Nuplaz

WARNUNG

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit Antipsychotika behandelt wurden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Nuplazid ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen, die nicht mit den Halluzinationen und Wahnvorstellungen verbunden ist, die mit der Parkinson-Krankheitspsychose verbunden sind [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Ist Mineralöl gut für Verstopfung

Beschreibung für Nuplazid

Nuplazid enthält Pimavanserin ein atypisches Antipsychotikum, das als Pimavanserin -Tartratsalz mit dem chemischen Namen Harnstoff vorhanden ist N-[(4-fluorphenyl) methyl] -n- (1-methyl-4-piperidinyl) -n '-[[4- (2methylpropoxy) phenyl] methyl]-(2r3r) -23-dihydroxybutanedioat (2: 1). Pimavanserin -Tartrat ist im Wasser frei löslich. Seine molekulare Formel ist (c ₂₅ H ₃₄ Fn ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ und sein Molekulargewicht beträgt 1005,20 (Tartratsalz). Die chemische Struktur ist:

Die molekulare Formel der Pimavanserin -freien Basis beträgt C25H34FN3O2 und ihr Molekulargewicht 427,55.

Nuplazid -Tabletten dienen nur zur oralen Verabreichung. Jedes runde weiße bis nicht-weiße filmbeschichtete Tablet enthält 20 mg Pimavanserin-Tartrat, was 17 mg Pimavanserin-freier Basis entspricht. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen vorgelatinisierte Stärkemagnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Zusätzlich sind die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe als Komponenten des Filmmantels vorhanden: Hypromellose Talk Titaniumdioxid -Polyethylenglykol und Saccharin -Natrium.

Verwendung für Nuplazid

Nuplaz ^® ist für die Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Parkinson -Krankheitspsychose angezeigt [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Nuplazid

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Nuplaziddosis beträgt 34 ​​mg einmal täglich ohne Titration.

Verwaltungsinformationen

Nuplaz can be taken with or without food [see Klinische Pharmakologie ].

Nuplaz capsules can be taken whole or opened Und the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Dosierungsmodifikationen für die gleichzeitige Verwendung mit CYP3A4 -Inhibitoren und Induktoren

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 -Inhibitoren

Die empfohlene Nuplaziddosis, wenn sie mit starken CYP3A4 -Inhibitoren zusammengefasst ist Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4 -Induktoren

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung starker oder mittelschwerer CYP3A4 -Induktoren mit Nuplazid [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Nuplaz (Pimavanserin) ist verfügbar als:

• 34 mg Kraftkapseln. Die Kapseln sind undurchsichtig, weiß und hellgrün mit Pima und 34 in Schwarz gedruckt.
• 10 mg Krafttabletten. Die orange runden beschichteten Tabletten werden auf einer Seite mit einem P und 10 auf der Rückseite abgelehnt.

Lagerung und Handhabung

Nuplaz (Pimavanserin) ist verfügbar als:

34 mg Kapsel

Undurchsichtige weiße und hellgrüne Kapsel mit Pima und 34 in Schwarz gedruckt.
Flasche 30: NDC 63090-340-30

10 mg Tablet

Orange rund beschichtete Tablette mit P auf einer Seite und 10 auf der Rückseite.
Flasche 30: NDC 63090-100-30

Lagerung

34 mg Kapsel

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur]. Um potenzielle Kapselfarbe zu verhindern, schützen Sie vor Licht.

10 mg Tablet

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Verteilt von: Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego CA 92130 USA. Überarbeitet: September 2023.

Nebenwirkungen for Nuplazid

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose [siehe Boxwarnung Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• QT -Intervallverlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Datenbank für klinische Studien für Nuplazid besteht aus über 1200 Probanden und Patienten, die einer oder mehreren Dosen Nuplazid ausgesetzt sind. Von diesen waren 616 Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit Parkinson -Krankheitspsychose (PDP). In der placebokontrollierten Umgebung stammt die Mehrheit der Erfahrung bei Patienten aus Studien, in denen einst täglich Nuplazid-Dosen von 34 mg (n = 202) im Vergleich zu Placebo (n = 231) für bis zu 6 Wochen bewertet wird. In der kontrollierten Studie betrug die Studienpopulation ungefähr 64% männlich und 91% kaukasisch und das Durchschnittsalter bei der Studieneingabe etwa 71 Jahre. Zusätzliche Erfahrung in der klinischen Studie bei Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit PDP stammen aus zwei Studien zur Sicherheitsverlängerung von Open-Label-Sicherheitsverlängerung (Gesamt-N = 497). Die Mehrheit der Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten, erhielt einmal täglich 34 mg (n = 459). Über 300 Patienten werden seit mehr als 6 Monaten behandelt. Über 270 wurden mindestens 12 Monate lang behandelt; und über 150 wurden mindestens 24 Monate lang behandelt.

Die folgenden nachteiligen Reaktionen basieren auf den 6-wöchigen placebokontrollierten Studien, in denen Nuplazid an Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit PDP einmal täglich verabreicht wurde.

Häufige Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5% und mindestens doppelt so hoch wie die Placebo -Rate): peripheres Ödem (7% Nuplazid 34 mg gegenüber 2% Placebo) und Verwirrungszustand (6% Nuplazid 34 mg gegenüber 3% Placebo).

Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führen

Insgesamt 8% (16/202) von Nuplazid 34 mg behandelten Patienten und 4% (10/231) von Placebo-behandelten Patienten stellten aufgrund nachteiliger Reaktionen ab. Die nachteiligen Reaktionen, die bei mehr als einem Patienten und mindestens doppelt so hoch wie die von Placebo auftraten, waren Halluzination (2% Nuplazid Vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% Nuplaz vs. <1% placebo) Und fatigue (1% Nuplaz vs. 0% placebo).

In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen, die in 6-wöchigen, placebokontrollierten, placebokontrollierten Studien auftraten und bei einer Inzidenz von ≥2% und> Placebo berichtet wurden.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien zur 6-wöchigen Behandlungsdauer und in = 2% und> Placebo angegeben

Nebenwirkungen in demografischen Untergruppen

Die Untersuchung von Bevölkerungsuntergruppen in den 6-wöchigen placebokontrollierten Studien ergab keine Unterschiede in der Sicherheit auf der Grundlage des Alters (≤ 75 gegenüber> 75 Jahren) oder Geschlecht. Da die Studienpopulation überwiegend kaukasisch war (91%; im Einklang mit der Demografie für PD/PDP) konnten rassische oder ethnische Unterschiede im Sicherheitsprofil von Nuplazid nicht bewertet werden. Zusätzlich wurden in den 6-wöchigen placebokontrollierten Studien keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Inzidenz von Nebenwirkungen bei denen beobachtet <25 versus those with scores ≥25.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Nuplazid nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Reaktionen umfassen Ausschlag von Urtikaria -Reaktionen im Einklang mit Angioödemen (z. B. Zungenschwellungsschwellungsödem -Ödeme -Rachen und Dyspnoe), fällt die Schläfe auf Agitation und Aggression.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Nuplazid

Medikamente mit klinisch wichtigen Wechselwirkungen mit Nuplazid

Tabelle 2 klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen mit Nuplazid

Medikamente mit klinisch wichtigen Wechselwirkungen mit Nuplazid

Basierend auf pharmakokinetischen Studien ist keine Dosierungsanpassung von Carbidopa/Levodopa erforderlich, wenn gleichzeitig mit Nuplazid verabreicht wird [siehe Klinische Pharmakologie ].

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

Nuplaz is not a controlled substance.

Missbrauch

Nuplaz has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Während kurzfristige, placebokontrollierte und langfristige klinische Studien mit offenem Label keine Erhöhung des Arzneimittelverhaltens ergeben, prognostizieren die begrenzten Erfahrung aus den klinischen Studien nicht, inwieweit ein CNS-aktives Medikament nach der Vermarktung missbraucht und/oder missbraucht wird.

Warnungen vor Nuplazid

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Nuplazid

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Antipsychotika erhöhen das Gesamtrisiko für das Todesrisiko bei älteren Patienten mit Demenzpsychose. Analysen von 17 demenzbedingten Psychose-placebokontrollierten Studien (modaler Dauer von 10 Wochen und hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen) zeigten ein Risiko eines Todes bei den medikamentenbehandelten Patienten mit zwischen 1,6 bis 1,7 Zahlen, die bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Obwohl die Todesursachen variiert wurden, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär (z. B. plötzlicher Todesfall -Herzversagen) oder infektiös (z. B. Lungenentzündung) in der Natur zu sein. Nuplazid ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz mit Psychose zugelassen, es sei denn, ihre Halluzinationen und Wahnvorstellungen hängen mit der Parkinson -Krankheit zusammen [siehe Boxwarnung ].

ist Clarithromycin 500 mg ein starkes Antibiotikum

QT -Intervallverlängerung

Nuplaz prolongs the QT interval. The use of Nuplaz should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) Und certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Nuplaz should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes Und/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia Und the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Die Inzidenz von Tumoren nach täglicher oraler oraler Verabreichung von Pimavanserin an Mäuse oder Ratten war nicht zugenommen. Mäusen erhielten Pimavanserin in oralen Dosen von 2,6 6 und 13 (Männchen) /8,5 21 und 43 mg/kg/Tag (Frauen), die 0,01 bis 1- (Männer) /0,5-zu 7- (Frauen) sind, wenn es sich um das MRHD von 34 mg/Tag basiert. Ratten erhielten Pimavanserin in oralen Dosen von 2,6 8,5 und 26 (Männchen) /4.3 13 und 43 mg/kg/Tag (Frauen), die 0,01 bis 4- (Männer) /0,04-zu 16- (Frauen), mal das MRHD von 34 mg/Tag basierend auf AUC sind.

Mutagenese

Pimavanserin war in der nicht mutagenisch in vitro Ames Reverse -Mutationstest oder in der in vitro Maus -Lymphom -Assay und war in der nicht klastogen vergeblich Mausknochenmarkmikronukleus -Assay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Pimavanserin wurde männlichen und weiblichen Ratten oral verabreicht, bevor sie sich durch Paarung und bis zum Tag 7 der Schwangerschaft in Dosen von 8,5 51 und 77 mg/kg/Tag, die ungefähr 2-15- und 22-zeitweise die MRHD von 34 mg/Tag basieren ² jeweils. Pimavanserin hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 22-mal das MRHD von 34 mg basierend auf Mg/m ² . Änderungen der Uterusparameter (Abnahme der Anzahl der Korpora-Lutea-Anzahl von Implantaten lebensfähigen Implantaten und Erhöhung des Vorimplantationsverlusts frühzeitiger Resorptionen und nach dem Implantationsverlust) traten bei der höchsten Dosis, die auch eine maternal toxische Dosis war, auf. Änderungen der Spermienparameter (verringerte Dichte und Motilität) und mikroskopische Befunde der zytoplasmatischen Vakuolation in der Epididymis in Dosen ungefähr 15-mal die MRHD von 34 mg/Tag basierend auf Mg/M ² .

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Einsatz von Nuplaziden bei schwangeren Frauen, die die Bewertung des drogenassoziierten Risikos von wichtigen angeborenen Missbildungen oder Fehlgeburten ermöglichen. In Tierversorgungsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn Pimavanserin während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zu 10-mal die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 34 mg/Tag oral an Ratten oder Kaninchen verabreicht wurde. Die Verabreichung von Pimavanserin an schwangere Ratten während der Schwangerschaft und Laktation führte zu einer mütterlichen Toxizität und einem geringeren Überleben und Körpergewicht bei Dosen, die 2-mal die MRHD von 34 mg/Tag sind [siehe Daten ].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Pimavanserin war bei schwangeren Ratten bei oraler Dosen von 0,9 8,5 und 51 mg/kg/Tag bei schwangeren Ratten nicht teratogen, was 0,2 und 10-Mal-MRHD von 34 mg/Tag basierend auf AUC zu mittlerer bzw. hoher Dosen beträgt. Die mütterliche Toxizität umfasste die Verringerung des Körpergewichts und des Nahrungsmittelverbrauchs bei der höchsten Dosis.

Die Verabreichung von Pimavanserin an schwangere Ratten während der Schwangerschaft und Laktation bei oralen Dosen von 8,5 26 und 51 mg/kg/Tag, die 0,14 bis 14-mal beträgt. Die MRHD von 34 mg/Tag basiert auf AUC, basierend auf AUC, basierend auf AUC, basierend auf AUC, einschließlich der sterblichen Sterblichkeitsanzeichen, einschließlich der Sterblichkeitsanzeichen, einschließlich Dehydration. (2-mal der auf AUC basierende MRHD). Bei diesen maternal toxischen Dosen kam es zu einer Verringerung des Überlebens von PUP -Verringerung von Wurf und verringerten Welpengewichten und Nahrungsmittelkonsum. Pimavanserin hatte keinen Einfluss auf die neurobehaviorale Funktion der sexuellen Reifung, einschließlich Lernen und Gedächtnis oder Fortpflanzungsfunktion in den Welpen der ersten Generation bis zu 14-mal der MRHD von 34 mg/Tag basierend auf AUC.

Pimavanserin war in schwangeren Kaninchen während der Organogenese in oralen Dosen von 4,3 43 und 85 mg/kg/Tag nicht teratogen, was 0,2 bis 12-mal die MRHD von 34 mg/Tag basierend auf AUC beträgt. Die mütterliche Toxizität, einschließlich der klinischen Mortalitätsanzeichen von Dyspnoe und Roldes, nahm das Körpergewicht ab und/oder der Nahrungsmittelkonsum und die Abtreibungen traten in der Dosen 12-mal die MRHD von 34 mg/Tag auf der Grundlage von AUC auf.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pimavanserin in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Nuplazid und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Nuplazid oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Nuplazid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Parkinson -Krankheit ist eine Störung, die hauptsächlich bei Personen über 55 Jahren auftritt. Das Durchschnittsalter der Patienten, die in die 6-wöchigen klinischen Studien mit Nuplazid aufgenommen wurden [siehe Nebenwirkungen ] war 71 Jahre mit 49% 65-75 Jahren und 31%> 75 Jahre alt. In der gepoolten Bevölkerung von Patienten, die in 6-wöchigen placebokontrollierten Studien (n = 614) eingeschlossen waren (n = 614), hatten 27% MMSE-Werte von 21 auf 24, verglichen mit 73% mit Werten von ≥ 25. Zwischen diesen beiden Gruppen wurden keine klinisch aussagekräftigen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.

Patienten mit Nierenbehinderung

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenbeeinträchtigung oder Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) ist keine Dosierungsanpassung für Nuplazid erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CRCL) trat jedoch eine erhöhte Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Nuplazid auf <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Klinische Pharmakologie ].

Nuplaz should be used with caution in patients with severe renal impairment Und end stage renal disease.

In einer Nierenstörungsstudie schien die Dialyse die Nuplazidenkonzentrationen nicht signifikant zu beeinflussen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit Leberbehinderung

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung wird keine Dosierungsanpassung an Nuplazid empfohlen, die auf den Expositionsunterschieden bei Patienten mit und ohne Leberbeeinträchtigung in einer Leberbeeinträchtigungsstudie beobachtet werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Andere spezifische Populationen

Auf der Grundlage der ethnischen Zugehörigkeit oder dem Gewicht des Patienten des Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Diese Faktoren beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Nuplazid [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Nuplazid

Menschliche Erfahrung

Die klinischen Studien vor dem Markt, an der Nuplazid bei ungefähr 1200 Probanden und Patienten beteiligt sind, liefern keine Informationen über Symptome mit Überdosierung. In gesunden Subjektstudien wurden dosisbegrenzende Übelkeit und Erbrechen beobachtet.

Management der Überdosis

Es sind keine spezifischen Gegenmittel für Nuplazid bekannt. Bei der Verwaltung der Überdosierung sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen und die kontinuierliche EKG -Überwachung umfassen, um mögliche Arrhythmien festzustellen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide Und quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of Nuplaz [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) Und the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance Und advice.

Kontraindikationen für Nuplazid

Nuplaz is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria Und reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness Und dyspnea) have been reported [see Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Nuplazid

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Pimavanserin bei der Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit PDP ist unklar. Die Wirkung von Pimavanserin könnte jedoch durch eine Kombination aus inverser Agonisten- und Antagonistenaktivität an Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren und in geringerem Maße an Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren vermittelt werden.

Pharmakodynamik

In vitro Pimavanserin fungiert als inverser Agonist und Antagonist bei Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren mit hoher Bindungsaffinität (KI-Wert 0,087 nm) und an Serotonin 5-HT2C-Rezeptoren mit niedrigerer Bindungsaffinität (KI-Wert 0,44 nm). Pimavanserin zeigt eine niedrige Bindung an Sigma-1-Rezeptoren (KI-Wert 120 nm) und weist keine nennenswerte Affinität (KI-Wert> 300 nm) an Serotonin 5-HT2B Dopaminergen (einschließlich D2) muskarinischer histaminerger oder adrenergen Rezeptoren oder Calciumkanäle auf.

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von Nuplazid auf das QTC-Intervall wurde in einer randomisierten Placebo-und positiv kontrollierten Doppelblind-Mehrdosis-Parallel-gründlichen QTC-Studie bei 252 gesunden Probanden bewertet. Eine zentrale Tendenzanalyse der QTC-Daten im stationären Zustand zeigte, dass die maximale mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Obergrenze des zweiseitigen 90% CI) 13,5 (NULL,6) ms bei einer Dosis von doppelt so hoch wie die therapeutische Dosis betrug. Eine pharmakokinetische/ pharmakodynamische Analyse mit Nuplazid deutete auf eine konzentrationsabhängige QTC-Intervallverlängerung im therapeutischen Bereich hin.

In den 6-wöchigen placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien wurden bei Patienten, die einmal tägliche Dosen von Nuplazid 34 mg erhielten, mittlere Erhöhungen des QTC-Intervalls von ~ 5-8 ms beobachtet. Diese Daten stimmen mit dem Profil überein, das in einer gründlichen QT -Studie an gesunden Probanden beobachtet wurde. Sporadische QTCF -Werte ≥ 500 ms und Änderungen gegenüber den Basiswerten ≥ 60 ms wurden bei Probanden beobachtet, die mit Nuplazid 34 mg behandelt wurden; Obwohl die Inzidenz für Nuplazid- und Placebo -Gruppen im Allgemeinen ähnlich war. Es gab keine Berichte über Torsade de Pointes oder Unterschiede zum Placebo bei der Inzidenz anderer unerwünschter Reaktionen, die mit einer verzögerten ventrikulären Repolarisation in Untersuchungen von Nuplaziden verbunden sind, einschließlich der Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit PDP [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pharmakokinetik

Pimavanserin zeigt dosis-proportionale Pharmakokinetik nach einzelnen oralen Dosen von 17 bis 255 mg (NULL,5 bis 7,5-mal die empfohlene Dosierung). Die Pharmakokinetik von Pimavanserin ist sowohl in der Studienpopulation als auch in gesunden Probanden ähnlich. Die mittleren Plasma-Halbwertszeiten für Pimavanserin und der aktive Metabolit (N-Desmethyliertes Metabolit) beträgt ungefähr 57 Stunden bzw. 200 Stunden.

Absorption

Der mittlere Tmax von Pimavanserin betrug 6 (Bereich 4-24) Stunden und wurde im Allgemeinen durch Dosis nicht beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von Pimavanserin -oraler Tablette und Pimavanserin -Lösung war im Wesentlichen identisch.

Wie viel Natriumbicarbonat zu nehmen

Die Bildung des wichtigsten zirkulierenden N-Desmethylierten Metaboliten AC-279 (aktiv) aus Pimavanserin erfolgt mit einem mittleren Tmax von 6 Stunden.

Wirkung von Nahrung

Die Aufnahme eines fettreichen Mahlzeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Rate (CMAX) und das Ausmaß (AUC) der Pimavanserin-Exposition. Cmax nahm um etwa 9% ab, während AUC mit einem fettreichen Mahlzeit um etwa 8% stieg.

Hydroxyzine Pamoate 25 mg für Angstzustände

Verteilung

Pimavanserin ist in menschlichem Plasma hochproteingebunden (~ 95%). Die Proteinbindung schien dosisunabhängig zu sein und änderte sich nicht signifikant über die Dosierungszeit von Tag 1 bis Tag 14. Nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis Nuplazid (34 mg) betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Mittelwert (SD) 2173 (307) L.

Beseitigung

Stoffwechsel

Pimavanserin wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 und in geringerem Maße durch CYP2J2 CYP2D6 und verschiedene andere CYP- und FMO -Enzyme metabolisiert. CYP3A4 ist das Hauptenzym, das für die Bildung seines wichtigsten aktiven Metaboliten (AC-279) verantwortlich ist. Pimavanserin verursacht keine klinisch signifikante CYP -Hemmung oder Induktion von CYP3A4. Bezogen auf in vitro Data Pimavanserin ist kein irreversibler Inhibitor eines der am Arzneimittelstoffwechsel beteiligten Haupt- und Darm -CYP -Enzyme (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 und 3A4).

Bezogen auf in vitro Studientransporter spielen keine signifikante Rolle bei der Disposition von Pimavanserin.

AC-279 ist weder ein reversibler noch ein irreversibler (metabolischabhängiger) Inhibitor eines der am Arzneimittelstoffwechsel beteiligten Hauptleber- und Darm-CYP-Enzyme (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 und 3A4). AC-279 verursacht keine klinisch signifikante CYP3A-Induktion und es wird nicht vorausgesagt, dass andere CYP-Enzyme, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, die Induktion verursachen.

Ausscheidung

Ungefähr 0,55% der 34 mg oralen Dosis von 34 mg ¹⁴ C-Pimavanserin wurde als unveränderter Arzneimittel im Urin beseitigt und 1,53% wurden nach 10 Tagen in Kot beseitigt.

Weniger als 1% der verabreichten Dosis von Pimavanserin und der aktiven Metaboliten AC-279 wurden im Urin gewonnen.

Spezifische Populationen

Die Pk -PK -Analyse ergab, dass Ethnizität und Gewicht des Altersgeschlechts nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Pimavanserin haben. Darüber hinaus ergab die Analyse, dass die Exposition von Pimavanserin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung der Exposition bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich war.

Die Auswirkungen anderer intrinsischer Faktoren auf die Pimavanserin -Pharmakokinetik sind in Abbildung 1 dargestellt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Abbildung 1 Auswirkungen von intrinsischen Faktoren auf die Pimavanserin -Pharmakokinetik

*Weniger als 10% der verabreichten Nuplazidendosis wurden im Dialysat gewonnen.

Arzneimittelinteraktionsstudien

CYP3A4 -Inhibitor

Ketoconazol Ein starker Inhibitor von CYP3A4 erhöhte Pimavanserin Cmax um 1,5-fach und AUC um 3-fach. Populations-PK-Modellierung und -Simulation zeigen, dass die Exposition des stationären Zustands (CMAXSS und Auctau) für 10 mg Pimavanserin mit Ketoconazol allein der Exposition für 34 mg Pimavanserin ähnelt [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

CYP3A4 -Induktor

In einer klinischen Studie, in der einzelne Dosen von 34 mg Pimavanserin an den Tagen 1 und 22 und 600 mg Rifampin verabreicht wurden, wurden ein starker Induktor von CYP3A4 an den Tagen 15 bis 21 Pimavanserin-Cmax-Cmax-CMAX-Konzentrationen täglich um 71% bzw. 91% verabreicht. In einer Simulation mit einem mittelschweren CYP3A4 -Induktor (Efavirenz) physiologisch basierten pharmakokinetisch Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Es gibt keine Auswirkung von Pimavanserin auf die Pharmakokinetik von Midazolam A CYP3A4 -Substrat oder Carbidopa/Levodopa, wie in Abbildung 2 gezeigt.

Abbildung 2 Auswirkungen von Pimavanserin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

*AUC und Cmax zeigen Levodopa -Spiegel.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Phospholipidose (schaumige Makrophagen und/oder zytoplasmatische Vakuolation) wurde in mehreren Geweben und Organen von Mäuseratten und Affen nach oraler täglicher Verabreichung von Pimavanserin beobachtet. Das Auftreten von Phospholipidose war sowohl dosis als auch dauerabhängig. Die am stärksten betroffenen Organe waren Lungen und Nieren. Bei Ratten war diffuse Phospholipidose mit erhöhten klinischen Anzeichen von Lungen- und Nierengewichten assoziiert, darunter das Atmen mit Rästen, und bei einigen Tieren fokale/multifokale chronische Entzündungen in der Lungen, die auf AUC basiert, und bei einigen Tieren fokale/multifokale Chronentzündungen. Phospholipidose verursachte Mortalität bei Ratten bei Expositionen ≥ 16-mal die MRHD von 34 mg/Tag basierend auf AUC. Die chronische Entzündung in der Rattenlunge wurde durch minimale bis milde fokale Kollagen -positive Fibroplasie gekennzeichnet, wie durch spezialisierte Färbung gezeigt. Eine chronische Entzündung der Lunge wurde in Affen, die 12 Monate lang behandelt wurden, nicht beobachtet (Expositionen 9-mal die MRHD). Basierend auf den Expositionen auf dem geschätzten No beobachteten Effekt (NOEL) für chronische Lungenentzündungen bei Ratten gibt es nach 6 Monaten Behandlung einen 5- bis 9-fachen Sicherheitsmarge und einen 2- bis 4-fachen Sicherheitsmarge nach 24 Monaten (Lebensdauer) im Vergleich zu Exposition bei MRHD. Die Relevanz dieser Ergebnisse für das menschliche Risiko ist nicht klar.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Nuplazid 34 mg als Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Psychose von Parkinson (PD) wurde in einer 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen. In dieser ambulanten Studie wurden 199 Patienten einmal täglich in einem Verhältnis von 1: 1 zu Nuplazid 34 mg oder Placebo randomisiert. Studienpatienten (männlich oder weiblich und 40 Jahre oder älter) hatten eine Diagnose von PD (mit oder ohne Demenz), die mindestens 1 Jahr vor dem Studieneintritt eingerichtet wurden und psychotische Symptome (Halluzinationen und/oder Wahnvorstellungen) hatten, die nach der PD -Diagnose begannen und schwer und häufig genug waren, um die Behandlung mit einem Antipsychotika zu rechtfertigen. Bei Eintrittspflichten mussten die Patienten einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von ≥21 haben und Symptome selbst berichten können. Die Mehrheit der Patienten war bei der Eintritt in PD -Medikamente; Diese Medikamente mussten vor dem Studienbeginn und während des gesamten Untersuchungszeitraums mindestens 30 Tage stabil sein.

Die PD-angepasste Skala zur Bewertung positiver Symptome (SAPS-PD) wurde verwendet, um die Wirksamkeit von Nuplazid 34 mg zu bewerten. SAPS-PD ist eine 9-Punkte-Skala, die für PD aus den Halluzinationen und Wahnbereichen der SAPS angepasst ist. Jeder Gegenstand wird auf einer Skala von 0-5 bewertet, wobei 0 keine und 5 schwerwiegende und häufige Symptome darstellt. Daher kann der SAPS-PD-Gesamtwert zwischen 0 und 45 liegen, wobei höhere Punktzahlen eine stärkere Schwere der Krankheit widerspiegeln. Eine negative Änderung der Punktzahl zeigt eine Verbesserung. Die primäre Wirksamkeit wurde basierend auf der Änderung von Ausgangswert zu Woche 6 in der SAPS-PD-Gesamtpunktzahl bewertet.

Wie in Tabelle 3 und 4 und 4 gezeigt, war Nuplazid 34 mg (n = 95) statistisch signifikant überlegen gegenüber Placebo (n = 90), um die Häufigkeit und/oder Schwere der Halluzinationen und Wahnvorstellungen bei Patienten mit PDP zu verringern. Ein Effekt wurde sowohl auf die Halluzinationen als auch auf die Wahnungskomponenten des SAPS-PD beobachtet.

Tabelle 3 Primäres Wirksamkeitsanalyseergebnis basierend auf SAPS-PD (n = 185)

Der Effekt von Nuplazid auf SAPS-PD verbesserte sich während der sechswöchigen Versuchszeitraum, wie in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3 SAPS-PD-PD-Veränderungen von der Basislinie zu einer Gesamtstudienbehandlung von 6 Wochen

Abbildung 4 Anteil der Patienten mit SAPS-PD-Score-Verbesserung am Ende der 6. Woche (n = 185)

Vollständige Antwort = SAPS-PD-Score reduziert vom Basiswert auf Null. Patienten mit fehlenden Werten wurden als Nicht-Responder gezählt.

Motorische Funktion bei Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit Parkinson -Krankheitspsychose

Nuplaz 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II Und III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living Und motor examination with a range of 0 to 160.

Abbildung 5 Motorfunktion wechselt von Grundlinie zu Woche 6 in UPDRS Teile III III (LSM -SE)

Patienteninformationen für Nuplazid

Begleitende Medikamente

Raten Sie den Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sich ihre aktuellen Rezept- oder rezeptfreien Medikamente ändern, da ein Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen besteht [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Verwaltungsanweisungen

Raten Sie den Patienten, die Kapsel ganz oder über einen Esslöffel (15 ml) von Apfelmus -Joghurt -Pudding oder eine Nahrungsergänzungsmittel mit flüssigem Nährwert zu bestreuen. Raten Sie den Patienten, die Arzneimittel-/Lebensmittelmischung sofort zu konsumieren und nicht für zukünftige Verwendung zu speichern [siehe Dosierung und Verwaltung ].