Denavir

Beschreibung für Denavir

Denavir (Penciclovir) Creme 1% enthält Penciclovir A. Virostatikum Agent, die gegen Herpesviren aktiv ist. Denavir ist für die topische Verabreichung als 1% weiße Creme erhältlich. Jedes Gramm Denavir enthält 10 mg Penciclovir und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Cetostarylalkohol -Mineralöl Polyoxyl 20 Cetostarylether -Propylenglykol gereinigtes Wasser und weißes Petrolatum. Chemisch Penciclovir ist als 9- [4-Hydroxy-3- (Hydroxymethyl) Butyl] Guanin bekannt. Seine molekulare Formel ist c ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ; Sein Molekulargewicht beträgt 253,26. Es ist ein synthetisches acyclisches Guaninderivat und hat die folgende Struktur:

Abbildung 1: Strukturformel von Penciclovir

Penciclovir ist ein weißes bis hellgelbes Feststoff. Bei 20 ° C hat es eine Löslichkeit von 0,2 mg/ml in Methanol 1,3 mg/ml in Propylenglykol und 1,7 mg/ml in Wasser. Im wässrigen Puffer (pH 2) beträgt die Löslichkeit 10,0 mg/ml. Penciclovir ist nicht hygroskopisch. Der Partitionskoeffizient in N -Octanol/Wasser bei pH 7,5 beträgt 0,024 (logp = -1,62).

Verwendung für Denavir

Denavir ist ein analoges DNA -Polymerase -Inhibitor der DNA -Polymerase -Inhibitor für die Behandlung von wiederkehrenden Herpes labialis (Penker -Wunden) bei Erwachsenen und Kindern, die 12 Jahre oder älter sind.

Dosierung für Denavir

Wenden Sie Denavir alle 2 Stunden während der Wachzeit für einen Zeitraum von 4 Tagen auf. Beginnen Sie so früh wie möglich mit der Behandlung (d. H. Während des Prodroms oder wenn Läsionen erscheinen).

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Denavir wird in einem 5 -Gramm -Röhrchen mit 10 mg Penciclovir pro Gramm in einer Cremebasis geliefert, die 1% (Gew./Gew.) Entspricht.

Welche Art von Medikament ist Lidocain

Lagerung und Handhabung

Denavir wird in einem 5 -Gramm -Röhrchen mit 10 mg Penciclovir pro Gramm in einer Cremebasis geliefert, die 1% (Gew./Gew.) entspricht. Die weiße Creme ist wie folgt erhältlich:

NDC 0378-9720-55 Karton mit einer 5-Gramm-Röhre

Auf 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) speichern. [Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Hergestellt für: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA. Überarbeitet: November 2018

Nebenwirkungen für Denavir

Klinische Studien

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In zwei doppelblinden placebokontrollierten Studien wurden 1516 Patienten mit Denavir (Penciclovir-Creme) und 1541 mit Placebo behandelt. Eine oder mehrere lokale Nebenwirkungen wurden von 3% der mit Denavir behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Raten der gemeldeten lokalen Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 -lokale Nebenwirkungen in Phase -III -Studien gemeldet

Zwei Studien, in denen 108 gesunde Probanden teilgenommen haben, wurden durchgeführt, um die Hauttoleranz von 5% Penciclovir-Creme (eine 5-fach höhere Konzentration als die kommerzielle Formulierung) im Vergleich zu Fahrzeug unter Verwendung von wiederholten Verschluss-Patch-Patch-Testmethoden zu bewerten. Die 5% ige Penciclovir-Creme induzierte mildes Erythem in ungefähr der Hälfte der Probanden ein Reizprofil, das der Fahrzeugkontrolle in Bezug auf Schwere und Anteil der Probanden mit einer Reaktion ähnlich ist. Es wurde kein Hinweis auf Sensibilisierung beobachtet.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Denavir nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Die folgenden Ereignisse wurden aus der weltweiten Verwendung von Denavir bei der Behandlung von wiederkehrenden Herpes labialis (Futtergeschosse) bei Erwachsenen identifiziert. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination ihrer Ernsthaftigkeit der Berichterstattung oder einer möglichen kausalen Verbindung zu Denavir zur Einbeziehung ausgewählt.

Allgemein: Kopfschmerz oral/Pharynge -Ödem Parosmie.

Haut: Eine verschärfte Erkrankung verringerte die therapeutische Reaktion lokaler Ödemschmerzen Parästhesie Pruritus Hautverfärbungen und Urtikaria.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Denavir

Mit Denavir wurden keine Studien mit Arzneimittelinteraktion durchgeführt. Aufgrund der minimalen systemischen Absorption von Denavir -Wechselwirkungen sind systemische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich.

Warnungen für Denavir

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Denavir

Allgemein

Denavir should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Denavir has not been established in immunocompromised patients.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In klinischen Studien war die systemische Arzneimittelexposition nach der topischen Verabreichung von Penciclovir -Creme vernachlässigbar, da der Penciclovir -Gehalt aller Plasma- und Urinproben unter der Grenze der Assay -Nachweis lag (NULL,1 mcg/ml bzw. 10 mcg/ml). Für die Zwecke der in den folgenden Abschnitten dargestellten Dosisvergleiche wurde jedoch eine Annahme einer 100% igen Absorption von Penciclovir aus dem topisch angelegten Produkt verwendet. Basierend auf der Verwendung der maximal empfohlenen topischen Penciclovir-Dosis von 0,05 mg/kg/Tag und einer Annahme von 100% Absorption beträgt der maximale theoretische Plasma AUC0-24 Std.

Karzinogenese

Zweijährige Karzinogenitätsstudien wurden mit Famciclovir (dem oralen Prodrug von Penciclovir) bei Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei weiblichen Ratten, die 600 mg/kg/Tag erhielten (ungefähr 395x, wurde die maximale theoretische humane Exposition gegenüber Penclovir nach Anwendung des topischen Produkts auf der Grundlage der Plasma -Konzentration curves -Vergleiche [24 HR. AUC]. Bei männlichen Ratten, die in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (ungefähr 190x die maximale theoretische menschliche AUC für Penciclovir) oder bei männlichen und weiblichen Mäusen bei Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag (ungefähr 100x die maximal theoretische menschliche menschliche uc) behandelt wurden, wurden keine Zunahme der Tumorinzidenz beobachtet.

Mutagenese

Bei getesteten In -vitro -Penciclovir verursachte weder eine Zunahme der Genmutation im Ames -Assay unter Verwendung mehrerer Stämme von S. typhimurium oder E. coli (bei bis zu 20000 mcg/Platte), und es verursachte auch nicht zu einer Erhöhung der außerplanmäßigen DNA -Reparatur in Säugetier -Hela -S3 -Zellen (bei bis zu 5000 mcg/ml). Bei Penciclovir im L5178Y -Maus -Lymphom -Zell -Assay (bei Dosen ≥1000 mcg/ml) und in humanen Lymphozyten, die in vitro in Dosen ≥250 mcg/ml inkubiert wurden, wurde jedoch ein Anstieg der klastogenen Reaktionen beobachtet. Bei getesteten In -vivo -Penciclovir verursachte eine Erhöhung der Mikronuklei im Mausknochenmark nach der intravenösen Verabreichung von Dosen ≥ 500 mg/kg (≥810x die maximale menschliche Dosis basierend auf der Umwandlung von Körperoberflächen).

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Hodentoxizität wurde bei mehreren Tierspezies (Ratten und Hunden) nach wiederholter intravenöser Verabreichung von Penciclovir (160 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag ungefähr 1155 bzw. 3255X die maximale theoretische menschliche AUC) beobachtet. Die in beiden Arten beobachteten Hodenveränderungen umfassten die Atrophie der seminhaltigen Tubuli und die Verringerung der epididymalen Spermienzahlen und/oder eine erhöhte Inzidenz von Spermien mit abnormaler Morphologie oder verringerter Motilität. Unerwünschte Hodeneffekte waren mit einer zunehmenden Dosis oder Dauer der Exposition gegenüber Penciclovir verbunden. Bei Ratten wurden nach 10 bis 13 Wochen keine nachteiligen Test- oder Fortpflanzungseffekte (Fertilität und Fortpflanzungsfunktion) beobachtet, nachdem sie nach 10 bis 13 Wochen bei 80 mg/kg/Tag oder bei Hunden bei Hunden eine Dosierung bei 30 mg/kg/Tag (575 und 845X die maximale theoretische menschliche Auc) dosierten. Intravenös verabreichtes Penciclovir hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung bei weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag (260x die maximale menschliche Dosis [BSA]).

Es gab keine Hinweise auf klinisch signifikante Auswirkungen auf die Motilität oder Morphologie der Spermienzahl in 2 placebokontrollierten klinischen Studien von Famvir® (Famciclovir [das orale Prodrug von Penciclovir] 250 mg zweimal täglich; n = 66) In immunkompetenten Männern mit Wiederholungszyklus wurden bei der Dosierung und der Nachuntersuchung bei der Dosierung. 1 SPOGS-FOSTOS. im Menschen).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Denavir is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Denavir is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Denavir.

Pädiatrische Verwendung

Ein unkontrollierter Versuch mit offener Label mit Penciclovir-Creme 1% wurde in 102 Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren mit wiederkehrenden Herpes labialis durchgeführt. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war im Allgemeinen der Häufigkeit ähnlich, die zuvor bei erwachsenen Patienten berichtet wurde. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit weniger als 12 Jahren wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Bei 74 Probanden ≥ 65 Jahre war das bei jüngere Patienten beobachtete unerwünschte Ereignisprofil vergleichbar.

Überdosierungsinformationen für Denavir

Da Penciclovir nach oralen Verabreichung schlecht absorbiert ist, sind unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Penciclovir -Aufnahme unwahrscheinlich. Es gibt keine Informationen zur Überdosierung.

Kontraindikationen für Denavir

Denavir is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Klinische Pharmakologie for Denavir

Wirkungsmechanismus

Penciclovir is an Virostatikum agent active against alpha herpes viruses [see Mikrobiologie ].

Pharmakokinetik

Messbare Penciclovir -Konzentrationen wurden in Plasma oder Urin gesunder männlicher Freiwilliger (n = 12) nach einer einzigen oder wiederholten Anwendung der 1% igen Creme in einer Dosis von 180 mg Penciclovir täglich nicht nachgewiesen (ungefähr das 67 -fache der geschätzten üblichen klinischen Dosis).

Gute Hotels in New Orleans

Pädiatrische Patienten

Die systemische Absorption von Penciclovir nach der topischen Verabreichung wurde bei Patienten nicht bewertet <18 years of age.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Antivirale Aktivität

In Zellkulturstudien hat Penciclovir eine antivirale Aktivität gegen die folgenden Herpesviren: HSV-1 und HSV-2. Die antivirale Aktivität von Penciclovir gegen Wildtypstämme, die auf menschlichen Vorhautfibroblasten gezüchtet wurden, wurde 3 Tage nach der Infektion für HSV mit einem Plaque-Reduktion-Assay und einer Färbung mit Kristallviolett bewertet. Die mittleren EC50-Werte von Penciclovir gegen Labor- und klinische Isolate von HSV-1 und HSV-2 betrugen 2 & mgr; m (Bereich 1,2 bis 2,4 μm n = 7) bzw. 2,6 μm (Bereich 1,6 bis 11 μm n = 6).

Widerstand

In der Zellkultur

Penciclovir-resistente HSV-1- und HSV-2-Stämme wurden in der Zellkultur isoliert. Penciclovirresistante Mutanten von HSV resultierten aus Mutationen in den Genen der viralen Thymidinkinase (TK) und DNA -Polymerase (pol). Frameshifts wurden üblicherweise isoliert und führten zu einer vorzeitigen Kürzung des HSV TK -Produkts mit verringerter enzymatischer Aktivität und einer verringerten Anfälligkeit für Penciclovir. Mutationen im viralen TK -Gen können zu einem vollständigen Verlust der TK -Aktivität (TK -negativ) reduzierte TK -Aktivität (TK -Teil) oder Veränderung der Fähigkeit von viralem TK, das Arzneimittel ohne äquivalente Verlust in der Fähigkeit zur Phosphorylierung von Thymidin zu phosphorylieren (TK verändert), führen. In der Zellkultur wurden die folgenden resistenzassoziierten Substitutionen in TK von HSV-1 und HSV-2 beobachtet: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G und T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K und T288M. Die mittleren EC50-Werte, die in einem Plaque-Reduktion-Assay mit penciclovir-resistenten HSV-1 und HSV-2 beobachtet wurden, betrugen 69 μm (Bereich 14 bis 115 μm n = 6) und 46 μm (Bereich 4 bis> 395 μm n = 9).

Widerstand and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Klinische HSV-1- und HSV-2-Isolate, die von Patienten erhalten wurden, die mit Acyclovir für ihre α-Herpesvirus-Infektionen nicht behandelt wurden, wurden auf genotypische Veränderungen in den TK- und POL-Genen bewertet. Diese HSV -Isolate hatten Frameshift -Mutationen, die zum Verlust von Thymidinkinase oder Substitutionen in der viralen Thymidinkinase und der viralen DNA -Polymerase führten. Die phänotypische Analyse dieser klinischen Isolate bestätigte die Resistenz gegen Penciclovir und Acyclovir. Diese und andere Resistenz-assoziierte Substitutionen, die in der Literatur gemeldet oder in klinischen Studien beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Liste ist nicht ganz integrativ und zusätzliche Änderungen werden wahrscheinlich in HSV-Varianten identifiziert, die von Patienten isoliert wurden, die Penciclovir-enthalten, die Regime enthalten. Die Möglichkeit einer viralen Resistenz gegen Penciclovir sollte bei Patienten berücksichtigt werden, die während der Therapie nicht reagieren oder wiederkehrendes virales Absatz haben.

Tabelle 2: Zusammenfassung bekannter HSV-TK- und Pol-Aminosäure-Substitutionen, die Resistenz gegen Acyclovir und Kreuzresistenz gegenüber Penciclovir verleihen

Bei HSV-Isolaten wurde eine Kreuzresistenz beobachtet, die foscarnet-Resistenz-assoziierte Substitutionen tragen (Tabelle 3).

Tabelle 3: Zusammenfassung bekannter HSV-1-Polaminosäure-Substitutionen, die Foscarnet und Kreuzresistenz gegenüber Penciclovir verleihen

Klinische Studien

Denavir was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Denavir or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Denavir (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Denavir group compared to the placebo group.

Patienteninformationen für Denavir

Verwaltungsanweisungen

Raten Sie dem Patienten, dass die Behandlung frühestens ein kaltes Schmerz (d. H. Rollling Rötung Juckreiz oder Beule) begonnen werden sollte. Informieren Sie den Patienten, die Sahne 4 Tage lang alle 2 Stunden während der Wachzeiten aufzutragen und nach der Verwendung von Denavir die Hände mit Seife und Wasser zu waschen.