Xgeva

Beschreibung für Xgeva

XGEVA (Denosumab) ist ein monoklonaler menschlicher IgG2 -Antikörper, der an den menschlichen Rang bindet. Denosumab hat ein ungefähres Molekulargewicht von 147 kDa und wird in gentechnisch veränderten Säugetierzellen (chinesischer Hamster -Ovarien) produziert.

XGEVA ist eine sterile konservativ-freie klare farblose bis hellgelbe Lösung.

Jedes Einzeldosisvial von XGEVA enthält 120 mg Denosumab-Acetat (18 mm) Polysorbat 20 (NULL,01%) Sorbit (NULL,6%) Wasser für die Injektion (USP) und Natriumhydroxid zu einem pH-Wert von 5,2.

Verwendet für xgeva

Multiple Myelom und Knochenmetastasierung aus festen Tumoren

XGEVA ist für die Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit mehreren Myelom und bei Patienten mit Knochenmetastasen aus soliden Tumoren angezeigt.

Riesenzelltumor des Knochens

XGEVA ist für die Behandlung von Erwachsenen und skelettgerreifen Jugendlichen mit einem riesigen Zelltumor aus Knochen angezeigt, der nicht resezierbar ist oder wenn eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt [siehe Klinische Studien ].

Hyperkalzämie der Malignität

XGEVA ist für die Behandlung der Hyperkalzämie von Malignitätsfestigkeit zur Bisphosphonat -Therapie angezeigt.

Dosierung für Xgeva

Wichtige Verwaltungsanweisungen

XGEVA ist nur für subkutane Route gedacht und sollte nicht intravenös intramuskulär oder intradermisch verabreicht werden.

Multiple Myelom und Knochenmetastasierung aus festen Tumoren

Die empfohlene Dosis von XGEVA wird alle 4 Wochen im Oberschenkel oder Bauch oberer Arm als subkutane Injektion verabreicht.

Calcium und Vitamin D nach Bedarf zur Behandlung oder Vorbeugung von Hypokalzämie verabreichen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Riesenzelltumor des Knochens

Die empfohlene Dosis von XGEVA beträgt 120 mg alle 4 Wochen mit zusätzlichen 120 mg Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats. Subkutan im Oberschenkel oder Bauch im Oberarm verabreichen.

Calcium und Vitamin D nach Bedarf zur Behandlung oder Vorbeugung von Hypokalzämie verabreichen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hyperkalzämie der Malignität

Die empfohlene Dosis von XGEVA beträgt 120 mg alle 4 Wochen mit zusätzlichen 120 mg Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats. Subkutan im Oberschenkel oder Bauch im Oberarm verabreichen.

Vorbereitung und Verwaltung

Inspizieren Sie XGEVA vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung. XGEVA ist eine klare farblose bis hellgelbe Lösung, die Spuren von durchscheinenden bis weißen proteinhaltigen Partikeln enthalten kann. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung verfärbt oder bewölkt ist oder wenn die Lösung viele Partikel oder Fremdkörper enthält.

Vor der Verabreichung kann XGEVA aus dem Kühlschrank entfernt und durch Stehen im ursprünglichen Behälter auf Raumtemperatur (bis zu 25 ° C/77 ° F) gebracht werden. Dies dauert im Allgemeinen 15 bis 30 Minuten. Wärmen Sie Xgeva auf keine andere Weise [siehe Wie geliefert / Lagerung und Handhabung ].

Verwenden Sie eine 27-Gauge-Nadel, um den gesamten Inhalt des Fläschchens zurückzuziehen und zu injizieren. Nehmen Sie nicht wieder in die Fläschchen ein. Durch Einstieg oder Eintrag verwerfen.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Injektion: 120 mg/1,7 ml (70 mg/ml) Lösung in einem Ein-Dosis-Fläschchen.

Lagerung und Handhabung

Xgeva wird in einem eindosierten Fläschchen geliefert.

120 mg/1,7 ml 1 Fläschchen pro Karton NDC 55513-730-01

Speichern Sie XGEVA in einem Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) im Originalkarton. NICHT einfrieren. Sobald Sie aus dem Kühlschrank entfernt wurden, darf XGEVA nicht Temperaturen über 25 ° C/77 ° F oder direktem Licht ausgesetzt sein und müssen innerhalb von 14 Tagen verwendet werden. Verwerfen Sie XGEVA, wenn Sie innerhalb von 14 Tagen nicht verwendet werden. Verwenden Sie XGEVA nach dem auf dem Etikett gedruckten Ablaufdatum nicht.

Schützen Sie Xgeva vor direktem Licht und Hitze.

Vermeiden Sie kräftiges Zittern von Xgeva.

Hergestellt von: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks California 91320-1799 US-Lizenz Nr. 1080. Überarbeitet: Februar 2020

Nebenwirkungen für XGEVA

Die folgenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung erörtert:

• Überempfindlichkeit [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hypokalzämie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ]
• Osteonekrose des Kiefers [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Fraktur [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hyperkalzämie nach Abbruch der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumor aus Knochen und bei Patienten mit wachsenden Skeletten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ]
• Mehrere Wirbelfrakturen (MVF) nach Absetzen der Behandlung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Experience

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Knochenmetastasierung aus soliden Tumoren

Die Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten doppelblinden Doppel-Dummy-Studien bewertet [siehe Klinische Studien ] bei denen insgesamt 2841 Patienten mit Knochen Metastasierung Aus Prostatakrebskrebskrebs oder anderen soliden Tumoren oder lytischen knöchernen Läsionen aus mehreren Myelom wurden mindestens eine Dosis XGEVA. In den Studien 20050136 20050244 und 20050103 wurden die Patienten alle 4 Wochen als subkutane Injektion oder 4 mg (Dosis angepasst, die für eine verringerte Nierenfunktion von Zoledronsäure) alle 4 Wochen nach intravenöser Infusion entweder 120 mg XGEVA erhielten. Zu den Einstiegskriterien gehörten Serumcalcium (korrigiert) von 8 bis 11,5 mg/dl (2 bis 2,9 mmol/l) und Kreatinin -Clearance 30 ml/min oder mehr. Patienten, die IV-Bisphosphonate erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit Vorgeschichte von Onj oder Osteomyelitis des Kiefers, eine aktive Zahn- oder Kieferzustand, die eine nicht höhte Zahn-/Mundoperation oder ein geplanter invasives zahnärztliches Verfahren für orale Operationen erfordert. Während der Studie wurden die Serumchemien einschließlich Kalzium und Phosphor alle 4 Wochen überwacht. Calcium und Vitamin D -Supplementierung wurden empfohlen, aber nicht erforderlich.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber XGEVA betrug 12 Monate (Bereich: 0,1-41) und die mittlere Dauer am Studium 13 Monate (Bereich: 0,1-41). Von Patienten, die XGEVA erhielten, waren 46% weiblich. Achtzig Prozent waren weiß 5% hispanic/latino 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 18-93). 75 Prozent der Patienten, die XGEVA erhielten Chemotherapie .

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten (Inzidenz größer oder gleich 25%) waren Müdigkeit/Asthenie -Hypophosphatämie und Übelkeit (siehe Tabelle 1). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Dyspnoe. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Absetzung von XGEVA führten, waren Osteonekrose und Hypokalzämie.

Tabelle 1: Ausgewählt ^a Nebenwirkungen der Schwere (Studien 20050136 20050244 und 20050103)

Schwere Mineral-/Elektrolytanomalien

• Schwere Hypokalzämie (korrigiertes Serumcalcium von weniger als 7 mg/dl oder weniger als 1,75 mmol/l) traten bei 3,1% der mit XGEVA behandelten Patienten und 1,3% der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Von Patienten mit schwerer Hypokalzämie 33% erlebten 2 oder mehr Episoden mit schwerer Hypokalzämie und 16% wurden 3 oder mehr Episoden festgestellt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Eine schwere Hypophosphatämie (Serumphosphor von weniger als 2 mg/dl oder weniger als 0,6 mmol/l) traten bei 15,4% der mit XGEVA behandelten Patienten und 7,4% der mit Zoledrononsäure behandelten Patienten auf.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

In den primären Behandlungsphasen der Studien 20050136 20050244 und 20050103 wurde ONJ bei 1,8% der Patienten in der XGEVA-Gruppe (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1-40,5) und 1,3% der Patienten in der Zoledrononsäuregruppe bestätigt. Die Studien an Patienten mit Brust (Studie 20050136) oder Prostata (Studie 20050103) umfassten eine XGEVA-Open-Label-Verlängerungsphase, in der Patienten alle 4 Wochen XGEVA 120 mg angeboten wurden (mediane Gesamtbelichtung von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1-67,2). Die angepasste Inzidenz des Patientenjahres (Anzahl der Ereignisse pro 100 Patientenjahre) betrug im ersten Jahr der Behandlung im zweiten Jahr 1,1% und danach 4,6% pro Jahr. Die mediane Zeit für ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4-53) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit einer Verlängerungsphase zur Bewertung von XGEVA zur Vorbeugung von Knochenmetastasen bei Patienten mit nicht-metastasiertem Prostatakrebs (einer Patientenpopulation, für die XGEVA nicht angegeben ist) mit längerer Behandlung von bis zu 7 Jahren. Die Patientenjahresjahreszeit (Anzahl der Ereignisse pro Jahr). danach.

Atypische subtrochanterische und diaphyseale Fraktur

Im Programm für klinische Studien wurde über eine über eine mit XGEVA behandelte Patientenfraktur berichtet, und das Risiko erhöhte sich mit einer längeren Behandlungsdauer. Ereignisse sind während der Behandlung und nach der Behandlung aufgetreten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Multiples Myelom

Die Sicherheit von XGEVA wurde in einer internationalen randomisierten (1: 1) doppelblinden aktiv kontrollierten Studie von Patienten mit neu diagnostiziertem Multiple Myelom mit Behandlung durch Krankheitsverlauf bewertet [siehe Klinische Studien ]. In this trial patients received 120 mg Xgeva every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) Und creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium Und phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium Und vitamin D supplementation was recommended but not required.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber XGEVA betrug 16 Monate (Bereich: 1-50) und die mittlere Dauer am Studium 17 Monate (Bereich: 0-49). Von Patienten, die XGEVA erhielten, waren 46% weiblich 83% Prozent weiß 13% Asien 3% Schwarz oder Afroamerikaner und 4% Hispanic/Latino. Das durchschnittliche Alter der Patienten, die randomisiert in Xgeva randomisiert wurden, betrug 63 Jahre (Bereich: 29-91), und alle Patienten, die XGEVA erhielten, erhielten eine gleichzeitige Anti-Myelom-Chemotherapie.

Das unerwünschte Reaktionsprofil von XGEVA bei Patienten mit multipler Myelom -Studie 20090482 war ähnlich der in den Studien 20050136 20050244 und 20050103 beobachteten. Hypokalzämie (16%) Infektion der oberen Atemwege (15%) Ausschlag (14%) und Kopfschmerzen (11%). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5%) war eine Lungenentzündung (8%). Die häufigste Nebenwirkungen, die zur Absetzung von XGEVA (≥ 1,0%) führte, war die Osteonekrose des Kiefers.

Hypokalzämie And Hypophosphichämie

Schwere Hypokalzämie (korrigiertes Serumcalcium von weniger als 7 mg/dl oder weniger als 1,75 mmol/l) und eine schwere Hypophosphatämie (Serumphosphor von weniger als 2 mg/dl oder weniger als 0,6 mmol/l) bei 2% und 21% Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

In der primären Behandlungsphase der Studie 20090482 wurde ONJ bei 4,1% der Patienten in der XGEVA-Gruppe (mediane Exposition von 16 Monaten; Bereich: 1-50) und 2,8% der Patienten in der Zoledronsäuregruppe (mittlerer 15 Monate Bereich: 1-45 Monate) bestätigt. Nach Abschluss der doppelblinden Behandlungsphase der Studie 20090482 betrug die angepasste Inzidenz (Anzahl der Ereignisse pro 100 Patientenjahre) in der XGEVA-Gruppe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich 1-52) im ersten Jahr der Behandlung im ersten Jahr im zweiten Jahr und 4,5% pro Jahr. Die mediane Zeit zu ONJ betrug 18,7 Monate (Bereich: 1-44) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Riesenzelltumor des Knochens

Die Sicherheit von XGEVA wurde in zwei Einzelarmversuchen bewertet (Studie 20062004 und Studie 20040215) [siehe Klinische Studien ] in denen insgesamt 304 erwachsene oder skelettreife jugendliche Patienten mit riesiger Zelltumor aus Knochen mindestens 1 Dosis XGEVA erhielten. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen subkutan 120 mg XGEVA mit zusätzlichen 120 mg Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats. Patienten, die eine gleichzeitige Bisphosphonat -Therapie erhielten, wurden in beiden Studien von der Einschreibung ausgeschlossen. Patienten mit Vorgeschichte von Onj oder Osteomyelitis des Kiefers Ein aktiver Zahn- oder Kieferzustand, der eine nicht heilige zahnärztliche/orale Operation oder einen geplanten invasiven zahnärztlichen Verfahren erfordern, wurden von der Aufnahme in Studie 20040215 ausgeschlossen. Während der Studie wurden die Serumchemikalien, einschließlich Calcium und Phosphor, alle 4 Wochen überwacht. Calcium und Vitamin D -Supplementierung wurden empfohlen, aber nicht erforderlich.

Von den 304 Patienten, die XGEVA 145 Patienten erhielten, wurden für ≥ 1 Jahr 44 Patienten ≥ 2 Jahre und 15 Patienten ≥ 3 Jahre lang mit XGEVA behandelt. Die mediane Anzahl der erhaltenen Dosen betrug 14 (Bereich: 1-60 Dosen) und die durchschnittliche Anzahl der Monate für den Studium 11 (Bereich: 0-54 Monate). Achtundfünfzig Prozent der eingeschriebenen Patienten waren Frauen und 80% waren weiß. Das Durchschnittsalter betrug 33 Jahre (Bereich: 13-83 Jahre); Insgesamt 10 Patienten waren skelett reife Jugendliche (13 bis 17 Jahre).

Das unerwünschte Reaktionsprofil von XGEVA bei Patienten mit riesiger Zelltumor von Knochen war ähnlich wie in den Studien 20050136 20050244 und 20050103. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren die Osteonekrose des Kiefers und der Osteomyelitis (Inzidenz von 0,7%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Absetzung von XGEVA führten, waren Osteonekrose des Kiefers (Inzidenz von 0,7%) und Zahnabszess oder Zahninfektion (Inzidenz von 0,7%). Das unerwünschte Reaktionsprofil schien bei skelettgerreifen Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich zu sein.

Hypokalzämie And Hypophosphichämie

• Eine moderate Hypokalzämie (korrigiertes Serumcalcium von weniger als 8 bis 7 mg/dl oder weniger als 2 bis 1,75 mmol/l) traten bei 2,6% der mit XGEVA behandelten Patienten auf.
• Eine schwere Hypophosphatämie (Serumphosphor von weniger als 2 bis 1 mg/dl oder weniger als 0,6 bis 0,3 mmol/l) traten bei 29 Patienten (NULL,5%) auf.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

In der Studie 20062004 und Studie 20040215 wurde ONJ bei 4 von 304 (NULL,3%) Patienten, die XGEVA erhielten, bestätigt. Die mediane Zeit für ONJ betrug 16 Monate (Bereich: 13-20 Monate) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hyperkalzämie der Malignität

Xgeva was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Klinische Studien ].

Das unerwünschte Reaktionsprofil von XGEVA bei Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität war ähnlich der in den Studien 20050136 20050244 20050103 20062004 und 20040215 berichteten. Nebenwirkungen der Patienten waren bei mehr als 20%der Patienten auftretende Reaktionen (24%). (24%) Anämie (21%) Verstopfung (21%) und Durchfall (21%). Die folgenden nachteiligen Reaktionen des Grades 3 oder höher im Zusammenhang mit der Studientherapie wurden nach dem Studium berichtet: Müdigkeit (3%) und Infektion (6%). Laboranomalien Grad 3 umfassten Hypomagnesiämie (3%) Hypokaliämie (3%) und Hypophosphatämie (76%) der Patienten. Keine Todesfälle auf dem Studium waren mit der Xgeva-Therapie zusammenhängen.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von XGEVA nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Hypokalzämie: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Kontraindikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Hyperkalzämie: Eine schwere symptomatische Hyperkalzämie nach Absetzen der Behandlung kann auftreten [siehe Nebenwirkungen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktionen [siehe Kontraindikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Schmerzen im Bewegungsapparat einschließlich schwerer Schmerzen im Bewegungsapparat. Eine positive Wiederherstellung wurde berichtet.
• Lichenoid-Arzneimittelausbrüche (z. B. lichen-Planus-ähnliche Reaktionen).
• Alopezie.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht eine Immunogenitätspotential. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) positiv in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Timing der Probenentnahme von Proben und zugrunde liegenden Erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit Denosumab in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.

Unter Verwendung eines elektrochemilumineszierenden Überbrückungs-Immunoassays von weniger als 1% (7/2758) von Patienten mit osseous Metastasen, die alle 4 Wochen oder alle 12 Wochen mit Denosumab-Dosen behandelt wurden, die für bis zu 3 Jahre positiv auf Bindungsantikörper getestet wurden. Keiner der 304 Patienten mit riesiger Zelltumor von Knochen in Studie 20062004 und Studie 20040215 testete positiv auf Bindungsantikörper. Bei mehreren Myelompatienten in der Studie 20090482 1 von 199 Patienten mit einem nach dem Baseline-Ergebnis getesteten positiven auf Bindungsantikörper. Kein Patient mit positiven Bindungsantikörpern wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet, wie unter Verwendung eines in vitro biologischen Assays auf Chemilumineszenzbasis basierenden in vitro-basierten biologischen Assays bewertet. Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profiltoxizitätsprofil oder ein klinisches Ansprechen, das mit der Entwicklung der Bindung von Antikörpern verbunden war.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für XGEVA

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Xgeva

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Xgeva

Arzneimittelprodukte mit gleichem Wirkstoff

Xgeva includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving Xgeva should not take Prolia.

Überempfindlichkeit

Klinisch signifikante Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie wurde unter Verwendung von XGEVA berichtet. Zu den Reaktionen können hypotsionsdyspnoe obere Atemwege Ödeme Ödeme -Schwellungen aus Hautausschlag und Urtikaria gehören. Wenn eine anaphylaktische oder andere klinisch signifikante allergische Reaktion auftritt Kontraindikationen Und Nebenwirkungen ].

Hypokalzämie

Xgeva can cause severe symptomatic hypocalcemia Und fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to Xgeva treatment. Monitor calcium levels throughout Xgeva therapy especially in the first weeks of initiating therapy Und administer calcium magnesium Und vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics Und other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk Und serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Kontraindikationen Nebenwirkungen Und Patientenberatungsinformationen ].

Ein erhöhtes Risiko einer Hypokalzämie wurde in klinischen Studien von Patienten mit zunehmender Nierenfunktionsstörung am häufigsten mit schwerer Dysfunktion (Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min und/oder bei Dialyse) und mit unzureichender/ohne Calcium -Supplementierung beobachtet. Überwachen Sie den Kalziumspiegel sowie die Aufnahme von Kalzium und Vitamin D [siehe Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​wurde bei Patienten berichtet, die XGEVA als Kieferschmerz Osteomyelitis -Osteitis -Knochenerosion Zahn- oder Parodontalinfektion Zahnschmerzen Gingival -Ulzeration oder Zahnfleischerosion manifestieren. Anhaltende Schmerzen oder langsame Heilung des Mundes oder Kiefers nach der Zahnchirurgie können auch Manifestationen von ONJ sein. In klinischen Studien bei Krebskrebs war die Inzidenz von ONJ bei längerer Expositionsdauer höher [siehe Nebenwirkungen ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes Und gingival infections. Similarly for Xgeva patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Führen Sie vor Beginn von XGEVA und regelmäßig während der XGEVA -Therapie eine mündliche Untersuchung und eine angemessene vorbeugende Zahnheilkunde durch. Beraten Sie die Patienten in Bezug auf Mundhygienepraktiken. Vermeiden Sie invasive zahnärztliche Eingriffe während der Behandlung mit XGEVA. Berücksichtigen Sie vorübergehendes Absetzen der XGEVA -Therapie, wenn ein invasives Zahnverfahren durchgeführt werden muss. Es stehen keine Daten zur Verfügung, um die optimale Dauer der Behandlungsunterbrechung vorzustellen.

Patienten, die vermutet werden, dass sie auf XGEVA onJ haben oder sich entwickeln, sollten von einem Zahnarzt oder einem oralen Chirurgen betreut werden. Bei diesen Patienten kann eine umfangreiche Zahnchirurgie zur Behandlung von OnJ den Zustand verschärfen. Das klinische Urteilsvermögen des behandelnden Gesundheitsdienstleisters sollte den Managementplan jedes Patienten basierend auf der Bewertung des individuellen Risikos/Leistungsbewertungen leiten.

Atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Fraktur

Bei XGEVA wurde über eine atypische Femurfraktur berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare Und are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Atypische Oberschenkelfrakturen treten am häufigsten mit minimalem oder keinem Trauma zum betroffenen Bereich auf. Sie können bilateral sein und viele Patienten berichten von prodromalen Schmerzen im betroffenen Bereich, die normalerweise als matt schmerzende Oberschenkelschmerzen Wochen bis Monate vor einer vollständigen Fraktur auftreten. In einer Reihe von Berichten wurde festgestellt, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Fraktur auch mit Glukokortikoiden (z. B. Prednison) behandelt wurden.

Während der XGEVA -Behandlung sollten Patienten empfohlen werden, neue oder ungewöhnliche Oberschenkel -Hüft- oder Leistenschmerzen zu melden. Jeder Patient, der Oberschenkel- oder Leistenschmerzen aufweist, sollte vermutet werden, eine atypische Fraktur zu haben, und sollte bewertet werden, um eine unvollständige Femurfraktur auszuschließen. Der Patienten mit einer atypischen Femurfraktur sollte auch auf Symptome und Anzeichen einer Fraktur im kontralateralen Glied bewertet werden. Die Unterbrechung der XGEVA -Therapie sollte bis hin zur individuellen Basis als Risiko/Leistungsbewertung in Betracht gezogen werden.

Hyperkalzämie nach Abbruch der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumor aus Knochen und bei Patienten mit wachsenden Skeletten

Klinisch signifikante Hyperkalzämie, die ins Krankenhaus eingeliefert und durch akute Nierenverletzung kompliziert wurde, wurde bei mit XGEVA behandelten Patienten mit Riesenzelltumor aus Knochen und Patienten mit wachsenden Skeletten berichtet. Über Hyperkalzämie wurde innerhalb des ersten Jahres nach Absetzen der Behandlung gemeldet. Nach dem Absetzen der Behandlung die Monitor -Patienten für Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie bewerten, bewerten Sie das Calcium- und Vitamin -D -Ergänzungsanforderungen des Patienten regelmäßig neu und behandeln Patienten als klinisch angemessen [siehe Nebenwirkungen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Mehrere Wirbelfrakturen (MVF) nach Absetzen der Behandlung

Mehrere Wirbelfrakturen (MVF) wurden nach Absetzen der Behandlung mit Denosumab berichtet. Patienten mit einem höheren Risiko für MVF umfassen Personen mit Risikofaktoren für oder eine Vorgeschichte von Osteoporose oder früheren Frakturen.

Wenn die Behandlung mit XGEVA abgesetzt wird, bewerten Sie das Risiko des individuellen Patienten für Wirbelfrakturen [siehe Patientenberatungsinformationen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Daten aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus kann XGEVA einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. In der Verabreichung von Denosumab in der Tierreproduktion gegenüber Cynomolgus-Affen während der gesamten Schwangerschaft in einer Dosis, die 25-fach höher ist als die empfohlene menschliche Dosis von XGEVA, basierend auf dem Körpergewicht, zu einem erhöhten fetalen Verlust-Totgeburten und nach dem Nachweis des Wachstums des neonatalen Nervens und des Verringerung des neonatalen Wachstums und dem Wachstum des neonatalen Lyme-Limpus-Verlustes.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor Beginn von XGEVA. Beraten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass die Exposition gegenüber XGEVA während der Schwangerschaft oder innerhalb von 5 Monaten vor der Empfängnis zu einem fetalen Schaden führen kann. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Therapie und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von XGEVA eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Das krebserzeugende Potential von Denosumab wurde in langfristigen Tierstudien nicht bewertet. Das genotoxische Potenzial von Denosumab wurde nicht bewertet.

Denosumab hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von Frauen oder männliche Fortpflanzungsorgane in Affen in Dosen, die 6,5 bis 25-fach höher waren als die empfohlene menschliche Dosis von 120 mg subkutan alle 4 Wochen basierend auf dem Körpergewicht (mg/kg).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf den Befunden bei Tieren und seinem Wirkungsmechanismus XGEVA kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Klinische Pharmakologie ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of Xgeva based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths Und postnatal mortality; Und absent lymph nodes abnormal bone growth Und decreased neonatal growth [see Daten ].

Erhöhen Sie schwangere Frauen des potenziellen Risikos für den Fötus.

Die Hintergrundrate der schwerwiegenden Geburtsfehler und der Fehlgeburt ist für die angegebene Bevölkerung unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Die Auswirkungen von Denosumab auf die vorgeburtliche Entwicklung wurden sowohl in Cynomolgus -Affen als auch in gentechnisch veränderten Mäusen untersucht, bei denen die Expression von Rang Ligand (RANKL) durch die Genentfernung (eine Knockout -Maus) ausgeschaltet wurde. In Cynomolgus-Affen dosierten Affen subkutan mit Denosumab während der gesamten Schwangerschaft ab dem Schwangerschaftstag 20 und bei einer pharmakologisch aktiven Dosis, die 25-fach höher ist als die empfohlene menschliche Dosis von XGEVA, basierend auf dem Körpergewicht, während der Schwangerschaftsbirths und der postnatalen Sterblichkeit einen erhöhten Verlust des Fötus gab. Andere Ergebnisse bei Nachkommen waren das Fehlen von leisten Bändern und mesenterialen Lymphknoten; Das abnormale Knochenwachstum verringerte die Knochenfestigkeit, die die Hämatopoese -Zahndysplasie und die Zählerfehlrichtung verringert; und vermindertes Neugeborenenwachstum. Bei der Geburt hatten Säuglinge einen Monat im Alter von einem Monat messbare Blutspiegel an Denosumab (22-621% der Mütterwerte).

Nach einer Erholungsperiode von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten kehrten die Auswirkungen auf die Knochenqualität und -festigkeit wieder normal; Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf den Zahnausbruch, obwohl die Zahndysplasie noch offensichtlich war. Axilläre und Leistenlymphknoten blieben fehlend, während die Unterkiefer- und Mesenterial -Lymphknoten vorhanden waren, obwohl klein; und minimale bis mittelschwere Mineralisierung in mehreren Geweben wurde bei einem Erholungstier beobachtet. Vor der Arbeit gab es keine Hinweise auf einen Schaden auf Mütter; Während der Wehen traten unerwünschte mütterliche Wirkungen selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Brustdrüsen war normal. Für diese Studie war kein fetaler NOAEL (kein beobachtbares Nebenwirkungen) festgelegt, da nur eine Dosis von 50 mg/kg bewertet wurde. Die Brustdrüsenhistopathologie im Alter von 6 Monaten war bei weiblichen Nachkommen normal, die Denosumab in der Gebärmutter ausgesetzt waren. Entwicklung und Laktation wurden jedoch nicht vollständig bewertet.

Wie oft können Sie Simethicone einnehmen

In RANKL -Knockout -Mäusen verursachte Abwesenheit von RANKL (das Ziel von Denosumab) auch eine fetale Lymphknoten -Agenese und führte zu einer postnatalen Beeinträchtigung des Gebisses und des Knochenwachstums. Schwangere Rankl -Knockout -Mäuse zeigten eine veränderte Reifung der mütterlichen Brustdrüse, was zu einer gestörten Stillzeit führte [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Nichtklinische Toxikologie ].

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von XGEVA (Denosumab) in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Denosumab wurde in der Müttermilch von Cynomolgus -Affen bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis von Denosumab (≤ 0,5% Milch: Serumverhältnis) nachgewiesen und die Entwicklung der Mammatmammatmärkte war normal ohne gestörte Laktation. Schwangere Rankl -Knockout -Mäuse zeigten jedoch eine veränderte Reifung der mütterlichen Brustdrüse, was zu einer gestörten Stillzeit führte [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Nichtklinische Toxikologie ]. Consider the developmental Und health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for Xgeva treatment Und any potential adverse effects on the breastfed child from Xgeva or from the underlying maternal condition.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf den Befunden bei Tieren und seinem Wirkungsmechanismus XGEVA kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Initiierung der XGEVA -Behandlung.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials für eine wirksame Empfängnisverhütung während der Therapie und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von XGEVA.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA wurde bei pädiatrischen Patienten nur bei skelettgerreifen Jugendlichen mit Riesenzelltumor von Knochen festgelegt. XGEVA wird nur für die Behandlung von skelettgerreifen Jugendlichen mit riesiger Zelltumor des Knochens empfohlen [siehe Indikationen und Nutzung ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Nebenwirkungen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Xgeva was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) Und had a body weight ≥ 45 kg [see Indikationen und Nutzung Und Klinische Studien ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile Und efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents Und adults [see Nebenwirkungen Und Klinische Studien ].

Die Behandlung mit XGEVA kann das Knochenwachstum bei Kindern mit offenen Wachstumsplatten beeinträchtigen und den Ausbruch des Gebisses behindern. Bei Neugeborenen-Ratten die Hemmung von RANKL (das Ziel der XGEVA-Therapie) mit einem an FC (OPG-FC) gebundenen Osteoprotegerin (OPG-FC) in Dosen ≤ 10 mg/kg war mit der Hemmung des Knochenwachstums und des Zahnausbruchs assoziiert. Jugendprimate, die mit Denosumab in den Dosen 5 und 25 Mal (10 und 50 mg/kg Dosis) höher als die empfohlene menschliche Dosis von 120 mg, die alle 4 Wochen verabreicht wurden, basierend auf dem Körpergewicht (mg/kg) behandelt wurden, hatten abnormale Wachstumsplatten, die mit der pharmakologischen Aktivität von Denosumab konsistent waren.

Cynomolgus -Affen, die in der Utero in Denosumab ausgesetzt waren, zeigten Knochenanomalien, die die Hämatopoese -Zahnfehlzeitverletzung verringerten, das das Wachstum der Neugeborenen verringerte, und das Fehlen des axillären Inguinalen- und mesenterischen Lymphknotens. Einige Knochenanormalitäten, die nach der Entbindung nach der Geburt gewonnen wurden; Achsel- und Leistenlymphknoten blieben jedoch 6 Monate nach der Geburt nicht vorhanden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien, die in Studien 20050136 20050244 und 20050103 1271 (44%) XGEVA (n = 2841) erhielten, waren ≥ 65 Jahre alt, während 473 Patienten (17%) ≥ 75 Jahre alt waren. Von den 859 Patienten in der Studie 20090482, die XGEVA 387 Patienten (45%) erhielten, waren ≥ 65 Jahre alt, während 141 Patienten (16%) ≥ 75 Jahre alt waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Nierenbehinderung

Zwei klinische Studien wurden bei Patienten ohne Krebs und mit unterschiedlichen Nierenfunktionsgraden durchgeführt.

In einer Studie erhielten Patienten (n = 55) mit unterschiedlichen Nierenfunktionsgraden (von normal bis zur Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordert) eine einzelne subkutane Dosis von Denosumab von 60 mg. In einer zweiten Studie wurden Patienten (n = 32) mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min und/oder bei Dialyse) zwei 120 mg subkutane Dosen Denosumab verabreicht. In beiden Studien wurde ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie mit zunehmender Nierenbeeinträchtigung und mit unzureichender/ohne Calciumergänzung beobachtet. Die Hypokalzämie war bei 96% der Patienten leicht bis mittelschwerer Schweregrad. Überwachen Sie den Kalziumspiegel sowie die Aufnahme von Kalzium und Vitamin D [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für XGEVA

Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Xgeva.

Kontraindikationen für Xgeva

Hypokalzämie

Vor der Therapie mit XGEVA muss bereits vorhandene Hypokalzämie korrigiert werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überempfindlichkeit

Xgeva is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to Xgeva [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Xgeva

Wirkungsmechanismus

Xgeva binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function Und survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL Und osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor Und signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis Und tumor growth. Xgeva prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors Und osteoclast-like giant cells.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen betrug die mediane Reduktion von UNTX/CR innerhalb von 1 Woche nach Beginn von subkutan verabreichtem XGEVA -120 mg 82%. In den Studien 20050136 20050244 und 20050103 betrug die mediane Reduktion von UNTX/CR von Ausgangswert bis Monat 3 bei 2075 mit XGEVA behandelten Patienten bei etwa 80%.

In einer Phase -3 -Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem multipler Myelom, die alle 4 Wochen (Q4W) SC -Dosen von XGEVA 120 mg (Q4W) erhielten, wurden in Woche 5 beobachtet. Die Reduktion von Knochenumsatzmarkern wurde mit medianer Reduzierung von 74% bis zu 79% für UNTX/Cr bis 49 von bis 49.

Pharmakokinetik

Nach der subkutanen Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit von 62%. Denosumab zeigte eine nichtlineare Pharmakokinetik in Dosen unter 60 mg, jedoch ungefähr dosisproportionaler Expositionssteigerungen bei höheren Dosen.

Mit mehreren subkutanen Dosen von 120 mg alle 4 Wochen bis zu 2,8-fach in den Serum-Denosumab-Konzentrationen wurde beobachtet und es wurde ein stationärer Zustand um 6 Monate erreicht. Ein mittlerer (± Standardabweichung) Serum-Steady-State-Trog-Konzentration von 20,5 (± 13,5) MCG/ml wurde um 6 Monate erreicht. Die mittlere Eliminierungs Halbwertszeit betrug 28 Tage.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die alle 4 Wochen 120 mg erhalten haben, scheinen die Denosumab-Konzentrationen bis zum Monat einen stationären Zustand zu erreichen. Bei Patienten mit Riesenzelltumor mit Knochen nach Verabreichung subkutaner Dosen von 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen 120 mg Dosis an den Tagen 8 und 15 des ersten Monats des Monats des ersten Monats (app. (± 24,1) 31,6 (± 27,3) 36,4 (± 20,6) MCG/ml. Steady-State wurde in 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit einer mittleren Serumentrogkonzentration von 23,4 (± 12,1) MCG/ml erreicht.

Besondere Populationen

Körpergewicht

Eine populations pharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der demografischen Merkmale zu bewerten. Die Denosumab -Clearance und das Verteilungsvolumen waren proportional zum Körpergewicht. Die stationäre Exposition nach wiederholter subkutaner Verabreichung von 120 mg alle 4 Wochen bis 45 kg und 120 kg Probanden waren 48% höher und 46% niedriger als die Exposition des typischen 66 kg-Subjekts.

Altersgeschlecht und Rasse

Die Pharmakokinetik von Denosumab war nicht von Altersgeschlecht und Rasse betroffen.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Denosumab bei pädiatrischen Patienten wurde nicht bewertet.

Hepatische Beeinträchtigung

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung einer Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Denosumab zu bewerten.

Nierenbehinderung

In klinischen Studien mit 87 Patienten mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Patienten mit Dialyse, hatte der Grad der Nierenbeeinträchtigung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Denosumab [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Mit XGEVA wurden keine formalen Wechselwirkungsversuche für Arzneimittel-Drogen durchgeführt. Es gab keine Hinweise darauf, dass verschiedene Krebsbehandlungen die systemische Exposition von Denosumab und die pharmakodynamische Wirkung beeinflussten. Serum-Denosumab-Konzentrationen bei 1 und 3 Monaten und Verringerung des Knochenumsatzmarkers UNTX/CR (für Kreatinin korrigiertes N-terminales N-terminales Telopeptid) nach 3 Monaten waren bei Patienten mit und ohne vorherige intravenöse Bisphosphonat-Therapie ähnlich und wurden nicht durch gleichzeitige Chemotherapie und/oder Hormontherapie verändert.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Denosumab ist ein Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption durch Hemmung von RANKL.

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nichtmenschliche Primaten ist, lieferten die gentechnisch veränderten (Knockout-) Mäuse oder die Verwendung anderer biologischer Inhibitoren des OPG-FC und RANK-FC RANK/RANKL-Signalweg zusätzliche Informationen zu den pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab. Rank/Rankl-Knockout-Mäuse zeigten keine Lymphknotenbildung sowie keine Laktation aufgrund der Hemmung der Reifung der Brustdrüsen (Entwicklung der Lobulo-Alveolar-Drüsen während der Schwangerschaft). Neugeborene Rang/Rankl -Knockout -Mäuse zeigten ein verringertes Knochenwachstum und mangelnde Zahnausbruch. Eine bestätigende Studie an 2 Wochen alten Ratten, da der OPG-FC des RANKL-Inhibitors ein verringertes Knochenwachstum veränderte Wachstumsplatten und eine beeinträchtigte Zahnausbruch. Diese Veränderungen waren in diesem Modell teilweise reversibel, wenn die Dosierung mit den RANKL -Inhibitoren abgesetzt wurde.

Klinische Studien

Knochenmetastasierung aus soliden Tumoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit Knochenmetastasen aus soliden Tumoren wurde in drei internationalen randomisierten (1: 1) doppelblinden aktiv kontrollierten Nichtinferioritätsstudien nach dem Vergleich von XGEVA mit Zoledronsäure nachgewiesen. In allen drei Studien erhielten die Patienten alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (iv) alle 4 Wochen (Dosis für eine verringerte Nierenfunktion) subkutan 120 mg xgeva intravenös (iv). Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min wurden ausgeschlossen. In jedem Versuch war das Hauptergebnissmaß der Nachweis der Nichtverschärfung der Zeit bis zum ersten skelettbedingten Ereignis (SRE) im Vergleich zu Zoledronicsäure. Unterstützende Ergebnismaßnahmen waren die Überlegenheit der Zeit gegenüber dem ersten SRE und die Überlegenheit der Zeit gegenüber dem ersten und nachfolgenden SRE; Tests für diese Ergebnismaßnahmen traten auf, wenn die Hauptergebnismaßnahme statistisch signifikant war. Eine SRE wurde als Folgendes definiert: pathologische Frakturstrahltherapie zur Knochenoperation bis zur Knochen- oder Rückenmarkskompression.

Studie 20050136 (NCT00321464) wurden 2046 Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Knochenmetastasierung eingeschlossen. Die Randomisierung wurde innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung (ja oder nein) vor dem oralen Bisphosphonat -Gebrauch (Ja oder Nein) und Region (Japan oder anderen Ländern) durch eine Vorgeschichte des vorherigen SRE -Erhalts einer Chemotherapie (Ja oder Nein) geschichtet. Vierzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie von SRE 40% innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung, die 5% vorherige orale Bisphosphonate erhielten und 7% aus Japan aufgenommen wurden. Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre 80% der Patienten waren weiß und 99% der Patienten waren Frauen. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 18 für Denosumab und 17 für Zoledronsäure.

Studie 20050244 (NCT00330759) nahm 1776 Erwachsene mit anderen Tumoren als Brust- und kastratresistenter Prostatakrebs mit Knochenmetastasierung und multiplen Myelom ein. Die Randomisierung wurde durch eine frühere systemische Antikrebstherapie von SRE (Ja oder Nein) zum Zeitpunkt der Randomisierung (Ja oder Nein) und Tumortyp (nicht-kleinzelliges Lungenkrebs-Myelom oder andere) geschichtet. Siebenundachtzig Prozent erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine systemische Antikrebstherapie, die 52% frühere SRE 64% der Patienten waren, Männer 87% waren weiß und das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre. Insgesamt 40% der Patienten hatten nicht-kleinzelliges Lungenkrebs 10% hatten mehrere Myelom 9% hatten Nierenzellkarzinom und 6% Lungenkrebs mit kleinem Zell. Andere Tumortypen machten jeweils weniger als 5% der eingeschriebenen Bevölkerung aus. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 7 für Denosumab und Zoledronsäure 7.

Studie 20050103 (NCT00321620) nahm 1901 Männer mit kastratresistenter Prostatakrebs und Knochenmetastasierung ein. Die Randomisierung wurde durch frühere SRE geschichtet PSA Niveau (weniger als 10 ng/ml oder 10 ng/ml oder höher) und Eingang der Chemotherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung (Ja oder Nein). 26 Prozent der Patienten hatten frühere SRE 15% der Patienten PSA weniger als 10 ng/ml und 14% erhielten innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung eine Chemotherapie. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre und 86% der Patienten waren weiß. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 13 für Denosumab und 11 für Zoledronsäure.

Xgeva delayed the time to first SRE following rUndomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone Metastasierung due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rUndomization.

Das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben waren in allen drei Versuchen zwischen den Armen ähnlich.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse für XGEVA im Vergleich zu Zoledronsäure

Multiples Myelom

Die Wirksamkeit von XGEVA zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei neu diagnostizierten multiplen Myelom-Patienten mit Behandlung durch das Fortschreiten von Krankheiten wurde in der Studie 20090482 (NCT01345019) bewertet, eine internationale randomisierte (1: 1) doppelblinde aktive kontrollierte Nicht-Stillstand-Studie, die XGeva mit Zoledronsäure vergleichte. In dieser Studie erhielten die Patienten alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (iv) alle 4 Wochen (Dosis für eine verringerte Nierenfunktion) subkutan 120 mg XGEVA -Subkutan (IV). Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min wurden ausgeschlossen. In dieser Studie war die wichtigste Wirksamkeitsergebnismaßnahme die Nichtverpflichtung der Zeit bis zum ersten Skelett-Ereignis (SRE). Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse waren die Überlegenheit der Zeit, die erste SRE -Zeit für die erste und anschließende SRE und das Gesamtüberleben zu erreichen. Eine SRE wurde als Folgendes definiert: pathologische Frakturstrahltherapie zur Knochenoperation bis zur Knochen- oder Rückenmarkskompression.

Studie 20090482 Einschaltete 1718 neu diagnostizierte multiple Myelompatienten mit Knochenläsionen. Die Randomisierung wurde durch eine Vorgeschichte von früheren SRE (Ja oder Nein) geschichtet, das Anti-Myelom-Mittel verwendet/geplant wurde, um in der Erstlinien-Therapie (neuartige Therapie-basierte oder nicht novelbasierte Therapien zu verwenden [neue Therapien umfassen Bortezomib Lenalidomid oder Thalidomid]). Region Japan (Ja oder Nein). Bei der Studie erhielten oder planten 96% der Patienten neuartige Therapie-basierte Anti-Myelom-Therapie 55% der Patienten, die beabsichtigt waren, eine autologe PBSC-Transplantation zu unterziehen. 61% der Patienten hatten frühere SRE 32%. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre 82% der Patienten waren weiß und 46% der Patienten waren Frauen. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 16 für XGEVA und 15 für Zoledronsäure.

Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rUndomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between Xgeva Und zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für XGEVA im Vergleich zu Zoledronsäure

Riesenzelltumor des Knochens

The safety and efficacy of Xgeva for the treatment of giant cell tumor of bone in adults or skeletally mature adolescents were demonstrated in two open-label trials [Study 20040215 (NCT00396279) and Study 20062004 (NCT00680992)] that enrolled patients with histologically confirmed measurable giant cell tumor of bone that was either recurrent unresectable or for which Eine geplante Operation dürfte zu einer schweren Morbidität führen. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen subkutan 120 mg XGEVA mit zusätzlichen Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiezyklus.

Die Studie 20040215 war eine pharmakodynamische einarmige und Proof-of-Concept-Studie, die bei 37 erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor von Knochen durchgeführt wurde. Die Patienten mussten einen histologisch bestätigten Riesenzelltumor aus Knochen- und radiologischen Hinweisen auf messbare Erkrankungen aus einer Computertomographie (CT) oder einer Magnetresonanztomographie (MRT) haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Untersuchung erhalten wurde. Patienten, die in die Studie 20040215 aufgenommen wurden, wurden zu Studienbeginn und vierteljährlich während der XGEVA -Behandlung eine CT- oder MRT -Bewertung des Riesenzelltumors des Knochens unterzogen.

Die Studie 20062004 war ein parallel-Kohorten-Proof für Konzept- und Sicherheitstudien, der bei 282 erwachsenen oder skelettgerreifen Patienten mit histologisch bestätigten Riesenzelltumor von Knochen und Hinweisen auf messbare aktive Erkrankungen durchgeführt wurde. Studie 20062004 haben 10 Patienten mit 13 bis 17 Jahren eingeschrieben [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Ein unabhängiges Überprüfungsausschuss bewertete die objektive Reaktion bei 187 Patienten, die in Studie 20040215 und Studie 20062004 eingeschrieben und behandelt wurden, für die die Basislinie und mindestens eine Röntgenbewertung nach der Baseline verfügbar waren (27 von 37 Patienten, die in Studie 20040215 und 160 von 270 Patienten eingeschrieben waren, in den Studien 20062004 eingeschrieben. Die primäre Wirksamkeitsergebnisse war die objektive Ansprechrate unter Verwendung modifizierter Reaktionsbewertungskriterien bei soliden Tumoren (Recist 1.1).

Die allgemeine objektive Rücklaufquote (Recist 1,1) betrug 25% (95% CI: 19 32). Alle Antworten waren teilweise Antworten. Die geschätzte mediane Zeit auf Reaktion betrug 3 Monate. Bei den 47 Patienten mit einer objektiven Reaktion betrug die durchschnittliche Nachuntersuchungsdauer 20 Monate (Bereich: 2-44 Monate) und 51% (24/47) eine Reaktionsdauer von mindestens 8 Monaten. Drei Patienten erlebten nach einer objektiven Reaktion.

Hyperkalzämie der Malignität

Die Sicherheit und Wirksamkeit von XGEVA wurde in einer Open-Label-Ein-Arm-Studie [Studie 20070315 (NCT00896454)] nachgewiesen, in der 33 Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität (mit oder ohne Knochenmetastasen) zur Behandlung mit intravenöser Bisphosphonat-Therapie eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen subkutan XGEVA mit zusätzlichen 120 mg Dosen am Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats.

In dieser Studie wurde eine refraktäre Hyperkalzämie der Malignität trotz der Behandlung mit intravenöser Bisphosphonat-Therapie in 7-30 Tagen vor Beginn der XGEVA-Therapie eine Albumin-korrigiertes Kalzium von> 12,5 mg/dl (NULL,1 mmol/l) definiert. Das primäre Ergebnismaß war der Anteil der Patienten, die eine Reaktion als korrigiertes Serumcalcium (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (NULL,9 mmol/l) innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung von XGEVA definiert haben. Die Wirksamkeitsdaten sind in Abbildung 1 und Tabelle 4 zusammengefasst. Die gleichzeitige Chemotherapie schien die Reaktion auf XGEVA nicht zu beeinflussen.

Abbildung 1: Corryted Serum Calcium durch Besuch bei Respondern (Median- und Interquartilbereich)

N = Anzahl der Responder, die ≥ 1 Dosis Untersuchungsprodukt erhielten.

Tabelle 4: Wirksamkeit bei Patienten mit Hyperkalzämie der Malignitätsfestigkeit zur Bisphosphonat -Therapie

Die mediane Zeit auf Reaktion (CSC ≤ 11,5 mg/dl) betrug 9 Tage (95% CI: 8 19) und die mittlere Reaktionsdauer 104 Tage (95% CI: 7 nicht geschätzbar). Die mediane Zeit bis zur vollständigen Reaktion (CSC ≤ 10,8 mg/dl) betrug 23 Tage (95% CI: 9 36) und die mittlere Dauer der vollständigen Reaktion 34 Tage (95% CI: 1 134).

Patienteninformationen für XGEVA

Arzneimittelprodukte mit gleichem Wirkstoff

Beraten Sie den Patienten, dass Denosumab ebenfalls als Prolia vermarktet wird, und wenn Sie XGEVA einnehmen, sollten sie keine Prolia erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überempfindlichkeit

Raten Sie den Patienten, umgehend medizinische Hilfe zu suchen, wenn Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Beraten Sie Patienten, die Anzeichen oder Symptome systemischer Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, die sie nicht Denosumab (XGEVA oder Prolia) erhalten sollten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Kontraindikationen ].

Hypokalzämie

Ergänzende Patienten mit Calcium und Vitamin D ausreichend ergänzen und anweisen, wie wichtig es ist Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Osteonekrose des Kiefers

Raten Sie den Patienten, während der Behandlung mit XGEVA eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten und ihren Zahnarzt vor zahnärztlichen Verfahren zu informieren, die sie erhalten. Patienten sollten während der Behandlung mit XGEVA invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden und ihren Gesundheitsdienstleister oder Zahnarzt informieren, wenn sie anhaltende Schmerzen und/oder langsame Heilung des Mundes oder Kiefer nach der Zahnchirurgie haben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Fraktur

Raten Sie den Patienten, neue oder ungewöhnliche Oberschenkel- oder Leistenschmerzen zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hyperkalzämie nach Abbruch der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumor aus Knochen und bei Patienten mit wachsenden Skeletten

Beraten Sie den Patienten, Übelkeit zu erbrechen, Kopfschmerzen und verringerte Wachsamkeit nach Absetzen der Behandlung zu erbrechen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nebenwirkungen von Antibiotika -Augentropfen

Mehrere Wirbelfrakturen (MVF) nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten beraten, dass nach der Behandlung mit XGEVA gestoppt wird, dass es möglicherweise ein erhöhtes Risiko besteht, Knochen in der Wirbelsäule zu haben, insbesondere bei Patienten, die eine Fraktur hatten oder Osteoporose hatten.

Beraten Sie den Patienten, die XGEVA -Therapie nicht ohne Rat ihres Arztes zu unterbrechen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass Xgeva einen Fötus schaden kann, und um ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von XGEVA eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].