Fexinidazol

Beschreibung für Fexinidazol

Fexinidazol -Tabletten enthalten Fexinidazol ein nitroimidazol antimikrobielles Arzneimittel für den oralen Gebrauch.

Der chemische Name von Fexinidazol ist 1-methyl-2-{[4- (Methylthio) Phenoxy] methyl} -5-nitro1h-Imidazol.

Seine molekulare Formel ist c ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S und das Molekulargewicht beträgt 279,3 g/mol. Die strukturelle Formel lautet:

Fexinidazol ist ein gelbes Pulver. Es ist praktisch unlöslich in Wasser in Aceton und Acetonitril in Ethanol und in Methanol leicht löslich.

Fexinidazol 600 mg Tabletten enthalten den Wirkstoff Fexinidazol und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Croscarmellose -Natriumlactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose -Povidon und Natriumlaurylylylylulfat.

Verwendung für Fexinidazol

Fexinidazol-Tabletten sind sowohl für die Behandlung der ersten (hämolymphatischen) als auch der meningoenzephalitischen menschlichen afrikanischen Trypanosomiasis im zweiten Stadium (Hut) aufgrund des Trypanosoms Brucei Gambiense bei Patienten 6 Jahre und älter und mindestens 20 kg angezeigt.

Einschränkungen der Nutzung

Aufgrund der verringerten Wirksamkeit, die bei Patienten mit schwerem Hut im zweiten Stadium (Cerebrospinalfluid weiße Blutkörperchenanzahl (CSF-WBC) (Cerebrospinalflüssigkeit) aufgrund von T. brucei Gambiense-Krankheit Fexinidazol-Tabletten nur bei diesen Patienten verwendet werden sollte Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosierung für Fexinidazol

Wichtige Verwaltungsanweisungen

• Die Patienten sollten während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten von ihrem Gesundheitsdienstleister genau gefolgt werden.
• Fexinidazol -Tabletten müssen mit Lebensmitteln verabreicht werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].
• Vermeiden Sie den Konsum von alkoholischen Getränken während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten und mindestens 48 Stunden nach Abschluss der Therapie Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Wenn ein erstes Erbrechenereignis auftritt, nachdem Fexinidazol-Tabletten nicht neu dosiert werden. Verwalten Sie die nächste Dosis am folgenden Tag mit dem empfohlenen Behandlungsplan [siehe Nebenwirkungen ].
• Wenn eine geplante Dosis verpasst wird (nicht am zugewiesenen Tag eingenommen wurde), sollte die normale Dosierung am folgenden Tag wieder aufgenommen werden, bis der gesamte Kurs (10 Tage) der Behandlung abgeschlossen ist. Die klinischen Folgen mehrerer fehlender Dosen von Fexinidazol -Tabletten sind nicht bekannt.

Empfohlene Dosierung

Fexinidazol Tabletten einmal täglich für insgesamt 10 Tage (Ladendosis plus Wartungsdosis) oral mit Lebensmitteln etwa zur gleichen Zeit des Tages oral verabreichen. Brechen Sie keine Fexinidazol -Tabletten oder zerquetschen Sie keine Tabletten.

Die empfohlene Dosierung von Fexinidazol -Tabletten für Patienten ab 6 Jahren entspricht dem Körpergewicht, wie in Tabelle 1 unten beschrieben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Fexinidazol -Tabletten bei Patienten ab 6 Jahren und älter und mindestens 20 kg wiegen

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten: 600 mg Fexinidazol pro Tablette als hellgelbe runde Bikonvex-Tabletten mit 4512 auf einer Seite.

Lagerung und Handhabung

Fexinidazol 600 mg Tabletten sind hellgelbe runde bikonvexe Tabletten mit 4512 auf einer Seite.

Fexinidazol 600 mg Tablets werden geliefert als:

NDC 0024-4512-24 Kinderresistente Blisterpaket von 24 Tabletten (10-Tage-Dosis-Packung) für Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von 35 kg oder mehr.

NDC 0024-4512-14 Kinderresistente Blisterpaket mit 14 Tabletten (10-Tage-Dosis-Packung) für pädiatrische Patienten, die älter als 6 Jahre wiegen, mit einem Gewicht von 20 kg bis weniger als 35 kg.

Speichern Sie unter 30 ° C (86 ° F). Lagern Sie im Originalpaket, um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Hergestellt für: Medikamente für vernachlässigte Krankheiten Initiative 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Genfer Schweiz. Verteilt von: Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 Ein Sanofi-Unternehmen © 2021 Sanofi-Aventis US LLC. Überarbeitet: Juli 2021

Nebenwirkungen for Fexinidazol

Die folgenden schwerwiegenden und ansonsten wichtigen Nebenwirkungen werden in anderen Kennzeichnungsabschnitten ausführlicher erörtert:

Wofür wird Senna verwendet?

• Verringerte Wirksamkeit bei schwerer menschlicher afrikanischer Trypanosomiasis durch Trypanosoma Brucei Gambiense [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• QT -Intervallverlängerung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Neuropsychiatrische Nebenwirkungen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Neutropenie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Potenzial für Hepatotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Fexinidazol -Tabletten wurden aufgrund von T. brucei gambiense in drei klinischen Studien zur Behandlung von HAT bewertet, deren Vergleich und zwei nicht kombinierte. In der Studie 1 verglichen die Sicherheit von Fexinidazol-Tabletten mit der Nifurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie (NEC) in Meningoenzephalitenhut im zweiten Stadium (n = 394). In Studie 2 wurden Patienten mit Hämolymph- und Frühstadium 2 -HAT (n = 230) und Studie 3 die Sicherheit von Fexinidazol bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren oder älter mit einem beliebigen Stadiumhut (n = 125) eingeschlossen.

Die drei Studien wurden hauptsächlich in der Demokratischen Republik Kongo (DRC) durchgeführt, und insgesamt 749 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Studienmedikamente. Die Patienten lagen zwischen 6 und 73 Jahren und 11 Jahre alt und waren älter als 65 Jahre. Die Versuche 1 und 3 umfassten mehr Männer als Frauen (61% bzw. 54% waren Männer), während die Geschlechtsverteilung in Versuch gleichmäßig ausgeglichen war. Der mittlere BMI lag zwischen 16,1 und 19,3 kg/m² über Versuche hinweg, die mit dem Ernährungsstatus der Studienpopulation übereinstimmten. Patienten mit AST/ALT> 2 -mal der oberen Grenze von normalem oder Gesamtbilirubin> 1,5 Die Obergrenze von Normalen wurden von den Studien ausgeschlossen.

Die Studie 1 umfasste 264 Patienten in den Fexinidazol -Behandlungsarm und 130 Patienten im NCC -Behandlungsarm. Die Patienten wurden bis zu 24 Monate nach Abschluss der Behandlung befolgt.

Häufige Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei> 10% der HAT -Patienten (15 Jahre alt und älter) auftraten, die Fexinidazol -Tabletten in Versuch 1 erhielten, waren Kopfschmerzen, die Unschuld -Übelkeitena -Asthenie -Tremor erbricht, verringerte die Hypokalzämie -Dyspepsia -Schmerzen im Vorderbetrag und die Hyperkala -Hypokalzämie.

Ausgewählte nachteilige Reaktionen, die bei ≥ 2% der HAT -Patienten auftreten, die 15 Jahre und älter werden, die Fexinidazol -Tabletten in Studie 1 erhalten, sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Ausgewählte Nebenwirkungen, die bei ≥2% der HAT -Patienten 15 Jahre und älter auftreten, die Fexinidazol -Tabletten in Studie 1 erhalten

Andere Nebenwirkungen mit Fexinidazol -Tabletten, die in Versuch 1 auftreten

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden bei weniger als 2% der Patienten ab 15 Jahren mit Hut gemeldet, die in Studie 1 mit Fexinidazol -Tabletten behandelt wurden:

Psychiatrische Störungen: Halluzinationen psychotische Störung Depression Persönlichkeit Veränderung Selbstmordgedanken

Laboruntersuchungen: Erhöhungen der Lebertransaminasen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] und Überdosierung (10)]

Das Sicherheitsprofil von Fexinidazol-Tabletten in den Versuchen 2 und 3, einschließlich bei pädiatrischen Probanden im Alter von 6 bis 15 Jahren, war ähnlich wie bei Versuch 1 [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Spezifische Nebenwirkungen

Erbrechen

In den klinischen Studien war die Inzidenz von Erbrechen innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten bei pädiatrischen Patienten (20%) höher als bei erwachsenen Patienten (NULL,1%). Während der Belastungsphase gab es einen Trend zu erhöhtem Erbrechen. Im Allgemeinen führte Erbrechen nicht zu einem Behandlungsabbruch.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Fexinidazol

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Kräutermedikamente und Nahrungsergänzungsmittel

Es besteht ein Potenzial für pharmakodynamische Wechselwirkungen und/oder Toxizitäten zwischen Fexinidazol und pflanzlichen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Kräutermedikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten.

Medikamente, die das QT -Intervall verlängern und/oder Bradykardie induzieren können

Koadministration von Fexinidazol -Tabletten mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Kaliumkanäle blockieren (z. Quinolon-Antibakterienmedikamente) und/oder induzieren Bradykardien (wie β-Blocker) vermieden werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen

Tabelle 3: Wirkung von Fexinidazol auf andere Medikamente

Tabelle 4: Wirkung anderer Arzneimittel auf Fexinidazol

Warnungen für Fexinidazol

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Fexinidazol

Verringerte Wirksamkeit bei schwerer menschlicher afrikanischer Trypanosomiasis durch Trypanosoma Brucei Gambiense

Eine verminderte Wirksamkeit wurde bei Patienten beobachtet, die mit Fexinidazol-Tabletten im Vergleich zu NIFurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie (NEC) behandelt wurden weiße Blutkörperchenzahl (CSF-WBC)> 100 Zellen/μl zu Studienbeginn [siehe Klinische Studien ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Fexinidazol -Tabletten compared to 98.7% with Nekt with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Fexinidazol -Tabletten than in patients treated with Nekt through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

Patienten mit schwerem Hut im zweiten Stadium (CSF-WBC> 100 Zellen/μl) aufgrund einer T. brucei-Gambiense-Krankheit sollten nur mit Fexinidazol-Tabletten behandelt werden, wenn keine anderen verfügbaren Behandlungsoptionen vorhanden sind.

QT -Intervallverlängerung

Fexinidazol -Tabletten have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Klinische Pharmakologie ]. Treatment with Fexinidazol -Tabletten caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms gegen keine in der Gruppe NifurtimoxEflornithinithin -Kombinationstherapie (NECT).

Vermeiden Sie die Verwendung von Fexinidazol -Tabletten bei Patienten mit:

• QTCF -Intervall größer als 470 ms
• Eine Vorgeschichte von Torsade de zeigt angeborene Long QT -Syndrom kardiale Arrhythmien unkompensiert Herzinsuffizienz oder Familiengeschichte des plötzlichen Todes
• Unkorrigierte Hypokaliämie

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten mit anderen Medikamenten, von denen bekannt ist Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Vermeiden Sie eine gleichzeitige Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten mit Arzneimitteln, die Induktoren von Leber CYP450 sind, da diese Medikamente die Plasmakonzentrationen von Fexinidazols aktiven Metaboliten signifikant erhöhen können: Fexinidazolsulfoxid (M1) und Fexinidazolsulfon (M2). M2 -Plasmakonzentrationen wurden mit erhöhten QT -Verlängerungsrisiken in Verbindung gebracht [siehe Arzneimittelwechselwirkungen].

Wenn Patienten mit Medikamenten behandelt werden müssen oder die bekannten, dass sie das QTCF-Intervall verlängern oder Bradykardie induzieren, initiieren Sie entweder keine Therapie mit Fexinidazol-Tabletten, bis solche Arzneimittel aus dem Körper eliminiert werden (lassen Sie eine Auswaschung von 5 Halbwertszeiten für solche Drogen für andere Drogen) oder keine Fexinidazol-Tablets zu starten).

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Erwachsene Patienten, die mit Fexinidazol-Tabletten behandelt wurden, berichteten Nebenwirkungen ]. Increased incidence in insomnia headache Und Tremor was noted in the patients treated with Fexinidazol -Tabletten compared to Nekt. In the same trial adverse reactions representing mood changes Und psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression Albträume Halluzination Und personality change) were more common in the patients treated with Fexinidazol -Tabletten compared to the Nekt arm. Suicidal ideation has also been observed with Fexinidazol -Tabletten [see Nebenwirkungen ]. Healthcare providers should inform patients Und their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Fexinidazol -Tabletten. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Neutropenie

Neutropenie ( Absolute Neutrophile Bei Patienten, die Fexinidazol -Tabletten erhielten [siehe Nebenwirkungen ]. In Versuch 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline Absolute Neutrophile of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia Und monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection Und treat promptly if such symptoms or signs occur.

Potenzial für Hepatotoxizität

Erhöhungen der Lebertransaminasen traten bei weniger als zwei Prozent der Patienten auf, die Fexinidazol -Tabletten zur Behandlung von Hut erhielten [siehe Nebenwirkungen Und Überdosierung ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Kontraindikationen ] und während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten. Überwachen Sie Patienten, die während der Behandlung mit Fexinidazol-Tabletten abnormale Leberlabortests entwickeln.

Risiko einer disulfiramähnlichen Reaktion aufgrund des gleichzeitigen Einsatzes mit Alkohol

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Dosierung und Verwaltung ].

Risiko von psychotischen Reaktionen aufgrund der gleichzeitigen Verwendung mit Disulfiram

Bei Patienten, die gleichzeitig Disulfiram- und Nitroimidazol -Medikamente einnahmen, wurden psychotische Reaktionen berichtet. Vermeiden Sie die Verwendung von Fexinidazol -Tabletten bei Patienten, die innerhalb der letzten zwei Wochen Disulfiram eingenommen haben.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

Es wurde keine Karzinogenitätsstudie mit Fexinidazol durchgeführt.

Karzinogenität has been observed in mice Und rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Fexinidazol -Tabletten for HAT.

Mutagenese

Fexinidazol und der M2 -Metabolit waren im Ames -Test mutagen. Fexinidazol war im In -vitro -Mikronukleus -Test in kultivierten menschlichen peripheren Blutlymphozyten negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In der Fruchtbarkeit und der frühen embryonalen Entwicklungsstudie wurden männliche Ratten 28 Tage vor Beginn des Zusammenlebens mit behandelten Frauen und im gesamten Zusammenleben bis zum Opfer behandelt. Weibliche Ratten wurden 14 Tage vor Beginn des Zusammenlebens mit behandelten Männern während des gesamten Zusammenlebenszeitraums behandelt, bis die Kopulation auftrat, und bis zu GD 7. Fexinidazol zeigte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeitsparameter und keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung bis zur Dosis von 600 mg/kg/tags.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es besteht Risiken für die Mutter und den Fötus, die mit unbehandeltem Hut verbunden sind, weil T. Brucei Gambiense während der Schwangerschaft (siehe Klinische Überlegungen ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major Geburtsfehlers or miscarriage.

Es gab keine Auswirkungen auf die pränatale Entwicklung in Embryo-Fetal-Studien, bei denen schwangere Ratten während der Organogenese in einer Dosis oraler Fexinidazol in einer Dosis verabreicht wurden, die der klinischen Dosis basierend auf AUC-Vergleiche ähnelt. Die Auswirkungen von Fexinidazol auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden bei der Ratte und im Kaninchen bei Dosen nur für die Dämme beobachtet. Die Exposition von Fexinidazol und seinen Metaboliten bei diesen mütterlichen toxischen Dosen bei Ratten und Kaninchen betrug 2 -mal bzw. weniger als das 0,02 -fache der klinischen Exposition. In der vorgeburtlichen und postnatalen Entwicklungsstudienverabreichung von oralem Fexinidazol an schwangere Ratten während der Organogenese und durch die Laktation führte die Nachkommen der ersten Generation zu einem niedrigeren Körpergewicht aus Dämmen, die mit etwa dem 1,03 -fachen der klinischen Exposition auf der Grundlage von AUC -Vergleiche behandelt wurden.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko von Geburtsfehler Verlust oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Es gibt nachteilige Auswirkungen auf die Ergebnisse mütterlicher und fetaler Ergebnisse im Zusammenhang mit unbehandelten Hut aufgrund von

T. Brucei Gambiense in der Schwangerschaft. Das Fortschreiten der Krankheiten kann während der Schwangerschaft auftreten. Schwangere Frauen sollten wegen Hut behandelt werden T. Brucei Gambiense während der Schwangerschaft, um vertikale Übertragung zu verhindern. Betrachten Sie für den Zeitpunkt der Behandlung während der Schwangerschaft die Vorteile von Fexinidazol -Tabletten für die Mutter und die potenziellen Risiken für den Fötus.

Daten

Tierdaten

In den Embryo-Fetal-Toxizitätsstudien wurden schwangere Ratten aus dem Schwangerschaftstag (GD) 6 bis GD 17 ausgesetzt. Es gab keinen Einfluss auf die vorgeburtliche Entwicklung bei der Ratte bis zur täglichen Dosis von 200 mg/kg, ähnlich der klinischen Dosis basierend auf AUC-Vergleiche.

Die mütterliche Toxizität wurde durch die signifikant reduzierte Körpergewichtszunahme bei 800 mg/kg nachgewiesen. Die verzögerte Ossifikation (Sternebrae -Metakarpalen und kaudale Wirbel) und reduzierte fetale und plazentale Gewichte wurden in Gegenwart einer mütterlichen Toxizität beobachtet.

In der Rabbit-Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie wurden schwangere Kaninchen von GD 6 bis GD 20 ausgesetzt. Fexinidazol führte zu Abtreibungen in Gegenwart einer mütterlichen Toxizität (reduzierter Lebensmittelverbrauch und verringerter Körpergewichtszunahme) bei Dosen von 20 mg/kg/Tag und über dem 0,02-fachen der klinischen Expositionen auf der Grundlage von Pharmakokinetik-Vergleiche.

In der vorgeburtlichen und postnatalen Entwicklungsstudie wurden weibliche Ratten von GD 6 bis zum Laktationstag 21 ausgesetzt. Unter den F1 -Puppen aus behandelten Dämmen (ungefähr das 1,03 -fache der auf AUC -Vergleiche basierenden klinischen Exposition) wurden während der gesamten Laktation unteren Körpergewichten berichtet. Die sexuelle Reife zeigte eine minimale Verzögerung sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die Nachwuchsentwicklung für Verhalten und Fortpflanzungsleistung zeigte keine verspätete nachteilige Wirkung auf die Nachkommenschaft. A

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Fexinidazol in der Muttermilch oder über die Auswirkung auf die Milchproduktion. Es gibt keine Berichte über nachteilige Auswirkungen des gestillten Kindes, das mit der Exposition von Fexinidazol durch Muttermilch verbunden ist, basierend auf einer begrenzten Anzahl von gemeldeten Fällen. Fexinidazol ist in Rattenmilch vorhanden (siehe Daten ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach Fexinidazol -Tabletten und möglichen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Fexinidazol oder aus dem zugrunde liegenden Erkrankung des Mütterns berücksichtigt werden.

Daten

Bei laktierenden Ratten wurden in der Milch eine einzelne orale Dosis von 800 mg/kg 14C-Fexinidazol-Fexinidazol und/oder verwandte Metaboliten festgestellt.

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Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fexinidazol-Tabletten zur Behandlung sowohl der ersten (hämolymphatischen) als auch der zweiten Stufe (Meningoenzephalitische) Hut aufgrund von Trypanosoma Brucei Gambiense wurden bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren eingerichtet und mindestens 20 kg wiegen. Die Verwendung von Fexinidazol-Tabletten für diese Indikation wird durch Beweise aus einer angemessenen und gut kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit zusätzlichen Wirksamkeitsdaten für pharmakokinetische und sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren [siehe älter) gestützt Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie A Klinische Studien ].

Pädiatrische Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher für Erbrechen. Das Sicherheitsprofil für Fexinidazol -Tabletten bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten mit Ausnahme des häufigeren Erbrechens innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten ähnlich. Erbrechen führte nicht zu einer dauerhaften Behandlungsabnahme [siehe Nebenwirkungen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fexinidazol -Tabletten wurde bei pädiatrischen Patienten, die unter 6 Jahren und/oder weniger als 20 kg Körpergewicht sind, nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Von den 619 Probanden in den drei mit Fexinidazol -Tabletten behandelten klinischen Studien gab es 11 Probanden, die 65 Jahre oder älter waren und keine Probanden über 75 Jahren. Es gab eine unzureichende Anzahl älterer Probanden, um Unterschiede in der Sicherheit und/oder der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten zu erkennen.

Nierenbehinderung

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung mit geschätzten glomerulären Filtrationsraten (EGFR) von 30 ml/min/1,73 m² bis zu weniger als 89 ml/min/1,73 m² ist keine Dosierungsanpassung erforderlich Klinische Pharmakologie ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Fexinidazol -Tabletten in patients with severe renal impairment.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Fexinidazol bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist unbekannt. Da Fexinidazol durch die Leber -Fexinidazol -Tabletten ausführlich metabolisiert wird Kontraindikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überdosierungsinformationen für Fexinidazol

Randomisierte kontrollierte klinische Studien wurden an normalen männlichen Freiwilligen für erwachsene männliche, deren einzelnen oder mehrere orale Dosen von Fexinidazol von bis zu 3600 mg täglich für 14 Tage (keine zugelassene Dosis) verabreicht wurde. Die Probanden hatten Nebenwirkungen von erhöhten Transaminasen und Panikattacken [siehe Nebenwirkungen ].

Berichteten über Symptome einer Überdosierung bei einem pädiatrischen Hutpatienten nach Einnahme eines höheren als empfohlenen Dosierungsschemas in Studie 3 umfassten Erbrechen in den ersten 5 Tagen der Behandlung und erhöhten Kalium und verringerten den Kalziumspiegel von Tag 11 bis Woche 9.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Fexinidazol -Tabletten. Die Behandlung sollte bei der angemessenen Überwachung unterstützt werden.

Kontraindikationen für Fexinidazol

Fexinidazol -Tabletten are contraindicated in:

• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Fexinidazol -Tabletten und/oder Nitroimidazoleklassenmedikamenten (z. B. Metronidazol Tinidazol).
• Patienten mit Leberbeeinträchtigung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Nebenwirkungen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie for Fexinidazol

Wirkungsmechanismus

Fexinidazol ist ein Antiprotozoal -Medikament [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Konzentrationsabhängige QTCF-Verlängerung wurde durch Verabreichung von Fexinidazol-Tabletten beobachtet. Basierend auf der Expositions-Response-Beziehung (oberes 90% -Konfidenzintervall) wird bei der empfohlenen Dosierungsregimen (NULL,3 ms) 19,0 ms (NULL,3 ms) vorausgesetzt. Der beobachtete Anstieg des QTCF scheint mit dem M2 (Sulfon) -Metabolit von Fexinidazol verbunden zu sein [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Fexinidazol und ihre beiden pharmakologisch aktiven M1 (Sulfoxid) und M2 (Sulfon) -Metaboliten nach Verabreichung des empfohlenen Dosierungsschemas von Fexinidazol bei 12 gesunden erwachsenen männlichen Probanden unter Fed -Bedingungen sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Pharmakokinetik von Fexinidazol und seinen aktiven M1- und M2 -Metaboliten nach Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten 1800 mg einmal täglich für 4 Tage und dann 1200 mg einmal täglich für 6 Tage für gesunde erwachsene Probanden unter Fed -Bedingungen (n = 12)

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Spezifische Populationen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. In einer Populations -PK -Analyse von Patienten mit Hut über einen Alter von Altersgruppen zwischen 6 und 71 Jahren war kein signifikanter Kovariate, der die PK von Fexinidazol und die M1- und M2 -Metaboliten beeinflusste, und es wurden keine Unterschiede in der PK dieser drei Einheiten beobachtet.

Pädiatrische Patienten

Die Bereiche der Plasma -AUC -Werte von Fexinidazol M1 und M2 bei pädiatrischen und erwachsenen Hutpatienten mit Körpergewichten über 20 kg überlappten sich nach Verabreichung von Fexinidazol -Tabletten bei den empfohlenen pädiatrischen und adulten Dosierungsregimen, die auf ähnliche systemische Expositionen zwischen Körpergewichten von 20 kg und höher und höher und größer sind.

Hepatische Beeinträchtigung

Es wurden keine spezifischen PK -Studien bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung durchgeführt. Darüber hinaus standen unzureichende Daten zur Verfügung, um die Auswirkung von Leberbeeinträchtigungen auf Fexinidazol PK aus den klinischen Studien zu bewerten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nierenbehinderung

Eine Populations -PK -Analyse, die auf der Nierenfunktion der Grundlinie basiert, wurde mit Daten von 317 HAT -Patienten durchgeführt, die in klinischen Studien eingeschlossen waren, die 212 Patienten mit normaler Nierenfunktion (EGFR größer als 90 ml/min/1,73 m²) 89 Patienten mit leichter Nierenbeschäftigung (EGFR 60 bis weniger als 90 ml/ml/ml/min/min/min/min/m²) und mit mäßiger Nierenm²) und mit mäßigem Renal (EGFR (EGFFR/MIN)) einbezogen wurden. ml/min/1,73 m²). Die vorhergesagten AUC0-24-Schätzungen für Fexinidazol und seine M1- und M2-Metaboliten waren bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung im Vergleich zu Patienten ohne Nierenbeeinträchtigung ähnlich. Die PK von Fexinidazol bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurde nicht untersucht [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Rasse/ethnische Zugehörigkeit

Aus den klinischen Studien standen unzureichende Daten zur Beurteilung der Auswirkungen von Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit auf Fexinidazol PK.

Arzneimittelinteraktionsstudien

In -vitro -Studien

Cytochrom P450 (CYP450) Enzyme

Fexinidazol has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 Und CYP3A4/5; M1 has the potential to inhibit CYP2C19; M2 does not inhibit any CYPs.

Fexinidazol M1 or M2 do not induce CYP3A4; fexinidazole Und M1 have the potential to induce CYP1A2 Und CYP2B6 [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Transportersysteme

Fexinidazol inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 Und MATE2-K transporters. M1 inhibits OAT3 MATE1 Und MATE2-K. M2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 Und MATE2-K. Coadministration with Fexinidazol -Tabletten may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Fexinidazol M1 or M2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Klinische Studien

In einer Interaktionsstudie für klinische Arzneimittel-Drogen wurde die Wirkung von Fexinidazol nach der Verabreichung von 1800 mg Fexinidazol-Tabletten für vier Tage an, gefolgt von 1200 mg am Tag 5 mit einer einzelnen Dosisverabreichung von 100 mg Koffein (Probe-Substrat von CYP1A2) und 20 mg OMEPRAZOL (Subtrat von CYP2C19) an gesunden Subjekts bei gesunden Subjekts. Der mittlere Koffein-AUC war 2-fach höher, ohne signifikante Zunahme von Cmax zu erhöhen, als wenn Koffein allein verabreicht wurde. Der mittlere Cmax und die AUC von Omeprazol waren ungefähr 2-fach höher als als wann Omeprazol verabreicht wurde [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Modellinformierte Ansätze

Ergebnisse einer statischen mechanistischen modellbasierten Analyse prognostizierten, dass Fexinidazol die systemische PK-Exposition (AUC) von empfindlichen CYP3A4-Substraten signifikant erhöhen und die systemische PK-Exposition von CYP2B6-Substraten verringern kann [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Diese modellbasierte Analyse prognostizierte keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung von Fexinidazol mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP2C8 CYP2C9 oder CYP2D6 sind.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Studien mit Trypanosoma Brucei Und other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines Und damage to DN / A Und proteins. The activity of fexinidazole Und its metabolites (M1 Und M2) is trypanocidal Und appears to be concentration Und time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole Und the two metabolites exhibit activity against T. Brucei ist nicht bekannt.

Antimikrobielle Aktivität

Fexinidazol Und its two metabolites M1 Und M2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma Brucei Gambiense .

Widerstand

In -vitro -Studien suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Der Resistenzmechanismus scheint anderen nitro-haltigen Arzneimitteln wie Nifurtimox ähnlich zu sein und umfasst die Herunterregulierung des Typ-1-NTR. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch nicht bekannt.

Kreuzresistenz

Nichtklinische Studien deuten auf eine Kreuzresistenz zwischen Fexinidazol und anderen nitrohaltigen Medikamenten wie Nifurtimox hin. Dies scheint auf die Rücknahme des Typ -I -NTR zurückzuführen zu sein. Obwohl die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt ist, kann das Potenzial für die Entwicklung einer Resistenz gegen Fexinidazol bei Patienten, die zuvor mit Nifurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie (NEC) behandelt wurden, nicht ermäßigt behandelt werden.

Klinische Studien

Versuch 1

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fexinidazol-Tabletten wurde in einer randomisierten vergleichenden Open-Label-Studie (Studie 1 NCT01685827) bei erwachsenen Patienten mit Hut in der späten zweiten Stufe aufgrund von späten zweiten Stufe bewertet T. Brucei Gambiense . Die Patienten hatten in der Studienaufnahme Hinweise auf Parasiten in Blutlymphen und/oder Cerebrospinalflüssigkeit (CSF). Wenn die Tests auf Parasiten in CSF negativ waren, war ein CSF-WBC> 20 Zellen/μl erforderlich, um den späten Hut der späten zweiten Stufe zu bestätigen. Die Patienten (n = 394) wurden in einem Verhältnis von 2: 1 zu einem 10-tägigen Behandlungsschema entweder Fexinidazol-Tabletten (n = 264) oder der Kombinationstherapie von Nifurtimox-Eflornithin (NECT) (n = 130) randomisiert. Das Durchschnittsalter betrug 35 Jahre (Bereich 15 bis 71) und 61% waren männlich. Die Fexinidazol -Tablet -Gruppe erhielt an den Tagen 1 bis 4 Tagen 1 bis 4, gefolgt von 1200 mg mündlich einmal täglich, an den Tagen 5 bis 10 mündlich 1800 mg Fexinidazol -Tabletten. Der Nect -Kontrollarm erhielt Nifurtimox -Tabletten 15 mg/kg/Tag in drei geteilten Dosen für 10 Tage sowie die injizierbare Eflornithin -Lösung 400 mg/kg/Tag in zwei geteilten Dosen für 7 Tage. Die Patienten wurden während ihrer gesamten Behandlung ins Krankenhaus eingeliefert und durften ab Tag 13 das Krankenhaus verlassen, wenn ihr klinischer Status zufriedenstellend war. Die Patienten wurden bei 3 6 12 18 und 24 Monate nach dem Ende des Behandlungsbesuchs nachverfolgt. Zu den Hutsymptomen, die zu Studienbeginn bei> 50% der Patienten berichteten, umfassten Kopfschmerzen vor Schläfrigkeit und Asthenie. Die mediane CSF -WBC -Anzahl betrug 157 Zellen/μl.

Das Ergebnis nach 18 Monaten wurde als Erfolg angesehen, wenn die Patienten als Heilmittel oder wahrscheinliche Heilung wie unten definiert eingestuft wurden:

• Heilung: Der Patient lebt ohne Hinweise auf Trypanosomen in einer Körperflüssigkeit und CSF WBC ≤ 20 Zellen/μl.
• Wahrscheinliche Heilung für Patienten, die nach 18 Monaten eine Lumbalpunktion (oder eine hämorrhagische CSF <50 cells/μL at 6 Und/or 12 months Und not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months Und no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

Die Erfolgsraten nach 18 Monaten sind in Tabelle 6 für die modifizierte Population von Intention-to-Treat (MITT) gezeigt, die aus allen randomisierten Patienten bestand, die mindestens eine Dosis Studienbehandlung erhielten, jedoch 5 randomisierte Patienten aufgrund geopolitischer Unruhen ausgeschlossen hatten. Die Erfolgsquote im Fexinidazol -Behandlungsarm war niedriger als im Nekt -Arm. Zusätzlich traten im Fexinidazol -Behandlungsarm 24 Monate (n = 9 3,4%) im Fexinidazol -Behandlungsarm auf (n = 2 1,6%). Diese verminderte Wirksamkeit und eine erhöhte Mortalität wurden in der Untergruppe von Patienten mit CSF-wbc> 100 Zellen/μl zu Studienbeginn festgestellt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm Und 97.6% (124/127) in the Nekt arm.

Tabelle 6: Erfolgsquoten nach 18 Monaten (Mittbevölkerung) in Versuch 1

Versuch 2 und Versuch 3

Zusätzliche unterstützende Beweise für die Wirksamkeit im Frühstadium aufgrund von T. Brucei Gambiense und bei pädiatrischen Patienten wurden aus zwei Einzelarmstudien erhalten: eine Ein-Arm-Studie bei Erwachsenen (Studie 2 NCT02169557) und eine einarmige Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren und mindestens 20 kg (2 NCT02189). In Studie 2 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 34 Jahre und 82% der Patienten hatten Hinweise auf Hut in der ersten Stufe (Hinweise auf Trypanosomen im Blut oder Lymphen-NO-Trypanosomen im CSF- und CSF-WBC ≤5 Zellen /μl). In Studie 3 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 11 Jahre und 55% der Patienten hatten Hinweise auf Hut in der ersten Stufe. Fexinidazol -Tabletten 1200 mg wurden einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 angenommen, gefolgt von 600 mg an den Tagen 5 bis 10 bis 10 bis zu Patienten mit 600 mg <35 kg Und all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 Und 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Patienteninformationen für Fexinidazol

Verwaltung mit Nahrung

Beraten Sie dem Patienten, dass Fexinidazol -Tabletten etwa zur gleichen Tageszeit (z. B. während oder unmittelbar nach der Hauptmahlzeit des Tages) jeden Tag mit Lebensmitteln eingenommen werden müssen, um sicherzustellen Dosierung und Verwaltung ].

Alkoholkonsum

Beraten Sie den Patienten, während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten und mindestens 48 Stunden nach Abschluss der Fexinidazol -Tabletten -Therapie keine alkoholischen Getränke zu konsumieren [siehe Fexinidazol -Tabletten -Therapie Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Erbrechen

Beraten Sie dem Patienten, eine zusätzliche Dosis nicht zu verabreichen, wenn Erbrechen nach der Verabreichung von Fexinidazol -Tablets auftritt, sondern mit der nächsten geplanten Dosis am nächsten Tag fortgesetzt werden. Wenn nach Verabreichung einer anderen Dosis von Fexinidazol -Tabletten ein zweites Erbrechen erfolgt, beraten Sie den Patienten, wie wichtig es ist, den Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Verpasste Dosen

Beraten Sie den Patienten, dass, wenn eine geplante Dosis verpasst wird (nicht am zugewiesenen Tag eingenommen wurde), die normale Dosierung am nächsten Tag wieder aufnehmen sollte, bis der vollständige Kurs (10 Tage) der Behandlung abgeschlossen ist. Beraten Sie den Patienten, wie wichtig Dosierung und Verwaltung ].

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Beratungspatienten und ihre Betreuer des Risikos für neuropsychiatrische Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit Kopfschmerz -Stimmungsveränderungen psychiatrische Erkrankungen (wie Agitationsangst abnormales Verhalten Depressionen Albträume Halluzination und Persönlichkeitsänderung) und Selbstmordgedanken [siehe siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Nebenwirkungen ]. If such adverse reactions occur advise the patients Und their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Schwindel

Beraten Sie den Patienten, dass sie keine Maschinen fahren oder benutzen sollten, wenn sie sich müde oder schwindelig fühlen. Schwindelermüdungs ​​-Asthenie und Schläfrigkeit wurden nach der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister alle anderen Medikamente, einschließlich Kräutermedikamenten, die der Patient derzeit einnimmt, während der Behandlung mit Fexinidazol -Tabletten zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].