Methadon orales Konzentrat

Regulatorische Ausnahmen von der allgemeinen Anforderung an die Zertifizierung zur Behandlung von Opioidagonistenbehandlung

1. Während der stationären Versorgung wurde der Patient für eine andere Erkrankung als eine gleichzeitige Opioidabhängigkeit (gemäß 21 CFR 1306.07 (c)) aufgenommen, um die Behandlung der primären Zulassungsdiagnose zu erleichtern.
2. Während einer Notperiode von nicht länger als 3 Tagen, während die endgültige Versorgung der Sucht in einer angemessen lizenzierten Einrichtung (gemäß 21 CFR 1306.07 (b)) gesucht wird.

WARNUNG

Todesfälle wurden während der Initiierung der Methadonbehandlung zur Opioidabhängigkeit berichtet. In einigen Fällen wurden Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sowohl zugelassen als auch illegal und illegal. In anderen Fällen scheinen jedoch Todesfälle aufgrund der Atem- oder kardialen Wirkungen von Methadon und einer zu rapidischen Titration ohne Wertschätzung für die Ansammlung von Methadon im Laufe der Zeit aufgetreten zu sein. Es ist wichtig, die Pharmakokinetik von Methadon zu verstehen und Wachsamkeit während der Behandlung und Dosis -Titration auszuüben (siehe Dosierung und Verwaltung ). Die Patienten müssen auch stark vor der Selbstmedizinierung mit ZNS-Depressiva während der Initiierung der Methadonbehandlung warnte.

Atemdepression ist die Hauptgefahr, die mit der Verabreichung von Methadonhydrochlorid verbunden ist. Die Spitzenwirkung von Methadon treten typischerweise später auf und bestehen länger als die maximalen analgetischen Effekte, insbesondere in der frühen Dosierungszeit. Diese Merkmale können zu Fällen einer iatrogenen Überdosierung beitragen, insbesondere während der Behandlung von Behandlung und Dosis -Titration.

Bei der Behandlung mit Methadon wurden Fälle von QT -Intervallverlängerung und schwerwiegender Arrhythmie (Torsades de Pointes) beobachtet. In den meisten Fällen werden Patienten mit Schmerzen mit großen täglichen Methadondosen behandelt, obwohl bei Patienten, die Dosen erhalten, die üblicherweise für die Aufrechterhaltung der Opioidabhängigkeit verwendet werden.

Bedingungen für die Verteilung und Verwendung von Methadonprodukten zur Behandlung des Opioid -Suchtkodex der Bundesregeln Titel 42 Sek. 8

Methadon -Produkte werden bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit bei Entgiftungs- oder Wartungsprogrammen nur durch Opioidbehandlungsprogramme (und Agenturen Praktiker oder Institutionen durch formelle Vereinbarung mit dem Programmsponsor) ausgegeben, die von der Verwaltung des Drogenmissbrauchs und der psychischen Gesundheitsdienste zertifiziert und von der benannten staatlichen Behörde zugelassen wurden. Zertifizierte Behandlungsprogramme geben Methadon nur in oraler Form und entsprechend den Behandlungsanforderungen in den Federal Opioid -Behandlungsstandards (42 CFR 8.12) aus. Im Folgenden finden Sie wichtige regulatorische Ausnahmen von der allgemeinen Anforderung für die Zertifizierung zur Bereitstellung von Opioidagonistenbehandlung.

Die Nichteinhaltung der Anforderungen in diesen Vorschriften kann zu einer Strafverfolgung des Widerrufs der Arzneimittelversorgung des Programms Genehmigung und der einstweiligen Verfügung zur Ausschluss des Programms führen.

Beschreibung für Methadon

Jede ML für die orale Verabreichung enthält 10 mg Methadonhydrochlorid -USP. Methadonhydrochlorid wird chemisch als 6- (Dimethylamino) -44-Diphenyl-3-Hepatanonhydrochlorid beschrieben. Methadonhydrochlorid USP ist ein weißes kristallines Material, das wasserlöslich ist. Seine molekulare Formel ist c ₂₁ H ₂₇ Nein • HCl und es hat ein Molekulargewicht von 345,91. Methadonhydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 235 ° C und eine PKA von 8,25 Wasser bei 20 ° C. Der Oktanol/Wasser -Partitionskoeffizient bei pH 7,4 beträgt 117. Eine Lösung (1: 100) im Wasser hat einen pH -Wert zwischen 4,5 und 6,5.

Es hat die folgende strukturelle Formel:

Jedes ml des nicht aromatisierten flüssigen Konzentrats für die orale Verabreichung enthält 10 mg Methadonhydrochlorid -USP. Die inaktiven Inhaltsstoffe sind: Zitronensäure -Natrium -Benzoat und Wasser.

Jedes ml des flüssigen Konzentrats mit Kirschgeschmack für die orale Verabreichung enthält 10 mg Methadonhydrochlorid -USP. Die inaktiven Zutaten sind: Zitronensäure Kirschpistaziengeschmack D.

Verwendung für Methadon

1. Zur Entgiftungsbehandlung der Opioidabhängigkeit (Heroin oder andere morphinähnliche Medikamente).
2. Zur Erhaltungsbehandlung der Opioidabhängigkeit (Heroin oder andere morphinähnliche Medikamente) in Verbindung mit angemessenen sozialen und medizinischen Dienstleistungen.

NOTIZ

Ambulante Aufrechterhaltung und ambulante Entgiftungsbehandlung dürfen nur durch Opioid -Behandlungsprogramme (OTPs) durch die Federal Substance Missbrauch und psychiatrische Dienste (SAMHSA) ermittelt und von der Drug Enforcement Administration (DEA) registriert werden. Dies schließt die Erhaltungsbehandlung eines Patienten mit gleichzeitiger Opioidabhängigkeit nicht aus, der für andere Bedingungen als Opioidabhängigkeit ins Krankenhaus eingeliefert wird und der während der kritischen Zeit seines Aufenthalts oder eines Patienten, dessen Einschreibung in einem Programm überprüft wurde, das für die Erhaltungsbehandlung mit Methadon zertifiziert wurde, vorübergehend aufrechterhalten wird.

Dosierung for Methadone

Methadon unterscheidet sich auf verschiedene wichtige Weise von vielen anderen Opioidagonisten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methadon in Verbindung mit einer hohen Variabilität des Absorptionsstoffwechsels und der relativen analgetischen Wirksamkeit erfordern einen vorsichtigen und hoch individuellen Ansatz zur Verschreibung. Eine besondere Wachsamkeit ist während der Behandlung der Behandlung während der Umwandlung von einem Opioid in eine andere und während der Titration erforderlich.

Während die Dauer der analgetischen Wirkung von Methadon (typischerweise 4 bis 8 Stunden) in der Einstellung von Einzeldosisstudien der von Morphin Methadon-Plasmakelimination halbwertsfrei näherten, ist die Halbwertszeit wesentlich länger als die von Morphin (typischerweise 8 bis 59 Stunden gegenüber 1 bis 5 Stunden). Der maximale respiratorische Depressivum -Effekte von Methadon treten typischerweise später auf und bestehen länger als die maximalen analgetischen Effekte. Auch mit wiederholter Dosierung Methadon kann in der Leber beibehalten und dann langsam die Wirkdauer trotz niedriger Plasmakonzentrationen verlängert werden. Aus diesen Gründen werden die Plasmakonzentrationen und vollständige Analgetika-Effekte in der Regel erst 3 bis 5 Tage der Dosierung erreicht. Zusätzlich unvollständiger Kreuzverträglichkeit zwischen Mu-opioid-Agonisten macht die Feststellung der Dosierung während des Opioidumwandlungskomplexes.

Die mit der Methadon -Dosierung verbundenen Komplexität kann zu Fällen iatrogener Überdosierung beitragen, insbesondere während der Behandlungsinitiierung und Dosis -Titration. Ein hohes Maß an Opioid -Toleranz beseitigt nicht die Möglichkeit einer überdosierten Methadon -Überdosierung iatrogen oder auf andere Weise. Todesfälle wurden während der Umwandlung auf Methadon aus einer chronischen Hochdosierung mit anderen Opioidagonisten und während der Initiierung der Methadonbehandlung der Sucht bei Probanden, die zuvor hohe Dosen anderer Agonisten missbraucht haben, berichtet.

Entgiftung und Erhaltung der Opiatabhängigkeit

Zur Entgiftung und Aufrechterhaltung der Opiatabhängigkeit sollte Methadon gemäß den in 42 CFR -Abschnitt 8.12 angeführten Behandlungsstandards verabreicht werden, einschließlich Einschränkungen bei der nicht zu überprüften Verabreichung.

Induktion/Anfangsdosierung

Die anfängliche Methadondosis sollte unter Aufsicht verabreicht werden, wenn keine Anzeichen von Sedierung oder Vergiftung vorhanden sind und der Patient Symptome eines Entzugs aufweist. Anfänglich reicht eine einzige Dosis von 20 bis 30 mg Methadon häufig aus, um die Entzugssymptome zu unterdrücken. Die anfängliche Dosis sollte 30 mg nicht überschreiten. Wenn Dosierungsanpassungen am selben Tag vorgenommen werden sollen, sollte der Patient gebeten werden, 2 bis 4 Stunden auf eine weitere Bewertung zu warten, wenn die Spitzenwerte erreicht wurden. Es können weitere 5 bis 10 mg Methadon bereitgestellt werden, wenn die Entzugssymptome nicht unterdrückt wurden oder wenn die Symptome wieder auftauchen. Die gesamte tägliche Methadondosis am ersten Behandlungstag sollte normalerweise 40 mg überschreiten. In der ersten Behandlungswoche sollten Dosisanpassungen auf der Grundlage der Kontrolle der Entzugssymptome zum Zeitpunkt der erwarteten Spitzenaktivität (z. B. 2 bis 4 Stunden nach der Dosierung) vorgenommen werden. Die Dosisanpassung sollte vorsichtig sein; In der frühen Behandlung sind Todesfälle aufgrund der kumulativen Wirkungen der ersten Dosierung von mehreren Tagen aufgetreten. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass die Dosis längeren Zeitraum gilt, wenn sich Gewebespeicher von Methadon ansammeln.

Die anfänglichen Dosen sollten bei Patienten, deren Toleranz beim Eintritt bei Behandlungen zu erwarten ist, niedriger sein. Toleranzverlust sollte bei jedem Patienten berücksichtigt werden, der seit mehr als 5 Tagen keine Opioide genommen hat. Erste Dosen sollten nicht durch frühere Behandlungsepisoden oder Dollars, die pro Tag für den illegalen Drogenkonsum ausgegeben werden, bestimmt werden.

Zur kurzfristigen Entgiftung

Bei Patienten, die einen kurzen Stabilisierungsverlauf bevorzugen, gefolgt von einem medizinisch beaufsichtigten Entzug, wird allgemein empfohlen, dass der Patient auf eine Gesamtdosis von etwa 40 mg in geteilten Dosen titriert wird, um ein angemessenes Stabilisierungsniveau zu erreichen. Die Stabilisierung kann 2 bis 3 Tage lang fortgesetzt werden, wonach die Methadondosis allmählich abgenommen werden sollte. Die Rate, mit der Methadon verringert wird, sollte für jeden Patienten getrennt bestimmt werden. Die Methadondosis kann täglich oder in 2-tägigen Abständen verringert werden, aber die Aufnahmemenge sollte ausreichen, um die Entzugssymptome auf tolerierbarem Niveau zu halten. Bei Krankenhauspatienten kann eine tägliche Reduzierung von 20% der gesamten täglichen Dosis toleriert werden. Bei ambulanten Patienten kann ein etwas langsamerer Zeitplan erforderlich sein.

Zur Erhaltungsbehandlung

Patienten in der Erhaltungsbehandlung sollten auf eine Dosis titriert werden, bei der Opioidsymptome 24 Stunden lang Arzneimittelhunger verhindert werden oder das Verlangen reduziert wird. Am häufigsten wird die klinische Stabilität bei Dosen zwischen 80 und 120 mg/Tag erreicht.

Für medizinisch beaufsichtigte Entzug nach einer Zeit der Erhaltungsbehandlung

Die angemessene Methadon -Verjüngungsquote besteht bei Patienten, die einen medizinisch beaufsichtigten Entzug aus Methadonbehandlung entscheiden. Es wird allgemein vermutet, dass die Dosisreduzierungen weniger als 10% der festgelegten Toleranz oder Wartungsdosis betragen sollten und dass 10 bis 14-Tage-Intervalle zwischen der Dosisreduzierungen eingehen sollten. Die Patienten sollten über das hohe Risiko eines Rückfalls zu illegalem Drogenkonsum im Zusammenhang mit der Abnahme der Behandlung mit Methadon -Erhaltung informiert werden.

Wie geliefert

Methadonhydrochlorid orales Konzentrat USP (farbstfreie zuckerfreie unblaceed)

10 mg pro ml werden als klare farblose, nicht verleumdete Lösung geliefert.

NDC 0054-0391-68: Flaschen von 1000 ml

Methadonhydrochlorid orales Konzentrat USP (Kirsche)

10 mg pro ml werden als klare Lösung mit rotem Kirschgeschmack geliefert.

NDC 0054-0392-68: Flaschen von 1000 ml

Auf 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) speichern. [Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur .]

In einem engen Behälter wie in USP/NF definiert. Vor Licht schützen.

Dorf. Von: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Überarbeitete März 2016

Nebenwirkungen for Methadone

Heroinentzug

Während der Induktionsphase der Methadon-Erhaltung werden Patienten aus Heroin entnommen und können daher typische Entzugssymptome aufweisen, die von Methadon-induzierten Nebenwirkungen unterschieden werden sollten. They may exhibit some or all of the following signs and symptoms associated with acute withdrawal from heroin or other opiates: lacrimation rhinorrhea sneezing yawning excessive perspiration goose-flesh fever chilliness alternating with flushing restlessness irritability weakness anxiety depression dilated pupils tremors tachycardia abdominal cramps body aches involuntary twitching and kicking movements anorexia Übelkeit erbrechen Durchfalldarmpasmen und Gewichtsverlust.

Erstverwaltung

Die anfängliche Methadondosis sollte sorgfältig auf die Person titriert werden. Eine zu schnelle Titration für die Empfindlichkeit des Patienten erzeugt eher nachteilige Auswirkungen.

Nebenwirkungen von L-Carnitin

Die Hauptgefahren von Methadon sind Atemdepressionen und in geringerem Maße systemische Hypotonie. Der Atemstillstand ist Herzstillstand und Tod aufgetreten.

Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören die Benommenheit. Diese Effekte scheinen bei ambulanten Patienten und bei Patienten, die keine starken Schmerzen haben, deutlicher zu sein. Bei solchen Personen sind niedrigere Dosen ratsam.

Andere nachteilige Reaktionen umfassen die folgenden: (Alphabetisch unter jedem Unterabschnitt aufgeführt)

Körper als Ganzes: Asthenie (Schwäche) Ödemkopfschmerzen

Herz -Kreislauf: (Auch siehe WARNUNGS : Herzleitungseffekte ): Arrhythmien Bigeminale Rhythmen Bradykardie kardiomyopathische Ekg-Abnormalitäten Extraser-Stollen Flushing Herzinsuffizienz Hypotonie-Palpitationen PheLebitis Qt Intervall-Verlängerung Synkope T-Wellen-Inversion Tachycardia torade de punkte ventrikuläre Fibrillation Ventrikuläre Ventrikulationsventrikulationsstachykartenkarten

Verdauungs: Bauchschmerzen Anorexie Gallentraktspasmus Verstopfung trockener Mundglossitis

Hämatologisch und lymphatisch: Reversible Thrombozytopenie wurde bei Opioidabhängigen mit chronischer Hepatitis beschrieben

Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie -Hypomagnesiämie Gewichtszunahme

Nervös: Disorientierungsverwirrung der Agitation Dysphorie Euphorie Schlaflosigkeit Anfälle

Atemweg: Atemdepression der Lungenödeme (siehe WARNUNGS : Atemdepression )

Haut und Anhänge: Pruritis Urtikaria Andere Hautausschläge und selten hämorrhagische Urtikaria

Besondere Sinne: Halluzinationen visuelle Störungen

Urogenital: Amenorrhoe antidiuretische Wirkung verringerte Libido und/oder Potenz im Urin oder Zögern

Wartung einer stabilisierten Dosis

Während einer längeren Verabreichung von Methadon wie in einem Methadon -Erhaltungsprogramm gibt es in der Regel ein allmähliches und dennoch progressives Verschwinden von Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen. Allerdings bestehen Verstopfung und Schwitzen oft.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Das orale Konzentrat von Methadonhydrochlorid enthält Methadon, ein starker Opioid -Agonist des Zeitplans II. Opioid -Substanzen in Schedule II, zu denen auch Hydromorphon -Morphin -Oxycodon und Oxymorphone gehören, haben das höchste Missbrauchspotential und das Risiko einer tödlichen Überdosierung aufgrund von Atemdepression. Methadon wie Morphin und andere für Analgesie verwendete Opioide haben das Potenzial, missbraucht zu werden, und unterliegt einer kriminellen Ablenkung.

Der Missbrauch von Methadon birgt ein Risiko für Überdosierung und Tod. Dieses Risiko wird mit gleichzeitiger Missbrauch von Methadon mit Alkohol und anderen Substanzen erhöht. Darüber hinaus ist ein Muttermissbrauchsmissbrauch häufig mit der Übertragung von Infektionskrankheiten wie Hepatitis und HIV verbunden.

Da Methadon für die nicht medizinische Verwendung abgeleitet werden kann, wird eine sorgfältige Aufzeichnung der Bestell- und Abgabe von Informationen einschließlich Mengenfrequenz- und Erneuerungsanfragen aufgeführt.

Eine ordnungsgemäße Bewertung des Patienten ordnungsgemäße Verschreibungspraktiken regelmäßige Neubewertung der Therapie und ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, die dazu beitragen, den Missbrauch von Opioidmedikamenten zu begrenzen.

Methadon kann bei der Behandlung der Opioidabhängigkeit bei Entgiftungs- oder Wartungsprogrammen nur durch Opioidbehandlungsprogramme abgegeben werden, die von der Verwaltung des Drogenmissbrauchs und der psychischen Gesundheitsdienste zertifiziert werden (und Agenturen oder Institutionen durch formelle Vereinbarung mit dem Programmsponsor).

Säuglinge, die von Müttern körperlich von Opioiden geboren wurden, können ebenfalls physisch abhängig sein und Atemschwierigkeiten und Entzugssymptome aufweisen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : Schwangerschaft Arbeit und Entbindung ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Methadone

In vitro Die Ergebnisse legen nahe, dass Methadon durch Cytochrom-P450-Enzyme hepatische N-Demethylierung hauptsächlich CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP2C9 und CYP2D6 unterzogen wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon mit Induktoren dieser Enzyme kann zu einem schnellen Metabolismus und einem Potenzial für verringerte Auswirkungen von Methadon führen, während die Verabreichung mit CYP -Inhibitoren den Stoffwechsel verringern und die Wirkungen von Methadon potenziert. Obwohl antiretrovirale Arzneimittel wie Efavirenz Nelfinavir Nevirapin Ritonavir Lopinavir Ritonavir -Kombination bekannt ist, dass CYPs die Plasmaspiegel von Methadon möglicherweise aufgrund ihrer CYP -Induktionsaktivität verringern. Daher sollten Medikamente, die gleichzeitig mit Methadon verabreicht werden, auf das Wechselwirkungspotential bewertet werden. Klinikern wird empfohlen, die individuelle Reaktion auf die medikamentöse Therapie zu bewerten.

Opioidantagonisten gemischte Agonisten/Antagonisten und partielle Agonisten

Wie bei anderen MU-Agonisten, die auf Methadon aufrechterhalten werden, kann es bei der Angabe von Opioidantagonisten gemischten Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten entschiedene Symptome haben. Beispiele für solche Mittel sind Naloxon -Naltrexon -Pentazozin -Nalbuphin -Butorphanol und Buprenorphin.

Antiretrovirale Mittel

Abacavir Amprenavir Efavirenz Nelfinavir Nevirapin Ritonavir Lopinavir Ritonavir Kombination

Die gleichzeitige Verabreichung dieser antiretroviralen Wirkstoffe führte zu einer erhöhten Clearance oder einer verminderten Plasmaspiegel von Methadon. Methadon-gepflegte Patienten, die mit den Behandlung mit diesen antiretroviralen Medikamenten beginnen, sollten auf den Hinweis auf Entzugseffekte überwacht werden, und die Methadondosis sollte entsprechend angepasst werden.

Didanosin und Stavudin

Experimentelle Nachweise zeigten, dass Methadon die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) und den Spitzenniveaus für Didanosin und Stavudin mit einer signifikanteren Abnahme von Didanosin verringerte. Die Methadon -Disposition wurde nicht wesentlich verändert.

Zidovudine

Experimentelle Nachweise zeigten, dass Methadon die AUC von Zidovudin erhöhte, was zu toxischen Wirkungen führen konnte.

Cytochrom P450 -Induktoren

Mit der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren begeisterte Patienten mit Methadon sollten auf den Hinweis auf Entzugseffekte überwacht werden, und die Methadondosis sollten entsprechend angepasst werden. Die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen wurden nach gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Induktoren von Cytochrom -P450 -Enzymen:

Rifampin

Bei Patienten, die bei der gleichzeitigen Verabreichung von Rifampin gut stabilisiert waren, führten zu einer deutlichen Verringerung der Serummethadonspiegel und zu einem gleichzeitigen Auftreten von Entzugssymptomen.

Phable

In einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten zur Verabreichung von Methadonerhaltungstherapie (250 mg Gebot. Zunächst 1 Tag, gefolgt von 300 mg QD für 3 bis 4 Tage) führte zu einer Verringerung der Methadon -Exposition um ungefähr 50% und Entzugssymptome traten gleichzeitig auf. Beim Absetzen von Phenytoin nahm die Inzidenz von Entzugssymptomen ab und die Methadon -Exposition stieg auf ein mit der vor Phenytoin verabreichtes Niveau vergleichbar.

St. John's Wort Phenobarbital Carbamazepine

Die Verabreichung von Methadon zusammen mit anderen CYP3A4 -Induktoren kann zu Entzugssymptomen führen.

Cytochrom P450 -Inhibitoren

Da der Metabolismus von Methadon hauptsächlich durch CYP3A4 -Isozymkoadministration von Arzneimitteln vermittelt wird, die die CYP3A4 -Aktivität hemmen, kann eine verminderte Clearance von Methadon verursachen. Die erwarteten klinischen Ergebnisse wären erhöht oder längere Opioidffekte. Daher haben mit Methadon behandelte Patienten starke Inhibitoren von CYP3A4 wie Azolantimykotika (z. B. Ketoconazol) und Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin) mit Methadon zusammengefasst, und die Anpassung der Dosierung sollte vorgenommen werden, wenn dies gerechtfertigt ist. Einige selektive Serotonin -Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) (z. B. Sertralin -Fluvoxamin) können die Methadonplasmakehme bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methadon erhöhen und zu erhöhten Opiateffekten und/oder Toxizität führen.

Voriconazol

Wiederholte Dosisverabreichung von oralem Voriconazol (400 mg Q12H für 1 Tag, dann 200 mg Q12H für 4 Tage) erhöhte die Cmax und AUC von (R) -Methadon um 31% bzw. 47% bei Probanden, die eine Methadon-Erhaltungsdosis erhielten (30 bis 100 mg QD). Das Cmax und AUC von (s) -Methadon stiegen um 65% bzw. 103%. Erhöhte Methadonkonzentrationen der Plasma wurden mit Toxizität einschließlich der QT -Verlängerung in Verbindung gebracht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung wird eine häufige Überwachung von unerwünschten Ereignissen und Toxizität im Zusammenhang mit Methadon empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann erforderlich sein.

Andere

Monoaminoxidase (MAO) -Hemmer

Therapeutische Dosen von Meperidin haben schwerwiegende Reaktionen bei Patienten ausgelöst, die gleichzeitig Monoaminoxidase -Inhibitoren erhalten, oder bei Patienten, die solche Wirkstoffe innerhalb von 14 Tagen erhalten haben. Ähnliche Reaktionen wurden bisher nicht mit Methadon gemeldet. Wenn bei solchen Patienten jedoch die Verwendung von Methadon erforderlich ist, sollte ein Empfindlichkeitstest durchgeführt werden, bei dem im Verlauf von mehreren Stunden wiederholte kleine inkrementelle Methadondosen verabreicht werden, während der Zustand des Patienten und die Vitalfunktionen sorgfältig beobachtet werden.

Beschreibung

Die Pblood -Spiegel von Despramin haben mit gleichzeitiger Verabreichung von Methadon zugenommen.

Potenziell arrhythmogene Wirkstoffe

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Bei der Behandlung von Methadonpatienten mit Arzneimitteln, die in der Lage sind, Elektrolytstörungen (Hypomagnesiämie -Hypokaliämie) zu induzieren, die das QT -Intervall verlängern können, sollte auch bei der Behandlung von Methadonpatienten eine Vorsicht geboten werden. Diese Medikamente umfassen Diuretik -Abführmittel und in seltenen Fällen Mineralocorticoidhormone.

Wechselwirkungen mit Alkohol und Drogen des Missbrauchs

Es ist zu erwarten, dass Methadon in Verbindung mit Alkohol andere Opioide oder ZNS -Depressiva oder mit illegalen Medikamenten, die Depressionen des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen haben. Es wurden Todesfälle berichtet, wenn Methadon in Verbindung mit Benzodiazepinen missbraucht wurde.

Angst

Da Methadon, wie von toleranten Patienten mit einer konstanten Erhaltungsdosis verwendet, nicht als Beruhigungsmittelpatienten auf Lebensprobleme und Belastungen mit den gleichen Symptomen von Angst wie anderen Personen reagiert. Der Arzt sollte solche Symptome nicht mit denen einer Betäubungsmittelabstinenz verwechseln und nicht versuchen, Angstzustände zu behandeln, indem sie die Methadondosis erhöht. Die Wirkung von Methadon bei der Erhaltungsbehandlung beschränkt sich auf die Kontrolle von Symptomen der Betäubungsmittelentzugsbeschwerden und ist für die Linderung allgemeiner Angst ineffektiv.

maximale Dosis Clonazepam zum Schlaf

Akute Schmerzen

Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten in der Methadon -Erhaltungsbehandlung für Opioidabhängigkeit, bei denen postoperativer Schmerzen oder andere akute Schmerzen auf körperlichem Trauma auftreten, Analgesie aus ihrer vorhandenen Methadondosis ableiten kann. Solen Patienten sollten Analgetika einschließlich Opioiden in Dosen verabreicht werden, die ansonsten für nicht-methadon behandelte Patienten mit ähnlichen schmerzhaften Erkrankungen angezeigt werden. Aufgrund der durch Methadon induzierten Opioid-Toleranz, wenn Opioide für die Behandlung akuter Schmerzen bei Methadonpatienten etwas höher sind und/oder häufigere Dosen häufig erforderlich sind als bei nicht-toleranten Patienten.

Physische Abhängigkeit

Die körperliche Abhängigkeit zeigt sich durch Entzugssymptome nach abrupter Abnahme eines Arzneimittels oder bei Verabreichung eines Antagonisten. Die körperliche Abhängigkeit wird während der Opioidagonisten -Therapie der Opioidabhängigkeit erwartet.

Wenn ein physikalisch abhängiger Patient die Verwendung von Methadon oder die Methadondosis abrupt abbricht, kann der Patient eine Opioidabstinenz oder ein Entzugssyndrom nicht angemessen entwickeln und wird durch einige oder alle folgenden Unruhen charakterisiert: Unruhetrachtrakrimation Rhinorrhoe Gähnen Verspiration Myalgie und Mydrias. Andere Symptome können sich auch entwickeln, einschließlich Reizbarkeitsangst Rückenschmerzen Gelenkschmerzen Schwäche Bauchkrämpfe Schlaflosigkeit Übelkeit Anorexie erbrechen Durchfall oder erhöhte Blutdruck -Atemfrequenz oder Herzfrequenz.

Säuglinge, die von Müttern körperlich von Opioiden geboren wurden, können ebenfalls physisch abhängig sein und Atemschwierigkeiten und Entzugssymptome aufweisen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : Schwangerschaft Arbeit und Entbindung ).

Im Allgemeinen sollten Opioide nicht abrupt abgesetzt werden (siehe Dosierung und Verwaltung : Für medizinisch beaufsichtigte Entzug nach einer Zeit der Erhaltungsbehandlung ).

Patienten mit Spezialrisiko

Methadon sollte mit Vorsicht und der anfänglichen Dosis bei bestimmten Patienten wie älteren und geschwächten und geschwächten und starken Beeinträchtigungen der Hypothyreose von Leber oder Nierenfunktionen Addison -Prostata -Hypertrophie oder urethralen Striktur mit einer schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion verabreicht werden. Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen sollten beobachtet werden und die Möglichkeit einer Atemdepression erfordert zusätzliche Wachsamkeit.

Warnungen for Methadone

Methadonhydrochlorid orales Konzentrat dient nur zur oralen Verabreichung. Die Vorbereitung darf nicht injiziert werden. Das orale Konzentrat von Methadonhydrochlorid sollte bei kinderresistenten Behältern verpackt und nicht in Reichweite der Kinder gehalten werden, um eine versehentliche Aufnahme zu verhindern.

Atemdepression

Atemdepression ist die Hauptgefahr, die mit der Verabreichung von Methadonhydrochlorid verbunden ist. Die maximalen respiratorischen Depressiva-Effekte von Methadon treten typischerweise später auf und bestehen länger als die maximalen Analgetika-Effekte im Kurzzeitgebrauch. Diese Merkmale können zu Fällen einer iatrogenen Überdosierung beitragen, insbesondere während der Behandlung von Behandlung und Dosis -Titration.

Atemdepressionen sind bei älteren oder geschwächten Patienten sowie bei Patienten, die unter Erkrankungen leiden, von Hypoxie oder Hyperkapnie, wenn sogar mäßige therapeutische Dosen gefährlich verringern können, wenn sie unter Bedingungen leiden.

Methadon sollte mit extremer Vorsicht an Patienten mit Erkrankungen verabreicht werden, die von Hypoxie -Hyperkapnie oder verringerten Atemwegsreserve wie: Asthma chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Cor Pulmonale schwere Schlafensyndrom -Syndrom -Syndrom -Myxöde -Kyphoscoliose und CNS) -Dressions -Depression von Fettleibigkeit (CNS) oder Coma oder Coma oder Coma oder Coma, verabreicht werden. Bei diesen Patienten kann sogar übliche therapeutische Methadondosen der Atemfahrt verringern und gleichzeitig die Atemwegsresistenz auf den Punkt der Apnoe erhöhen. Methadon sollte bei der niedrigsten wirksamen Dosis und nur unter sorgfältiger medizinischer Aufsicht verwendet werden.

Herzleitungseffekte

Diese Informationen sollen den Prescriber darauf aufmerksam machen, die Risiken und Vorteile der Methadonbehandlung umfassend zu bewerten. Die Absicht ist es nicht, die angemessene Verwendung von Methadon bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte zu verhindern.

Laborstudien beides vergeblich Und in vitro haben gezeigt, dass Methadon kardiale Kaliumkanäle hemmt und das QT -Intervall verlängert. Bei der Behandlung mit Methadon wurden Fälle von QT -Intervallverlängerung und schwerwiegender Arrhythmie (Torsades de Pointes) beobachtet. Diese Fälle scheinen häufiger mit einer höheren Dosisbehandlung (> 200 mg/Tag) verbunden zu sein, aber nicht beschränkt. Obwohl die meisten Fälle von Patienten beteiligt sind, die wegen Schmerzen mit großen täglichen Dosen von Methadon -Fällen behandelt werden, wurden bei Patienten, die Dosen erhalten, die üblicherweise zur Aufrechterhaltung der Opioidabhängigkeit verwendet werden. In den meisten Fällen wurden bei typischen Erhaltungsdosen begleitende Medikamente und/oder klinische Erkrankungen wie Hypokaliämie als beitragende Faktoren angesehen. Die Beweise deuten jedoch nachdrücklich darauf hin, dass Methadon bei einigen Patienten das Potenzial für unerwünschte Herzleitungseffekte besitzt.

Methadon sollte an Patienten, die bereits ausgesetzt sind, mit besonderer Vorsicht verabreicht werden, die bereits für die Entwicklung eines verlängerten QT -Intervalls (z. B. Hypokaliämie -Hypomagnesiämie der Herzhypertrophie begleiten). Eine sorgfältige Überwachung wird empfohlen, wenn Methadon bei Patienten mit einer Anamnese der Herzleitungsabnormalitäten diejenigen, die Medikamente einnehmen, die die Herzleitung beeinflussen, und in anderen Fällen, in denen die Anamnese oder körperliche Untersuchung ein erhöhtes Risiko für Dysrhythmie aufnehmen, einnehmen. Die QT -Verlängerung wurde auch bei Patienten ohne vorherige Herzgeschichte berichtet, die hohe Methadondosen erhalten haben. Patienten, die eine QT -Verlängerung während der Methadonbehandlung entwickeln, sollten auf das Vorhandensein modifizierbarer Risikofaktoren wie gleichzeitige Medikamente mit Arzneimitteln zur Herzwirkung bewertet werden, die Elektrolytanomalien und Medikamente verursachen können, die als Inhibitoren des Methadonmetabolismus wirken könnten.

Das potenzielle Risiko von Methadon einschließlich des Risikos lebensbedrohlicher Arrhythmien sollte gegen das Risiko einer Abnahme der Methadonbehandlung abgewogen werden. Bei dem Patienten, der wegen Opiatabhängigkeit mit einer Methadon -Erhaltungstherapie behandelt wird, umfassen diese Risiken eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls auf den illegalen Drogenkonsum nach dem Absetzen von Methadon.

Die Verwendung von Methadon bei Patienten, von denen bereits bekannt ist, dass sie ein längeres QT -Intervall haben, wurde nicht systematisch untersucht. Die potenziellen Methadonrisiken sollten gegen die wesentliche Morbidität und Mortalität mit unbehandelter Opioidabhängigkeit abgewogen werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Methadon sollte ein individueller Nutzen für die Risikobewertung durchgeführt werden und sollte die Bewertung der Patientenpräsentation und die vollständige Krankengeschichte umfassen. Bei Patienten, die als Risiko eingestuft wurden, sollten sorgfältige Überwachung des kardiovaskulären Status einschließlich der Bewertung der QT -Verlängerung und der Dysrhythmien durchgeführt werden.

Unvollständige Kreuzverträglichkeit zwischen Methadon und anderen Opioiden

Patienten, die gegenüber anderen Opioiden tolerant sind, können gegenüber Methadon unvollständig tolerant sein. Unvollständige Kreuzverträglichkeiten sind für die Patienten, die gegenüber anderen Mu-opioiden Agonisten, die in Methadon umgewandelt werden, von besonderer Bedeutung sind, wodurch die Dosierung während des Opioid-Umwandlungskomplexes festgelegt wird. Todesfälle wurden während der Umwandlung durch chronische hochdosierte Behandlung mit anderen Opioidagonisten berichtet. Ein hohes Maß an Opioid -Toleranz beseitigt nicht die Möglichkeit einer überdosierten Methadon -Überdosierung iatrogen oder auf andere Weise.

Missbrauchsmissbrauch und Ablenkung von Opioiden

Methadon ist ein MU-Agonist-Opioid mit einer Missbrauchshaftung, die der von Morphin und anderen Opioidagonisten ähnelt, und ist ein kontrollierter Substanz von Zeitplan II. Methadon wie Morphin und andere für Analgesie verwendete Opioide haben das Potenzial, missbraucht zu werden, und unterliegt einer kriminellen Ablenkung.

Methadon kann in ähnlicher Weise wie anderen legalen oder illegalen Opioidagonisten missbraucht werden. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Methadonhydrochlorid -Konzentrat in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Kliniker über ein erhöhtes Risiko von Missbrauchsmissbrauch oder Umleitung besorgt ist. Der Missbrauch von Methadon birgt ein Risiko für Überdosierung und Tod. Dieses Risiko wird mit gleichzeitiger Missbrauch von Methadon mit Alkohol und anderen Substanzen erhöht. Darüber hinaus ist ein Muttermissbrauch häufig mit der Übertragung von Infektionskrankheiten wie Hepatitis und HIV verbunden.

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten sich an die staatliche professionelle Lizenzbehörde oder die staatliche Behörde für kontrollierte Substanzen wenden, um Informationen zur Verhinderung und Erkennung von Missbrauch oder Ablenkung dieses Produkts zu verhindern und zu erkennen.

Wechselwirkungen mit anderen ZNS -Depressiva

Patienten, die andere Opioidanalgetika -Vollnarkose Phenothiazine oder andere Beruhigungsmittel -Hypnotika oder andere ZNS -Depressiva (einschließlich Alkohol) gleichzeitig mit Methadon erhalten können, kann die Hypotonie für Atemdepressionen in einer tiefgreifenden Sedierung oder des Komas erleben (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Wechselwirkungen mit Alkohol und Drogen des Missbrauchs

Es ist zu erwarten, dass Methadon in Verbindung mit Alkohol andere Opioide oder illegale Drogen, die Depressionen des Zentralnervensystems verursachen, additive Wirkungen haben. Todesfälle im Zusammenhang mit der illegalen Verwendung von Methadon haben häufig zu einem gleichzeitigen Missbrauch von Benzodiazepin.

Kopfverletzung und erhöhten Intrakranialdruck

Die respiratorischen Depressiva-Wirkungen von Opioiden und ihre Fähigkeit, den Druck des cerebrospinalen Flusses in Gegenwart einer Kopfverletzung, andere intrakranielle Läsionen oder eine bereits bestehende Zunahme des intrakraniellen Drucks zu erhöhen. Darüber hinaus erzeugen Opioide Effekte, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verdecken können. Bei solchen Patienten muss Methadon mit Vorsicht verwendet werden und nur, wenn es als wesentlich eingestuft wird.

Akute Bauchbedingungen

Die Verabreichung von Opioiden kann die Diagnose oder den klinischen Verlauf von Patienten mit akuten Bauchbedingungen verdecken.

Blutgängiger Effekt

Die Verabreichung von Methadon kann zu einer schweren Hypotonie bei Patienten führen, deren Fähigkeit zur Aufrechterhaltung eines normalen Blutdrucks beeinträchtigt ist (z. B. schwerwiegende Volumenabschreibung).

Vorsichtsmaßnahmen for Methadone

Methadon sollte bei älteren und geschwächten Patienten mit Vorsicht verwendet werden. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie für Depressiva des Zentralnervensystems empfindlich sind, wie beispielsweise bei Patienten mit kardiovaskulärem Lungenrieren oder Lebererkrankungen; und bei Patienten mit komorbiden Erkrankungen oder begleitenden Medikamenten, die für Dysrhythmie oder verringertes Beatmungsantrieb prädisponieren können.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Die Ergebnisse der Karzinogenitätsbewertung in B6C2F1 -Mäusen und Fischer 344 -Ratten nach der Nahrung von zwei Dosen von Methadon -HCl wurden veröffentlicht. Mäuse verbrauchten zwei Jahre lang 15 mg/kg/Tag oder 60 mg/kg/Tag Methadon. Diese Dosen betrugen ungefähr 0,6 und 2,5 -mal eine menschliche tägliche orale Dosis von 120 mg/Tag auf Körperoberfläche (mg/m²). Es gab einen signifikanten Anstieg der Hypophysenadenome bei weiblichen Mäusen, die mit 15 mg/kg/Tag behandelt wurden, jedoch nicht mit 60 mg/kg/Tag. Unter den Bedingungen des Assays gab es keine eindeutigen Hinweise auf eine Behandlungssteigerung der Inzidenz von Neoplasmen bei männlichen Ratten. Aufgrund des verringerten Nahrungsverbrauchs bei Männern an den hohen Dosis konsumierten männliche Ratten 16 mg/kg/Tag und 28 mg/kg/Tag Methadon für zwei Jahre. Diese Dosen betrugen ungefähr 1,3 und 2,3 -mal eine menschliche tägliche orale Dosis von 120 mg/Tag, basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche. Im Gegensatz dazu konsumierte weibliche Ratten zwei Jahre lang 46 mg/kg/Tag oder 88 mg/kg/Tag. Diese Dosen betrugen ungefähr 3,7 und 7,1 -mal eine menschliche tägliche orale Dosis von 120 mg/Tag, basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche. Unter den Bedingungen des Assays gab es keine klaren Hinweise auf eine behandlungsbezogene Zunahme der Inzidenz von Neoplasmen bei männlichen oder weiblichen Ratten.

Mutagenese

Es gibt mehrere veröffentlichte Berichte über die potenzielle genetische Toxizität von Methadon. Methadon wurde in Tests auf Chromosomenbruch und Disjunktion und sexuell gebundene rezessive letale Genmutationen in Keimzellen von negativ getestet Drosophila Verwenden von Fütterungs- und Injektionsverfahren. Im Gegensatz dazu wurde Methadon positiv in der getestet vergeblich Maus dominant tödlicher Test und der vergeblich Säugetier -Spermatogonial -Chromosomen -Aberrationstest. Zusätzlich wurde Methadon positiv in der getestet E. Coli DNA -Reparatursystem und Neurospora Crassa und Maus -Lymphom -Vorwärtsmutationstests.

Fruchtbarkeit

Die Fortpflanzungsfunktion bei menschlichen Männern kann durch die Methadonbehandlung verringert werden. Bei mit Methadon behandelten Personen wurde über eine Verringerung des Ejakulationsvolumens und des Samenschilds und der Prostata-Sekretion berichtet. Darüber hinaus wurden eine Verringerung des Serumtestosteronspiegels sowie die Motilität der Spermien sowie die Abnormalitäten der Spermienmorphologie berichtet. Veröffentlichte Tierstudien liefern zusätzliche Daten, die darauf hinweisen, dass die Methadonbehandlung von Männern die Fortpflanzungsfunktion verändern kann. Methadon erzeugt eine signifikante Regression von Geschlechtszubehörorganen und Hoden männlicher Mäuse und Ratten. Es wurden zusätzliche Daten veröffentlicht, die darauf hinweisen, dass die Methadonbehandlung männlicher Ratten (einmal täglich drei aufeinanderfolgende Tage) die Embryolethalität und die Neugeborenensterblichkeit erhöhte. Die Untersuchung des Uterusgehalts von Methadon-naiven weiblichen Mäusen, die zu Methadon-behandelten Mäusen gezüchtet wurden, ergab, dass die Methadonbehandlung zu einem Anstieg der Rate der Vorabbau-Todesfälle in allen postmeiotischen Zuständen führte.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category C

Es gibt keine kontrollierten Studien zum Einsatz von Methadon bei schwangeren Frauen, die zur Feststellung von Sicherheit verwendet werden können. Eine fachmännische Überprüfung der veröffentlichten Daten zu Erfahrungen mit Methadon -Verwendung während der Schwangerschaft durch das Teratogen Information System (Teris) kam jedoch zu dem Schluss, dass die Verwendung von Methadon während der Schwangerschaft als Teil eines überwachten therapeutischen Therapie -Regimes unwahrscheinlich ist, dass er ein erhebliches teratogenes Risiko darstellt (Quantität und Qualität der Daten, die als nur begrenzt auf faire) bewertet wurden). Die Daten reichen jedoch nicht aus, um festzustellen, dass kein Risiko besteht (Teris hat zuletzt Oktober 2002 überprüft). Es wurde berichtet, dass schwangere Frauen, die an Methadon -Erhaltungsprogrammen beteiligt sind, eine signifikant verbesserte pränatale Versorgung zu einer signifikant verringerten Inzidenz von geburtshilflichen und fetalen Komplikationen sowie der Morbidität und Mortalität bei Neugeborenen im Vergleich zu Frauen mit illegalen Medikamenten führt. Mehrere Faktoren erschweren die Interpretation von Untersuchungen der Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft Methadon einnehmen. Dazu gehören die Verwendung von illegalen Arzneimitteln bei Müttern, andere mütterliche Faktoren wie Ernährungsinfektion und psychosoziale Umstände begrenzte Informationen über die Dosis und Dauer des Methadonverbrauchs während der Schwangerschaft und die Tatsache, dass die meisten mütterlichen Expositionen nach dem ersten Schwangerschaftstrimenester auftreten scheint. Die gemeldeten Studien haben im Allgemeinen den Nutzen von Methadon mit dem Risiko einer unbehandelten Sucht nach illegalen Medikamenten verglichen.

Methadon wurde in Fruchtwasser- und Kabelplasma in Konzentrationen nachgewiesen, die proportional zum mütterlichen Plasma und im Neugeborenen -Urin in niedrigeren Konzentrationen als entsprechender mütterlicher Urin sind.

Eine retrospektive Serie von 101 schwangeren opiatabhängigen Frauen, die eine stationäre Opiatentgiftung mit Methadon unterzogen wurden, zeigte im zweiten Trimester oder im dritten Trimester kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder vorzeitige Entbindung.

Mehrere Studien haben vorgeschlagen, dass Säuglinge, die von mit Narkotikern zusammenhängenden Frauen geboren wurden, die während der gesamten oder eines Teils der Schwangerschaft mit Methadon behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollen mit einer verringerten Geburtsgewichtslänge und/oder dem Kopfumfang verringert wurden. Dieses Wachstumsdefizit scheint nicht in der späteren Kindheit zu bestehen. Es wurde jedoch gezeigt, dass Kinder, die während der Schwangerschaft mit Methadon behandelt wurden, leichte, aber anhaltende Leistungsdefizite bei psychometrischen und Verhaltenstests nachweisen.

Zusätzliche Informationen zu den möglichen Risiken von Methadon können aus Tierdaten abgeleitet werden. Methadon scheint in den Ratten- oder Kaninchenmodellen nicht teratogen zu sein. Nach großen Dosen produzierte Methadon jedoch teratogene Wirkungen im Meerschweinchenhamster und der Maus. One published study in pregnant hamsters indicated that a single subcutaneous dose of methadone ranging from 31 to 185 mg/kg (the 31 mg/kg dose is approximately 2 times a human daily oral dose of 120 mg/day on a mg/m² basis) on day 8 of gestation resulted in a decrease in the number of fetuses per litter and an increase in the percentage of fetuses exhibiting congenital Missbildungen, die als Exencephaly Cranioschisis und verschiedene andere Läsionen beschrieben werden. Die Mehrheit der getesteten Dosen führte ebenfalls zum Tod der Mutter. In einer anderen Studie wurde eine einzelne subkutane Dosis von 22 bis 24 mg/kg Methadon (die geschätzte Exposition entsprach ungefähr einer menschlichen täglichen oralen Dosis von 120 mg/Tag auf mg/m²), die am Tag 9 der Schwangerschaft bei Mäusen verabreicht wurde, die ebenfalls eine Exencephaly in 11% der Embryos erzeugten. Bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 40 mg/kg (geschätzte Exposition betrug ungefähr 3 bzw. 6 -mal eine menschliche tägliche Munddosis von 120 mg/Tag auf mg/m²), die während der Tage 6 bis 15 und 6 bis 18 verabreicht wurde, wurden jedoch keine Auswirkungen berichtet.

Nicht -Tematogenetische Wirkungen

Babys, die von Müttern geboren wurden, die vor der Entbindung regelmäßig Opioide einnehmen, können physisch abhängig sein. Der Beginn der Entzugssymptome bei Säuglingen erfolgt normalerweise in den ersten Tagen nach der Geburt. Abzugszeichen beim Neugeborenen zählen Reizbarkeit und übermäßige weinende Zittern hyperaktive Reflexe erhöhten die Atemfrequenz. Die Intensität des Syndroms korreliert nicht immer mit der mütterlichen Dosis oder der Dauer der mütterlichen Exposition. Die Dauer der Abhebungszeichen kann von einigen Tagen bis Wochen oder sogar Monaten variieren. Es besteht kein Konsens über das angemessene Management des Säuglingsentzugs.

Es gibt widersprüchliche Berichte darüber, ob SIDs bei Säuglingen, die während der Schwangerschaft mit Methadon behandelt wurden, mit einer erhöhten Inzidenz auftritt.

Es wurde berichtet, dass abnormale fetale Nicht -Tests (NSTs) häufiger auftreten, wenn der Test 1 bis 2 Stunden nach einer Erhaltungsdosis Methadon in der Spätschwangerschaft im Vergleich zu Kontrollen durchgeführt wird.

Veröffentlichte Tierdaten haben eine erhöhte Neugeborenensterblichkeit bei den Nachkommen männlicher Ratten berichtet, die vor der Paarung mit Methadon behandelt wurden. In diesen Studien wurden die weiblichen Ratten nicht mit Methadon behandelt, was auf paternal vermittelte Entwicklungstoxizität hinweist. Insbesondere Methadon, das vor der Paarung mit methadon-naiven Frauen der männlichen Ratte verabreicht wurde, führte zu einer verminderten Gewichtszunahme der Nachkommen nach dem Absetzen. Die männliche Nachkommen zeigten verringerte Thymusgewichte, während die weibliche Nachkommen erhöhte Nebennierengewichte zeigten. Darüber hinaus zeigten Verhaltenstests dieser männlichen und weiblichen Nachkommen signifikante Unterschiede in Verhaltenstests im Vergleich zu Kontrolltieren, was darauf hindeutet, dass die paternale Methadon -Exposition in diesem Modell physiologische und Verhaltensänderungen in Nachkommenschaft erzeugen kann. Andere Tierstudien haben berichtet, dass die perinatale Exposition gegenüber Opioiden einschließlich Methadon die neuronale Entwicklung und das Verhalten in den Nachkommen verändert. Die perinatale Methadon -Exposition bei Ratten wurde mit Veränderungen der Lernfähigkeit motorische Aktivität thermische Regulation nozizeptive Reaktionen und Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten in Verbindung gebracht. Zusätzliche Tierdaten zeigen Hinweise auf neurochemische Veränderungen im Gehirn von mit Methon behandelten Nachkommen, einschließlich Veränderungen der cholinergen dopaminergen noradrenergen und serotonergen Systeme. Zusätzliche Studien zeigten, dass die Methadonbehandlung männlicher Ratten 21 bis 32 Tage vor der Paarung mit Methadon-naiven Frauen keine nachteiligen Wirkungen hervorbrachte, was darauf hindeutet, dass eine verlängerte Methadonbehandlung der männlichen Ratte zu Toleranz gegenüber den bei der Nachkommenschaft festgestellten Entwicklungstoxizitäten führte. Mechanistische Studien in diesem Rattenmodell legen nahe, dass die Entwicklungseffekte von väterlichem Methadon auf die Nachkommen auf eine verminderte Testosteronproduktion zurückzuführen sind. Diese tierischen Daten spiegeln die gemeldeten klinischen Befunde von verminderten Testosteronspiegeln bei menschlichen Männern bei der Methadonerhaltungstherapie bei Opioidsucht und bei Männern wider, die chronische intraspinale Opioide erhalten.

Klinische Pharmakologie In Schwangerschaft

Schwangere Frauen scheinen signifikant niedrigere Plasma-Methadonkonzentrationen zu haben, erhöhte die Plasma-Methadon-Clearance und eine kürzere Methadon-Halbwertszeit als nach der Entbindung. Dosierungsanpassung unter Verwendung höherer Dosen oder Verabreichung der täglichen Dosis in geteilten Dosen kann bei schwangeren Frauen erforderlich sein, die mit Methadon behandelt werden. (Sehen Klinische Pharmakologie Und Dosierung und Verwaltung ).

Methadon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Arbeit und Entbindung

Wie bei allen Opioidenverwaltung dieses Produkts an die Mutter kann kurz vor der Entbindung zu einem gewissen Grad an Atemdepression im Neugeborenen führen, insbesondere wenn höhere Dosen verwendet werden. Methadon wird für die geburtshilfliche Analgesie nicht empfohlen, da seine lange Wirkdauer die Wahrscheinlichkeit einer Atemdepression beim Neugeborenen erhöht. Betäubungsmittel mit gemischten Agonisten-Antagonisten-Eigenschaften sollten bei Patienten, die chronisch mit Methadon behandelt werden, nicht zur Schmerzkontrolle verwendet werden, da sie einen akuten Entzug auslösen können.

Pflegemütter

Methadon wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei mütterlichen oralen Dosen von 10 bis 80 mg/Tag wurden Methadonkonzentrationen von 50 bis 570 mk g/l in Milch berichtet, die in den meisten Proben niedriger waren als die mütterlichen Serumkonzentrationen im stationären Zustand. Peak -Methadonspiegel in Milch treten ungefähr 4 bis 5 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Basierend auf einem durchschnittlichen Milchkonsum von 150 ml/kg/Tag würde ein Kind ungefähr 17,4 mcg/kg/Tag konsumieren, was ungefähr 2 bis 3% der oralen mütterlichen Dosis beträgt. Methadon wurde bei einigen Säuglingen, deren Mütter Methadon einnahmen, in sehr niedrigen Plasmakonzentrationen nachgewiesen.

Es ist vorsichtig zu sein, wenn Methadon an eine stillende Frau verabreicht wird. Es gab seltene Fälle von Sedierung und Atemdepression bei Säuglingen, die durch Muttermilch Methadon ausgesetzt waren.

Mütter, die Methadon verwenden, sollten spezifische Informationen über die Identifizierung von Atemdepressionen und Sedierung bei ihren Babys erhalten. Sie sollten wissen, wann sie ihren Gesundheitsdienstleister kontaktieren oder eine sofortige medizinische Versorgung suchen sollen. Ein Gesundheitsdienstleister sollte die Vorteile des Stillens gegen das Risiko einer Methadon -Säuglingsrisiko und einer möglichen Exposition gegenüber anderen Medikamenten abwägen.

Frauen, die mit Methadon behandelt werden, weil sie bereits stillen, sollten beraten werden, allmählich Entwöhnung zu stillen, um die Entwicklung von Entzugssymptomen beim Kind zu verhindern.

Methadon -Erhaltungsbehandlung für Opioidabhängigkeit während des Stillens

Frauen bei der Methadon -Erhaltungstherapie, die den Wunsch nach Stillen ausdrücken, sollten über die Risiken und Vorteile des Stillens während der Schwangerschaft und unmittelbar nach der Geburt informiert werden. Die Patientin sollte klar verstehen, dass sie während des Stillens keine illegalen Substanzen oder ein anderes Medikament verwenden sollte, das nicht von ihrem Gesundheitsdienstleister verschrieben wird. Sie sollte die Gründe verstehen, warum die Verwendung zusätzlicher Medikamente das Risiko für ihr stillendes Kind erhöhen kann, das über ein Risiko von Methadon hinausgeht.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht festgestellt.

Zufällige oder absichtliche Aufnahme eines Kindes kann eine Atemdepression verursachen, die zum Tod führen kann. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, Methadon an einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite der Kinder zu halten und nicht genutztes Methadon so zu verwerfen, dass andere Personen als der Patient, für den es ursprünglich verschrieben wurde, nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Methadon umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis bei älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Nierenbehinderung

Die Verwendung von Methadon wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht umfassend untersucht.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Verwendung von Methadon wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht umfassend untersucht. Methadon ist in der Leber metabolisiert, und Patienten mit Leberbeeinträchtigung können nach mehreren Dosierung Methadon ansammeln.

Geschlecht

Die Verwendung von Methadon wurde nicht auf geschlechtsspezifische Spezifität bewertet.

Überdosierungsinformationen für Methadon

Anzeichen und Symptome

Eine schwerwiegende Überdosierung von Methadon ist durch Atemdepression (eine Abnahme der Atemwegsrate und/oder das Gezeitenvolumen Cheyne-Stokes-Atemzyanose) gekennzeichnet, die zu Stupor- oder Koma-Pupillen mit maximal verschränkter Pupillen und kaltem und manchmal bradykardischem Skelett-Muskeln und hypotieren. Bei schwerer Überdosierung, insbesondere durch den intravenösen Routen, kann Apnoe -Kreislaufkollaps -Kollaps -Herzstillstand und Tod auftreten.

Behandlung

Die Wiederherstellung des angemessenen Atemaustauschs durch Bereitstellung eines Patentländerwegs und einer Institution der assistierten oder kontrollierten Belüftung sollte die Aufmerksamkeit der Primäraufmerksamkeit erregt werden. Wenn eine nicht tolerante Person eine große Dosis Methadon nimmt, sind wirksame Opioidantagonisten zur Verfügung, um der potenziell tödlichen Atemdepression entgegenzuwirken. Der Arzt muss sich jedoch daran erinnern, dass Methadon ein langwirkendes Depressivum ist (36 bis 48 Stunden), während Opioidantagonisten für viele kürzere Zeiträume (ein bis drei Stunden) wirken. Der Patient muss daher kontinuierlich auf das Rezidiv der Atemdepression überwacht werden und muss möglicherweise wiederholt mit dem Betrügerantagonisten behandelt werden.

Opioidantagonisten sollten nicht ohne klinisch signifikante respiratorische oder kardiovaskuläre Depression verabreicht werden. Bei einer Person kann die Verabreichung der üblichen Dosis eines Opioidantagonisten physisch von Opioiden abhängig sein, ein akutes Entzugssyndrom. Die Schwere dieses Syndroms hängt vom Grad der physikalischen Abhängigkeit und der Dosis des verabreichten Antagonisten ab. Wenn Antagonisten zur Behandlung einer schwerwiegenden Atemdepression im physikalisch abhängigen Patienten eingesetzt werden müssen, sollte der Antagonist mit extremer Pflege und durch Titration mit kleineren Dosen des Antagonisten verabreicht werden.

Intravenös verabreichtes Naloxon oder Nalmefene kann verwendet werden, um Anzeichen einer Vergiftung umzukehren. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von Naloxon im Vergleich zu Methadon kann wiederholte Injektionen erforderlich sein, bis der Status des Patienten zufriedenstellend bleibt. Naloxon kann auch durch kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden. Intravenöse Sauerstoffflüssigkeiten Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sollten wie angegeben eingesetzt werden.

Kontraindikationen für Methadon

Das orale Konzentrat von Methadonhydrochlorid ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Methadonhydrochlorid oder einem anderen Bestandteil in Methadonhydrochlorid oralem Konzentrat kontraindiziert.

Das orale Konzentrat von Methadonhydrochlorid ist in jeder Situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, wie z.

Methadon ist bei jedem Patienten kontraindiziert, der einen paralytischen Ileus hat oder vermutet wird.

Klinische Pharmakologie for Methadone

Wirkungsmechanismus

Methadonhydrochlorid ist ein Mu-Agonist; Eine synthetische Opioidanalgetikerin mit mehreren Aktionen, die qualitativ denen von Morphin ähneln, von denen das zentrale Nervensystem und Organe aus glatten Muskeln betrifft. Die wichtigsten therapeutischen Verwendungen für Methadon sind Analgesie und Entgiftung oder Erhaltungsbehandlung bei der Opioidabhängigkeit. Das Methadon -Abstinenz -Syndrom, obwohl das von Morphin qualitativ ähnlich ist, unterscheidet sich darin, dass der Beginn langsamer ist, dass der Verlauf länger und die Symptome weniger schwerwiegend sind.

Einige Daten zeigen auch, dass Methadon als Antagonist auf dem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptor fungiert. Der Beitrag des NMDA -Rezeptorantagonismus zur Wirksamkeit von Methadon ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass andere NMDA -Rezeptorantagonisten bei Tieren neurotoxische Wirkungen produzieren.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird zwischen 1 und 7,5 Stunden die Bioverfügbarkeit von Methadon zwischen 36 und 100% und Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. Die Dosis -Proportionalität der Methadon -Pharmakokinetik ist nicht bekannt. Nach der Verabreichung der täglichen oralen Dosen im Bereich von 10 bis 225 mg lagen die Plasmakonzentrationen im stationären Zustand jedoch zwischen 65 und 630 ng/ml und die Spitzenkonzentrationen lagen zwischen 124 und 1255 ng/ml. Die Auswirkung der Lebensmittel auf die Bioverfügbarkeit von Methadon wurde nicht bewertet.

Verteilung

Methadon ist ein lipophiles Arzneimittel und das stationäre Volumen der Verteilungsvolumen zwischen 1,0 und 8,0 l/kg. In Plasma ist Methadon überwiegend an α1 -Säureglykoprotein (85% bis 90%) gebunden. Methadon wird in Speichelmilchbuschinenfruchtflüssigkeit und Nabelschnurplasma sekretiert.

Stoffwechsel

Methadon wird hauptsächlich durch N-Demethylierung zu einem inaktiven Metaboliten 2-Ethyliden-15-Dimethyl-33-Diphenylpyrroliden (EDDP) metabolisiert. Cytochrom -P450 -Enzyme sind hauptsächlich CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 und in geringerem Maße CYP2C9 und CYP2D6 für die Umwandlung von Methadon in EDDP und andere inaktive Metaboliten verantwortlich, die hauptsächlich im Urin ausgeschieden sind.

Ausscheidung

Die Eliminierung von Methadon wird durch umfangreiche Biotransformation vermittelt, gefolgt von Nieren- und Fäkalienausscheidungen. Veröffentlichte Berichte zeigen, dass nach mehreren Dosisverabreichung die scheinbare Plasma-Clearance von Methadon zwischen 1,4 und 126 l/h lag und die terminale Halbwertszeit (T½) in verschiedenen Studien zwischen 8 und 59 Stunden zwischen 8 und 59 Stunden lag. Da Methadon lipophil ist, bleibt bekannt, dass es in Leber und anderen Geweben bestehen bleibt. Die langsame Freisetzung aus der Leber und anderen Geweben kann die Dauer der Methadonwirkung trotz niedriger Plasmakonzentrationen verlängern.

Pharmakokinetik In Special Populations

Schwangerschaft

Die Disposition von oralem Methadon wurde bei ungefähr 30 schwangeren Patienten im zweiten und dritten Trimester untersucht. Die Eliminierung von Methadon war in der Schwangerschaft signifikant verändert. Die Gesamtkörper-Clearance von Methadon war bei schwangeren Patienten im Vergleich zu denselben Patienten nach der Geburt oder bei nicht schwangeren opioidabhängigen Frauen erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Methadon wird während der zweiten und dritten Trimester verringert. Die Abnahme der Plasma-Halbwertszeit und eine erhöhte Clearance von Methadon, was zu niedrigeren Methadon-Trogspiegeln während der Schwangerschaft führt, kann bei einigen schwangeren Patienten zu Entzugssymptomen führen. Die Dosierung muss möglicherweise erhöht werden oder das Dosierungsintervall verringert bei schwangeren Patienten, die Methadon erhalten. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN : Schwangerschaft Arbeit und Entbindung Und Dosierung und Verwaltung .))

Nierenbehinderung

Die Methadon -Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht umfassend bewertet. Unmetabolisiertes Methadon und seine Metaboliten werden in einem variablen Maße im Urin ausgeschieden. Methadon ist eine Grundverbindung (PKA = 9,2), und der pH -Wert des Harnwegs kann seine Disposition im Plasma verändern. Es wurde gezeigt, dass die Ansäuern von Urin die Niereneliminierung von Methadon erhöht. Die erzwungene Diurese -Peritonealdialyse -Hämodialyse oder Holzkohle -Hämoperfusion wurden nicht als vorteilhaft für die Erhöhung der Eliminierung von Methadon oder seinen Metaboliten festgestellt.

Hepatische Beeinträchtigung

Methadon wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht umfassend bewertet. Methadon wird durch Leberwege metabolisiert, daher können Patienten mit Leberbeeinträchtigung das Risiko haben, Methadon nach mehreren Dosierung zu akkumulieren.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Methadon wurde nicht auf die geschlechtsspezifische Spezifität bewertet.

Wettrennen

Die Pharmakokinetik von Methadon wurde nicht auf Rassenspezifität bewertet.

Geriatrisch

Die Pharmakokinetik von Methadon wurde in der geriatrischen Bevölkerung nicht bewertet.

Pädiatrisch

Die Pharmakokinetik von Methadon wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht bewertet.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

(sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ) Methadon wird durch Cytochrom-P-450-Isoformen hepatische N-Demethylierung erfährt, hauptsächlich CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP2C9 und CYP2D6. Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon mit Induktoren dieser Enzyme kann zu einem schnellen Methadonstoffwechsel und potenziell verringerten Auswirkungen von Methadon führen. Umgekehrt kann die Verabreichung mit CYP -Inhibitoren den Stoffwechsel verringern und die Auswirkungen von Methadon potenzieren. Die Pharmakokinetik von Methadon kann unvorhersehbar sein, wenn sie mit Arzneimitteln koadministriert sind, von denen bekannt ist, dass sie CYP -Enzyme sowohl induzieren als auch hemmen. Obwohl antiretrovirale Arzneimittel wie Efavirenz Nelfinavir Nevirapin Ritonavir Lopinavir Ritonavir -Kombination einige CYPs in Hemmung der Methadonspiegel von Methadon aufgrund ihrer CYP -Induktionsaktivität bekannt ist. Daher sollten Medikamente, die gleichzeitig mit Methadon verabreicht werden, auf das Wechselwirkungspotential bewertet werden. Klinikern wird empfohlen, die individuelle Reaktion auf die medikamentöse Therapie zu bewerten, bevor eine Dosierungsanpassung vorgenommen wird.

Patienteninformationen für Methadon

• Die Patienten sollten davor gewarnt werden, dass Methadon wie alle Opioide die für die Ausführung potenziell gefährlichen Aufgaben wie Fahren oder Betriebsmaschinen erforderlichen mentalen und/oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen können.
• Patienten, die ambulant sind, sollten darauf hingewiesen werden, dass Methadon wie andere Opioide eine orthostatische Hypotonie erzeugen können.
• Die Patienten sollten davor gewarnt werden, dass Alkohol und andere ZNS -Depressiva eine additive ZNS -Depression bei diesem Produkt produzieren und vermieden werden sollten.
• Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie bei der Einnahme von Methadon Symptome aufnehmen, die auf eine Arrhythmie (wie Schwindel -Benommenheit oder -synkope) hinweisen.
• Patienten, die die Behandlung mit Methadon initiieren, sollten versichert sein, dass die Methadondosis im Laufe der Behandlung über längere Zeiträume abhält.
• Die Patienten sollten angewiesen werden, Methadon an einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite von Kindern und anderen Haushaltsmitgliedern zu halten. Zufällige oder absichtliche Aufnahme eines Kindes kann eine Atemdepression verursachen, die zum Tod führen kann.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, die Dosis von Methadon nicht zu ändern, ohne ihren Arzt zu konsultieren.
• Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die eine Schwangerschaft werden oder planen, sollten empfohlen werden, ihre Ärzte über die Auswirkungen des Methadonverbrauchs während der Schwangerschaft zu konsultieren.
• Wenn ein physikalisch abhängiger Patient die Verwendung von Methadon abrupt abbrochen hat, kann sich eine Opioidabstinenz oder ein Entzugssyndrom entwickeln. Wenn die Einstellung der Therapie angezeigt wird, kann es angemessen sein, die Methadondosis zu verjüngen, anstatt sie abrupt auf das Risiko einer Ausfällung der Entzugssymptome abzuwenden. Ihr Arzt kann einen Dosisplan bereitstellen, um eine allmähliche Abnahme der Medikamente zu erreichen.
• Patienten, die die Behandlung mit Methadon zur Opioidabhängigkeit absetzen möchten, sollten über das hohe Risiko eines Rückfalls gegen den illegalen Drogenkonsum verbunden werden, der mit der Absetzung der Behandlung mit Methadon -Erhaltung verbunden ist.
• Den Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass Methadon ein potenzielles Medikament des Missbrauchs ist. Sie sollten es vor Diebstahl schützen und es sollte niemals jemand anderem als der Person gegeben werden, für die es vorgeschrieben wurde. Stillen:
  1. Die Verwendung von Methadon ist normalerweise mit dem Stillen kompatibel. Schwangere Mütter, die Methadon verwenden, sollten über die Vorteile und Risiken des Stillens bei der Verwendung von Methadon beraten werden. Die Beratung sollte die folgenden Informationen enthalten:
  • Das Baby erhält eine kleine Menge Methadon durch Muttermilch.
  • Das Baby kann einen Methadonentzug erleben, wenn das Stillen plötzlich abgesetzt wird.
    Patienten, die das Stillen einstellen, sollten einen Plan entwickeln, um mit dem Gesundheitsteam des Babys entwöhnt zu werden.
• Die Verwendung anderer Missbrauchssubstanzen während des Stillens wird das Baby zusätzlichen Risiken aussetzen.
  Patienten, die andere Drogen von Missbrauch verwenden, sollten nicht stillen.
• Wenn Sie zum ersten Mal Methadon beginnen oder die Dosisstillungspatienten erhöhen, sollten ihre Babys eng nach Verhaltensänderungen oder Atemmustern beobachten.