Rapaflo -Kapseln

Beschreibung für Rapaflo -Kapseln

Rapaflo ist der Markenname für Silodosin, einen selektiven Antagonisten von Alpha-1-Adrenorezeptoren. Der chemische Name von Silodosin beträgt 1- (3-Hydroxypropyl) -5-[(2R) -2-({2- [2- (222Trifluorethoxy) Phenoxy] Ethyl} Amino) -Propyl] -23-dihydro-1h-1-Carboxamid und die Molekular-Formel ist C. ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ mit einem Molekulargewicht von 495,53. Die strukturelle Formel von Silodosin lautet:

Silodosin ist ein weißes bis hellgelbliches weißes Pulver, das bei ungefähr 105 bis 109 ° C schmilzt. Es ist sehr löslich in Essigsäure, die in Alkohol frei löslich und in Wasser sehr leicht löslich sind.

Jede Rapaflo-8-mg-Kapsel für die orale Verabreichung enthält 8 mg Silodosin und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: D-Mannitol-Magnesium-Stearat vorgelatinisiertes Stärke und Natriumlaurylsulfat. Die Größe

Jede Rapaflo-4-mg-Kapsel für die orale Verabreichung enthält 4 mg Silodosin und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: D-Mannitol-Magnesium-Stearat vorgelatinisiertes Stärke und Natriumlaurylsulfat. Die Größe

Verwendung für Rapaflo -Kapseln

Rapaflo® Ein selektiver Alpha-1-adrenerge Rezeptorantagonist ist für die Behandlung der Anzeichen und Symptome einer gutartigen Prostata-Hyperplasie (BPH) angezeigt [siehe Klinische Studien ]. Rapaflo ist nicht für die Behandlung von Bluthochdruck angezeigt.

Dosierung für Rapaflo Capsules

Dosierungsinformationen

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, Pillen und Kapseln zu schlucken, können die Rapaflo -Kapsel sorgfältig öffnen und das Pulver auf einem Esslöffel Apfelmus bestreuen. Der Apfelmus sollte sofort (innerhalb von 5 Minuten) geschluckt werden, ohne zu kauen, und folgt mit einem 8 -Unzen -Glas kaltem Wasser, um ein vollständiges Schlucken des Pulvers zu gewährleisten. Der verwendete Apfelmus sollte nicht heiß sein und es sollte weich genug sein, um geschluckt zu werden, ohne zu kauen. Jede Pulver-/Apfelmus -Mischung sollte sofort (innerhalb von 5 Minuten) verwendet und nicht für die zukünftige Verwendung gespeichert werden. Die Unterteilung des Inhalts einer Rapaflo -Kapsel wird nicht empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Dosierungsanpassung in speziellen Populationen

Nierenbehinderung

Rapaflo ist bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Leberbeeinträchtigungen: Rapaflo wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Score ≥ 10) nicht untersucht und ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Die 8 -mg -Kapseln sind weiß undurchsichtig, hart

Die 4 mg -Kapseln sind weiß undurchsichtig, hart

Lagerung und Handhabung

Weiß undurchsichtiges harte Gelatine 8 mg Kapseln. Cap ist mit Watson 152 in Grün geprägt. Der Körper ist mit 8 mg grün geprägt. 8 mg Kapseln werden im Gebrauchseinheit HDPE -Flaschen von: geliefert:

0 Kapseln ( NDC 0023-6142-30)
90 Kapseln ( NDC 0023-6142-90)

Flaschen mit 30 und 90 Kapseln werden mit kinderresistenten Schließungen geliefert.

Weiß undurchsichtiges harte Gelatine 4 mg Kapseln. Cap ist mit Watson 151 in Gold geprägt. Der Körper ist mit 4 mg Gold geprägt. 4 mg Kapseln werden im Gebrauchseinheit HDPE -Flaschen von: geliefert:

30 Kapseln ( NDC 0023-6147-30)

Flaschen mit 30 Kapseln werden mit kinderresistenten Schließungen versorgt.

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15-30 ° C (59-86 ° F) zulässig sind. [Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur .] Vor Licht und Feuchtigkeit schützen.

Außerhalb der Reichweite von Kindern.

Verteilt von: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 unter Lizenz von: KISSEI Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Japan Produkt aus Japan, das von Teva Dupnista Bulgaria hergestellt wurde. Überarbeitet: Dezember 2020

Nebenwirkungen for Rapaflo Capsules

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In US -amerikanischen klinischen Studien wurden 897 Patienten mit BPH täglich 8 mg Rapaflo ausgesetzt. Dies schließt 486 Patienten ein, die für 6 Monate ausgesetzt sind, und 168 Patienten, die für 1 Jahr ausgesetzt sind. Die Bevölkerung war 44 bis 87 Jahre alt und überwiegend kaukasisch. Von diesen Patienten waren 42,8% 65 Jahre oder älter und 10,7% 75 Jahre oder älter.

In doppeltblind placebo kontrollierten 12-wöchigen klinischen Studien wurden 466 Patienten Rapaflo verabreicht und 457 Patienten wurden Placebo verabreicht. Mindestens eine Behandlung mit Behandlungsverlust wurde von 55,2% der mit Rapaflo behandelten Patienten (NULL,8% für mit Placebo behandelte) berichtet. Die Mehrheit (NULL,1%) der unerwünschten Reaktionen für die von Rapaflo behandelten Patienten (NULL,8% für mit Placebo behandelte) wurden vom Forscher als mild qualifiziert. Insgesamt 6,4% der mit Rapaflo behandelten Patienten (NULL,2% für Placebo-behandelte) stellten die Therapie aufgrund einer Nebenreaktion (Behandlungsemergent) die häufigste Reaktion ab, die retrograde Ejakulation (NULL,8%) für mit Rapaflo behandelte Patienten ist. Eine retrograde Ejakulation ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Bei mindestens 2% der Patienten beobachtete Nebenwirkungen

Die Inzidenz von in der folgenden Tabelle aufgeführten Behandlungsempfindlichkeitsreaktionen wurde von zwei 12-wöchigen multizentrischen doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien mit Rapaflo 8 mg täglich bei BPH-Patienten abgeleitet. Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der mit Rapaflo behandelten Patienten und häufiger als bei Placebo auftraten, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten in 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien auftreten

In den beiden 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse zwischen 1% und 2% der Patienten berichtet, die Rapaflo erhielten, und traten häufiger auf als bei Placebo: Insomnia PSA erhöhte Sinusitis abdominale Schmerzen Asthenie und Rhinorrhoe. Ein Fall von Synkope bei einem Patienten, der Prazosin gleichzeitig einnimmt, und ein Fall von Priapismus wurde in der Rapaflo -Behandlungsgruppe berichtet.

In einer 9-monatigen Open-Label-Sicherheitsstudie mit Rapaflo wurde ein Fall des intraoperativen Floppy-Iris-Syndroms (IFIs) berichtet.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Silodosin nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen:

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: giftige Hautausbruch Purpura Hautausschlag Pruritus und Urtikaria

Lebererkrankungen: Mit gern beeinträchtigte Leberfunktion im Zusammenhang mit erhöhten Transaminase -Werten verbunden

Störungen des Immunsystems: Reaktionen vom Allergie-Typ nicht beschränkt auf Hautreaktionen wie geschwollene Zungen und Rachenödeme, die zu schwerwiegenden Ergebnissen führen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Rapaflo Capsules

Mittelschwere und starke CYP3A4 -Inhibitoren

In einer klinischen metabolischen Hemmungsstudie wurden ein 3,8-facher Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen von Silodosin und die 3,2-fache Zunahme der Silodosin-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors 400 mg Ketokonazol beobachtet. Die Verwendung starker CYP3A4 -Inhibitoren wie Itraconazol oder Ritonavir kann dazu führen, dass die Plasmakonzentrationen von Silodosin zunehmen. Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4 -Inhibitoren und Rapaflo ist kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Die Wirkung von moderaten CYP3A4 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Silodosin wurde nicht bewertet. Die gleichzeitige Verabreichung mit moderaten CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Diltiazem Erythromycin Verapamil) kann die Konzentration von Rapaflo erhöhen. Vorsicht und überwachen Patienten auf unerwünschte Ereignisse, wenn sie Rapaflo mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren zusammenfasst.

Starke P-Glykoprotein (P-GP) -Hemmer

In-vitro-Studien zeigten, dass Silodosin ein P-GP-Substrat ist. Ketoconazol, ein CYP3A4-Inhibitor, der auch P-GP hemmt, führte zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Silodosin. Die Hemmung von P-GP kann zu einer erhöhten Silodosinkonzentration führen. Rapaflo wird daher bei Patienten, die starke PGP -Inhibitoren wie Cyclosporin einnehmen, nicht empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Alpha-Blocker

Die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Silodosin und anderen Alpha-Blockern wurden nicht bestimmt. Interaktionen können jedoch erwartet werden, und Rapaflo sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha-Blockern verwendet werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Digoxin

Die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Rapaflo und Digoxin 0,25 mg/Tag über 7 Tage wurde in einer klinischen Studie bei 16 gesunden Männern im Alter von 18 bis 45 Jahren bewertet. Die gleichzeitige Verabreichung von Rapaflo und Digoxin veränderte die Pharmakokinetik von Digoxin nicht signifikant. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

PDE5 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapaflo mit einer einzigen Dosis von 100 mg Sildenafil oder 20 mg Tadalafil wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie bewertet, die 24 gesunde männliche Probanden 45 bis 78 Jahre umfasste. Die orthostatischen Vitalfunktionen wurden im Zeitraum von 12 Stunden nach einer gleichzeitigen Dosierung überwacht. In diesem Zeitraum war die Gesamtzahl der positiven orthostatischen Testergebnisse in der Gruppe, die Rapaflo und einen PDE5 -Inhibitor erhielt, im Vergleich zu Rapaflo allein höher. Bei Probanden, die Rapaflo mit einem PDE5 -Inhibitor erhielten, wurden keine Ereignisse der symptomatischen Orthostase oder Schwindel gemeldet.

BPM Pseudo 6 45 mg Tabletten

Andere gleichzeitige medikamentöse Therapie

Antihypertensiva

Die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Silodosin und Antihypertensiva wurden in einer klinischen Studie nicht streng untersucht. Ungefähr ein Drittel der Patienten in klinischen Studien verwendete jedoch gleichzeitige blutdrucksenkende Medikamente mit Rapaflo. Die Inzidenz von Schwindel und orthostatischer Hypotonie bei diesen Patienten war höher als in der allgemeinen Silodosinpopulation (NULL,6% gegenüber 3,8% bzw. 3,4% gegenüber 3,2%). Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung mit Antihypertensiven und Überwachung von Patienten auf mögliche unerwünschte Ereignisse [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Metabolische Wechselwirkungen

In -vitro -Daten zeigen, dass Silodosin nicht das Potenzial hat, Cytochrom -P450 -Enzymsysteme zu hemmen oder zu induzieren.

Nahrungsmittelinteraktionen

Die Wirkung einer moderaten Fett -Kalorienmahlzeit auf die Silodosin -Pharmakokinetik war variabel und verringerte die maximale Silodosin -Plasmakonzentration (CMAX) um ungefähr 18 bis 43% und die Exposition (AUC) um 4 bis 49% in drei verschiedenen Studien. Sicherheit und Wirksamkeit klinische Studien für Rapaflo wurden immer in Gegenwart einer Nahrungsaufnahme durchgeführt. Die Patienten sollten angewiesen werden, Silodosin mit einer Mahlzeit einzunehmen, um das Risiko von unerwünschten Ereignissen zu verringern [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen vor Rapaflo -Kapseln

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Rapaflo -Kapseln

Orthostatische Effekte

Eine Haltungshypotonie mit oder ohne Symptome (z. B. Schwindel) kann sich beim Beginn der Rapaflo -Behandlung entwickeln. Wie bei anderen Alpha-Blockern besteht die Synkope Potenzial. Die Patienten sollten vor dem Fahren von Betriebsmaschinen oder bei der Initiierung der Therapie gefährliche Aufgaben ausführen [siehe Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie Und Patientenberatungsinformationen ].

Nierenbehinderung

In einer klinischen Pharmakologiestudie waren die Plasmakonzentrationen (AUC und Cmax) von Silodosin bei Probanden mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion ungefähr dreimal höher, während Halbwertszeiten von Silodosin in der Dauer verdoppelte. Die Dosis von Rapaflo sollte bei Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung auf 4 mg reduziert werden. Vorsicht walten lassen und solche Patienten auf unerwünschte Ereignisse überwachen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikationen ].

Hepatische Beeinträchtigung

Rapaflo has not been tested in patients with severe hepatic impairment Und therefore should not be prescribed to such patients [see Kontraindikationen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In einer Ko-Verabreichung einer einzelnen 8-mg-Dosis von Rapaflo mit 400 mg Ketoconazol führte ein starker CYP3A4-Inhibitor zu einem 3,8-fachen Anstieg der maximalen Plasma-Silodosin-Konzentrationen und einer 3,2-fachen Erhöhung der Silodosin-Exposition (d. H. AUC). Die gleichzeitige Verwendung von Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Itraconazol Clarithromycin Ritonavir) ist daher kontraindiziert [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Pharmakodynamische Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen

Die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Silodosin und anderen Alpha-Blockern wurden nicht bestimmt. Interaktionen können jedoch erwartet werden, und Rapaflo sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha-Blockern verwendet werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Eine spezifische pharmakodynamische Interaktionsstudie zwischen Silodosin und blutdrucksenkenden Wirkstoffen wurde nicht durchgeführt. Patienten in den klinischen Phase 3 -Studien, die gleichzeitig mit Rapaflo begleitende blutdrucksenkende Medikamente einnahmen, verzeichneten jedoch keinen signifikanten Anstieg der Inzidenz von Synkope -Schwindel oder Orthostase. Trotzdem Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit Antihypertensiven und Überwachung von Patienten auf mögliche unerwünschte Ereignisse [siehe Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Es wird auch Vorsicht geboten, wenn alpha-adrenerge Blocker, einschließlich Rapaflo, mit PDE5-Inhibitoren gemeinsam verabreicht werden. Alpha-adrenerge Blocker und PDE5-Inhibitoren sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Verwendung dieser beiden Arzneimittelklassen kann möglicherweise eine symptomatische Hypotonie verursachen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Karzinom der Prostata

Das Karzinom der Prostata und der BPH verursacht viele der gleichen Symptome. Diese beiden Krankheiten existieren häufig. Daher sollten Patienten, von denen BPH angesehen wird, vor Beginn der Therapie mit Rapaflo untersucht werden, um das Vorhandensein eines Karzinoms der Prostata auszuschließen.

Intraoperatives Disketten -Iris -Syndrom

Intraoperatives Disketten -Iris -Syndrom has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with stUndard mydriatic drugs; Und potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Rapaflo [see Nebenwirkungen ].

Labortestwechselwirkungen

Bei klinischen Bewertungen wurden keine Wechselwirkungen mit Labortests beobachtet. Die Behandlung mit Rapaflo für bis zu 52 Wochen hatte keinen signifikanten Einfluss auf das prostata-spezifische Antigen (PSA).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie an Ratten verabreichten Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag [etwa das 8-fache der Exposition am MRHD basierend auf AuC von Silodosin]. Bei männlichen Ratten, die Dosen von 150 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine Erhöhung der follikulären Zelltumoren in Schilddrüsen beobachtet. Die Silodosin -induzierte Stimulation des Schilddrüsenstimulationshormons (TSH) Sekretion in der männlichen Ratte infolge eines erhöhten Metabolismus und verringerten Zirkulationsspiegel von Thyroxin (T4). Es wird angenommen, dass diese Veränderungen spezifische morphologische und funktionelle Veränderungen in der Rattenschilddrüse einschließlich Hypertrophie -Hyperplasie und Neoplasie erzeugen. Silodosin veränderte die TSH- oder T4 -Spiegel in klinischen Studien nicht und es wurden keine Auswirkungen auf der Grundlage von Schilddrüsenuntersuchungen festgestellt. Die Relevanz für das menschliche Risiko dieser Schilddrüsentumoren bei Ratten ist nicht bekannt.

In einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie an Mäusen verabreichten Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag bei Männern (etwa das 9-fache der Exposition am MRHD auf der Grundlage von AUC von Silodosin) und 400 mg/kg/Tag bei Frauen (etwa 72-mal die Exposition bei der MRHD basierend auf AUC). Bei männlichen Mäusen gab es keine signifikanten Tumor-Tumorfindungen. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden (etwa das 29 -fache der Exposition am MRHD basierend auf AUC) oder mehr statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von Adenoacanthomen und Adenokarzinomen der Brustdrüsen. Die erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenneoplasmen bei weiblichen Mäusen wurde als sekundär bis zur Silodosin induzierte Hyperprolaktinämie als in den behandelten Mäusen gemessenen Hyperprolaktinämie angesehen. In klinischen Studien wurden erhöhte Prolaktinspiegel nicht beobachtet. Die Relevanz für das menschliche Risiko von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Mäusen ist nicht bekannt. Ratten und Mäuse produzieren kein glucuronidiertes Silodosin, das im menschlichen Serum etwa das Vierfache des zirkulierenden Silodosins im menschlichen Serum vorhanden ist und eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Silodosin aufweist.

Silodosin lieferte keinen Hinweis auf ein mutagenisches oder genotoxisches Potential im In -vitro -Ames -Assay -Maus -Lymphom -Assay -Assay -Assay -Assay und des In -vivo -Maus -Mikronukleus -Assays. Eine schwach positive Reaktion wurde in zwei In -vitro -chinesischen Hamster -Lungen -Tests (CHL) für chromosomale Aberrationstests bei hohen zytotoxischen Konzentrationen erhalten.

Die Behandlung männlicher Ratten mit Silodosin für 15 Tage führte zu einer verminderten Fruchtbarkeit bei der hohen Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2-fache der Exposition am MRHD basierend auf AUC), was nach einer zweiwöchigen Erholungsperiode reversibel war. Bei 6 mg/kg/Tag wurde kein Effekt beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten führte die hohe Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 1 bis 4 -fache der Exposition am MRHD basierend auf AUC) zu Veränderungen des Östruszyklus, aber keine Auswirkung auf die Fertilität. Es wurde kein Effekt auf den Östruszyklus bei 6 mg/kg/Tag beobachtet.

In einer männlichen Rattenfruchtbarkeitsstudie waren die Lebensfähigkeit und die Anzahl der Spermien und der Anzahl der männlichen Ratten nach Verabreichung von 600 mg/kg/Tag (etwa das 65 -fache der Exposition am MRHD basierend auf AUC) für einen Monat signifikant niedriger. Die histopathologische Untersuchung unfruchtbarer Männer zeigte Veränderungen in den Hoden und Epididymiden bei 200 mg/kg/Tag (etwa das 30 -fache der Exposition am MRHD basierend auf AUC).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Rapaflo is not indicated for use in females.

Stillzeit

Rapaflo is not indicated for use in females.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Unfruchtbarkeit

Männer

Mögliche Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit konnten basierend auf Ergebnissen bei Ratten bei Expositionen beobachtet werden, die mindestens zweimal höher waren als bei der MRHD (basierend auf AUC). Diese Ergebnisse können reversibel sein und die klinische Relevanz ist unbekannt [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Rapaflo is not indicated for use in pediatric patients. Safety Und effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatrische Verwendung

In doppelblindem, placebokontrollierten 12-wöchigen klinischen Studien mit Rapaflo 259 (NULL,6%) waren die Patienten unter 65 Jahren 207 Jahre (NULL,4%) 65 Jahre alt und über 60 (NULL,9%) Patienten 75 Jahre und mehr. Bei 2,3% der Rapaflo -Patienten wurde eine orthostatische Hypotonie berichtet <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Rapaflo patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) Und 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older Und younger patients [see Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Silodosin -Pharmakokinetik wurde in einer einzigen Dosisstudie mit sechs männlichen Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung und sieben männlichen Probanden mit normaler Nierenfunktion bewertet. Die Plasmakonzentrationen von Silodosin waren bei Probanden mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion ungefähr dreimal höher.

Rapaflo should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution Und monitor patients for adverse events.

Rapaflo has not been studied in patients with severe renal impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

In einer Studie, in der neun männliche Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh-Scores 7 bis 9) mit neun gesunden männlichen Probanden verglichen wurden, waren die einzelne Dosis-Pharmakokinetik von Silodosin bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Rapaflo has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Rapaflo is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Rapaflo -Kapseln

Rapaflo was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Sollte eine Überdosis von Rapaflo zu einer Hypotonieunterstützung des kardiovaskulären Systems führen, ist zunächst wichtig. Die Wiederherstellung des Blutdrucks und der Normalisierung der Herzfrequenz kann erreicht werden, indem der Patienten in Rückenlage aufrechterhalten wird. Wenn diese Maßnahme eine unzureichende Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit ist, sollte berücksichtigt werden. Bei Bedarf kann Vasopressoren verwendet werden und die Nierenfunktion sollte bei Bedarf überwacht und unterstützt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Dialyse von erheblichem Nutzen ist, da Silodosin stark (97%) Protein gebunden ist.

Kontraindikationen für Rapaflo -Kapseln

• Schwere Nierenbeeinträchtigung (CCR <30 mL/min)
• Schwere Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Score ≥ 10)
• Gleichzeitige Verabreichung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) -Hemmer (z. B. Ketoconazol Clarithromycin Itraconazol Ritonavir) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Silodosin oder einen der Inhaltsstoffe von Rapaflo [siehe Nebenwirkungen Und BESCHREIBUNG ]

Klinische Pharmakologie for Rapaflo Capsules

Wirkungsmechanismus

Silodosin ist ein selektiver Antagonist der postsynaptischen Alpha-1-Adrenorezeptoren, die sich in der Prostata-Kapsel der menschlichen Prostata-Blasenblasenhalter und der Prostata-Urethra befinden. Die Blockade dieser Alpha-1-Adrenorezeptoren kann in diesen Geweben zu einem glatten Muskel führen, um sich zu entspannen, was zu einer Verbesserung des Urinflusss und einer Verringerung der BPH-Symptome führt.

Eine In-vitro-Studie, in der die Bindungsaffinität von Silodosin an den drei Subtypen der Alpha-1-Adrenorezeptoren (Alpha-1A Alpha-1b und Alpha-1D) untersucht wurde, wurde durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Silodosin mit einer hohen Affinität zum Alpha-1A-Subtyp bindet.

Pharmakodynamik

Orthostatische Effekte

Ein Test zur Haltungshypotonie wurde 2 bis 6 Stunden nach der ersten Dosis in den beiden 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Nachdem der Patient 5 Minuten lang in Rückenlage in Ruhe war, wurde der Patient gebeten, zu stehen. Blutdruck und Herzfrequenz wurden nach 1 Minute und 3 Minuten nach dem Stehen bewertet. Ein positives Ergebnis wurde als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks von> 30 mmHg oder eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks oder einer Zunahme der Herzfrequenz von> 20 bpm definiert [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 2: Zusammenfassung des orthostatischen Testergebnisses in 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von Rapaflo auf das QT-Intervall wurde in einem doppelblinden randomisierten aktiven (Moxifloxacin) und placebokontrollierten Parallelgruppenstudie in 189 gesunden männlichen Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren bewertet. Die Probanden erhielten fünf Tage lang entweder Rapaflo 8 mg Rapaflo 24 mg oder Placebo oder eine einzige Dosis Moxifloxacin 400 mg nur am 5. Tag. Die 24-mg-Dosis Rapaflo wurde ausgewählt, um Blutspiegel von Silodosin zu erreichen, die bei einer schlimmsten Szenario-Exposition (d. H. Bei der Einstellung einer gleichzeitigen Nierenerkrankung oder der Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren) beobachtet werden können [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Rapaflo was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

Es gab kein Signal von Torsade de Pointes im Nachmarkterlebnis mit Silodosin außerhalb der Vereinigten Staaten.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Silodosin wurde bei erwachsenen männlichen Probanden mit Dosen von 0,1 mg und 24 mg pro Tag bewertet. Die Pharmakokinetik von Silodosin ist in diesem Dosierungsbereich linear.

Absorption

Die pharmakokinetischen Merkmale von Silodosin 8 mg einmal täglich wurden in einer männlichen Probanden der männlichen Probanden (≥ 45 Jahre) in einer 7-tägigen pharmakokinetischen Studie mit mehreren Dosis mit offenem (≥ 45 Jahren) ermittelt. Tabelle 3 zeigt die stationäre Pharmakokinetik dieser Studie.

Tabelle 3: Mittelwert (± SD) Steady State Pharmakokinetische Parameter bei gesunden Männern nach Silodosin 8 mg einmal täglich mit Nahrung

Abbildung 1: Mittelwert (± SD) Silodosin Steady Plasma-Konzentrationszeitprofil bei gesunden Probanden des Ziels nach Silodosin 8 mg einmal täglich mit Lebensmitteln

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 32%.

Lebensmitteleffekt

Die maximale Wirkung von Nahrungsmitteln (d. H. Ko-Verabreichung mit einem hohen Fett-hohen Kalorienmehl) auf der PK von Silodosin wurde nicht bewertet. Die Wirkung eines moderaten Fettkalorienmehls war variabel und verringerte Silodosin Cmax um ungefähr 18 bis 43% und AUC um 4 bis 49% in drei verschiedenen Studien.

In einer einzentralen Open-Label-Einzeldosis-Randomisierte-Zwei-Perioden-Crossover-Studie bei zwanzig gesunden männlichen Probanden im Alter von 21 bis 43 Jahren wurde eine Studie durchgeführt, um die relative Bioverfügbarkeit des Inhalts einer 8-mg-Kapsel (Größe

Verteilung

Silodosin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 49,5 l und ist zu ungefähr 97% Proteingebunden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Silodosin erfolgt durch Glucuronidation Alkohol und Aldehyd -Dehydrogenase und Cytochrom p450 3a4 (CYP3A4) einen umfangreichen Metabolismus. Der Hauptmetabolit von Silodosin ist ein Glucuronid-Konjugat (KMD-3213G), das durch direkte Konjugation von Silodosin durch UDPGlucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) gebildet wird. Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhibitoren von UGT2B7 (z. B. Probenecid-Valproinsäure Fluconazol) kann möglicherweise die Exposition gegenüber Silodosin erhöhen. KMD-3213G, das in vitro aktiviert ist, hat eine erweiterte Halbwertszeit (ungefähr 24 Stunden) und erreicht die Plasmaklossexposition (AUC) ungefähr viermal höher als die von Silodosin. Der zweite Hauptmetabolit (KMD-3293) wird durch Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen gebildet und erreicht Plasma-Expositionen ähnlich der von Silodosin. KMD-3293 wird voraussichtlich nicht wesentlich zur gesamten pharmakologischen Aktivität von Rapaflo beitragen.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴ C-markiert Silodosin Die Wiederherstellung der Radioaktivität nach 10 Tagen betrug im Urin ungefähr 33,5% und 54,9% in Kot. Nach der intravenösen Verabreichung betrug die Plasma -Clearance von Silodosin ungefähr 10 l/Stunde.

Besondere Populationen

Wettrennen

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen der Rasse speziell untersucht wurden.

Geriatrisch

In einer Studie, in der 12 geriatrische Männer (Durchschnittsalter 69 Jahre) und 9 junge Männer (Durchschnittsalter 24 Jahre) die Exposition (AUC) und die Elimination Halbwertszeit von Silodosin bei geriatrischen als jungen Probanden um etwa 15% bzw. 20% höher waren. Es wurde kein Unterschied im Cmax von Silodosin beobachtet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Pädiatrisch

Rapaflo has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Nierenbehinderung

In einer Studie mit sechs Probanden mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung lag das Gesamt-Silodosin (gebunden und ungebunden). Die ungebundenen Silodosin-AUC und Cmax waren bei Probanden mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung im Vergleich zu den normalen Kontrollen um 2,0 bzw. 1,5-fach höher.

In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz von orthostatischer Hypotonie und Schwindel bei Probanden mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung größer, die mit 8 mg Rapaflo täglich behandelt wurden als bei Probanden mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatische Beeinträchtigung

In einer Studie, in der neun männliche Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh-Scores 7 bis 9) mit neun gesunden männlichen Probanden verglichen wurden, war die einzelne Dosis pharmakokinetische Disposition von Silodosin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Silodosin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 -Inhibitoren

Es wurden zwei Studien zur Wechselwirkung für klinische Arzneimittel durchgeführt, bei denen eine einzige orale Dosis Silodosin mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol in Dosen von 400 mg bzw. 200 mg einmal täglich 4 Tage lang zusammengeführt wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von 8 mg Silodosin mit 400 mg Ketoconazol führte zu einer 3,8-fachen Erhöhung der Silodosin-Cmax und einer 3,2-fachen Zunahme von AUC. Die gleichzeitige Verabreichung von 4 mg Silodosin mit 200 mg Ketoconazol führte zu ähnlichen Erhöhungen: 3,7 und 2,9-fach in Silodosin Cmax bzw. AUC. Silodosin ist mit starken CYP3A4 -Inhibitoren kontraindiziert.

Die Wirkung von moderaten CYP3A4 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Silodosin wurde nicht bewertet.

Aufgrund des Potentials für eine erhöhte Exposition gegenüber Silodosin sollte bei der Co-Administrativierung von Silodosin mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren, insbesondere solchen, die auch Pglykoprotein hemmen (z. B. Verapamil-Erythromycin), Vorsicht geboten werden.

P-Glykoprotein (P-GP) -Hemmer

In-vitro-Studien zeigten, dass Silodosin ein P-GP-Substrat ist. Eine Arzneimittelinteraktionsstudie mit einem starken P-GP-Inhibitor wurde nicht durchgeführt. In Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Ketoconazol, einem CYP3A4 Klinische Pharmakologie ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Digoxin

Die Wirkung von Silodosin auf die Pharmakokinetik von Digoxin wurde in einer Studie mit mehreren Sequenz-Crossover-Studien mit mehreren Dosis mit 16 gesunden Männern im Alter von 18 bis 45 Jahren bewertet. Eine Ladendosis Digoxin wurde für einen Tag zweimal täglich mit 0,5 mg verabreicht. Nach den Ladedosen wurde Digoxin (NULL,25 mg einmal täglich) allein sieben Tage lang verabreicht und dann in den nächsten sieben Tagen zweimal täglich mit Silodosin 4 mg 4 mg verabreicht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in Digoxin AUC und Cmax beobachtet, wenn Digoxin allein oder gleichzeitig mit Silodosin verabreicht wurde.

Andere metabolische Enzyme und Transporter

In-vitro-Studien zeigten, dass die Verabreichung von Silodosin die Aktivität von CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 und CYP3A4 wahrscheinlich nicht hemmt, oder induzieren die Aktivität von CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 und P-GP.

Prämienprogramme von Fluggesellschaften

Klinische Studien

Gutartige Prostata -Hyperplasie

Zwei 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studien wurden mit 8 mg täglich Silodosin durchgeführt. In diesen beiden Studien 923 Patienten [Durchschnittsalter 64,6 Jahre; Kaukasische (NULL,3%) hispanische (NULL,9%) schwarze (NULL,9%) asiatische (NULL,2%) andere (NULL,8%)] wurden randomisiert und 466 Patienten erhielten täglich Rapaflo 8 mg. Die beiden Studien waren im Design identisch, mit Ausnahme der Einbeziehung der pharmakokinetischen Stichproben in Studie 1. Die primäre Wirksamkeitsbewertung war der internationale Prostatakilitom -Score (IPSS), der irritative (Häufigkeitsdringlichkeit und Nocturie) und obstruktive (zögernde Entleerungs -Unterbrechung und schwache Ströme) Symptome bewertete. Die maximale Urinströmungsrate (Qmax) war eine sekundäre Wirksamkeitsmaßnahme.

Die mittleren Änderungen von der Basislinie bis zur letzten Bewertung (Woche 12) im Gesamt -IPSS -Score waren für Gruppen, die mit Rapaflo behandelt wurden, statistisch signifikant höher als in beiden Studien, die mit Placebo behandelt wurden (Tabelle 4 und Abbildungen 2 und 3).

Tabelle 4: Mittlere Veränderung (SD) von Grundlinie bis Woche 12 im internationalen Prostata-Symptom-Score in zwei randomisierten kontrollierten Doppelblindstudien

Abbildung 2: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert im IPSS -Gesamtwert nach Behandlungsgruppe und Besuch in Studie 1

B - Basisbestimmung Tag 1 der Studie vor der anfänglichen Dosis. Nachfolgende Werte werden Fälle mit Ausnahme von LoCF -Werten beobachtet.

LOCF - Letzte Beobachtung für diejenigen, die keine 12 -Wochen -Behandlung abschließen.

Abbildung 3: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert im IPSS -Gesamtwert nach Behandlungsgruppe und Besuch in Studie 2

B - Basisbestimmung Tag 1 der Studie vor der anfänglichen Dosis. Nachfolgende Werte werden Fälle mit Ausnahme von LoCF -Werten beobachtet.

LOCF - Letzte Beobachtung für diejenigen, die keine 12 -Wochen -Behandlung abschließen.

Die durchschnittliche IPSS -Gesamtbewertung für Rapaflo, sobald die Gruppen täglich waren, zeigten eine Abnahme bei der ersten geplanten Beobachtung und blieben in beiden Studien durch die 12 -Wochen der Behandlung verringert.

Rapaflo produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 Und Figures 4 Und 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 Und remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Tabelle 5: Mittlere Änderung (SD) aus dem Ausgangswert in maximaler Harnflussrate (ml/s) in zwei randomisierten kontrollierten Doppelblindstudien

Abbildung 4: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Qmax (ml/s) durch Behandlungsgruppe und Besuch in Studie 1

B - Basisbestimmung Tag 1 der Studie vor der anfänglichen Dosis. Nachfolgende Werte werden Fälle mit Ausnahme von LoCF -Werten beobachtet.

LOCF - Letzte Beobachtung für diejenigen, die keine 12 -Wochen -Behandlung abschließen.

HINWEIS - Die ersten Qmax -Bewertungen am Tag 1 wurden 2 bis 6 Stunden nach dem Erhalt der ersten Dosis doppelblindem Medikament eingenommen.

HINWEIS - Die Messungen bei jedem Besuch wurden 2 bis 6 Stunden nach der Dosierung geplant (ungefähre Spitzenplasma -Silodosin -Konzentration).

Abbildung 5: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Qmax (ml/s) durch Behandlungsgruppe und Besuch in Studie 2

B - Basisbestimmung Tag 1 der Studie vor der anfänglichen Dosis. Nachfolgende Werte werden Fälle mit Ausnahme von LoCF -Werten beobachtet.

LOCF - Letzte Beobachtung für diejenigen, die keine 12 -Wochen -Behandlung abschließen.

HINWEIS - Die ersten Qmax -Bewertungen am Tag 1 wurden 2 bis 6 Stunden nach dem Erhalt der ersten Dosis doppelblindem Medikament eingenommen.

HINWEIS - Die Messungen bei jedem Besuch wurden 2 bis 6 Stunden nach der Dosierung geplant (ungefähre Spitzenplasma -Silodosin -Konzentration).

Patienteninformationen für Rapaflo -Kapseln

Raten Sie den Patienten, Rapaflo einmal täglich mit einer Mahlzeit zu nehmen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Beraten Sie den Patienten über das mögliche Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit der Haltungshypotonie (wie Schwindel) und sollten vor dem Fahren von Betriebsmaschinen oder bei der Ausführung gefährlicher Aufgaben gewarnt werden, bis sie wissen, wie sich Rapaflo auf sie auswirkt. Dies ist besonders wichtig für Menschen mit Niedriger Blutdruck oder die blutdrucksensive Medikamente einnehmen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Anwältepatienten, dass die häufigste Nebenwirkung mit Rapaflo ein Orgasmus mit reduziertem oder keinem Sperma ist. Dieser Nebeneffekt wirkt kein Sicherheitsbedenken und ist durch Absetzen des Produkts reversibel [siehe Nebenwirkungen ].

Anwaltspatienten, den Ophthalmologen von Rapaflo vor Kataraktoperationen oder anderen Verfahren mit den Augen zu erzählen, auch wenn der Patient nicht mehr Rapaflo einnimmt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Für alle medizinischen Anfragen Kontakt: Allergan 1-800-678-1605