Amondys 45

Beschreibung für Amondys 45

Amondys 45 (Casimersen) -injektion ist eine sterile wässrige konservativ-freie konzentrierte Lösung für die Verdünnung vor der intravenösen Verabreichung. Amondys 45 ist ein klares bis leicht opaleszierender farbloser Flüssigkeit und kann Spurenmengen kleiner weißer bis nicht weißer amorpher Partikel enthalten. Amondys 45 wird in Einzeldosisfläschchen mit 100 mg Casimersen (50 mg/ml) geliefert. Amondys 45 wird als isotonische Phosphat -gepufferte Kochsalzlösung mit einer Osmolalität von 260 bis 320 mosm und einem pH -Wert von 7,5 formuliert. Jeder Milliliter von Amondys 45 enthält: 50 mg Casimersen; 0,2 mg Kaliumchlorid; 0,2 mg Kaliumphosphatmonobasisch; 8 mg Natriumchlorid; und 1,14 mg Natriumphosphat -dibasisches wasserfreies Wasser in Wasser zur Injektion. Das Produkt kann Salzsäure oder Natriumhydroxid enthalten, um den pH -Wert einzustellen.

Casimersen ist ein Antisense -Oligonukleotid der Phosphorodiamidat -Morpholino -Oligomer (PMO) -Subklasse. PMOs sind synthetische Moleküle, bei denen die in natürlichen DNA und RNA gefundenen fünfgliedrigen Ribofuranosylringe durch einen sechsgliedrigen Morpholino-Ring ersetzt werden. Jeder Morpholino -Ring ist eher durch eine nicht aufgeladene Phosphorodiamidate -Einheit als durch die negativ geladene Phosphatbindung verbunden, die in natürlicher DNA und RNA vorhanden ist. Jede Phosphorodiamidate Morpholino -Untereinheit enthält eine der heterocyclischen Basen, die in DNA (Adeninzytosinguanin oder Thymin) gefunden wurden. Casimersen enthält 22 verknüpfte Untereinheiten. Die Sequenz der Basen vom Ende des 5 'Ende bis 3' ist CAATGCCATCCTGGATTTCCTG. Die molekulare Formel von Casimersen ist c ₂₆₈ H ₄₂₄ N ₁₂₄ O ₉₅ P ₂₂ und das Molekulargewicht beträgt 7584,5 Daltonen.

Die Struktur von Casimersen ist:

Verwendung für Amondys 45

Amondys 45 ist für die Behandlung von Duchenne -Muskeldystrophie (DMD) bei Patienten angezeigt, die eine bestätigte Mutation des DMD -Gens haben, das für Exon 45 -Überspringen zugänglich ist. Diese Anzeige wird unter beschleunigter Zulassung auf der Grundlage einer Erhöhung der Dystrophinproduktion im Skelettmuskel zugelassen, die bei mit Amondys 45 behandelten Patienten beobachtet wurden [siehe Klinische Studien ]. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Anzeige kann von der Überprüfung eines klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig sein.

Dosierung für Amondys 45

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Serum-Cystatin-C-Urin-Tauch- und Urinprotein-zu-Creatinin-Verhältnis (UPCR) sollte vor Beginn der Amondys 45 gemessen werden. Betrachten Sie die Messung der glomerulären Filtrationsrate vor Beginn der Amondys 45. Überwachung der Nierentoxizität während der Behandlung wird empfohlen. Erhalten Sie die Urinprobe vor der Infusion von Amondys 45 oder mindestens 48 Stunden nach der Infusion [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosierungsinformationen

Die empfohlene Dosierung von Amondys 45 beträgt 30 Milligramm pro Kilogramm, die einmal wöchentlich als 35- bis 60-minütiger intravenöser Infusion über einen Inline-0,2-Mikron-Filter verabreicht wird.

Wenn eine Dosis Amondys 45 übersehen wird, kann sie nach der geplanten Dosis so bald wie möglich verabreicht werden.

Vorbereitungsanweisungen

Amondys 45 wird in Einzeldosis-Fläschchen als konservativ-freie konzentrierte Lösung geliefert, die vor der Verabreichung Verdünnung erfordert. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie eine aseptische Technik.

1. Berechnen Sie die Gesamtdosis von Amondys 45, die basierend auf dem Gewicht des Patienten und der empfohlenen Dosis von 30 Milligramm pro Kilogramm verabreicht werden soll. Bestimmen Sie das Volumen der benötigten Amondys 45 und die korrekte Anzahl von Fläschchen, um die vollständige berechnete Dosis zu liefern.
2. Lassen Sie die Fläschchen auf Raumtemperatur erwärmen. Mischen Sie den Inhalt jedes Fläschchens durch sanftes Invertieren von 2 oder dreimal. Nicht schütteln.
3. Überprüfen Sie visuell jedes Fläschchen von Amondys 45. Die Lösung ist ein klares bis leicht opaleszierender farbloser Flüssigkeit und kann Spurenmengen kleiner weißer bis cremorpherziger Partikel enthalten. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung in den Fläschchen wolkig verfärbt ist oder außergewöhnliche Partikel als Spuren von kleinem weißen bis aus weißen amorphen Partikeln enthält.
4. Mit einer Spritze mit einer Nadel mit 21 Gauge oder kleinerer Bohrung, die nicht im Kauf abhebt, wird das berechnete Volumen von Amondys 45 aus der entsprechenden Anzahl von Fläschchen ausgestattet. Um zu vermeiden, dass die Nadel dumpfen und die Stopper fragmentieren, ersetzen Sie die Nadel während der Vorbereitung regelmäßig.
5. Verdünnen Sie die zurückgezogenen Amondys 45 in 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP, um ein Gesamtvolumen von 100 bis 150 ml zu erzielen. 2 bis 3 Mal vorsichtig umkehren, um sich zu mischen. Nicht schütteln. Überprüfen Sie die verdünnte Lösung visuell. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung trübe verfärbt ist oder außerhalb der Spuren von kleinem weißen bis nicht weißen amorphen Partikeln fehlgeschlagene Partikel enthält.
6. Verabreichen Sie die verdünnte Lösung über einen Inline-0,2-Mikronfilter.
7. Amondys 45 enthält keine Konservierungsstoffe und sollte unmittelbar nach der Verdünnung verabreicht werden. Vollständige Infusion von verdünntem Amondys 45 innerhalb von 4 Stunden nach der Verdünnung. Wenn eine sofortige Verwendung nicht möglich ist, kann das verdünnte Produkt bis zu 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden. NICHT einfrieren. Unbenutzte Amondys 45 verwerfen.

Verwaltungsanweisungen

Die Anwendung einer topischen Anästhesiecreme auf die Infusionsstelle vor der Verabreichung von Amondys 45 kann berücksichtigt werden.

Amondys 45 wird über intravenöse Infusion verabreicht. Spülen Sie die intravenöse Zugangslinie mit 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP vor und nach der Infusion.

Infundieren Sie die verdünnten Amondys 45 über 35 bis 60 Minuten über einen Inline-0,2-Mikron-Filter. Mischen Sie andere Medikamente nicht mit Amondys 45 oder infusen Sie andere Medikamente gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang mit Amondys 45.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Nebenwirkungen ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Amondys 45 ist eine klare bis leicht opaleszierende farblose Flüssigkeit und kann Spurenmengen kleiner weißer bis nicht weißer amorpher Partikel enthalten und ist erhältlich als:

Prunus amygdalus dulcis süßes Mandelöl

• Injektion: 100 mg/ 2 ml (50 mg/ ml) Lösung in einem Einzeldosis-Fläschchen

Amondys 45 Die Injektion wird in einzelnen Dosisfläschchen geliefert. Die Lösung ist ein klares bis leicht opaleszierender farbloser Flüssigkeit und kann Spurenmengen kleiner weißer bis nicht weiße amorphe Partikel enthalten.

Einzeldosisfläschchen mit 100 mg/2 ml (50 mg/ml) NDC 60923-227-02

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie Amondys 45 bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F). NICHT einfrieren. Lagern Sie im Originalkarton, bis sie zum Schutz vor Licht vorbereitet sind.

Hergestellt für: Sarepta Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Überarbeitet: Juli 2024

Nebenwirkungen für Amondys 45

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Nierentoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In dem Amondys 45 Clinical Development Program erhielten 76 Patienten mindestens eine intravenöse Dosis von Amondys 45 (30 mg/kg). Alle Patienten waren männlich und hatten gentechnisch bestätigte Duchenne -Muskeldystrophie. Das Alter bei der Studieneingabe betrug 7 bis 20 Jahre (Mittelwert von 9,9 Jahren). Die meisten (88%) Patienten waren weiß und 9% asiatisch.

Amondys 45 was studied in a double-blind placebo-controlled study (Study 1).

Die Patienten in der laufenden Studie 1 erhielten eine Amondys 45 (n = 57) 30 mg/kg oder Placebo (n = 31) einmal wöchentlich intravenös für bis zu 96 Wochen, wonach alle Patienten für bis zu 48 Wochen amondys 45 30 mg/kg erhalten wurden.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der mit Amondys 45 und 5% häufiger behandelten Patienten beobachtet wurden als in der Placebo -Gruppe in Studie 1, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei mindestens 20% der mit Amondys 45 behandelten Patienten und mindestens 5% häufiger als in der Placebo -Gruppe in Studie 1, die mit Amondys 45 behandelt wurden

Weitere nachteilige Reaktionen, die bei mindestens 10% der mit Amondys 45 behandelten Patienten auftraten und in der Gruppe der Amondys 45 mit einer Geschwindigkeit von mindestens 5% häufiger gemeldet wurden als in der Placebo-Gruppe: Ohr-Übelkeit Ohrinfektion posttraumatische Schmerzen und Schwindel und Leuchten.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Amondys 45 nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Hautausschlag für Kopfschmerzen, die Schmerzen im Husten von Husten (einschließlich Schmerzen im Oberbauch) und Erbrechen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn einer Infusion von Amondys 45 traten.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödeme und Anaphylaxie sind bei Patienten aufgetreten, die mit Amondys 45 behandelt wurden.

Arzneimittelwechselwirkungen für Amondys 45

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

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Warnungen für Amondys 45

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Amondys 45

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödeme und Anaphylaxie, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Amondys 45 behandelt wurden. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt Dosierung und Verwaltung ] Unterbrechung oder Unterbrechung der Amondys 45 Infusion und überwachen, bis sich die Erkrankung auflöst. Amondys 45 ist bei Patienten mit einer bekannten schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegenüber Casimersen oder gegen eine der inaktiven Inhaltsstoffe in Amondys 45 kontraindiziert [siehe Kontraindikationen ].

Nierentoxizität

Nierentoxizität wurde bei Tieren beobachtet, die Casimersen erhielten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Nichtklinische Toxikologie ]. Although kidney toxicity was not observed in the clinical studies with Amondys 45 kidney toxicity including potentially fatal glomerulonephritis has been observed after administration of some antisense oligonucleotides. Kidney function should be monitored in patients taking Amondys 45. Because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements creatinine may not be a reliable measure of kidney function in DMD patients. Serum cystatin C urine dipstick Und urine proteinto- creatinine ratio should be measured before starting Amondys 45. Consider also measuring glomerular filtration rate using an exogenous filtration marker before starting Amondys 45. During treatment monitor urine dipstick every month Und serum cystatin C Und urine protein-tocreatinine ratio (UPCR) every three months. Only urine expected to be free of excreted Amondys 45 should be used for monitoring of urine protein. Urine obtained on the day of Amondys 45 infusion prior to the infusion or urine obtained at least 48 hours after the most recent infusion may be used. Alternatively use a laboratory test that does not use the reagent pyrogallol red as this reagent has the potential to cross react with any Amondys 45 that is excreted in the urine Und thus lead to a false positive result for urine protein.

Wenn ein anhaltender Anstieg des Serum -Cystatins C oder Proteinurie nachgewiesen wird, beziehen Sie sich auf einen pädiatrischen Nephrologen zur weiteren Bewertung.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Casimersen durchgeführt.

Mutagenese

Casimersen war in vitro (bakterieller Reverse -Mutation -Assay und Chromosomen -Aberrationstest in CHO -Zellen) und in vivo (Maus -Knochenmark -Mikronukleus) -Assay negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Fruchtbarkeitsstudien an Tieren wurden nicht mit Casimersen durchgeführt. Nach wöchentlicher Verabreichung männlicher Mäuse in subkutanen Dosen von bis zu 960 mg/kg für 26 Wochen oder auf männliche Affen in intravenösen Dosen bis zu 640 mg/kg für 39 Wochen wurden keine Auswirkungen von Casimersen beobachtet. Die Plasma -Expositionen bei den höchsten Dosen, die in Maus und Affen getestet wurden, betrugen ungefähr 9 bzw. 35 Mal, die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 30 mg/kg/Woche.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es sind keine menschlichen oder tierischen Daten verfügbar, um die Verwendung von Amondys 45 während der Schwangerschaft zu bewerten. In den US -allgemeinen Bevölkerungsbevölkerung treten schwerwiegende Geburtsfehler in 2% bis 4% auf und tritt in 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften auf.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine menschlichen oder tierischen Daten, um die Auswirkung von Amondys 45 auf die Milchproduktion zu bewerten. Das Vorhandensein von Casimersen in Milch oder die Auswirkungen von Amondys 45 auf das gestillte Kind.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Amondys 45 und jeglichen potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Amondys 45 oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Amondys 45 is indicated for the treatment of DMD in patients who have a confirmed mutation of the DMD gene that is amenable to exon 45 skipping including pediatric patients [see Klinische Studien ].

Juvenile Animal Toxizity Data

Die intravenöse Verabreichung von Casimersen (0 100 300 und 900 mg/kg) an jugendliche männliche Ratten einmal wöchentlich für 10 Wochen (postnatale Tage 14 bis 77) führte zu einer tubulären Nieren -Degeneration/Nekrose bei der höchsten getesteten Dosis. Auf die neurobehaviorale Entwicklung oder die Immunfunktion des männlichen Fortpflanzungssystems wurden keine Effekte beobachtet. Bei der Gesamtdosis (300 mg/kg) lag die Plasma-Exposition (AUC) viermal so groß wie bei Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 30 mg/kg/Woche.

Geriatrische Verwendung

DMD ist größtenteils eine Krankheit von Kindern und jungen Erwachsenen. Daher gibt es keine Erfahrung mit Amondys 45 bei geriatrischen DMD -Patienten.

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Nierenfreiheit von Casimersen ist bei Nicht-DMD-Erwachsenen mit Nierenbeeinträchtigung verringert, die auf einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (berechnet unter Verwendung der Modifikation von Nahrung und Nierenerkrankung (MDRD)) gesenkt werden [siehe Klinische Pharmakologie ]. However because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements in DMD patients no specific dosage adjustment can be recommended for DMD patients with renal impairment based on estimated glomerular filtration rate. Patients with known renal function impairment should be closely monitored during treatment with Amondys 45.

Überdosierungsinformationen für Amondys 45

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Amondys 45

Amondys 45 is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to casimersen or to any of the inactive ingredients in Amondys 45. Instances of hypersensitivity including angioedema Und anaphylaxis have occurred in patients receiving Amondys 45 [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Amondys 45

Wirkungsmechanismus

Casimersen ist so konzipiert, dass sie an Exon 45 von Dystrophin-prä-mRNA binden, was zum Ausschluss dieses Exon während der mRNA-Verarbeitung bei Patienten mit genetischen Mutationen führt, die für Exon 45-Überspringen zugänglich sind. Das Überspringen von Exon 45 soll die Produktion eines intern verkürzten Dystrophin -Proteins bei Patienten mit genetischen Mutationen ermöglichen, die für das Überspringen von Exon 45 zugänglich sind [siehe Klinische Studien ].

Pharmakodynamik

In der Zwischenanalyse des zu Studienbeginn und in Woche 48 von Patienten in Studie 1 Patienten, die Amondys 45 (n = 27) erhielten, zeigten einen signifikanten Anstieg des Überspringens von Exon 45 (P) <0.001) compared to baseline demonstrated by reverse transcription digital droplet polymerase chain reaction (RT-ddPCR). Patients who received placebo (n = 16) did not demonstrate a significant increase in exon 45 skipping (p=0.808). The level of exon skipping is positively correlated with dystrophin protein expression [see Klinische Studien ].

In Studie 1 [siehe Klinische Studien ] Dystrophinspiegel, wie der Sarepta -Western -Blot -Assay von 0,93% (SD 1,67) zu Normalwert auf 1,74% (SD 1,97) nach 48 Wochen der Behandlung mit Amondys 45 auf 1,74% (SD 1,97) erhöht wurde. <0.001). This increase in dystrophin protein expression after treatment with Amondys 45 positively correlated with the level of exon skipping. The mean change from baseline in dystrophin after 48 weeks of treatment with placebo was 0.22% (SD 0.49). Patients who received Amondys 45 showed a significantly greater increase in dystrophin protein levels from baseline to Week 48 compared to those who received placebo (mean difference of 0.59%; p = 0.004). Dystrophin levels assessed by Western blot can be meaningfully influenced by differences in sample processing analytical technique reference materials Und quantitation methodologies. Therefore comparing dystrophin results from different assay protocols will require a stUndardized reference material Und additional bridging studies.

Die korrekte Lokalisierung von Dystrophin an das Sarkolemma bei Patienten, die mit Amondys 45 behandelt wurden, wurde durch eine Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Casimersen wurde bei DMD -Patienten nach Verabreichung von intravenösen (IV) -Dosen von 4 mg/kg/Woche bis 30 mg/kg/Woche (d. H. Empfohlene Dosierung) bewertet. Nach einer einzigen IV -Dosis von Casimersen Cmax wurde am Ende der Infusion erreicht. Die Exposition gegenüber Casimersen stieg mit einer Dosiskrementierung proportional an. Nach einer einmal wöchentlichen Dosierung wurde in Plasma keine Ansammlung von Casimersen beobachtet. Die Variabilität zwischen den Subjekten (als% CV) für Casimersen Cmax und AUC lag zwischen 12% und 34% und 16% bis 34%.

Verteilung

Die Bindung von Casimersen an das menschliche Plasmaprotein war nicht konzentrationsabhängig und lag zwischen 8,4% und 31,6%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady -State (VSS) betrug 367 ml/kg (%CV = 28,9) nach einer intravenös verabreichten Dosis von 30 mg/kg Casimersen.

Fehlende Dosis Lexapro -Nebenwirkungen

Beseitigung

Die Plasma -Clearance (CL) von Casimersen betrug 180 ml/h/kg bei 30 mg/kg Dosis. Die Eliminierungs-Halbwertszeit (T½) betrug 3,5 Stunden (SD 0,4 Stunden).

Stoffwechsel

Casimersen ist metabolisch stabil in menschlichen lebenden mikrosomalen Inkubationen. In Plasma oder Urin wurden keine Metaboliten nachgewiesen.

Ausscheidung

Casimersen ist im Urin größtenteils unverändert. In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Casimersen wurden mehr als 90% des Arzneimittels im Urin mit vernachlässigbarer Fäkalausscheidung ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Altersex

Die Pharmakokinetik von Amondys 45 wurde bei männlichen DMD -Patienten im Alter von 9 bis 20 Jahren untersucht. Es gibt keine Erfahrung mit der Verwendung von Amondys 45 bei DMD -Patienten ab 65 Jahren. Amondys 45 wurde bei weiblichen Patienten nicht untersucht. Die potenziellen Auswirkungen der Rasse auf die Pharmakokinetik von Casimersen sind unbekannt.

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Casimersen wurde bei Nicht-DMD <90 mL/min/1.73 m²) or Stage 3 CKD (n=8 eGFR ≥30 Und <60 mL/min/1.73 m²) Und matched healthy subjects (n=9 eGFR ≥90 mL/min/1.73 m²).  Subjects received a single 30 mg/kg intravenous dose of casimersen.

Bei Probanden mit Stadium 2 oder Stadium 3 CKD-Exposition (AUC) stieg im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Das CMAX bei Probanden mit CKD im Stadium 2 ähnelte Cmax bei Probanden mit normaler Nierenfunktion; Bei Probanden mit CKD im Stadium 3 gab es im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion einen 1,2-fachen Anstieg der Cmax. Der Effekt von CKD in Stadium 4 oder Stadium 5 auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Casimersen wurde nicht untersucht.

Geschätzte GFR -Werte, die aus MDRD -Gleichungen abgeleitet wurden, und die Schwellenwertdefinitionen für verschiedene CKD -Stadien bei ansonsten gesunden Erwachsenen wären nicht für pädiatrische Patienten mit DMD verallgemeinerbar. Daher kann für Patienten mit Nierenbeeinträchtigung keine spezifische Dosierungsanpassung empfohlen werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Leberbehinderung

Amondys 45 has not been studied in patients with hepatic impairment. However casimersen does not undergo hepatic metabolism Und the systemic clearance of casimersen is not expected to be affected by hepatic impairment.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Basierend auf In-vitro-Daten weist Casimersen ein geringes Potenzial für klinisch relevante Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen mit Haupt-CYP-Enzymen und -transportern auf.

Casimersen hemmte CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 oder CYP2D6 in vitro nicht. Casimersen war ein potenzieller Inhibitor von CYP3A4/5 CYP2C9 und CYP2C19 in vitro; In Anbetracht der kurzen Plasma-Halbwertszeit und der mangelnden Plasmakakkulation mit der wöchentlichen Dosierungsregimemedikamentenwechselwirkung mit Substraten für diese Enzyme ist es jedoch unwahrscheinlich. Casimersen induzierte weder CYP1A2 CYP2B6 noch CYP3A4 entweder auf mRNA- oder Protein (Aktivität). Casimersen wurde nicht von menschlichen Lebermikrosomen metabolisiert und war kein Substrat oder starker Inhibitor der wichtigsten getesteten menschlichen Arzneimitteltransporter (OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MAT2-K P-GP BCRP und MRP2).

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Nierentoxizität wurde in Studien an männlichen Mäusen und Ratten beobachtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Bei männlichen Mice wurde Casimersen wöchentlich für 12 Wochen (0 12 120 oder 960 mg/kg) oder 22 Wochen (0 300 960 oder 2000 mg/kg) durch intravenöse Injektion oder 26 Wochen durch subkutane Injektion (0 300 600 oder 960 mg/kg) verabreicht. In den 12-wöchigen Studien wurden mikroskopische Befunde in der Niere (zytoplasmatische Basophilie und Mikrovakuolation) bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. In den 22- und 26-wöchigen Studien wurde bei allen Dosen renale tubuläre Degeneration beobachtet. Eine Dosis ohne Effekt für nachteilige Auswirkungen auf die Niere wurde nicht identifiziert. Die Plasmaexposition (AUC) bei der niedrigsten Dosis, die in der 26-wöchigen Studie (300 mg/kg) getestet wurde, betrug ungefähr 2-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von 30 mg/kg/Woche.

Bei männlichen Ratten führte die intravenöse Verabreichung von Casimersen (0 250 500 1000 oder 2000 mg/kg), die 13 Wochen lang wöchentlich zu allen getesteten Dosen zu einer Nieren -tubuläre Degeneration führten. Bei der höchsten Dosis wurden die mikroskopischen Veränderungen von Erhöhungen des Blutharnstoffstickstoffs begleitet. Eine Dosis ohne Effekt für nachteilige Auswirkungen auf die Niere wurde nicht identifiziert. Die Plasmaexposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis betrug ungefähr viermal so hoch wie beim Menschen am RHD.

Klinische Studien

Die Wirkung von Amondys 45 auf die Dystrophinproduktion wurde in einer Studie bei männlichen DMD -Patienten bewertet, die eine bestätigte Mutation des DMD -Gens haben, das für Exon 45 -Überspringen zugänglich ist (Studie 1; NCT02500381).

Studie 1 ist eine anhaltende doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Amondys 45 bei ambulanten Patienten. Die Studie ist geplant, um insgesamt 111 Patienten im Alter von 7 bis 13 Jahren in Amondys 45 oder Placebo in einem Verhältnis von 2 zu 1 aufzunehmen. Die Patienten mussten mindestens 24 Wochen lang vor der Dosierung mit Amondys 45 oder Placebo eine stabile Dosis oraler Kortikosteroiden hatten. Nach der 96-wöchigen Doppelblindperiode begannen alle Patienten oder sollen eine weitere 48-wöchige Open-Label-Behandlungszeit beginnen. Die vorläufige Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Dystrophinproteinspiegel (gemessen als % des Dystrophinspiegels bei gesunden Probanden) in Woche 48 der Studie 1. Interimergebnisse von 43 Evaluierungspatienten (N = 27 Amondys 45; ein Durchschnittsalter von 9 Jahren und 86% weiß.

Tabelle 2: Dystrophinspiegel (% der Normalen) zu Studienbeginn und zu Woche 48 aus der Zwischenzeit von Muskelbiopsie in Studie 1

Patienteninformationen für Amondys 45

Überempfindlichkeitsreaktionen

Beratung von Patienten und/oder Pflegepersonen, dass Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödeme und Anaphylaxie bei Patienten aufgetreten sind, die mit Amondys 45 behandelt wurden. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Die besten Orte in Kolumbien

Nierentoxizität

Die Patienten informieren, dass Nephrotoxizität mit Medikamenten ähnlich wie Amondys 45 aufgetreten ist. Raten Sie den Patienten, wie wichtig die Überwachung der Nierentoxizität durch ihre Gesundheitsdienstleister während der Behandlung mit Amondys 45 ist [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].