ZIAC

Beschreibung für ZIAC

ZIAC® (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) ist für die Behandlung von Bluthochdruck angezeigt. Es kombiniert zwei blutdrucksenkende Wirkstoffe in einer einmal täglichen Dosierung: ein synthetisches Betar-selektives (kardioselektives) Adrenozeptor-Blockiermittel (Bisoprololfumarat) und ein Benzothiadiazin-Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Bisoprolol Fumarat wird chemisch als (±) -l- [4-[[2- (L-Methylethoxy) -Thexy] methyl] phenoxy] -3-[(l-methylethyl) amino-2-propanol ([(L-Methylethyl) -Methyl] -2-Propanol ([2- (L-Methylethyl) -Methyl] -2-Propanol (beschrieben E ) -2-Butedenioat (2: 1) (Salz). Es besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in seiner Struktur und wird als racemische Mischung bereitgestellt. Das S (-) Enantiomer ist für den größten Teil der Beta-Blocking-Aktivität verantwortlich. Seine empirische Formel ist (c ₁₈ H ₃₁ NEIN ₄ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ und es hat ein Molekulargewicht von 766,97. Seine strukturelle Formel ist:

Bisoprolol Fumarat ist ein weißes kristallines Pulver ungefähr gleichermaßen hydrophil und lipophil und leicht löslich in Wassermethanolethanol und Chloroform.

Hydrochlorothiazid (HCTZ) ist 6-Chlor-34-Dihydro-2 H -l24-Benzothiadiazine-7-Sulfonamid 11-Dioxid. Es ist ein weißes oder praktisch weißes praktisch geruchloses kristallines Pulver. Es ist in Wasser in verdünntem Natriumhydroxidlösung in Natriumhydroxidlösung in n-butylamin und dimethylformamid in methanol und unlöslich in Ether-Chloroform und verdünnten Mineralsäuren leicht löslich löslich löslich. Seine empirische Formel ist c ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ und es hat ein Molekulargewicht von 297,73. Seine strukturelle Formel ist:

Jedes ZIAC®-2,5 mg/6,25 mg Tablette zur oralen Verabreichung enthält:

Bisoprolol Fumarat ............................ 2,5 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Jedes ZIAC®-5 mg/6,25 mg Tablette zur oralen Verabreichung enthält:

Bisoprolol Fumarat ............................ 5 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Jede ZIAC®-10 mg/6,25 mg Tablette zur oralen Verabreichung enthält:

Bisoprolol Fumarat ............................ 10 mg
Hydrochlorothiazid ............................... 6,25 mg

Inaktive Inhaltsstoffe umfassen Maisstärke -Dibasic -Calciumphosphat -Hypromellose -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose -Polyethylenglykol -Polysorbat 80 und Titaniumdioxid. Das 10 mg/6,25 mg Tablette enthält auch kolloidales Siliziumdioxid. Die 5 mg/6,25 mg Tablette enthält auch kolloidales Siliziumdioxid und rotes und gelbes Eisenoxid. Das 2,5 mg/6,25 mg Tablette enthält auch vorgelatinisierte Crospovidon -Stärke und gelbes Eisenoxid.

Verwendung für ZIAC

ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) ist bei der Behandlung von Bluthochdruck angezeigt.

Dosierung für ZIAC

Bisoprolol ist eine wirksame Behandlung von Hypertonie in einmal täglichen Dosen von 2,5 bis 40 mg, während Hydrochlorothiazid in Dosen von 12,5 bis 50 mg wirksam ist. In klinischen Studien mit Bisoprolol/Hydrochlorothiazid -Kombinationstherapie unter Verwendung von Bisoprolol -Dosen von 2,5 bis 20 mg und Hydrochlorothiazid -Dosen von 6,25 bis 25 mg nahmen die Antihypertensiveffekte mit zunehmender Dosen beider Komponenten zu.

Die nachteiligen Auswirkungen (siehe Warnungen ) von Bisoprolol sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Bradykardie-Durchfall-Asthenie und Müdigkeit) und dosisunabhängige Phänomene (z. B. gelegentlich Ausschlag); Diejenigen von Hydrochlorothiazid sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Hypokaliämie) und dosisunabhängigen Phänomenen (z. B. möglicherweise Pankreatitis); Die dosisabhängigen Phänomene für jeden sind viel häufiger als die dosisunabhängigen Phänomene. Letztere bestehen aus den wenigen, die wirklich eigenwillig sind, oder diejenigen, die mit einer so niedrigen Häufigkeit auftreten, dass eine Dosisbeziehung schwer zu erkennen ist. Die Therapie mit einer Kombination aus Bisoprolol und Hydrochlorothiazid wird mit beiden Mengen dosisunabhängiger Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, und um diese zu minimieren, kann es angemessen sein, die Kombinationstherapie erst zu beginnen, nachdem ein Patient die gewünschte Wirkung mit der Monotherapie nicht erreicht hat. Andererseits sollten Regime, die niedrige Dosen von Bisoprolol und Hydrochlorothiazid kombinieren, minimal dosisabhängige Nebenwirkungen erzeugen, z. Klinische Pharmakologie ).

Therapie geleitet nach klinischer Wirkung

Ein Patient, dessen Blutdruck nicht ausreichend mit 2,5-20 mg Bisoprolol täglich kontrolliert wird, kann stattdessen ZIAC verabreicht werden. Patienten, deren Blutdrücke täglich mit 50 mg Hydrochlorothiazid ausreichend kontrolliert werden, die jedoch mit diesem Regime einen signifikanten Kaliumverlust haben, kann eine ähnliche Blutdruckkontrolle ohne Elektrolytstörung erreichen, wenn sie auf ZIAC geführt werden.

Ersttherapie

Eine blutdrucksenkende Therapie kann mit der niedrigsten Dosis von ZIAC ONE 2,5/6,25 mg Tablette einmal täglich ausgelöst werden. Nachfolgende Titration (14-Tage-Intervalle) kann mit ZIAC-Tabletten bis zur maximal empfohlenen Dosis 20/12,5 mg (zwei 10/6,25 mg Tabletten) einmal täglich durchgeführt werden.

Ersatztherapie

Die Kombination kann durch die titrierten einzelnen Komponenten ersetzt werden.

Einstellung der Therapie

Wenn der Rückzug der ZIAC -Therapie geplant ist, sollte sie über einen Zeitraum von etwa 2 Wochen nach und nach erreicht werden. Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden.

Patienten mit Nieren- oder Leberbeeinträchtigung

Wie im Warnungsabschnitt erwähnt, muss bei der Dosierung/Titrierung von Patienten mit Leberbeeinträchtigung oder Nierenfunktionsstörungen Vorsicht verwendet werden. Da es keinen Hinweis darauf gibt, dass Hydrochlorothiazid dialyzierbar ist und begrenzte Daten darauf hindeuten, dass Bisoprolol bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, nicht dialyzierbar ist.

Geriatrische Patienten

Die Dosierungsanpassung auf der Grundlage des Alters ist normalerweise nicht erforderlich, es sei denn, es gibt auch eine signifikante Nieren- oder Leberfunktionsstörung (siehe Oben und Warnungen Abschnitt ).

Pädiatrische Patienten

Es gibt keine pädiatrische Erfahrung mit Ziac.

Wie geliefert

ZIAC®-2,5 mg/6,25 mg Tabletten (Bisoprolol Fumarat 2,5 mg und Hydrochlorothiazid 6,25 mg): gelbe runde, nicht bewertete Tabletten. Mit stilisiertem B in einer gravierten Herzform auf einer Seite und 47 auf der anderen Seite geliefert wie folgt:

Flasche mit 100 Tabletten NDC 51285-047-02

ZIAC®-5 mg/6,25 mg Tabletten (Bisoprolol Fumarat 5 mg und Hydrochlorothiazid 6,25 mg): Pink Round-filmbeschichtete, nicht bewertete Tabletten. Mit stilisiertem B in einer gravierten Herzform auf einer Seite und 50 auf der anderen Seite geliefert wie folgt:

Flasche mit 100 Tabletten NDC 51285-050-02

ZIAC®-10 mg/6,25 mg Tabletten (Bisoprolol Fumarat 10 mg und Hydrochlorothiazid 6,25 mg): White Round Fille-beschichtete, nicht bewertete Tabletten. Mit stilisiertem B in einer gravierten Herzform auf einer Seite und 40 auf der anderen Seite geliefert wie folgt:

Flasche mit 30 Tabletten mit kinderbeständiger Schließung NDC 51285-040-01

Lagern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. In einem engen Behälter geben.

Hergestellt für: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054 ZIAC-00X. Überarbeitet: Dezember 2023

Nebenwirkungen für ZIAC

ZIAC

Bisoprolol Fumarat/HCTZ 6,25 mg wird bei den meisten Patienten gut vertragen. Die meisten nachteiligen Effekte (AEs) waren mild und vorübergehend. Bei mehr als 65000 Patienten, die weltweit mit Bisoprolol -Fumarat -Auftreten von Bronchospasmus behandelt wurden, waren selten. Die Ablaufquoten für AEs waren für Bisoprolol Fumarat/HCTZ 6,25 mg und mit Placebo behandelte Patienten ähnlich.

In den USA erhielten 252 Patienten Bisoprolol Fumarat (NULL,5 5 10 oder 40 mg)/HCTZ 6,25 mg und 144 Patienten in zwei kontrollierten Studien Placebo. In Studie 1 wurde Bisoprolol Fumarat 5/HCTZ 6,25 mg 4 Wochen verabreicht. In Studie 2 wurden Bisoprolol Fumarat 2,5 10 oder 40/HCTZ 6,25 mg 12 Wochen verabreicht. Alle nachteiligen Erfahrungen, ob medikamentenbezogene oder nicht und drogenbezogene nachteilige Erfahrungen bei Patienten, die mit Bisoprolol Fumarat 2,5-10/HCTZ 6,25 mg behandelt wurden, in vergleichbaren 4-wöchigen Behandlungszeiten mit mindestens 2% von Bisoprolol Fumarat/HCTZ 6,25 mg behandelte Patienten (plus zusätzliche ausgewählte adwnerne Erlebnisse) werden in den folgenden Tabellen angegeben.

% der Patienten mit unerwünschten Erfahrungen ^a

Weitere nachteilige Erfahrungen, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind unten aufgeführt.

Bisoprolol Fumarat

In klinischen Studien weltweit oder in der Nachmarkterfahrung wurden eine Vielzahl anderer AEs zusätzlich zu den oben aufgeführten Erfahrung gemeldet. In vielen Fällen ist nicht bekannt, ob eine kausale Beziehung zwischen Bisoprolol und diesen AES aufgeführt ist, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen.

Zentralnervensystem

Unstetigkeit Schwindel Schwindel Kopfschmerz Synkop Parästhesie Hypoästhesie Hyperästhesie Schlafstörung/lebhafte Träume Schlaflosigkeit Schläfrigkeit Depression Angst/Unruhe Verringerung der Konzentration/Gedächtnis.

Herz -Kreislauf

Bradykardie -Palpitationen und andere Rhythmusstörungen kalte Extremitäten Claudicatic Hypotonie orthostatische Hypotonie -Brustschmerzen Congestive Herzinsuffizienz Dyspnoe bei Anstrengung.

Magen -Darm

Magen-/Epigastrik/Bauchschmerz Peptika Gastritis Dyspepsie Übelkeit erbrechen Durchfall Verstopfung trockener Mund.

Muskuloskelett

Arthralgie Muskel-/Gelenkschmerzen Rücken-/Nackenschmerzen Muskelkrämpfe zucken/Zittern.

Haut

Hautausschlag Ekzem Psoriasis Haut Reizung Pruritus purpura spülen schwitzende alopezie Dermatitis pexiativ Dermatitis (sehr selten) Haut -Vaskulitis.

Besondere Sinne

Sehstörungen Augenschmerzen/Druck abnormaler Tränsen Tinnitus verringern den Hörschmerzgeschmacksanomalien.

Stoffwechsel

Gicht.

Atemweg

Asthma Bronchospasmus Bronchitis Dyspnoe Pharyngitis Rhinitis Sinusitis URI (obere Atemwegsinfektion).

Genitourinary

Verringerte Libido/Impotenz Peyronie -Krankheit (sehr selten) Zystitis Nierenkoliken Polyurie.

Allgemein

Müdigkeit Asthenie Brust Schmerz Unwohlsein Ödeme EDEME ANGIOEDEMA.

Darüber hinaus wurde eine Vielzahl von nachteiligen Effekten mit anderen Beta-adrenergen Blockern berichtet und sollte als potenzielle nachteilige Auswirkungen angesehen werden:

Zentralnervensystem

Reversible mentale Depressionen in Katatonie Halluzinationen Ein akutes reversible Syndrom, das durch Desorientierung zu Zeit und deren emotionale Labilität leicht getrübtes Sensorium gekennzeichnet ist.

Allergisch

Fieber in Kombination mit schmerzenden und Halsschmerzen Laryngospasmus und Atemnot.

Hämatologisch

Agranulozytose -Thrombozytopenie.

Magen -Darm

Mesenterische arterielle Thrombose und ischämische Kolitis.

Verschiedenes

Das mit der Beta-Blocker-Praxis assoziierte okulomukokutane Syndrom wurde mit Bisoprolol Fumarat während der Untersuchung oder umfangreiche Erfahrung in ausländischem Marketing nicht berichtet.

Hydrochlorothiazid

Die folgenden nachteiligen Erfahrungen zusätzlich zu denen, die in der obigen Tabelle aufgeführt sind, wurden mit Hydrochlorothiazid (im Allgemeinen mit Dosen von 25 mg oder höher) berichtet.

Allgemein

Schwäche.

Zentralnervensystem

Schwindel Parästhesie Unruhe.

Herz -Kreislauf

Orthostatische Hypotonie (kann durch Alkohol -Barbiturate oder Betäubungsmittel potenziert werden).

Magen -Darm

Anorexie -Magen -Reizung -Krämpfe -Verstopfung Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht) Pankreatitis Cholezystitis Sialadenitis Trockener Mund.

Muskuloskelett

Muskelkrampf.

Überempfindliche Reaktionen

Purpura -Photosensitivitätsausschlag Urtikaria nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und Haut -Vaskulitis) Fever Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme anaphylaktische Reaktionen.

Besondere Sinne

Transient verschwommenes Sehvermögen Choroidalerguss Xanthopsia.

Stoffwechsel

Gicht.

Genitourinary

Sexuelle Dysfunktion Nierenversagen Nierenfunktionsstörung Interstitieller Nephritis.

Haut

Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom Peeling Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.

Nachmarkterfahrung

Hautkrebs Nicht-Melanom

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year and for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Laboranomalien

ZIAC

Aufgrund der geringen Dosis von Hydrochlorothiazid in ZIAC (Bisoprololololfumarat und Hydrochlorothiazid) sind unerwünschte Stoffwechseleffekte mit Bisoprololfumarat/HCTZ 6,25 mg weniger häufig und mit einer geringeren Größe als mit HCTZ 25 mg. Labordaten zu Serumkalium aus den von den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien sind in der folgenden Tabelle angezeigt:

Serum -Kaliumdaten aus US -amerikanischen Placebo -kontrollierten Studien

Die Behandlung mit Beta -Blockern und Thiazid -Diuretika ist mit zunehmender Harnsäure verbunden. Die Größe der Veränderung bei Patienten, die mit B/H 6,25 mg behandelt wurden, war jedoch kleiner als bei Patienten, die mit HCTZ 25 mg behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid 6,25 mg behandelt wurden, wurden mittlere Erhöhungen der Serumtriglyceride beobachtet. Der Gesamtcholesterinspiegel war im Allgemeinen nicht betroffen, aber es wurden kleine Abnahmen im HDL -Cholesterinspiegel festgestellt.

Andere Laboranomalien, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind unten aufgeführt.

Bisoprolol Fumarat

In klinischen Studien war die am häufigsten gemeldete Laboränderung ein Anstieg der Serumtriglyceride, dies war jedoch kein konsequenter Befund.

Es wurden sporadische Lebertest -Anomalien berichtet. In den US-amerikanischen kontrollierten Studien erfahren Sie 4-12 Wochen mit einer Bisoprolol-Fumaratbehandlung. Die Inzidenz von gleichzeitigen Erhöhungen in SGOT und SGPT von 1 bis 2-mal normal betrug 3,9% gegenüber 2,5% für Placebo. Kein Patient hatte gleichzeitige Erhöhungen mehr als zweimal normal.

In der langfristigen unkontrollierten Erfahrung mit der Bisoprolol-Fumaratbehandlung für 6 bis 18 Monate betrug die Inzidenz von einem oder mehreren gleichzeitigen Erhöhungen in SGOT und SGPT von 1 bis 2-mal normal 6,2%. Die Inzidenz mehrerer Ereignisse betrug 1,9%. Bei gleichzeitigen Erhöhungen in SGOT und SGPT von mehr als zweimal normal betrug die Inzidenz 1,5%. Die Inzidenz mehrerer Ereignisse betrug 0,3%. In vielen Fällen wurden diese Erhöhungen auf zugrunde liegende Störungen zurückgeführt oder während der fortgesetzten Behandlung mit Bisoprolol Fumarat gelöst.

Andere Laborveränderungen umfassten kleine Erhöhungen der Harnsäure -Kreatinin -Serum -Kalium -Glucose und Phosphor und Abnahme von WBC und Blutplättchen. Es gab gelegentlich Berichte über Eosinophilie. Diese waren im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung und führten selten zum Absetzen von Bisoprololfumarat.

Wie bei anderen Beta-Blockern wurden auch ANA-Umbauten über Bisoprolol-Fumarat berichtet. Etwa 15% der Patienten in Langzeitstudien wandelten sich in einen positiven Titer um, obwohl etwa ein Drittel dieser Patienten während der fortgesetzten Therapie in einen negativen Titer umgewandelt wurde.

Hydrochlorothiazid

Hyperglykämie -Glykosurie -Hyperurikämie -Hypokaliämie und andere Elektrolyt -Ungleichgewichte (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) Hyperlipidämie Hyperkalzämie -Leukopenie -Agranulozytose -Thrombozytopenie Aplastische Anämie und hämolytische Anämie wurden mit einer HCTZ -Therapie in Verbindung gebracht.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für ZIAC

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen for Ziac

Herzversagen

Im Allgemeinen sollten Beta-Blockierungsmittel bei Patienten mit offenkundigem Kongestivversagen vermieden werden. Bei einigen Patienten mit kompensierter Herzversagen kann es jedoch erforderlich sein, diese Wirkstoffe zu nutzen. In solchen Situationen müssen sie vorsichtig eingesetzt werden.

Patienten ohne Herzversagen

Die fortgesetzte Depression des Myokards mit Beta-Blockern kann bei einigen Patienten Herzversagen ausführen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte ZIAC in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen kann die ZIAC -Therapie fortgesetzt werden, während eine Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten behandelt wird.

Abrupte Einstellung der Therapie

Exazerbationen von Angina pectoris und in einigen Fällen wurden bei Patienten mit Koronararterienerkrankung nach abruptem Therapie-Therapie mit Beta-Blockern Myokardinterienerkrankungen beobachtet. Solche Patienten sollten daher vor der Unterbrechung oder Abnahme der Therapie ohne Rat des Arztes gewarnt werden. Selbst bei Patienten ohne offene Erkrankung der Koronararterien kann es über ungefähr 1 Woche mit dem Patienten unter sorgfältiger Beobachtung ratsam sein, Therapie mit ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) zu verjüngen. Wenn Entzugssymptome auftreten, sollte eine Beta-Blocking-Agent-Therapie zumindest vorübergehend wieder eingesetzt werden.

Periphere Gefäßerkrankung

Beta-Blocker können bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen die Symptome einer arteriellen Insuffizienz ausfallen oder verschlimmern. Bei solchen Personen ist Vorsicht geboten.

Bronchospastische Erkrankung

Patienten mit bronchospastischer Lungenerkrankung sollten im Allgemeinen keine Betablocker erhalten. Aufgrund der relativen Beta1-Selektivität von Bisoprolol Fumarat kann ZIAC bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, die nicht auf andere blutdrucksenkende Behandlung reagieren oder nicht tolerieren können. Da die Beta1-Selektivität nicht absolut ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis ZIAC verwendet werden. Ein Beta2 -Agonist (Bronchodilator) sollte zur Verfügung gestellt werden.

Hauptoperation

Eine chronisch verabreichte Beta-Blocking-Therapie sollte vor einer größeren Operation nicht routinemäßig zurückgezogen werden. Die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf reflex adrenerge Stimuli zu reagieren, kann jedoch die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischen Eingriffe erhöhen.

Hypoglykämie

Beta-Blocker können frühzeitige Warnanzeichen einer Hypoglykämie wie Tachykardie verhindern und das Risiko für schwere oder längere Hypoglykämie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung erhöhen, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Kindern und Patienten, die fasten (d. H. Operation, ohne regelmäßig zu essen oder zu erbrechen). Wenn eine schwere Hypoglykämie auftritt, sollten Patienten angewiesen werden, eine Notfallbehandlung zu suchen. Auch latenter Diabetes mellitus kann manifest werden und Diabetiker, da Thiazide angesichts der Anpassung ihrer Insulindosis erforderlich sind.

Thyrotoxikose

Beta-adrenerge Blockade kann klinische Anzeichen von Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf abrupten Entzug von Beta-Blockade kann eine Verschlimmerung der Symptome der Hyperthyreose oder der Schilddrüsensturm ausgehen.

Nierenerkrankung

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können sich kumulative Wirkungen der Thiazide entwickeln. Bei solchen Patienten können Thiazide Azotämie auslösen. Bei Probanden mit Kreatinin-Clearance weniger als 40 ml/min ist die Plasma-Halbwertszeit von Bisoprolol Fumarat im Vergleich zu gesunden Probanden auf dreifach erhöht. Wenn eine progressive Nierenbeeinträchtigung offensichtlich wird, sollte ZIAC abgesetzt werden (siehe Pharmakokinetik und Stoffwechsel ).

Lebererkrankung

ZIAC should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease. Thiazides may alter fluid and electrolyte balance which may precipitate hepatic coma. Also elimination of bisoprolol fumarate is significantly slower in patients with cirrhosis than in healthy subjects (See Pharmakokinetik und Stoffwechsel ).

Akutes Winkelverschlussglaukom mit oder ohne akute Myopie und choroidale Ergüsse

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma and elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift and/or choroidal effusions. Symptoms may include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated the acute angle-closure glaucoma may result in permanent visual field loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Vorsichtsmaßnahmen for Ziac

Allgemein

Elektrolyt- und Flüssigkeitsbilanzstatus

Obwohl die Wahrscheinlichkeit einer Hypokaliämie mit ZIAC reduziert wird, weil die sehr geringe Dosis von HCTZ regelmäßig die periodische Bestimmung von Serumelektrolyten durchgeführt werden sollte, sollten Patienten für Anzeichen von Fluid- oder Elektrolytstörungen beobachtet werden, d. H. Hyponaträmie -Hypochlorämie -Hypokaliämie und Hypomagnesämie -Hypochlorämie -Hypokalie und Hypomagnesämie. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Urinausscheidung von Magnesium erhöhen; Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Warnanzeichen oder Symptome von Flüssigkeits- und Elektrolyt -Ungleichgewicht sind Trockenheit des Munddurstes Schwäche Lethargie Schläfrigkeit Unruhe Muskeln Schmerzen oder Krämpfe Muskeldehypotonie -Oligurie Tachykardie und Magen -Darm -Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Hypokaliämie may develop especially with brisk diuresis when severe cirrhosis is present during concomitant use of corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) or after prolonged therapy. Interference with adequate oral electrolyte intake will also contribute to hypokalemia. Hypokaliämie and hypomagnesemia can provoke ventricular Arrhythmies or sensitize or exaggerate the response of the heart to the toxic effects of digitalis. Hypokaliämie may be avoided or treated by potassium supplementation or increased intake of potassium-rich foods.

Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Eine angemessene Therapie ist eher die Wasserbeschränkung als die Salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei der tatsächlichen Salzmangel ist ein geeigneter Ersatz der Therapie der Wahl.

Nebenschilddrüsenerkrankung

Die Kalziumausscheidung wird durch Thiazide verringert und pathologische Veränderungen in den Parathyroiddrüsen mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten bei längerer Thiazid -Therapie beobachtet.

Hyperurikämie

Hyperurikämie or acute gout may be precipitated in certain patients receiving thiazide diuretics. Bisoprolol fumarate alone or in combination with HCTZ has been associated with increases in uric acid. However in U.S. clinical trials the incidence of treatment-related increases in uric acid was higher during therapy with HCTZ 25 mg (25%) than with B/H 6.25 mg (10%). Because of the very low dose of HCTZ employed hyperuricemia may be less likely with ZIAC.

Lücke

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

ZIAC may potentiate the action of other antihypertensive agents used concomitantly. ZIAC should not be combined with other beta-blocking agents. Patients receiving catecholamine-depleting drugs such as reserpine or guanethidine should be closely monitored because the added beta-adrenergic blocking action of bisoprolol fumarate may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients receiving concurrent therapy with clonidine if therapy is to be discontinued it is suggested that ZIAC be discontinued for several days before the withdrawal of clonidine.

ZIAC should be used with caution when myocardial depressants or inhibitors of AV conduction such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes) or antiarrhythmic agents such as disopyramide are used concurrently.

Sowohl Digitalis Glycoside als auch Beta-Blocker verlangsamen die atrioventrikuläre Leitung und verringern die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Verwendung kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.

Bisoprolol Fumarat

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampin erhöht die Stoffwechsel-Clearance von Bisopolololfumarat, die seine Eliminierungs halbwertszeit verkürzt. Die anfängliche Dosisänderung ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.

Pharmakokinetische Studien dokumentieren keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die gleichzeitig, einschließlich Thiazid -Diuretika und Cimetidin, angegeben. Bei Patienten auf stabile Dosen von Warfarin gab es keine Auswirkung von Bisoprolol -Fumarat auf die Prothrombinzeit.

Risiko einer anaphylaktischen Reaktion

Bei der Einnahme von Beta-Blockern-Patienten mit schwerer anaphylaktischer Reaktion auf eine Vielzahl von Allergenen kann es zu einer wiederholten Herausforderung diagnostisch oder therapeutisch reagierter sein. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Adrenalin, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden.

Hydrochlorothiazid

Wenn gleichzeitig die folgenden Medikamente verabreicht werden, können die folgenden Medikamente mit Thiazid -Diuretika interagieren.

Alkohol -Barbiturate oder Betäubungsmittel -Potentiation der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetische Arzneimittel (Mundmittel und Insulin) -Einstellung des antidiabetischen Arzneimittels können erforderlich sein.

Andere blutdrucksenkende Medikamente -Additive Wirkung oder Potenzierung.

Cholestyramin- und Colestipol -Harze -Absorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart anionischer Austauschharze beeinträchtigt. Einzeldosen von Cholestyramin und Colestipol -Harzen binden das Hydrochlorothiazid und verringern seine Absorption im Magen -Darm -Trakt um bis zu 85 Prozent bzw. 43 Prozent.

Corticosteroide ACTH -intensifizierte Elektrolytabweichung insbesondere Hypokaliämie.

Pressoramine (z. B. Noradrenalin) -Possible verringerten die Reaktion auf Pressoramine, aber nicht ausreichend, um deren Verwendung auszuschließen.

Skelettmuskel -Relaxantien Nondepolarisierende (z. B. Tubecurarin) -Possible erhöhte Reaktionsfähigkeit auf das Muskelrelaxans.

Lithium -im Allgemeinen sollte nicht mit Diuretika verabreicht werden. Diuretikum reduzieren die Nierenfreiheit von Lithium und fügen ein hohes Risiko für Lithium -Toxizität hinzu. Siehe Paket für Lithiumpräparate vor der Verwendung solcher Präparate mit ZIAC.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel-Bei einigen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel die diuretische natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Schleifenkaliumsparungen und Thiziddiuretika verringern. Daher sollte der Patient genau beobachtet werden, um festzustellen, ob die gewünschte Wirkung des Diuretikums erhalten wird, wenn ZIAC- und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel verwendet werden.

Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können Empfindlichkeitsreaktionen mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma auftreten. Photosensitivitätsreaktionen und mögliche Verschlechterung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurden bei Patienten, die Thiazide erhielten, berichtet. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Thiaziden können bei der postsympathischen Patienten verstärkt werden.

Labortestwechselwirkungen

Basierend auf Berichten mit Thiaziden ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) können die Serumspiegel an proteingebundenem Jod ohne Anzeichen einer Schilddrüsenstörung verringern.

Da es ein Thiazid -Ziac enthält, sollte vor dem Durchführen von Tests für die Parathyroidfunktion eingestellt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN -Nebenschilddrüsenerkrankung ).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

ZIAC

Langzeitstudien wurden mit der Kombination aus Bisoprolol Fumarat/Hydrochlorothiazid nicht durchgeführt.

Bisoprolol Fumarat

Langzeitstudien wurden mit oralem Bisoprololfumarat durchgeführt, die im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) verabreicht wurden. Bei Mäusen wurden bis zu 250 mg/kg/Tag oder Ratten bis zu 125 mg/kg/Tag ein Hinweis auf ein krebserzeugendes Potential beobachtet. Auf Körpergewichtsbasis betragen diese Dosen 625 bzw. 312 -mal die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 20 mg oder 0,4 mg/kg/Tag basierend auf 50 kg Personen; Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Dosen 59 -mal (Mäuse) und 64 -mal (Ratten) die MRHD.

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die im Rahmen der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw. 100 mg/kg/Tag durchgeführt wurden. Auf Körpergewichtsbasis sind diese Dosen 2400 -mal (bei Mäusen) und 400 -mal (bei Ratten) die MRHD von Hydrochlorothiazid (NULL,5 mg/Tag) in ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid). Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Dosen 226 -mal (bei Mäusen) und 82 -mal (bei Ratten) die MRHD. Diese Studien deckten keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid bei Ratten oder weiblichen Mäusen auf, aber es gab zweideutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

Mutagenese

ZIAC

Das mutagene Potential der Bisoprolol -Fumarat/Hydrochlorothiazid -Kombination wurde in der mikrobiellen Mutagenität (AMES) -Test die Punktmutation und chromosomale Aberrationstests in chinesischen Hamster -V79 -Zellen und den Mikronukleus -Test bei Mäusen bewertet. Es gab keine Hinweise auf ein mutagenisches Potential in diesen in vitro und in vivo -Tests.

Bisoprolol Fumarat

Das mutagenische Potential von Bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen Mutagenitätszusammenzug (AMES) -Test die Punktmutation und die Chromosom -Aberrationstests in chinesischen Hamster -V79 -Zellen Der außerplanmäßige DNA -Synthese -Test des Mikronukleus -Tests bei Mäusen und dem Cytogenetik -Assay bei Ratten bewertet. Es gab keine Hinweise auf ein mutagenisches Potential in diesen in vitro und in vivo -Tests.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 and TA 1538 of Salmonella typhimurium (the Ames test); in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations; or in in vivo assays using mouse germinal cell chromosomes Chinese hamster bone marrow chromosomes and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) test and in the mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays using concentrations of hydrochlorothiazide of 43-1300 μg/mL. Positive test results were also obtained in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay using an unspecified concentration of hydrochlorothiazide.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

ZIAC

Fortpflanzungsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit den Kombination von Bisoprolol Fumarat/Hydrochlorothiazid, die bis zu 30 mg/kg/Tag Bisoprololololfumarat in Kombination mit 75 mg/kg/Tag von Hydrochlorothiazid enthielt. Auf Körpergewichtsbasis sind diese Dosen 75 bzw. 300 -mal das MRHD von Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid. Auf der Basis der Körperoberfläche betragen diese Untersuchungsdosen 15 bzw. 62 -mal MRHD.

Bisoprolol Fumarat

Fortpflanzungsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag Bisoprolol Fumarat oder 375 und 77 -mal so hoch wie das MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts und der Körperoberfläche.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 and 4 mg/kg/day respectively prior to mating and throughout gestation. Corresponding multiples of maximum recommended human doses are 400 (mice) and 16 (rats) on the basis of body weight and 38 (mice) and 3.3 (rats) on the basis of body surface area.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

ZIAC

Bei Ratten war die Kombination von Bisoprolol Fumarat/Hydrochlorothiazid (B/H) bei Dosen von bis zu 51,4 mg/kg/Tag Bisoprolol Fumarat in Kombination mit 128,6 mg/kg/kg/Tag nicht teratogen. In der Rattenstudie verwendete Bisoprolol -Fumarat- und Hydrochlorothiazid -Dosen sind in der Kombination von 129 bzw. 514 -mal höher auf Basis des Körpergewichts und 26 bzw. 106 -mal höher auf der Basis der Körperoberfläche. Die Arzneimittelkombination war mütterlich (verringerte Körpergewicht und Nahrungsmittelkonsum) bei B5.7/h14.3 (mg/kg/Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte Spätresorptionen) bei B17,1/H42.9 (mg/kg/Tag) und höher. Die Mütterotoxizität war das 14/57 -fache des MRHD von B/H auf Körpergewichtsbasis bzw. das 3/12 -fache der MRHD von B/H -Dosen auf der Grundlage der Körperoberfläche. Die Fetotoxizität war nach dem 43/172 -fachen der MRHD von B/H auf Körpergewichtsbasis bzw. 9/35 -mal die MRHD von B/H -Dosen auf der Grundlage der Körperoberfläche. Bei Kaninchen war die B/H -Kombination bei Dosen von B10/H25 (mg/kg/Tag) nicht teratogen. Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid, die in der Kaninchenstudie verwendet wurden, waren nach dem 25/100 -fachen B/H -MRHD nicht auf Körpergewichtsbasis und 10/40 -mal das B/H -MRHD auf der Basis der Körperoberfläche. Die Arzneimittelkombination war mütterlichem (vermindertes Körpergewicht) bei B1/H2.5 (mg/kg/Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte Resorptionen) bei B10/H25 (mg/kg/Tag). Die Vielfachen des MRHD für die mütterliche B/H -Kombination sind jeweils 2,5/10 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 1/4 (auf der Grundlage der Körperoberfläche) und für die Fetotoxizität von 25/100 (auf der Grundlage des Körpergewichts) bzw. 10/40 (auf der Basis der Körperfläche).

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit ZIAC bei schwangeren Frauen. ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Bisoprolol Fumarat

Bei Ratten war Bisoprolol Fumarat bei Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag nicht teratogen, was 375 bzw. 77 -mal so hoch war, dass MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche. Bisoprolol Fumarat war fetotoxisch (erhöhte späte Resorptionen) bei 50 mg/kg/Tag und mütterlich (verringerte Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme) bei 150 mg/kg/Tag. Die Fetotoxizität bei Ratten trat das 125 -fache des MRHD auf Körpergewichtsbasis und das 26 -fache des MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Die Mütterlichkeit trat das 375 -fache des MRHD auf Körpergewichtsbasis und das 77 -fache des MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war Bisoprolol Fumarat bei Dosen von bis zu 12,5 mg/kg/Tag nicht teratogen, was das 31- und das 12 -fache des MRHD bzw. der Körpergewicht bzw. die Körperoberfläche bzw. die Embryolethal (erhöhte frühe Resorptionen) bei 12,5 mg/kg/Tag war.

Hydrochlorothiazid

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Hydrochlorothiazid was orally administered to pregnant mice and rats during respective periods of major organogenesis at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day respectively. At these doses which are multiples of the MRHD equal to 12000 for mice and 4000 for rats based on body weight and equal to 1129 for mice and 824 for rats based on body surface area there was no evidence of harm to the fetus. There are however no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Nichtteratogene Wirkungen

Thiazide überqueren die Plazentabbarriere und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Verwendung von Thiaziden bei schwangeren Frauen erfordert, dass der erwartete Nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Diese Gefahren umfassen fetale oder neonatale Gelbsuchtpankreatitis -Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.

Pflegemütter

Bisoprolol Fumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in menschlicher Muttermilch ausgeschieden. Kleine Mengen an Bisoprolol Fumarat ( <2% of the dose) have been detected in the milk of lactating rats. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von ZIAC bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien waren mindestens 270 Patienten mit Bisoprolol Fumarat plus HCTZ 60 Jahre oder älter. HCTZ fügte signifikant zur blutdrucksenkenden Wirkung von Bisoprolol bei älteren hypertensiven Patienten zu. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierungsinformationen für ZIAC

Es gibt nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit ZIAC. Es wurden jedoch mehrere Fälle von Überdosierung mit Bisoprololfumarat berichtet (maximal: 2000 mg). Bradykardie und/oder Hypotonie wurden festgestellt. In einigen Fällen wurden Sympathomimetika verabreicht und alle Patienten erholt.

Die am häufigsten beobachteten Anzeichen, die mit Überdosierung eines Beta-Blockers erwartet werden, sind Bradykardien und Hypotonie. Lethargie ist ebenfalls häufig und es wurde berichtet, dass schwere Überdosierungen Delirium -Koma -Krämpfe und Atemstände auftreten. Bronchospasmus und Hypoglykämie von Herzinsuffizienz können insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen auftreten. Mit Thiazid -Diuretika ist eine akute Vergiftung selten. Das bekannteste Merkmal der Überdosierung ist der akute Verlust von Flüssigkeit und Elektrolyten. Signs and symptoms include cardiovascular (tachycardia hypotension shock) neuromuscular (weakness confusion dizziness cramps of the calf muscles paresthesia fatigue impairment of consciousness) gastrointestinal (nausea vomiting thirst) renal (polyuria oliguria or anuria [due to hemoconcentration]) and laboratory findings (hypokalemia hyponatremia Die Hypochlorämiealkalose erhöhte das Brötchen [insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz]).

Wenn eine Überdosierung von ZIAC (Bisoprolol Fumarat und Hydrochlorothiazid) mit ZIAC vermutet wird, sollte die Therapie abgesetzt und der Patient genau beobachtet werden. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend; Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Begrenzte Daten legen nahe, dass Bisoprolol Fumarat nicht dialyzierbar ist; In ähnlicher Weise gibt es keinen Hinweis darauf, dass Hydrochlorothiazid dialyzierbar ist. Zu den vorgeschlagenen allgemeinen Maßnahmen gehören die Induktion der Erbrechen und/oder die Verabreichung von Aktivkohleunterstützung durch Flüssigkeits- und Elektrolyt -Ungleichgewicht und Behandlung von Krämpfen. Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Maßnahmen und Empfehlungen für andere Beta-Blocker und Hydrochlorothiazid sollten die folgenden Maßnahmen berücksichtigt werden, wenn klinisch gerechtfertigt ist:

Bradykardie

IV atropin verabreichen. Wenn die Antwort unzureichend ist, kann Isoproterenol oder ein anderes Mittel mit positiven chronotropen Eigenschaften vorsichtig verabreicht werden. Unter bestimmten Umständen kann eine transvenöse Herzschrittmacherinsertion erforderlich sein.

Hypotonieschock

Die Beine des Patienten sollten erhöht sein. IV -Flüssigkeiten sollten verabreicht und Elektrolyte (Kalium -Natrium) ersetzt werden. Intravenöser Glucagon kann nützlich sein. Vasopressoren sollten berücksichtigt werden.

Herzblock (zweiter oder dritter Grad)

Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und mit Isoproterenol -Infusion oder transvenöser Herzschrittmacherinsertion behandelt werden.

Herzinsuffizienz

Initiieren Sie eine konventionelle Therapie (dh digitalis Diuretika vasodilatierende Wirkstoffe inotrope Wirkstoffe).

Bronchospasmus

Verabreichen Sie einen Bronchodilatator wie Isoproterenol und/oder Aminophyllin.

Hypoglykämie

IV -Glukose verabreichen.

Überwachung

Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz (insbesondere Serumkalium) und Nierenfunktion sollten bis normalisiert überwacht werden.

Kontraindikationen für ZIAC

ZIAC is contraindicated in patients in cardiogenic shock overt cardiac failure (see Warnungen ) Zweiter oder dritten Grad AV-Block mit Sinus Bradykardie-Anurie und Überempfindlichkeit gegenüber entweder Komponenten dieses Produkts oder gegenüber anderen von Sulfonamid abgeleiteten Medikamenten.

Klinische Pharmakologie for Ziac

Bisoprolol Fumarat und HCTZ wurden einzeln und in Kombination zur Behandlung von Hypertonie verwendet. Die blutdrucksenkenden Wirkungen dieser Wirkstoffe sind additiv; HCTZ 6,25 mg erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprololfumarat signifikant. Die Inzidenz von Hypokaliämie mit der Bisoprolol -Fumarat- und HCTZ -6,25 mg -Kombination (B/h) ist signifikant niedriger als bei HCTZ 25 mg. In klinischen Studien mit ZIAC -mittleren Veränderungen des Serumkaliums bei Patienten, die mit ZIAC 2,5/6,25 mg 5/6,25 mg oder 10/6,25 mg oder Placebo behandelt wurden, waren weniger als ± 0,1 meq/l. Durchschnittliche Veränderungen des Serumkaliums für Patienten, die mit einer beliebigen Dosis von Bisoprolol in Kombination mit HCTZ 25 mg behandelt wurden, lag zwischen -0,1 und -0,3 meq/l.

Bisoprolol Fumarat ist ein Beta1-selektives (kardioselektives) Adrenozeptor-Blockierungsmittel ohne signifikante Membranstabilisierung oder intrinsische sympathomimetische Aktivitäten in seinem therapeutischen Dosisbereich. Bei höheren Dosen (≥ 20 mg) hemmt Bisoprololfumarat auch Beta2-Adrenorezeptoren in Bronchial- und Gefäßmuskulatur. Um die relative Selektivität beizubehalten, ist es wichtig, die niedrigste effektive Dosis zu verwenden.

Hydrochlorothiazid is a benzothiadiazine diuretic. Thiazides affect renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption and increase excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis causes a secondary loss of potassium.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

ZIAC

Bei gesunden Freiwilligen sind sowohl Bisoprolol Fumarat als auch Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung von ZIAC gut absorbiert. Bei der Bioverfügbarkeit eines der beiden Agenten wird keine Änderung beobachtet, wenn sie zusammen in einem einzelnen Tablet verabreicht werden. Die Absorption ist nicht beeinflusst, unabhängig davon, ob ZIAC mit oder ohne Nahrung eingenommen wird. Die mittleren Peak -Bisoprolol -Fumarat -Plasmakonzentrationen von etwa 9,0 ng/ml 19 ng/ml und 36 ng/ml treten ungefähr 3 Stunden nach Verabreichung der 2,5 mg/6,25 mg 5 mg/6,25 mg bzw. 10 mg/6,25 mg Kombinationstabletten auf. Die mittleren Peakplasmahydrochlorothiazid -Konzentrationen von 30 ng/ml treten ungefähr 2,5 Stunden nach der Verabreichung der Kombination auf. Die dosis proportionalen Erhöhungen der Plasma -Bisoprolol -Konzentrationen werden zwischen 2,5 und 5 sowie zwischen 5 und 10 mg Dosen beobachtet. Die Eliminierung t½ Bisoprolol liegt zwischen 7 und 15 Stunden und die von Hydrochlorothiazid von 4 bis 10 Stunden. Der Prozentsatz der im Urin unveränderten Dosis beträgt bei Bisoprolol etwa 55% und bei Hydrochlorothiazid etwa 60%.

Bisoprolol Fumarat

Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer 10 mg oralen Dosis Bisoprolol Fumarat beträgt etwa 80%. Der erste Pass -Metabolismus von Bisoprolol Fumarat beträgt etwa 20%.

Das pharmakokinetische Profil von Bisoprololfumarat wurde nach einzelnen Dosen und im stationären Zustand untersucht. Die Bindung an Serumproteine ​​beträgt ungefähr 30%. Peak-Plasmakonzentrationen treten innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Dosierung mit 2,5 bis 20 mg auf und die mittleren Spitzenwerte liegen zwischen 9,0 ng/ml bei 2,5 mg bis 70 ng/ml bei 20 mg. Eine einmal tägliche Dosierung mit Bisoprolol-Fumarat führt zu weniger als doppelten Intersubjekt-Variationen der Spitzenplasmakonzentrationen. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zur verabreichten Dosis im Bereich von 2,5 bis 20 mg. Die Halbwertszeit der Plasma-Elimination beträgt 9-12 Stunden und ist bei älteren Patienten etwas länger aufgrund einer verminderten Nierenfunktion. Der stationäre Zustand wird innerhalb von 5 Tagen mit einer einmal täglichen Dosierung erreicht. Sowohl in jungen als auch in älteren Populationen ist die Ansammlung von Plasma niedrig; Der Akkumulationsfaktor reicht von 1,1 bis 1,3 und ist von der Halbwertszeit und der einmal täglichen Dosierung erwartet. Bisoprolol wird durch Nieren- und Nicht -neuere Wege gleichermaßen eliminiert, wobei etwa 50% der Dosis im Urin und im Rest in Form von inaktiven Metaboliten unverändert erscheinen. Beim Menschen sind die bekannten Metaboliten labil oder haben keine bekannte pharmakologische Aktivität. Weniger als 2% der Dosis werden in den Kot ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Enantiomere sind ähnlich. Bisoprolol wird durch Cytochrom p450 II D6 (Debrisochinhydroxylase) nicht metabolisiert.

Bei Probanden mit Kreatinin-Clearance weniger als 40 ml/min ist die Plasma-Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr dreifach erhöht.

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Eliminierungsrate von Bisoprolol variabler und signifikant langsamer als bei gesunden Probanden mit einer Plasma-Halbwertszeit zwischen 8 und 22 Stunden.

Bei älteren Probanden werden die Mittelung der Plasmakonzentrationen im stationären Zustand teilweise erhöht, was einer niedrigeren Kreatinin -Clearance zugeschrieben wird. Es findet sich jedoch keine signifikanten Unterschiede im Grad der Bisoprolol -Akkumulation zwischen jungen und älteren Populationen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is well absorbed (65%-75%) following oral administration. Absorption of hydrochlorothiazide is reduced in patients with Herzinsuffizienz.

Peak-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach der Dosierung beobachtet und liegen zwischen 70 und 490 ng/ml nach oraler Dosen von 12,5 bis 100 mg. Plasmakonzentrationen sind linear mit der verabreichten Dosis verbunden. Die Konzentrationen von Hydrochlorothiazid sind im Vollblut 1,6-1,8-mal höher als im Plasma. Es wurde berichtet, dass die Bindung an Serumproteine ​​ungefähr 40% bis 68% beträgt. Die Halbwertszeit der Plasma-Eliminierung wurde mit 6-15 Stunden berichtet. Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich durch Nierenwege eliminiert. Nach oralen Dosen von 12,5-100 mg 55% -77% der verabreichten Dosis erscheint im Urin und mehr als 95% der absorbierten Dosis werden im Urin als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden. Die Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid sind erhöht und die Eliminierungs-Halbwertszeit wird bei Patienten mit Nierenerkrankungen verlängert.

Pharmakodynamik

Bisoprolol Fumarat

Die Ergebnisse in klinischen Hämodynamikstudien mit Bisoprolol Fumarat ähneln denen, die mit anderen Beta-Blockern beobachtet wurden. Der herausragendste Effekt ist der negative chronotrope Effekt, der eine Verringerung der Ruhungs- und Trainingsherzfrequenz verursacht. Es ist ein Rückgang in der Ruhe- und Ausübung des Herzzeitvolumens mit wenig beobachtetem Hubvolumen und nur eine geringe Zunahme des rechten Vorhofsdrucks oder des Lungenkapillarkeildrucks in Ruhe oder während des Trainings.

Bei normalen Freiwilligen führte die Bisoprolol-Fumarat-Therapie zu einer Verringerung der durch Bewegung und Isoproterenol induzierten Tachykardie. Der maximale Effekt trat innerhalb von 1-4 Stunden nach der Dosierung auf. Die Effekte dauerten im Allgemeinen 24 Stunden bei Dosen von 5 mg oder mehr.

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt Klinische Studien ).

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Bisoprolol Fumarat wurde nicht vollständig etabliert. Zu den Faktoren, die möglicherweise beteiligt sein, gehören:

1. Verminderter Herzzeitvolumen
2. Hemmung der Reninfreisetzung durch die Nieren
3. Verringerung des tonischen sympathischen Abflusses aus vasomotorischen Zentren im Gehirn.

Die Beta1-Selektivität von Bisoprololfumarat wurde sowohl in tierischen als auch in menschlichen Studien nachgewiesen. Es wurden keine Wirkungen bei therapeutischen Dosen auf die Beta2-Adrenorezeptor-Dichte beobachtet. Lungenfunktionsstudien wurden bei gesunden Asthmatikern gesunder Freiwillige und Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) durchgeführt. Die Dosen von Bisoprolol Fumarat lagen zwischen 5 und 60 mg Atenolol von 50 bis 200 mg Metoprolol von 100 bis 200 mg und Propranolol von 40 bis 80 mg. In einigen Studien leichte asymptomatische Zunahme der Atemwegsresistenz (AWR) und verringert das erzwungene Expirationsvolumen (FEV) ₁ ) wurden mit Dosen von Bisoprololfumarat 20 mg beobachtet und höher wie die kleinen Erhöhungen der AWR, die mit anderen kardioselektiven Beta-Blocking-Wirkstoffen festgestellt wurden. Die durch Beta-Blockade induzierten Veränderungen wurden durch Bronchodilatortherapie umgekehrt.

Elektrophysiologische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Bisoprolol -Fumarat die Herzfrequenz signifikant verringert, die die Reflektionzeit der Sinusknoten verlängert, die av -Knoten -refraktären Perioden und mit einer schnellen Vorhöhestimulation verlängert die AV -Knotenleitung.

Hydrochlorothiazid

Es wird angenommen, dass akute Wirkungen von Thiaziden auf eine Verringerung des Blutvolumens und des Herzzeitvolumens nach einer natriuretischen Wirkung zurückzuführen sind, obwohl auch ein direkter vasodilatatorischer Mechanismus vorgeschlagen wurde. Mit der chronischen Verabreichung kehrt das Plasmavolumen in Richtung normaler, aber peripherer Gefäßwiderstand zurück.

Thiazide beeinflussen keinen normalen Blutdruck. Der Wirkungsbeginn erfolgt innerhalb von 2 Stunden nach Dosierungspitzeneffekt wird nach etwa 4 Stunden beobachtet und die Aktivität bleibt bis zu 24 Stunden bestehen.

Klinische Studien

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass Bisoprolol Fumarat/Hydrochlorothiazid 6,25 mg während eines Zeitraums von 24 Stunden während eines täglichen Verabreichung systolischer und diastolischer Blutdruck verringert. Die Auswirkungen auf die systolische und diastolische Blutdruckreduktion der Kombination von Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid waren additiv. Weitere Behandlungseffekte waren über Altersgruppen hinweg konsistent ( <60 ≥ 60 years) racial groups (black nonblack) and gender (male female).

In zwei randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die in den US-amerikanischen Reduktionen des systolischen und diastolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz 24 Stunden nach der Dosierung bei Patienten mit leichter bis maserter Hypertonie durchgeführt wurden, sind nachstehend gezeigt. In beiden Studien betrugen der mittlere systolische/diastolische Blutdruck und die Herzfrequenz zu Studienbeginn ungefähr 151/101 mm Hg und 77 bpm.

Sitzender systolischer/diastolischer Druck (BP) und Herzfrequenz (HR)

Die Blutdruckreaktionen wurden innerhalb von 1 Woche nach der Behandlung beobachtet, die maximale Wirkung war jedoch nach 2 bis 3 Wochen der Behandlung erkennbar. Insgesamt wurden signifikant höhere Blutdruckreduktionen auf ZIAC beobachtet als auf Placebo. Weitere Blutdruckreduzierungen waren für jedes der Bisoprolol -Fumarat plus Hydrochlorothiazid -Kombinationen signifikant höher als für eine der allein verwendeten Komponenten, die unabhängig vom Alter oder Geschlecht allein verwendet wurden. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Reaktion zwischen schwarzen und nicht schwarzen Patienten.

Patienteninformationen für ZIAC

Warnen Sie Patienten, insbesondere Patienten mit Erkrankung der Herzkranzgefäße gegen die Abnahme von ZIAC ohne die Aufsicht eines Arztes. Patienten sollten auch empfohlen werden, einen Arzt zu konsultieren, wenn Schwierigkeiten beim Atmen auftreten oder andere Anzeichen oder Symptome von von Herzinsuffizienz oder übermäßige Bradykardie.

Patienten oder Betreuer darüber informieren, dass ein Risiko besteht Hypoglykämie Wenn Ziac an Patienten gegeben wird, die fasten oder sich übergeben. Überwachen Sie die Symptome einer Hypoglykämie.

Die Patienten sollten wissen, wie sie auf dieses Medikament reagieren, bevor sie Automobile und Maschinen betreiben oder andere Aufgaben übernehmen, die Wachsamkeit erfordern.

Beraten Sie den Patienten, dass bei Thiazides Photoempfindlichkeitsreaktionen berichtet wurden.

Hautkrebs Nicht-Melanom

Weisen Sie Patienten ein, die Hydrochlorothiazid einnehmen, um die Haut vor der Sonne zu schützen und regelmäßig Hautkrebs -Screening zu unterziehen.

Akutes Winkelverschlussglaukom

Weisen Sie die Patienten ein, die Hydrochlorothiazid einnehmen, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu konsultieren, wenn sich die Gesichtsfelddefekte verringern, die Sehschärfe oder Augenschmerzen auftreten.