion des linksventrikulären Abflusses vorhanden. Gleichzeitige Verabreichung von Chinidin (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ) gingen der schweren Hypotonie bei 3 der 8 Patienten (von denen 2 Lungenödeme entwickelten) voraus. Sinus Bradykardie trat bei 11% des AV-Blocks zweiten Grades in 4% und in 2% auf. Es muss anerkannt werden, dass diese Patientengruppe eine schwere Erkrankung mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten nachteiligen Effekte reagierten gut auf die Dosisreduktion und mussten nur selten die Verwendung von Verapamil eingestellt werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Calan

Allgemein

Verwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Da Verapamil von der Leber stark metabolisiert wird, sollte es Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden. Eine schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminierungshälfte von Verapamil auf 14 bis 16 Stunden; Daher sollten ungefähr 30% der Dosis, die Patienten mit normaler Leberfunktion gegeben wurden, diesen Patienten verabreicht werden. Sorgfältige Überwachung auf eine abnormale Verlängerung des PR -Intervalls oder andere Anzeichen von übermäßigen pharmakologischen Effekten (siehe ÜBERDOSIS ) sollte durchgeführt werden.

Verwendung bei Patienten mit abgeschwächter (verringerter) neuromuskulärer Übertragung

Es wurde berichtet, dass Verapamil die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit Duchenne -Muskeldystrophie verringert, die die Erholung vom neuromuskulären Blockierungsmittel Vecuronium verlängert und eine Verschlechterung der Myasthenia gravis verursacht. Es kann notwendig sein, die Dosierung von Verapamil zu verringern, wenn sie Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer Übertragung verabreicht werden.

Verwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Etwa 70% einer verabreichten Dosis Verapamil werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollten Verapamil an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion vorsichtig verabreicht werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf eine abnormale Verlängerung des PR -Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung überwacht werden (siehe ÜBERDOSIS ).

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 18-monatige Toxizitätsstudie an Ratten mit einem niedrigen Multiplen (6-fachen) der maximal empfohlenen menschlichen Dosis und nicht der maximal tolerierten Dosis deutete kein tumorigenes Potential vor. Es gab keine Hinweise auf ein krebserregendes Potenzial von Verapamil, die in der Nahrung von Ratten zwei Jahre lang in Dosen von 10 35 bzw. 120 mg/kg/Tag oder ungefähr 1 3,5 bzw. 12 -mal die maximal empfohlene tägliche Dosis (480 mg/Tag bzw. 9,6 mg/kg/Tag) verabreicht wurde.

Verapamil war im AMES -Test in 5 Teststämmen bei 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen.

Studien an weiblichen Ratten bei täglichen Diätdosen bis zu 5,5 -mal (55 mg/kg/Tag) Die maximal empfohlene menschliche Dosis zeigte keine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden nicht bestimmt.

Schwangerschaft

Fortpflanzungsstudien wurden bei Kaninchen und Ratten in oralen Dosen von bis zu 1,5 (15 mg/kg/Tag) bzw. 6 (60 mg/kg/Tag) die menschliche orale tägliche Dosis durchgeführt und haben keine Hinweise auf Teratogenität gezeigt. Bei der Ratte war dieses Vielfache der menschlichen Dosis jedoch embryozidal und verzögertes fötales Wachstum und Entwicklung, wahrscheinlich aufgrund nachteiliger mütterlicher Auswirkungen, die sich in verringerten Gewichtszuwächsen der Dämme widerspiegeln. Es wurde auch gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten eine Hypotonie verursacht. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer der menschlichen Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden. Verapamil überquert die Plazenta -Barriere und kann bei der Entbindung im Nabelvenenblut erkannt werden.

Arbeit und Entbindung

Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von Verapamil während der Wehen oder Entbindung unmittelbare oder verzögerte nachteilige Auswirkungen auf den Fötus hat oder ob er die Dauer der Arbeit verlängert oder die Notwendigkeit einer Pinzettenabgabe oder anderer geburtshilflicher Eingriffe erhöht. Solche nachteiligen Erfahrungen wurden in der Literatur trotz einer langen Anamnese der Verwendung von Verapamil in Europa bei der Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von Beta-adrenergen Agonisten-Wirkstoffen nicht berichtet.

Pflegemütter

Verapamil ist in der Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Reaktionen bei Säuglingen von Verapamil durch Verapamil sollten während Verapamil eingestellt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für Calan

Behandeln Sie alle Verapamil -Überdosierungen als schwerwiegend und behalten Sie die Beobachtung mindestens 48 Stunden (insbesondere kalanisches SR) auf, vorzugsweise unter kontinuierlicher Krankenhausversorgung. Verzögerte pharmakodynamische Konsequenzen können bei der Formulierung der nachhaltigen Ablösung auftreten. Es ist bekannt, dass Verapamil die Magen -Darm -Transitzeit verringert.

Die Behandlung der Überdosierung sollte unterstützend sein. Die Beta-adrenerge Stimulation oder parenterale Verabreichung von Calciumlösungen kann den Calciumionenfluss über den langsamen Kanal erhöhen und bei der Behandlung von absichtlicher Überdosierung mit Verapamil effektiv eingesetzt wurde. In wenigen gemeldeten Fällen wurde eine Überdosierung mit Calciumkanalblockern mit Hypotonie und Bradykardie in Verbindung mit Atropin in Verbindung gebracht, aber es wurde mehr auf diese Behandlung reagiert, wenn die Patienten große Dosen (fast 1 Gramm/Stunde für mehr als 24 Stunden) Calciumchlorid erhielten. Verapamil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Klinisch signifikante blutdrucksenkende Reaktionen oder einen hohen Grad -AV -Block sollten mit Vasopressor -Wirkstoffen oder Herzstimate behandelt werden. ASYSTOLE sollte durch die üblichen Maßnahmen einschließlich kardiopulmonaler Wiederbelebung behandelt werden.

Kontraindikationen für Calan

Verapamil HCl -Tablets sind in:

1. Schwere linksventrikuläre Dysfunktion (siehe Warnungen )
2. Hypotonie (systolic pressure less than 90 mm Hg) or cardiogenic shock
3. Sick Sinus -Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher)
4. AV-Block zweiten oder dritten Grades (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher)
5. Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem Zubehör-Bypass-Trakt (z. Warnungen )
6. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Verapamilhydrochlorid

Klinische Pharmakologie for Calan

Calan ist ein Calciumionen-Instrux-Inhibitor (langsamer Kanalblocker oder Calciumionen-Antagonist), der seine pharmakologischen Wirkungen ausübt, indem er den Zustrom von ionischem Kalzium über die Zellmembran des arteriellen glatten Muskels sowie in leiteten und kontraktilen Myokardzellen moduliert.

Wirkungsmechanismus

Angina

Der genaue Wirkungsmechanismus von Calan als antianginales Mittel muss noch vollständig bestimmt werden, umfasst jedoch die folgenden zwei Mechanismen:

1. Entspannung und Verhinderung des Krampfkrampfes der Koronararterie : Calan erweitert die Hauptkoronararterien und Koronararteriolen sowohl in normalen als auch in ischämischen Regionen und ist ein starker Inhibitor des Krampfs der Koronararterien, ob spontan oder ergonovininduziert. Diese Eigenschaft erhöht die Myokard -Sauerstoffabgabe bei Patienten mit Koronararterienkrampf und ist für die Wirksamkeit von Calan in vasospastischen (Prinzmetals oder Variante) sowie für instabile Angina in Ruhe verantwortlich.

Ob dieser Effekt eine Rolle bei der klassischen Anstrengung spielt. Angina ist nicht klar, aber Studien zur Trainingsentoleranz haben keine Erhöhung des maximalen Trainingsrate -Druckprodukts ein weit verbreitetes Maß für die Sauerstoffverbrauch. Dies deutet darauf hin, dass in der allgemeinen Erleichterung des Krampfes oder der Dilatation von Koronararterien kein wichtiger Faktor bei der klassischen Angina ist.

2. Verringerung der Sauerstoffver Nutzung : Calan reduziert regelmäßig den gesamten peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz sowohl in Ruhe als auch bei einem bestimmten Trainingsniveau arbeitet, indem es periphere Arteriolen erweitert. Diese Entladung des Herzens verringert den Myokardenergieverbrauch und die Sauerstoffanforderungen und erklärt wahrscheinlich die Wirksamkeit von Calan bei chronischen stabilen Anstrengina.

Arrhythmie

Die elektrische Aktivität durch den AV -Knoten hängt in erheblichem Maße vom Calcium -Zustrom über den langsamen Kanal ab. Durch die Verringerung des Calcium-Calan-Zustroms verlängert sich die effektive refraktäre Periode innerhalb des AV-Knotens und verlangsamt die AV-Leitung in ratenbedingter Weise. Diese Eigenschaft macht die Fähigkeit von Calan aus, die ventrikuläre Rate bei Patienten mit chronischem Vorhofflattern oder Vorhofflimmern zu verlangsamen.

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Normaler Sinusrhythmus ist normalerweise nicht betroffen, aber bei Patienten mit krankem Sinus-Syndrom kann Calan die Erzeugung der Sinusknotenimpuls beeinträchtigen und den Sinusstillstand oder den Sinoatrialblock induzieren. Atrioventrikulärer Block kann bei Patienten ohne bereits vorhandene Leitungsdefekte auftreten (siehe Warnungen ). CALAN decreases the frequency of episodes of paroxysmal supraventricular tachycardia.

Calan verändert nicht das normale Vorhoffleitungspotential oder die intraventrikuläre Leitungszeit, sondern verringert in depressiven Vorhoffasern die Amplitudengeschwindigkeit der Depolarisation und Leitungsgeschwindigkeit. Calan kann die effektive Refraktärzeit des Zubehör -Bypass -Trakts verkürzen. Die Beschleunigung der ventrikulären Rate und/oder des ventrikulären Fibrills wurde bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem koexistierenden Accessoire AV -Weg nach Verabreichung von Verapamil berichtet (siehe Warnungen ).

Calan hat eine lokale Anästhesie -Aktion, die 1,6 -fach auf äquimolarer Basis beträgt. Es ist nicht bekannt, ob diese Aktion bei den im Menschen verwendeten Dosen wichtig ist.

Essentielle Bluthochdruck

Calan übt blutdrucksenkende Wirkungen aus, indem sie die systemische Gefäßresistenz normalerweise ohne orthostatische Abnahme des Blutdrucks oder der Reflex -Tachykardie verringern; Bradykardie (Rate von weniger als 50 Schlägen/min) ist ungewöhnlich (NULL,4%). Während des isometrischen oder dynamischen Trainings verändert Calan die systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion nicht.

Calan verändert die gesamten Calciumspiegel im Serum nicht. Ein Bericht deutete jedoch darauf hin, dass die Kalziumspiegel über dem Normalbereich die therapeutische Wirkung von Calan verändern können.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Mehr als 90% der oral verabreichten Calan -Dosis werden absorbiert. Aufgrund der schnellen Biotransformation von Verapamil während seines ersten Durchgangs durch die bioverfügbarkeit von Portalkreislauf liegt zwischen 20% und 35%. Peak -Plasmakonzentrationen werden zwischen 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die chronische orale Verabreichung von 120 mg Verapamil HCl alle 6 Stunden führte zu Plasmaspiegeln von Verapamil im Bereich von 125 bis 400 ng/ml, wobei gelegentlich höhere Werte angegeben wurden. Es gibt eine nichtlineare Korrelation zwischen der verabreichten Verapamil -Dosis und dem Verapamil -Plasmaspiegel. Es wurde keine Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von Verapamil und einer Verringerung des Blutdrucks hergestellt. In der frühen Dosis -Titration mit Verapamil besteht eine Beziehung zwischen der Verapamil -Plasmakonzentration und der Verlängerung des PR -Intervalls. Während der chronischen Verabreichung kann diese Beziehung jedoch verschwinden. Die mittlere Eliminierungs-Halbwertszeit in Einzeldosis-Studien lag zwischen 2,8 und 7,4 Stunden. In diesen Studien stieg nach wiederholter Dosierung die Halbwertszeit auf einen Bereich von 4,5 bis 12,0 Stunden (nach weniger als 10 aufeinanderfolgenden Dosen, die 6 Stunden voneinander entfernt waren). Die Halbwertszeit von Verapamil kann während der Titration zunehmen. Altern kann die Pharmakokinetik von Verapamil beeinflussen. Die Eliminierungs Halbwertszeit kann bei älteren Menschen verlängert werden. Bei gesunden Männern wird Calan mündlich verabreicht, um einen umfangreichen Stoffwechsel in der Leber. Zwölf Metaboliten wurden in Plasma identifiziert; Alle außer Norverapamil sind nur in Spurenmengen vorhanden. Norverapamil kann stationäre Plasmakonzentrationen erreichen, die ungefähr denen von Verapamil selbst entsprechen. Die kardiovaskuläre Aktivität von Norverapamil scheint ungefähr 20% der von Verapamil zu liegen. Ungefähr 70% einer verabreichten Dosis werden als Metaboliten im Urin und innerhalb von 5 Tagen 16% oder mehr in den Kot ausgeschieden. Etwa 3% bis 4% werden im Urin als unverändertes Medikament ausgeschieden. Ungefähr 90% sind an Plasmaproteine ​​gebunden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird verspätet und die Beseitigung der Halbwertszeit bis zu 14 bis 16 Stunden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ); Das Verteilungsvolumen wird erhöht und die Plasma -Clearance auf etwa 30% der Normalen verringert. Verapamil -Clearance -Werte legen nahe, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen therapeutische Verapamil -Plasmakonzentrationen mit einem Drittel der oralen täglichen Dosis erreichen können, die für Patienten mit normaler Leberfunktion erforderlich sind.

Nach vier Wochen oraler Dosierung (120 mg q.i.d.) wurden in der Cerebrospinalflüssigkeit mit geschätztem Partitionskoeffizienten von 0,06 für Verapamil und 0,04 für Norverapamil mit geschätzten Partitionskoeffizienten von 0,06 festgestellt.

Hämodynamik und Myokardstoffwechsel

Calan reduziert die Vertragsfähigkeit von Nachlasten und Myokard. Eine verbesserte linksventrikuläre diastolische Funktion bei Patienten mit idiopathischer hypertrophischer subaortierter Stenose (IHSS) und bei kalanischen Therapie wurde auch Patienten mit koronarer Herzerkrankung beobachtet. Bei den meisten Patienten, einschließlich Patienten mit organischer Herzerkrankung, wird die negative inotrope Wirkung von Calan durch Reduktion des Nachlasts entgegengewirkt und der Herzindex wird normalerweise nicht verringert. Bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Lungenfunktion

Calan induziert keine Bronchokonstriktion und beeinträchtigt daher die Beatmungsfunktion nicht.

Tierhändler und/oder tierische Toxikologie

In chronischen tierischer Toxikologiestudien verursachte Verapamil Linsen- und/oder Nahtlinienveränderungen bei 30 mg/kg/Tag oder mehr und Frank -Katarakte bei 62,5 mg/kg/Tag oder mehr im Beagle -Hund, aber nicht bei der Ratte. Die Entwicklung von Katarakten aufgrund von Verapamil wurde im Menschen nicht gemeldet.

Patienteninformationen für Calan

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.