Dilacor XR

Beschreibung für Dilacor XR

Dilacor XR® (Diltiazemhydrochlorid) ist ein Calciumionen -Zustrominhibitor (langsamer Kanalblocker oder Kalziumantagonist). Chemisch Diltiazemhydrochlorid ist 15-Benzothiazepin-4 (5H) Ein 3- (Acetyloxy) -5- [2- (Dimethylamino) -Thyl] -23-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-Monohydrochorid () -CIS-. Seine molekulare Formel ist c ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₄ S • HCl und sein Molekulargewicht beträgt 450,98. Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

Diltiazem Hydrochlorid ist ein weißes bis breites Kristallpulver mit einem bitteren Geschmack. Es ist löslich in Wassermethanol und Chloroform. Dilacor XR entspricht dem USP -Arzneimittelfreisetzungstest

Dilacor-XR-Kapseln enthalten mehrere Einheiten von Diltiazem HCl Extended Release 60 mg, was zu einer Dosierungsstärke von 120 mg 180 mg oder 240 mg führt, die die kontrollierte Freisetzung von Diltiazem HCl über einen Zeitraum von 24 Stunden ermöglicht.

Inaktive Zutaten: Dilacor -XR -Kapseln enthalten auch Mannit -Ethylcellulose -Hypromellose -Hydratik -Eisenöl -Eisenoxide Siliziumdioxid -Magnesium -Stearatgelatine D.

Verwendung für Dilacor XR

Dilacor XR ist für die Behandlung von Bluthochdruck angezeigt. Diltiazemhydrochlorid kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten wie Diuretika verwendet werden.

Dilacor XR ist für die Behandlung chronischer stabiler Angina angezeigt.

Dosierung für Dilacor XR

Hypertensive oder Anginalpatienten, die mit anderen Formulierungen von Diltiazem behandelt werden, können sicher auf die Dilacor -XR -Kapseln in der nächsten täglichen Dosis gleicher äquivalenter Gesamtdosis umgestellt werden. Eine anschließende Titration zu höheren oder niedrigeren Dosen kann jedoch erforderlich sein und sollte als klinisch angegeben eingeleitet werden.

Studien haben einen leichten Anstieg der Absorptionsrate von Dilacor XR gezeigt, wenn sie mit einem fettreichen Frühstück aufgenommen wurden. Daher wird die Verabreichung am Morgen auf leeren Magen empfohlen.

Die Patienten sollten davor warnen, dass die Dilacor -XR -Kapseln nicht geöffnet oder zerkleinert werden sollten und ganz verschluckt werden sollten.

Dosierung

Hypertonie : Dosierungs must be adjusted to each patient's needs starting with 180 mg or 240 mg once daily. Based on the antihypertensive effect the dose may be adjusted as needed. Individual patients particularly ≥ 60 years of age may respond to a lower dose of 120 mg. The usual dosage range studied in clinical trials was 180 mg to 480 mg once daily.

Die derzeitige klinische Erfahrung mit der 540 mg -Dosis ist begrenzt; Die Dosis kann auf 540 mg erhöht werden, wobei wenig oder kein erhöhtes Risiko für unerwünschte Reaktionen. Dosen sollten 540 mg nicht einmal täglich überschreiten.

Während eine Dosis von Dilacor XR, die einmal täglich verabreicht wurde, eine blutdrucksenkende Wirkung erzeugen kann, die der gleichen Gesamtdosis in geteilten Dosen ähnelt, kann eine individuelle Dosisanpassung erforderlich sein.

Angina : Dosierungs for the treatment of angina should be adjusted to each patient's needs starting with a dose of 120 mg once daily which may be titrated to doses of up to 480 mg once daily. When necessary titration may be carried out over a 7 to 14 day period.

Was wird Zocor zur Behandlung verwendet?

Gleichzeitige Verwendung mit anderen Herz -Kreislauf -Wirkstoffen

Sublingual Nitroglycerin können nach Bedarf an akuten Anginalangriffen während der Diltiazem -Hydrochlorid -Therapie eingenommen werden.

Prophylaktische Nitrattherapie – Diltiazemhydrochlorid kann sicher mit kurz- und langwirksamen Nitraten verabreicht werden.

Beta-Blocker . (Sehen Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Antihypertensiva – Diltiazem Hydrochlorid hat eine additive blutdrucksenkende Wirkung, wenn sie mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen verwendet werden.

Daher muss die Dosierung von Diltiazemhydrochlorid oder den begleitenden Antihypertensiven möglicherweise angepasst werden, wenn eins zur anderen hinzugefügt werden.

Wie geliefert

Nationale Aktiennummer

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur: 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) [siehe USP ].

Außerhalb der Reichweite der Kinder halten

Hergestellt für: Watson Pharma Inc. Eine Tochtergesellschaft von Watson Pharmaceuticals Inc. Corona CA 92880. Hergestellt von: SkyePharma Production SAS SAS ST-Quentin-Falavier Cedex France. Überarbeitet: März 2011

Nebenwirkungen for Dilacor XR

Schwerwiegende Nebenwirkungen auf Diltiazemhydrochlorid waren in Studien mit anderen Formulierungen sowie mit Dilacor XR® selten. Es sollte jedoch anerkannt werden, dass Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion und Anomalien der Herzleitung normalerweise von diesen Studien ausgeschlossen wurden.

Hypertonie

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Frequenz ≥ 1%) in placebokontrollierten klinischen Hypertonie-Studien mit Dilacor XR unter Verwendung täglicher Dosen von bis zu 540 mg sind in der folgenden Tabelle mit Placebo-behandelten Patienten zum Vergleich aufgeführt.

Die meisten häufigen unerwünschten Ereignisse in doppeltblind placebokontrollierten Hypertonieversuchen

Angina

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Häufigkeit ≥ 1%) in einer placebokontrollierten kurzfristigen (2-Woche) klinischen Angina-Studie mit Dilacor XR sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei mit Placebo-behandelte Patienten zum Vergleich eingeschlossen sind. In dieser Studie nach einer Placebo -Phase wurden die Patienten zufällig einmal tägliche Dosen von 120 240 oder 480 mg Dilacor XR zugeordnet.

Die meisten häufigen unerwünschten Ereignisse in einer doppelblinden, placebokontrollierten kurzfristigen Angina-Studien

Seltene unerwünschte Ereignisse

Die folgenden zusätzlichen Ereignisse (Costart -Begriffe), die vom Körpersystem aufgeführt wurden, wurden bei allen Probanden, die hypertensiv (n = 425) oder Angina (n = 318), die Dilacor XR erhielten, selten (weniger als 1%) gemeldet wurden.

Hypertonie

Herz -Kreislauf: AV-Block-Arrhythmie-Hypotonie-Hypotonie Tachykardie Palpitationen PHLEITITIS EKG ABNORMENTY ST EINFACH.

Nervensystem: Schwindel Hypertonia Parästhesie Schwindel Schläuche.

Verdauungssystem: Trockener Mund -Magersucht -Zahnstörung Auflöste.

Haut und Anhänge: Schwitzen urtische Hauthypertrophie (Nevus).

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Atmungssystem: Epistaxis Bronchitis Atemstörung.

Urogenitalsystem: Zystitis Nierenkalkulus Impotenz Dysmenorrhoe -Vaginitis Prostata -Erkrankung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gichtödem.

Muskuloskelettales System: Arthralgia Bursitis Knochenschmerzen.

Hemisches und lymphatisches System: Lymphadenopathie.

Körper als Ganzes: Schmerzen unberechtigt Reaktion Hals Schmerz Hals Starrheit Fieber Brust Schmerz Unwohlsein.

Besondere Sinne: Amblyopie (verschwommenes Sehvermögen) Ohrenschmerzen.

Angina

Herz -Kreislauf: Palpitationen Av Block Sinus Bradykardie Bigeminal Extrasstole Angina pectoris Hypertonie Hypotonie Myokardinfarkt Myokardiseriemie Synkope Vasodilatation ventrikuläre Extrasstole.

Nervensystem: Abnormale Denken Neuropathie Parästhesie.

Verdauungssystem: Durchfalldyrrhea -Dyspepsie -Erbrechen -Kolitis -Flatulenz GI -Blutungen Magengeschwüre.

Haut und Anhänge: Kontakt Dermatitis pruritus schwitzen.

Atmungssystem: Atemnot.

Urogenitalsystem: Nierenversagen Pyelonephritis Harnwegsinfektion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtserhöhung.

Muskuloskelettales System: Myalgie.

Körper als Ganzes: Brustschmerzen zufällige Verletzungsinfektion.

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Besondere Sinne: Augenblutung Ophthalmitis Otitis Medien Geschmack Perversion Tinnitus.

Nach dem Marketing von Stevens-Johnson-Syndrom und einer toxischen epidermalen Nekrolyse im Zusammenhang mit der Verwendung von Diltiazemhydrochlorid wurden Berichte durchgeführt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Dilacor XR

Aufgrund des Potenzials für additive Effekte sind Vorsicht und sorgfältige Titration bei Patienten erforderlich, die Diltiazem -Hydrochlorid gleichzeitig erhalten, wobei bekannte Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Herzkontraktilität und/oder Leitung beeinflussen. (Sehen Warnungen .)) Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers or digitalis concomitantly with diltiazem hydrochloride. (Sehen Warnungen .)) As with all drugs care should be exercised when treating patients with multiple medications. Diltiazem hydrochloride undergoes biotransformation by cytochrome P-450 mixed function oxidase. Co-administration of diltiazem hydrochloride with other agents which follow the same route of biotransformation may result in the competitive inhibition of metabolism. Especially in patients with renal Und/or hepatic impairment dosages of similarly metabolized drugs particularly those of low therapeutic ratio such as cyclosporine may require adjustment when starting or stopping concomitantly administered diltiazem hydrochloride to maintain optimum therapeutic blood levels. Concomitant administration of diltiazem with carbamazepine has been reported to result in elevated plasma levels of carbamazepine resulting in toxicity in some cases.

Beta-Blocker : Kontrollierte und unkontrollierte Inlandsstudien legen nahe, dass die gleichzeitige Verwendung von Diltiazemhydrochlorid und Beta-Blockern in der Regel gut toleriert ist, die verfügbaren Daten jedoch nicht ausreichen, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulären Funktionsstörungen oder Abnormalitäten der Herzleitung vorherzusagen. Die Verabreichung von Diltiazem -Hydrochlorid gleichzeitig mit Propranolol bei fünf normalen Freiwilligen führte bei allen Probanden zu erhöhtem Propranololspiegel und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um ungefähr 50%erhöht. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol eingeleitet oder zurückgezogen wird, kann eine Anpassung in der Propranolol -Dosis gerechtfertigt sein. (Sehen Warnungen .))

Cimetidin : Eine Studie an sechs gesunden Freiwilligen zeigte einen signifikanten Anstieg des Plasmaspiegels der Spitzendilde (58%) und des Kurve (53%) nach einem 1-wöchigen Verlauf von Cimetidin bei 1200 mg pro Tag und Diltiazem 60 mg pro Tag. Ranitidin führte zu geringeren nicht signifikanten Erhöhungen. Der Effekt kann durch die bekannte Hemmung von Cimetidin von Leber Cytochrom P-450, dem Enzymsystem, verantwortlich für den Erstpassstoffwechsel von Diltiazem vermittelt werden. Patienten, die derzeit eine Diltiazem -Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Änderung der pharmakologischen Wirkung beim Initiieren und Abbruch der Therapie mit Cimetidin überwacht werden. Eine Anpassung in der Diliazem -Dosis kann gerechtfertigt sein.

Clonidin : Sinus Bradykardie, die zu Krankenhausaufenthalt und Herzschrittmacherinsertion führt, wurde in Verbindung mit der Verwendung von Clonidin gleichzeitig mit Diltiazem berichtet. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.

Digitalis : Die Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Plasma -Digoxinkonzentrationen um ungefähr 20%. Ein anderer Untersucher fand bei 12 Patienten mit Koronararterienerkrankung keinen Anstieg der Digoxinspiegel. Da es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Auswirkungen der Digoxinspiegel gab, wird empfohlen, die Digoxinspiegel bei der Initiierung der Anpassung und Abnahme der Diltiazem-Hydrochloridtherapie zu überwachen, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden. (Sehen Warnungen .))

Anästhetika : Die Depression der Leitfähigkeit der Herzkontraktilität und der Automatik sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßverdünnung kann durch Calciumkanalblocker potenziert werden. Bei gleichzeitiger Verwendung sollten Anästhesi- und Calciumkanalblocker sorgfältig titriert werden.

Statine : Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und es wurde gezeigt, dass die AUC einiger Statine signifikant erhöht. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse mit durch CYP3A4 metabolisierter Statinen kann durch die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem erhöht werden. Wenn möglich ein Nicht-CYP3A4-metabolisierter Statin mit Diltiazem; Andernfalls sollten die Dosisanpassungen für Diltiazem und das Statin zusammen mit der engen Überwachung auf Anzeichen und Symptome von statinbezogenen unerwünschten Ereignissen berücksichtigt werden.

In einer gesunden freiwilligen Cross-Over-Studie (n = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer einzigen 20 mg-Dosis von Simvastatin am Ende eines 14-tägigen Regimes mit 120 mg zweimal täglich Diltiazem Sr zu einer 5-fach höheren mittleren Simvastatin-AUC im Vergleich zu Simvastatin allein. Hohe durchschnittliche Expositionen von Diltiazem mit Steady-State würden zu einer stärkeren Erhöhung der Simvastatin-Exposition führen. Es wird erwartet, dass eine tägliche Dosis von 480 mg Diltiazem im Vergleich zu Simvastatin allein zu einem 8-fach höheren mittleren Simvastatin-AUC führt. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, begrenzen Sie die täglichen Dosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einer zehn-subjekt-randomisierten offenen 4-Wege-Cross-Over-Studie wurde die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg zweimal täglich Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer einzigen 20 mg-Dosis Lovastatin im Vergleich zu Lovastatin allein zu 3-zu-4-Falten-höheren Mittelwert-Lovastatin-AUC- und CMAX-Werten geführt. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung in 20 mg Einzeldosis -Pravastatin -AUC und Cmax während der gleichzeitigen Verabreichung von Diltiazem.

Warnungen for Dilacor XR

Herzleitung

Diltiazem Hydrochlorid verlängert die refraktären Perioden der AV -Knoten, ohne die Erholungszeit der Sinusknoten, außer bei Patienten mit krankem Sinus -Syndrom, signifikant zu verlängern. Dieser Effekt kann selten zu einer ungewöhnlich langsamen Herzfrequenz (insbesondere bei Patienten mit Sinus -Sinus -Syndrom) oder einem AV -Block zweiten oder dritten Grades (22 von 10119 Patienten oder 0,2%) führen. 41% dieser 22 Patienten erhielten gleichzeitige β-Adrenozeptorantagonisten gegenüber 17% der Gesamtgruppe. Die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem mit Beta-Blockern oder Digitalis kann zu additiven Effekten auf die Herzleitung führen. Ein Patient mit Prinzmetals Angina entwickelte nach einer einzelnen 60 mg Dosis Diltiazem Perioden mit Asystola (2 bis 5 Sekunden).

Herzinsuffizienz

Obwohl Diltiazem eine negative inotrope Wirkung in isolierten tierischen Gewebepräparaten auf Hämodynamikstudien an Menschen mit normaler ventrikulärer Funktion aufweist, haben keine Verringerung des Herzindexs oder der konsistenten negativen Auswirkungen auf die Kontraktilität (DP/DT) gezeigt. Eine akute Untersuchung der oralen Diltiazem bei Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion von 24% ± 6%) zeigte eine Verbesserung der Indizes der ventrikulären Funktion ohne signifikante Abnahme der kontraktilen Funktion (DP/DT). Verschlechterung von Herzinsuffizienz wurde bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion berichtet. Die Erfahrung mit der Verwendung von Diltiazem-Hydrochlorid in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion ist begrenzt. Bei Verwendung dieser Kombination sollte Vorsicht geboten werden.

Hypotonie

Eine mit der Diliazem -Hydrochlorid -Therapie verbundene Abnahme des Blutdrucks kann gelegentlich zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Akute Leberverletzung

In klinischen Studien wurden leichte Erhöhungen von Serumtransaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Bilirubin beobachtet. Solche Erhebungen waren normalerweise vorübergehend und wurden häufig auch bei der Behandlung von Diltiazem aufgelöst. In seltenen Fällen wurden signifikante Erhöhungen der alkalischen Phoshatase -LDH -SGOT -SGPT und anderen Phänomenen im Einklang mit akuten Leberverletzungen festgestellt. Diese Reaktionen traten tendenziell früh nach der Therapie -Initiierung (1 bis 6 Wochen) auf und waren nach Abbruch der medikamentösen Therapie reversibel. Die Beziehung zu Diltiazem ist in einigen Fällen ungewiss, aber in einigen anderen wahrscheinlich. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Vorsichtsmaßnahmen for Dilacor XR

Allgemein

Diltiazem Hydrochlorid wird durch die Leber ausführlich metabolisiert und von den Nieren und in ausgeschieden sogar . Wie bei jedem Medikament, das über längere Periodenlaborparameter verabreicht werden, sollten in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Das Medikament sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion mit Vorsicht verwendet werden. In subakuten und chronischen Hunde- und Rattenstudien zur Erzeugung von Toxizität hohe Dosen von Diltiazem waren mit Leberschäden verbunden. In speziellen subakuten Leberuntersuchungen waren orale Dosen von 125 mg/kg und höher bei Ratten mit histologischen Veränderungen in der Leber assoziiert, die bei der Abnahme des Arzneimittels reversibel waren. Bei Hunden waren Dosen von 20 mg/kg auch mit Leberveränderungen verbunden; Diese Veränderungen waren jedoch mit fortgesetzter Dosierung reversibel.

Dermatologische Ereignisse (siehe Nebenwirkungen ) kann vorübergehend sein und trotz weiteren Verwendung von Diltiazemhydrochlorid verschwinden. Allerdings wurden auch Hautausbrüche zu Erythema Multiforme und/oder Peeling Dermatitis berichtet. Sollte eine Dermatologische Reaktion bestehen, sollte das Medikament abgesetzt werden.

Obwohl Dilacor XR eine langsam zerfielende Matrix verwendet, sollte immer noch bei Patienten mit bereits bestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen) Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten mit bekannten Strikturen in Verbindung mit der Aufnahme von Dilacor XR gab es keine Berichte über obstruktive Symptome.

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Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit:

Eine 24-monatige Studie an Ratten und eine 18-monatige Studie an Mäusen zeigte keine Hinweise auf eine Karzinogenität. Es gab auch keine mutagene Reaktion in vitro oder in vivo in Säugetierzellstests oder in vitro in Bakterien. Bei männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag wurde keine Beweise für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Kategorie c : Fortpflanzungsstudien wurden bei Mäusenratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen im Bereich von 4 bis 6 Mal (abhängig von der Arten) Die obere Grenze des optimalen Dosierungsbereichs in klinischen Studien (480 mg einmal täglich oder 8 mg/kg einmal täglich für einen 60 -kg -Patienten) hat zu einer Embryo- und fetalen Letalität geführt. Diese Studien haben in der einen oder anderen Spezies eine Neigung gezeigt, Abnormalitäten der Retina und der Zunge des Skelettherzens zu verursachen. Ebenfalls beobachtet wurden eine Verringerung der frühen einzelnen Welpengewichte und die verlängerte Abgabe von PUP -Überleben und eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten. Es gibt keine gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen; Verwenden Sie daher Diltiazem Hydrochlorid bei schwangeren Frauen nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Diltiazem ist in der Muttermilch ausgeschieden. Ein Bericht legt nahe, dass Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegel annähern können. Wenn die Verwendung von Diltiazemhydrochlorid als wesentlich eingestuft wird, sollte eine alternative Methode zur Säuglingsernährung eingeleitet werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für Dilacor XR

Überdosierung oder übertriebene Reaktion

In mehreren Literaturberichten wurden Fälle von Diltiazem Hydrochlorid-Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln mit tödlichen und nicht tödlichen Ergebnissen ermittelt. The reported events affected multiple body systems including the cardiovascular system (bradycardia complete heart block asystole cardiac failure arrhythmia atrial fibrillation palpitations hypotension ischemia ECG changes) respiratory system (respiratory failure hypoxia dyspnea pulmonary edema) central nervous system (loss of consciousness convulsions dizziness confusion agitation) gastrointestinal system (nausea vomiting) skin und Anhänge (erhöhtes Schwitzen) und andere Systeme (Hypotonie -Thrombose der Iliakalarterie erhöhte die Blutzucker). Die Verabreichung von IPECAC zur Induzierung von Erbrechen und Aktivkohle zur Verringerung der Arzneimittelabsorption wurde als anfängliches Interventionsmittel befürwortet. Neben der Magenspülung sollten auch die folgenden Maßnahmen berücksichtigt werden:

Bradykardie : Atropin verabreichen (NULL,6 mg bis 1 mg). Wenn es keine Reaktion auf Vagalblockade gibt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig vorsichtig.

Hochgängiger Block : Behandle Bradykardie oben. Der feste AV-Block mit hohem Grad sollte mit Herzstimate behandelt werden.

Herzversagen : Inotrope Wirkstoffe (Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika verabreichen.

Hypotonie : Vasopressoren (z. B. Dopamin- oder Levarterenol -Bitartrat).

Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie von der Beurteilung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

Aufgrund der umfangreichen Metabolismus -Plasmakonzentrationen können nach einer Standarddosis von Diltiazem über den Zehnfachen variieren, was ihren Wert bei der Bewertung von Überdosierungsfällen erheblich einschränkt.

Holzkohle -Hämoperfusion wurde erfolgreich als Zusatztherapie zur Beeilen von Arzneimittelmedikamente eingesetzt. Überdosierungen mit bis zu 10,8 Gramm oraler Diltiazem wurden mit angemessener unterstützender Versorgung erfolgreich behandelt.

Kontraindikationen für Dilacor XR

Diltiazem Hydrochlorid ist kontraindiziert in: (1) Patienten mit krankem Sinus -Syndrom, außer in Gegenwart eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers; (2) Patienten mit AV -Block zweiten oder dritten Grades, außer in Gegenwart eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers; (3) Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch); (4) Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gezeigt haben; und (5) Patienten mit akutem Myokardinfarkt und pulmonaler Stauung, wie durch Röntgenaufnahme dokumentiert.

Klinische Pharmakologie for Dilacor XR

Es wird angenommen, dass die therapeutischen Vorteile von Diltiazemhydrochlorid mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation von Herz- und Gefäß glatten Muskeln zu hemmen.

Wirkungsmechanismus

Hypertonie: Dilacor XR produces its antihypertensive effect primarily by relaxation of vascular smooth muscle with a resultant decrease in peripheral vascular resistance. The magnitude of blood pressure reduction is related to the degree of hypertension; thus hypertensive individuals experience an antihypertensive effect whereas there is only a modest fall in blood pressure in normotensives.

Angina : Es wurde gezeigt, dass Diltiazem HCL eine Erhöhung der Trainingsentoleranz erzeugt, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Myokardsauerstoffbedarf zu verringern. Dies wird durch Verringerung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximalen und maximalen Arbeitsbelastungen erreicht.

Es wurde gezeigt, dass Diltiazem sowohl epikardial als auch subendokardial ein starker Dilator von Koronararterien ist. Spontane und Ergonovin-induzierte Koronararterien-Krämpfe werden durch Diltiazem gehemmt.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom im aufregenden Gewebe. Es verursacht Anregungskontraktionskopplung in verschiedenen Myokardgeweben ohne Änderungen in der Konfiguration des Aktionspotentials. Diltiazem erzeugt die Entspannung der glatten koronaren glatten Muskulatur und der Verdünnung von großen und kleinen Koronararterien in Arzneimitteln, die wenig oder keine negative inotrope Wirkung verursachen. Der resultierende Anstieg des Koronarblutflusses (epikardial und subokardial) tritt in ischämischen und nicht ischämischen Modellen auf und wird von dosisabhängigen Abnahmen des systemischen Blutdrucks und Abnahme der peripheren Resistenz begleitet.

Hämodynamische und elektrophysiologische Wirkungen

Wie andere Calciumantagonisten verringern Diltiazem die Sinoatrial- und atrioventrikuläre Leitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten eine negative inotrope Wirkung. In der intakten Tierverlängerung des AH -Intervalls kann bei höheren Dosen beobachtet werden.

Im Mann verhindert Diltiazem spontane und ergonovinprovisierte Koronararterienkrampf. Es führt zu einer Abnahme des peripheren Gefäßresistenz und einem bescheidenen Blutdruckabfall bei normotensiven Personen. Bei Übungstoleranzstudien bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung reduziert Diltiazem das Doppelprodukt (HR X SBP) für eine bestimmte Arbeitsbelastung. Bisherige Studien hauptsächlich bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion haben keine Hinweise auf einen negativen inotropen Effekt ergeben. Der diastolische Druck der Herzzeitabläufe und der linksventrikuläre Endendruck wurden nicht beeinträchtigt. Solche Daten haben keinen Vorhersagewert in Bezug auf die Auswirkungen bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion. Bei gelegentlichen Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde jedoch über eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Es gibt noch wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Beta-Blockern bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion. Die Ruheherzfrequenz wird normalerweise durch Diltiazem geringfügig reduziert.

Dilacor XR erzeugt blutdrucksenkende Wirkungen sowohl in der Rückenlage als auch in stehenden Positionen. Haltliche Hypotonie wird selten festgestellt, wenn plötzlich eine aufrechte Position einnimmt. Diltiazem verringert den Gefäßwiderstand erhöht das Herzzeitvolumen (durch Erhöhung des Schlagvolumens) und führt zu einer leichten Abnahme oder einer Veränderung der Herzfrequenz. Keine Reflex -Tachykardie ist mit den chronischen blutdrucksenkenden Wirkungen verbunden.

Während der dynamischen Bewegung wird der diastolische Druck erhöht, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Die Herzfrequenz bei maximaler Bewegung ändert sich nicht oder ist geringfügig reduziert.

Ipratropiumbromid ist es ein Steroid

Diltiazem antagonisiert die Nieren- und peripheren Wirkungen von Angiotensin II. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Die chronische Therapie mit Diltiazem führt zu einer Veränderung oder einer Zunahme der Plasma -Katecholamine. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Verringerung des Blutdrucks und einer erhöhten Ausgabe im Harn und einer Natriurese ohne Veränderung des Natrium/ Kalium -Verhältnisses im Urin. In Man transienten Natriurese und Kaliurese wurden berichtet, aber nur in hohen intravenösen Dosen von 0,5 mg/kg Körpergewicht.

Diltiazem-assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblockade ersten Grades nicht stärker. Bei Patienten mit Sinus -Syndrom verlängert Diltiazem die Sinuszykluslänge signifikant (in einigen Fällen bis zu 50%). Intravenöser Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert sich AH -Leitungszeit und av -Knoten funktionelle und effektive refraktäre Perioden um ungefähr 20%.

In zwei kurzfristigen doppelblinden placebokontrollierten Studien wurden 303 hypertensive Patienten in Dosen von bis zu 540 mg einmal täglich mit Dilacor XR behandelt. Es gab keine Fälle von mehr als einem atrioventrikulären Block ersten Grades und die maximale Zunahme des PR-Intervalls betrug 0,08 Sekunden. Keine Patienten wurden aufgrund von Symptomen im Zusammenhang mit der Verlängerung des PR -Intervalls vorzeitig aus dem Medikament abgebrochen.

Pharmakodynamik

In einer kurzfristigen doppeltblind-placebokontrollierten Studie zeigten Dilacor XR 120 240 360 und 480 mg/Tag eine dosisbedingte blutdrucksive Reaktion bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. Statistisch signifikante Abnahmen des mittleren diastolischen Blutdrucks in Supine wurden durch 4 Wochen Behandlung beobachtet: 120 mg/Tag (-5,1 mmHg); 240 mg/Tag (-6,9 mmHg); 360 mg/Tag (-6,9 mmHg); und 480 mg/Tag (-10,6 mmHg). Statistisch signifikante Abnahmen des mittleren Systolischen Blutdrucks in Supine in Supine wurden auch in 4 Wochen Behandlung beobachtet: 120 mg/Tag (-2,6 mmHg); 240 mg/Tag (-6,5 mmHg); 360 mg/Tag (-4,8 mmHg); und 480 mg/Tag (-10,6 mmHg). Der Anteil der evaluierbaren Patienten, die eine therapeutische Reaktion aufweisen (diastolischer Blutdruck in Rückenlage <90 mmHg or decrease> 10 mmHg) waren größer, als die Dosis zunahm: 31% 42% 48% und 69% mit den 120 240 360 bzw. 480 mg/Tag Diltiazem -Gruppen. Ähnliche Befunde wurden für stehende systolische und diastolische Blutdrucke beobachtet. Die Trog (24 Stunden nach einer Dosis) blieb die blutdrucksenkende Wirkung von Dilacor XR mehr als die Hälfte der Reaktion bei Spitzenwert (3-6 Stunden nach der Verabreichung).

Eine signifikante Reduktion des mittleren Supinesblutdrucks (bei TROUGH) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde auch in einer kurzfristigen Doppelblinddosis-Escalation-Placebokalie nach 2 Wochen täglich Dilacor XR 180 mg/Tag (Diastolic: -6,1 mmHg; systolisch: -4,7 mmhg) und erneut 2 Wochen nach 3 Wochen (Diastolic: -6,1 mmHg; systolisch: -4,7 mmhg) beobachtet. MMHG; Ein weiterer Anstieg der Dosis auf 540 mg/Tag für 2 Wochen lieferte jedoch nur einen minimalen Anstieg der blutdrucksenkenden Wirkung (diastolisch: -10,2 mmHg; systolisch: -6,7 mmHg).

Dilacor XR, das bei 120 mg 240 mg und 480 mg/Tag in einer randomisierten multizentrischen Doppelblind-Placebokontrollierten parallelen Gruppenstudie bei 189 Patienten mit chronischer Angina-Angine (dosisbedingte Zunahme des Trainingszeit durch Trainingstesttest) und einer Reduktion der Raten von Anginalangriffen (auf Anhäufung individueller Patientendurchmessung) und einer Reduktion der Raten von Anginalangriffen (auf Angussangriffen) (anhand von Anginalangaben) (ETT) und einer Reduktion der Raten von Anginalangaben (anhand von Anginalanfällen) verabreicht wurde, zeigten sie. Die Verbesserung der Gesamtübungszeit (unter Verwendung des Bruce -Protokolls), gemessen bei Trog -Trainingszeiträumen für Placebo 120 mg 240 mg und 480 mg, betrug 20 37 49 bzw. 56 Sekunden.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Diltiazem ist aus dem Magen-Darm-Trakt gut absorbiert und unterliegt einem umfassenden Erstpass-Effekt. Bei oraler Formulierung als sofortige Freisetzung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von Diltiazem ungefähr 40%. Diltiazem unterliegt einem umfangreichen Leberstoffwechsel, bei dem 2% bis 4% des unveränderten Arzneimittels im Urin auftreten. Die gesamte Radioaktivitätsmessung nach kurzer IV -Verabreichung bei gesunden Freiwilligen deutet darauf hin, dass andere nicht identifizierte Metaboliten vorhanden sind, die höhere Konzentrationen erreichen als die von Diltiazem und langsamer beseitigt werden. Die Halbwertszeit der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden im Vergleich zu 2 bis 5 Stunden für Diltiazem. In -vitro -Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazem HCL 70% bis 80% an Plasmakroteine ​​gebunden ist. Wettbewerbsfähig in vitro Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die HCl -Bindung von Diltiazem nicht durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin -HCTZ -Phenylbutazon -Propranolol -Salicylsäure oder Warfarin verändert wird. Die Plasma-Eliminierungs-Halbwertszeit von Diltiazem beträgt ungefähr 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacethldiltiazem Der Hauptmetabolit von Diltiazem, das auch im Plasma in Konzentrationen von 10% bis 20% des Elternmedikaments vorhanden ist, beträgt ungefähr 25% bis 50% so starker Koronarvasodilatator wie Diltiazem. Der therapeutische Blutspiegel von Diltiazemhydrochlorid scheint im Bereich von 40 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden. Die Halbwertszeit wird mit der Dosis leicht erhöht.

Eine Studie, in der Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglichen wurden, ergab einen Anstieg der Halbwertszeit und eine Anstieg der Bioverfügbarkeit von 69% bei den Patienten mit Lebern. Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion zeigten keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Dilacor XR-Kapseln enthalten eine abbaubare Tablet-Formulierung mit kontrollierbarer Freisetzung, die Diltiazem über einen Zeitraum von 24 Stunden freizielt. Geomatrix ™ Eine eingetragene Marke von Jago Research Ag Zollikon Switzerland ist ein patentiertes System mit kontrollierter Freisetzung, das in den Tablets integriert ist. Die kontrollierte Absorption von Diltiazem beginnt innerhalb von 1 Stunde, wobei maximale Plasmakonzentrationen 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Die scheinbare Halbwertszeit des stationären Zustands von Diltiazem nach der täglichen Verabreichung der Dilacor-XR-Kapseln reicht von 5 bis 10 Stunden. Diese Verlängerung der Halbwertszeit wird eher auf die fortgesetzte Absorption von Diltiazem als auf Veränderungen seiner Eliminierung zurückgeführt.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Diltiazem aus einer einzelnen Dosis Dilacor XR (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) beträgt 41% (± 14). Es wurde gezeigt, dass der Wert der 40% systemischen Verfügbarkeit ähnelt, die nach der Verabreichung einer sofortigen Freisetzung von Diltiazem HCl -Formulierung angegeben wurde.

Da die Dosis von Dilacor -XR -Kapseln von einer täglichen Dosis von 120 mg auf 240 mg erhöht wird, steigt der AUC von 2,3 Falten. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg AUC erhöht wird, erhöht sich der 1,6 -fache und bei erhöhtem 2,4 -fach von 240 mg auf 480 mg AUC.

Die In-vivo-Freisetzung von Diltiazem tritt im gesamten Magen-Darm-Trakt auf, wobei die kontrollierte Freisetzung bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung immer noch auftritt, wie durch Funk-markierte Methoden ermittelt. Da die einst tägliche Dosis von Dilacor XR die Linearität erhöhte. Es gab überproportionale Flächensteigerungen unter der Kurve für Dosen von 120 mg auf 480 mg.

Das Vorhandensein von Lebensmitteln hatte keinen Einfluss auf die Fähigkeit von Dilacor XR, eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels aufrechtzuerhalten, und wirkte sich nicht über 24 Stunden nach der Verabreichung nicht auf die anhaltenden Freisetzungseigenschaften aus. Die gleichzeitige Verabreichung von Dilacor XR mit einem fettreichen Frühstück führte jedoch zu einem Anstieg der AUC von 13% und 19% und zu Cmax um 37% bzw. 51%.

Patienteninformationen für Dilacor XR

Dilacor XR -Kapseln sollten auf leeren Magen genommen werden. Die Patienten sollten davor warnen, dass die Dilacor -XR -Kapseln nicht geöffnet oder zerkleinert werden sollten und ganz verschluckt werden sollten.