Argatroban

Beschreibung für Argatroban

Argatroban ist ein synthetischer Direkt-Thrombin-Inhibitor und der chemische Name ist 1- [5-[(Aminoiminomethyl) Amino] 1-oxo-2-[[(1234-Tetrahydro-3-methyl-8-Quinolinyl) Sulfonyl-Amino-Pentyl] -4-methyyl-2-Piperidinylmonohyhydrat. Argatroban hat 4 asymmetrische Kohlenstoffe. Eine der asymmetrischen Kohlenstoffe hat eine R Konfiguration (Stereoisomer Typ I) und eine S -Konfiguration (Stereoisomer Typ II). Argatroban besteht aus einer Mischung aus R Und S Stereoisomere in einem Verhältnis von ungefähr 65:35.

Die molekulare Formel von Argatroban ist c ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. sein Molekulargewicht beträgt 526,66 g/mol. Die strukturelle Formel lautet:

Argatroban ist ein weißes, geruchloses kristallines Pulver, das in Ethanol leicht löslich und in Aceton -Ethylacetat und Äther unlöslich ist.

Die Argatroban-Injektion ist eine sterile, farbenlos bis hellgelb leicht viskose Lösung in einem Einweg-Bernsteinfläschchen mit 250 mg/2,5 ml Argatroban. Jede ml steriler nicht pyrogener Lösung enthält 100 mg Argatroban 300 mg D-Sorbitol und 400 mg dehydratisierter Alkohol in Wasser zur Injektion.

Verwendung für Argatroban

Heparin induzierte Thrombozytopenie

Die Argatroban-Injektion ist für die Prophylaxe oder Behandlung von Thrombose bei erwachsenen Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) angezeigt.

Perkutane Koronarintervention

Die Argatroban -Injektion wird als Antikoagulans bei erwachsenen Patienten mit oder besteht ein Risiko für Treffer, die sich perkutane Koronarinterventionen (PCI) unterziehen.

Dosierung für Argatroban

Vorbereitung auf die intravenöse Verabreichung

Jede 50 ml Glasfläschchen enthält 50 mg Argatroban (1 mg/ml); und wie geliefert ist für eine intravenöse Infusion bereit. Verdünnung ist nicht erforderlich.

Die Argatroban -Injektion ist eine klare farblose bis hellgelbe Lösung. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung trübe Ausfälle enthält oder wenn die weiße Flip -Top -Kappe nicht intakt ist.

Der Durchstecher kann für die Verwendung mit einem medizinischen Infusionssatz invertiert werden.

Dosierung bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Anfängliche Dosierung

Vor der Verabreichung der Argatroban -Injektion stellen Sie die Heparin -Therapie ein und erhalten Sie eine Basis -APTT. Die empfohlene anfängliche Dosis der Argatroban -Injektion für erwachsene Patienten ohne Leberbeeinträchtigung beträgt 2 mcg/kg/min als kontinuierliche Infusion (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosen und Infusionsraten für 2 MCG/kg/min -Dosis Argatroban -Injektion für Patienten mit Treffer* und ohne Leberbeeinträchtigung (1 mg/ml Konzentration)

Überwachungstherapie

Zur Verwendung in der HIT -Therapie mit Argatroban -Injektion wird unter Verwendung des APTT mit einem Zielbereich von 1,5 bis 3 -fachen des anfänglichen Grundlinienwerts (nicht über 100 Sekunden) überwacht. Tests von Antikoagulansffekten (einschließlich des APTT) erreichen typischerweise innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach Beginn der Argatroban-Injektion den stationären Gehalt. Überprüfen Sie die APTT 2 Stunden nach Beginn der Therapie und nach einer Dosisänderung, um zu bestätigen, dass der Patient den gewünschten therapeutischen Bereich erreicht hat.

Nebenwirkungen von Synthroid 100 mcg

Dosierungsanpassung

Nach der Einleitung der Argatroban -Injektion stellen Sie die Dosis (nicht mehr als 10 mcg/kg/min) nach Bedarf ein, um einen stationären APTT im Zielbereich zu erhalten [siehe Klinische Studien ].

Dosierung bei Patienten, die sich perkutane Koronarintervention unterziehen

Anfängliche Dosierung

Geben Sie eine Infusion der Argatroban -Injektion bei 25 mcg/kg/min ein und verabreichen Sie einen Bolus von 350 mcg/kg über eine große intravenöse Linie über 3 bis 5 Minuten (siehe Tabelle 2). Überprüfen Sie eine aktivierte Gerinnungszeit (Akt) 5 bis 10 Minuten nach Abschluss der Bolusdosis. Das PCI -Verfahren kann fortgesetzt werden, wenn das Gesetz größer als 300 Sekunden beträgt.

Dosierungsanpassung

Wenn der Gesetz weniger als 300 Sekunden beträgt, sollte eine zusätzliche intravenöse Bolusdosis von 150 mcg/kg verabreicht werden. Die Infusionsdosis erhöhte sich auf 30 mcg/kg/min und die ACT überprüfte 5 bis 10 Minuten später (siehe Tabelle 2).

Wenn der Akt größer als 450 Sekunden ist, sollte die Infusionsrate auf 15 mcg/kg/min gesenkt werden und die ACT 5 bis 10 Minuten später überprüft (Tabelle 3).

Setzen Sie die Dosis fort, bis ein therapeutischer Akt (zwischen 300 und 450 Sekunden) erreicht wurde. Setzen Sie die gleiche Infusionsrate für die Dauer des PCI -Verfahrens fort.

Bei einer disktionieren drohenden abrupten Abschluss -Thrombusbildung während des Eingriffs oder der Unfähigkeit, über 300 Sekunden eine zusätzliche Bolusdosen von 150 mcg/kg zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, kann die Infusionsdosis auf 40 mcg/kg/min erhöht werden. Überprüfen Sie die Handlung nach jedem zusätzlichen Bolus oder einer Änderung der Infusionsrate.

Tabelle 2: Empfohlene Start- und Erhaltungsdosen (innerhalb des Zielgesetzbereichs) der Argatroban -Injektion bei Patienten, die sich einer PCI ohne Leber beeinträchtigen (1 mg/ml Konzentration)

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen der Argatroban -Injektion für Patienten außerhalb des ACT -Zielbereichs ohne Leberbeeinträchtigung (1 mg/ml Konzentration)

Überwachungstherapie

Für die PCI -Therapie mit Argatroban -Injektion wird die Injektion unter Verwendung von ACT überwacht. Erhalten Sie Handlungen, bevor Sie 5 bis 10 Minuten nach der Bolusdosierung nach Anpassungen der Infusionsrate und am Ende des PCI -Verfahrens dosieren. Erhalten Sie alle 20 bis 30 Minuten zusätzliche Handlungen während eines längeren Eingriffs.

Fortsetzung Antikoagulation nach PCI

Wenn ein Patient eine Antikoagulation benötigt, nachdem die Argatroban -Injektion fortgesetzt werden kann Dosierung bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie ].

Dosierung bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Bei erwachsenen Patienten mit Treffer- und mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung (basierend auf der Klassifizierung von Kindern) wird eine anfängliche Dosis von 0,5 mcg/kg/min empfohlen, basierend auf der ungefähr 4-fachen Abnahme der Argatroban-Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Überwachen Sie die APTT genau und passen Sie die Dosierung wie klinisch angegeben an.

Überwachungstherapie

Die Erreichung der APTT -Werte stationärer State kann länger dauern und erfordern mehr Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen, die sich einer PCI unterziehen, die eine sorgfältige Titration der Argatroban -Injektion getroffen haben oder gefährdet sind, bis das gewünschte Niveau der Antikoagulation erreicht ist. Verwendung der Argatroban -Injektion bei PCI -Patienten mit klinisch signifikanten Lebererkrankungen oder AST/ALT -Spiegeln ≥ 3 -mal die Obergrenze des Normalens sollte vermieden werden. [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Umwandlung zur oralen Antikoagulans -Therapie

Initiierung der oralen Antikoagulans -Therapie

Bei der Umwandlung von Patienten aus Argatroban in die orale Antikoagulans -Therapie berücksichtigen Sie das Potenzial kombinierter Wirkungen auf das internationale normalisierte Verhältnis (INR). Um prothrombotische Wirkungen zu vermeiden und eine kontinuierliche Antikoagulation bei der Initiierung von Warfarin -Überlappung der Argatroban -Injektion und Warfarin -Therapie zu gewährleisten. Es stehen nicht genügend Daten zur Verfügung, um die Dauer der Überlappung zu empfehlen. Initiieren Sie die Therapie unter Verwendung der erwarteten täglichen Dosis Warfarin. Eine Ladendosis Warfarin sollte nicht verwendet werden.

Die Beziehung zwischen INR und Blutungsrisiko wird verändert, wenn Argatroban und Warfarin gemeinsam verabreicht werden. Die Kombination von Argatroban und Warfarin führt nicht zu einer weiteren Verringerung der Aktivität des Vitamin-K-abhängigen Faktors XA als die, die allein bei Warfarin beobachtet wird. Die Beziehung zwischen INR zur kombinierten Therapie und INR, die allein auf Warfarin erhalten wurde, hängt sowohl von der Dosis von Argatroban als auch von dem verwendeten Thromboplastin -Reagenz ab. Der INR -Wert für Warfarin allein (INRW) kann aus dem INR -Wert der Kombination Argatroban und Warfarin -Therapie berechnet werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Ko-Verabreichung der Injektion von Warfarin und Argatroban in Dosen von bis zu 2 mcg/kg/min

Messen Sie die INR täglich, während Argatroban-Injektion und Warfarin gemeinsam verabreicht werden. Im Allgemeinen kann mit Dosen der Argatroban -Injektion bis zu 2 mcg/kg/min Argatroban -Injektion abgesetzt werden, wenn der INR bei der kombinierten Therapie größer als 4 ist. Nach der Abnahme der Argatroban -Injektion wiederholen Sie die INR -Messung in 4 bis 6 Stunden. Wenn der Wiederholungs -INR unter dem gewünschten therapeutischen Bereich liegt, fährt die Infusion der Argatroban -Injektion wieder und wiederholen Sie das Verfahren täglich bis zum gewünschten therapeutischen Bereich auf Warfarin allein.

Ko-Verabreichung der Injektion von Warfarin und Argatroban in Dosen von mehr als 2 mcg/kg/min

Für Dosen von mehr als 2 mcg/kg/min ist die Beziehung von INR zwischen Warfarin allein bis zum INR auf Warfarin plus Argatroban weniger vorhersehbar. In diesem Fall, um den INR auf Warfarin allein vorherzusagen, reduzieren Sie die Dosis der Argatroban -Injektion vorübergehend auf eine Dosis von 2 mcg/kg/min. Wiederholen Sie die INR bei Argatroban -Injektion und Warfarin 4 bis 6 Stunden nach Verringerung der Argatroban -Injektion und folgen Sie dem oben beschriebenen Prozess zur Verabreichung der Argatroban -Injektion bei Dosen von bis zu 2 mcg/kg/min.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Injektion: 50 mg pro 50 ml (1 mg/ml) Lösung in einem einzigen Dosisfläschchen. Die Lösung ist bereit für die intravenöse Infusion.

Lagerung und Handhabung

Argatroban -Injektion wird in einem eindosierten Durchstechflügel geliefert, der 50 mg Argatroban in 50 ml wässriger Lösung (1 mg/ml) enthält.

NDC 42367-202-07 Paket mit einer Fläschchen von Argatroban-Injektion (jede Fläschchen enthält 50 mg Argatroban).

NDC 42367-202-84 Paket mit 10 Fläschchen Argatroban-Injektion (jede Fläschchen enthält 50 mg Argatroban).

Lagerung

Speichern Sie die Fläschchen in Originalkartons bei 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F): Ausflug zwischen 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig. Nicht kühlen oder einfrieren. Vor Licht schützen und in Karton aufbewahren. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung bewölkt ist oder einen Niederschlag enthält.

Hergestellt von: Cipla Ltd. India. Für: Eagle Pharmaceuticals Inc. Woodcliff Lake N.J. 07677. Vermarktung von: Chiesi USA Inc. â

Nebenwirkungen for Argatroban

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Blutungsrisiko [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit Treffer (mit oder ohne Thrombose)

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die folgenden Sicherheitsinformationen basieren auf allen 568 Patienten, die in Studie 1 und Studie 2 mit Argatroban behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil der Patienten aus diesen Studien wird mit dem von 193 historischen Kontrollen verglichen, bei denen die unerwünschten Ereignisse rückwirkend erfasst wurden. Unerwünschte Ereignisse werden in hämorrhagische und nicht hemorrhagische Ereignisse unterteilt.

Eine Hauptblutung wurde als Blutungen definiert, die offen und mit einer Hämoglobinabnahme von ≥ 2 g/dl assoziiert waren, die zu einer Transfusion von ≥2 Einheiten führte oder intrakranielles Retroperitoneal oder in ein Hauptprotheet -Gelenk. Geringfügige Blutungen waren offene Blutungen, die die Kriterien für schwere Blutungen nicht erfüllten.

Tabelle 4 gibt einen Überblick über die am häufigsten beobachteten hämorrhagischen Ereignisse, die getrennt durch Haupt- und geringfügige Blutungen durch ein Verringerung des Auftretens von mit Argatroban behandelten Patienten mit Treffer (mit oder ohne Thrombose) getrennt werden.

Tabelle 4: Haupt- und kleinere hämorrhagische unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit Treffer*

Tabelle 5 gibt einen Überblick über die am häufigsten beobachteten nicht-hemorrhagischen Ereignisse, die durch abnehmende Häufigkeit des Auftretens (≥2%) bei mit Argatroban behandelten HIT/Hitts-Patienten sortiert sind.

Tabelle 5: Nicht-Hemorrhagische unerwünschte Ereignisse bei Patienten ^a Mit Treffer ^b

Unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit oder einem Risiko für HIT -Patienten, die sich PCI unterziehen

Die folgenden Sicherheitsinformationen basieren auf 91 Patienten, die ursprünglich mit Argatroban und 21 Patienten behandelt wurden, und anschließend wieder in Argatroban für insgesamt 112 PCIs mit Argatroban-Antikoagulation ausgesetzt. Unerwünschte Ereignisse werden in hämorrhagische (Tabelle 6) und nicht hämorrhagische (Tabelle 7) Ereignisse unterteilt.

Eine Hauptblutung wurde als Blutungen definiert, die offen und mit einer Hämoglobinabnahme von ≥ 5 g/dl assoziiert waren, die zu einer Transfusion von ≥2 Einheiten führte oder die intrakranielle Retroperitoneal oder in ein Hauptprothesegelenk war.

Die Rate der wichtigsten Blutungsereignisse bei Patienten, die in den PCI -Studien mit Argatroban behandelt wurden, betrug 1,8%.

Tabelle 6: Haupt- und geringfügige hämorrhagische unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit Treffer -PCI

Tabelle 7 gibt einen Überblick über die am häufigsten beobachteten nicht-hemorrhagischen Ereignisse (> 2%) sortiert durch Verringern der Häufigkeit des Auftretens von mit Argatroban behandelten PCI-Patienten.

Tabelle 7: Nicht-Hemorrhagische unerwünschte Ereignisse ^a Bei Patienten mit Treffern, die PCI unterzogen werden

Es gab 22 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 17 PCI -Patienten (NULL,6% bei 112 Interventionen). Tabelle 8 listet die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf, die in mit Argatroban behandelten Patienten mit oder einem Risiko für Treffer-PCI auftreten.

Tabelle 8: schwerwiegende Ereignisse E Ereignisse E bei Patienten mit Treffer -PCI ^a

Intrakraniell Bleeding In Andere Populations

In Untersuchungsstudien von Argatroban wurden erhöhte Risiken für intrakranielle Blutungen für andere Verwendungen beobachtet. In einer Studie an Patienten mit akuter Myokardinfarkt, die sowohl die Argatroban- als auch die thrombolytische Therapie (Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator) erhalten, betrug die Gesamthäufigkeit von intrakraniellen Blutungen 1% (8 von 810 Patienten). Intrakranielle Blutungen wurden bei 317 Probanden oder Patienten, die keine gleichzeitige Thrombolyse erhielten, nicht beobachtet [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban für andere kardiale Indikationen als PCI bei Patienten mit Treffer wurde nicht festgestellt. Intrakranielle Blutungen wurden auch in einer prospektiven placebokontrollierten Studie von Argatroban bei Patienten beobachtet, die innerhalb von 12 Stunden nach dem Studieneintritt einen akuten Schlaganfall hatten. Bei 5 von 117 Patienten (NULL,3%) wurden symptomatische intrakranielle Blutungen berichtet, die Argatroban mit 1 bis 3 mcg/kg/min und bei keinem der 54 Patienten, die Placebo erhielten, erhielten. Eine asymptomatische intrakranielle Blutung trat bei 5 (NULL,3%) bzw. 2 (NULL,7%) der Patienten auf.

Allergische Reaktionen

Bei 1127 Personen, die in klinischen Pharmakologiestudien oder in verschiedenen klinischen Indikationen mit Argatroban behandelt wurden, wurden einhundertundfünfzig sechsundfünfzig allergische Reaktionen oder vermutete allergische Reaktionen beobachtet. Etwa 95% (148/156) dieser Reaktionen traten bei Patienten auf, die gleichzeitig eine thrombolytische Therapie (z. B. Streptokinase) oder Kontrastmedien erhielten.

Allergische Reaktionen oder vermutete allergische Reaktionen in anderen Populationen als Patienten mit Treffer (mit oder ohne Thrombose) umfassen (in absteigender Reihenfolge oder Häufigkeit):

• Atemwegsreaktionen (Husten von Dyspnoe): 10% oder mehr
• Hautreaktionen (ausschlaghaltiger Bullous -Eruption): 1 bis <10%
• Allgemeine Reaktionen (Vasodilatation): 1 bis 10%

Begrenzte Daten sind zur potenziellen Bildung von medikamentenbedingten Antikörpern verfügbar. Plasma von 12 gesunden Freiwilligen, die über 6 Tage mit Argatroban behandelt wurden, zeigten keine Hinweise auf neutralisierende Antikörper. Bei einer wiederholten Verabreichung von Argatroban gegenüber mehr als 40 Patienten wurde kein Verlust der Antikoagulans -Aktivität festgestellt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Argatroban

Heparin

Wenn Argatroban nach Beendigung der Heparin -Therapie initiiert werden soll, erlauben Sie eine ausreichende Zeit, damit Heparins Auswirkungen auf die APTT vor Beginn der Argatroban -Therapie abnehmen kann.

Orale Antikoagulanzien

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Argatroban und Warfarin (NULL,5 mg Einzeldosis) wurden nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Verwendung von Argatroban und Warfarin (5 bis 7,5 mg anfängliche orale Dosis gefolgt von 6 bis 10 Tagen oral 2,5 bis 6 mg/Tag führt zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und des internationalen normalisierten Verhältnisses (INR) [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Aspirin/Acetamol

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Argatroban und gleichzeitig verabreichtem Aspirin oder Paracetamol gezeigt [siehe gleichzeitig verabreichtes Aspirin oder Paracetamol Klinische Pharmakologie ].

Nebenwirkungen der Premarin -Vag -Creme

Thrombolytische Wirkstoffe

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban mit thrombolytischen Wirkstoffen wurde nicht festgestellt [siehe Nebenwirkungen ].

Glykoprotein IIB/IIIA -Antagonisten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban mit Glykoprotein -IIB/IIIa -Antagonisten wurde nicht festgestellt.

Warnungen für Argatroban

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Argatroban

Blutungsrisiko

Blutung kann an jedem Ort in der Körperschaft bei Patienten auftreten, die Argatroban erhalten [siehe Nebenwirkungen ]. An unexplained fall in hematocrit or hemoglobin or a fall in blood pressure should lead to consideration of a hemorrhagic event. Argatroban -Injektion should be used with extreme caution in disease states Und other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders Und gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Die gleichzeitige Anwendung von Argatroban mit Thrombolytikern und anderen Antikoagulanzien der Antikorzentat können das Blutungsrisiko erhöhen.

Verwendung bei hepatischen Beeinträchtigungen

Bei der Verabreichung von Argatroban an Patienten mit Leberbeeinträchtigung beginnen Sie mit einer niedrigeren Dosis und sorgfältig titrieren, bis das gewünschte Niveau der Antikoagulation erreicht ist. Die Leistung der APTT-Werte im stationären Zustand kann länger dauern und mehr Argatroban-Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erfordern [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Also upon cessation of argatroban infusion in the hepatically impaired patient full reversal of anticoagulant effects may require longer than 4 hours due to decreased clearance Und increased elimination half-life of argatroban [see Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ]. Avoid the use of high doses of argatroban in patients undergoing PCI who have clinically significant hepatic disease or AST/ALT levels ≥3 times the upper limit of normal.

Labortests

Antikoagulationseffekte im Zusammenhang mit Argatroban -Infusion in Dosen von bis zu 40 mcg/kg/min korrelieren mit Erhöhungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT). Obwohl andere globale Gerinnselbasis-Tests, einschließlich Prothrombinzeit (PT), das internationale normalisierte Verhältnis (INR) und die Thrombinzeit (TT) von Argatroban beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche für diese Tests nicht für die Argatroban-Therapie identifiziert. In klinischen Studien in PCI wurde die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) zur Überwachung der Argatroban -Antikoagulans -Aktivität während des Verfahrens verwendet. Die gleichzeitige Verwendung von Argatroban und Warfarin führt zu einer Verlängerung des PT und INR, der allein von Warfarin hervorgeht [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Ofloxacin -ophthalmische Lösung USP 0,3 Steril

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien mit Argatroban wurden nicht durchgeführt.

Argatroban war im Ames-Test nicht genotoxisch.

Argatroban bei intravenösen Dosen von bis zu 27 mg/kg/Tag (NULL,3 -fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsfunktion männlicher und weiblicher Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte Daten aus veröffentlichten Literatur- und Nachmarkterberichten deuten nicht auf einen Zusammenhang zwischen Argatroban und negativen Ergebnissen der fetalen Entwicklung hin. Es besteht Risiken für die Mutter, die mit einer unbehandelten Thrombose in der Schwangerschaft und einer Blutungsrisiko bei Mutter und Fötus verbunden ist, die mit der Verwendung von Antikoagulationen verbunden ist (siehe Klinische Überlegungen ). In tierischen Fortpflanzungsstudien gab es keine Hinweise auf unerwünschte Entwicklungsergebnisse bei der intravenösen Verabreichung von Argatroban während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 0,3 und 0,2-mal Die maximal empfohlene menschliche Dosis (MHRD) (siehe Daten ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. 15% -20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schwangerschaft confers an increased risk for thromboembolism that is higher for women with underlying thromboembolic disease Und certain high risk pregnancy conditions. Published data describe that women with a previous history of venous thrombosis are at high risk for recurrence during pregnancy.

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Die Verwendung von Antikoagulanzien, einschließlich Argatroban, kann das Blutungsrisiko im Fötus und des Neugeborenen erhöhen. Überwachen Sie Neugeborene auf Blutungen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Arbeit oder Lieferung

Alle Patienten, die Antikoagulanzien einschließlich schwangerer Frauen erhalten, besteht aus Blutungsrisiko. Schwangere Frauen, die Argatroban erhalten Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Daten

Tierdaten

Entwicklungsstudien, die bei Ratten (während der Schwangerschaftstage 7 bis 17) mit Argatroban in intravenösen Dosen von bis zu 27 mg/kg/Tag (NULL,3 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf Körperoberfläche) durchgeführt wurden, und bei Kaninchen (während der Schwangerschaftstage 6 bis 18) in der intravenösen Dose bis zu 10,8 mg/kg. der Fötus.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Argatroban in Muttermilch oder ihre Auswirkungen auf die Milchproduktion. Argatroban ist in Rattenmilch vorhanden. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Argatroban und möglichen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Argatroban oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Daten

Argatroban wird in Rattenmilch nachgewiesen.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Argatroban wurde unter 18 schwer kranken pädiatrischen Patienten untersucht, die eine Alternative zur Heparin -Antikoagulation benötigten. Bei den meisten Patienten wurde ein Treffer oder den vermuteten Treffer diagnostiziert. Altersbereiche der Patienten waren <6 months n = 8; six months to <8 years n = 6; 8 to 16 years n = 4. All patients had serious underlying conditions Und were receiving multiple concomitant medications. Thirteen patients received argatroban solely as a continuous infusion (no bolus dose). Dosing was initiated in the majority of these 13 patients at 1 mcg/kg/min Und subsequently titrated as needed to achieve Und maintain an aPTT of 1.5 to 3 times the baseline value. Most patients required multiple dose adjustments to maintain anticoagulation parameters within the desired range. During the 30-day study period thrombotic events occurred during argatroban administration to two patients Und following argatroban discontinuation in three other patients. Major bleeding occurred among two patients: one patient experienced an intracranial hemorrhage after 4 days of argatroban therapy in the setting of sepsis Und thrombocytopenia Und another patient experienced an intracranial hemorrhage after receiving argatroban for greater than 14 days. The study findings did not establish the safe Und effective use of argatroban in pediatric patients Und the dosing of 1 mcg/kg/min was not supported by the pharmacokinetic data described below.

Pädiatrische Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD)

Die PK -Parameter von Argatroban waren im P -Pk/PD -Analysemodell mit spärlichen Daten von 15 schwer kranken pädiatrischen Patienten charakterisiert. Die Argatroban -Clearance bei diesen schwer kranken pädiatrischen Patienten (NULL,16 l/h/kg) war bei gesunden Erwachsenen (NULL,31 l/h/kg) um 50% niedriger im Vergleich zur Argatroban -Clearance. Vier pädiatrische Patienten mit erhöhtem Bilirubin (sekundär bis kardiale Komplikationen oder Leberbeeinträchtigungen) wiesen im Durchschnitt 80% niedrigere Clearance (NULL,03 l/h/kg) im Vergleich zu pädiatrischen Patienten mit normalen Bilirubinspiegeln auf.

Diese PK/PD -Analysemodelle basieren auf einem Ziel einer APTT -Verlängerung von 1,5 bis dreimal so hoch wie der Grundwert und die Vermeidung einer APTT> 100 Sekunden für schwerkranke pädiatrische Patienten mit Hit/Hitts, die eine Alternative zu Heparin benötigen, schlug Folgendes vor:

• Bei Patienten mit normaler Leberfunktion kann eine Startinfusionsrate von 0,75 mcg/kg/min vergleichbare APTT -Reaktionen als Startdosis von 2 mcg/kg/min bei gesunden Erwachsenen aufweisen. Darüber hinaus könnte eine Bewertung von APTT alle zwei Stunden die Dosierung um 0,1 bis 0,25 mcg/kg/min erhöhen, die zusätzliche APTT -Antworten erzielen.
• Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen kann eine Startinfusionsrate von 0,2 mcg/kg/min mit zunehmender Dosierung durch Inkremente von 0,05 mcg/kg/min wie bei erwarteten Dosen bei Erwachsenen eine vergleichbare Argatroban -Exposition haben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban mit der oben genannten Dosierung wurde bei pädiatrischen Patienten nicht angemessen bewertet, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban ist bei pädiatrischen Patienten nicht festgelegt. Darüber hinaus berücksichtigte die beschriebene Dosierung nicht mehrere Faktoren, die die Dosierung wie das aktuelle APTT -Ziel -APTT und den klinischen Status des Patienten beeinflussen konnten.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden (1340) in klinischen Studien von Argatroban waren 35% 65%. In den klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Treffer (mit oder ohne Thrombose) wurde die Wirksamkeit von Argatroban nicht vom Alter beeinflusst. Für APTT- und ACT wurden keine Trends in den Altersgruppen beobachtet. Die Sicherheitsanalyse legte nahe, dass ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten eine erhöhte Inzidenz von Ereignissen aufwiesen. Ältere Patienten hatten jedoch erhöhte zugrunde liegende Erkrankungen, die sie für Ereignisse prädisponieren konnten. Die Studien waren nicht angemessen, um Unterschiede in der Sicherheit zwischen Altersgruppen zu erkennen.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei der Verabreichung von Argatroban an Patienten mit Leberbeeinträchtigung sind Dosisreduktion und sorgfältige Titration erforderlich. Die Umkehrung der antikoagulanten Wirkung kann in dieser Population verlängert werden [siehe Dosierung und Verwaltung Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Argatroban

Eine übermäßige Antikoagulation mit oder ohne Blutung kann durch Absetzen von Argatroban oder durch Verringern der Argatroban -Dosis kontrolliert werden. In klinischen Studien kehrten Antikoagulationsparameter im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels von therapeutischen Werten zurück. Die Umkehrung der antikoagulanten Wirkung kann bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung länger dauern.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Argatroban verfügbar. Wenn lebensbedrohliche Blutungen auftreten und übermäßige Plasmaspiegel von Argatroban vermutet, dass Argatroban sofort abgebrochen wird und APTT und andere Koagulationsparameter messen. Als Argatroban vor und während einer 4-stündigen Hämodialysesitzung als kontinuierliche Infusion (2 MCG/kg/min) verabreicht wurde, wurde ungefähr 20% Argatroban durch Dialyse geräumt.

Einzelne intravenöse Dosen von Argatroban bei 200 124 150 und 200 mg/kg waren tödlich zu Mäusenratten Kaninchen bzw. Hunde. Die Symptome einer akuten Toxizität waren Verlust von Reflex -Zittern klonischer Krämpfe von Hinterliefen und Koma.

Kontraindikationen für Argatroban

Argatroban ist kontraindiziert in:

• Patienten mit schweren Blutungen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Argatroban. Atemwegshaut und verallgemeinerte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Argatroban

Wirkungsmechanismus

Argatroban ist ein direkter Thrombin -Inhibitor, der reversibel an das Thrombin -aktive Zentrum bindet. Argatroban benötigt nicht den Co-Faktor-Antithrombin III für die antithrombotische Aktivität. Argatroban übt seine antikoagulanten Wirkungen aus, indem er thrombin-katalysierte oder induzierte Reaktionen einschließlich Fibrinbildung hemmt; Aktivierung von Gerinnungsfaktoren V VIII und XIII; Aktivierung von Protein C; und Thrombozytenaggregation.

Argatroban hemmt Thrombin mit einer Hemmungskonstante (KI) von 0,04 mcm. Bei therapeutischen Konzentrationen hat Argatroban wenig oder gar keine Auswirkung auf verwandte Serinproteasen (Trypsin -Faktor Xa Plasmin und Kallikrein).

Argatroban ist in der Lage, die Wirkung von freiem und gerinnernem Thrombin zu hemmen.

Pharmakodynamik

Wenn Argatroban durch kontinuierliche Infusions -Antikoagulans -Effekte und Plasmakonzentrationen von Argatroban verabreicht wird, folgen ähnliche vorhersehbare zeitliche Antwortprofile mit niedriger Variabilität der Intersubjekte. Unmittelbar nach Beginn der Argatroban -Infusion werden Antikoagulans -Effekte erzeugt, wenn die Plasma -Argatroban -Konzentrationen anfangen zu steigen. Die stationären Stadienspiegel sowohl des Arzneimittels als auch der antikoagulanten Wirkung werden typischerweise innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht und gehalten, bis die Infusion abgesetzt oder die Dosierung angepasst wird. Steady-State-Plasma-Argatroban-Konzentrationen nehmen proportional mit der Dosis zu (für Infusionsdosen von bis zu 40 mcg/kg/min bei gesunden Probanden) und korrelieren gut mit antikoagulanten Wirkungen des stationären Zustands. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 mcg/kg/min Argatroban nimmt die dosisabhängige Weise zu, die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (APTT) Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) Die Prothrombin-Zeit (PT) das internationale normalisierte Ratio (INR) und die Thrombinzeit (TT) bei gesunden Freiwilligen und Herzpatienten und Herzpatienten. Repräsentative stationäre Plasma-Argatroban-Konzentrationen und Antikoagulans-Effekte sind nachstehend für Argatroban-Infusionsdosen von bis zu 10 mcg/kg/min (siehe Abbildung 1) gezeigt.

Abbildung 1: Beziehung im stationären Zustand zwischen Argatroban -Dosis -Plasma -Argatroban -Konzentration und antikoagulanter Wirkung

Auswirkung auf das internationale normalisierte Verhältnis (INR)

Weil Argatroban ein direkter Thrombin -Inhibitor ist, der mit Argatroban und Warfarin gleichzeitig eine kombinierte Wirkung auf die Labormessung des INR erzeugt. Die gleichzeitige Therapie im Vergleich zur Warfarin -Monotherapie hat jedoch keinen zusätzlichen Einfluss auf die Aktivität von Vitamin K -abhängiger Faktor XA.

Die Beziehung zwischen INR zur Co-Therapie und Warfarin allein hängt sowohl von der Dosis von Argatroban als auch von dem verwendeten Thromboplastin-Reagenz ab. Diese Beziehung wird durch den internationalen Sensitivitätsindex (ISI) des Thromboplastins beeinflusst. Daten für 2 häufig verwendete Thromboplastine mit ISI -Werten von 0,88 (Innovin Dade) und 1,78 (Thromboplastin C plus Dade) sind in Abbildung 2 für eine Argatroban -Dosis von 2 mcg/kg/min dargestellt. Thromboplastine mit höheren ISI -Werten als gezeigt führen zu höheren INRs bei der kombinierten Therapie von Warfarin und Argatroban. Diese Daten basieren auf Ergebnissen, die bei normalen Personen erhalten wurden [siehe Dosierung und Verwaltung Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Abbildung 2: INR -Beziehungen Hip von Argatroban plus Warfarin gegen Warfarin allein

Abbildung 2 zeigt die Beziehung zwischen INR für Warfarin allein und INR für Warfarin, die mit Argatroban in einer Dosis von 2 mcg/kg/min mit Argatroban zusammengefasst wurden. INR allein für Warfarin (INR) berechnen _W ) basierend auf INR für die Co-Therapie von Warfarin und Argatroban (INR _Von ) Wenn die Argatroban -Dosis 2 mcg/kg/min ist, verwenden Sie die Gleichung neben der entsprechenden Kurve. Beispiel: Bei einer Dosis von 2 mcg/kg/min und einem INR mit Thromboplastin A die Gleichung 0,19 0,57 (INR) durchgeführt _Von ) = INR würde eine Vorhersage des INR auf Warfarin allein ermöglichen (INR _W ). Thus using an INR value of 4obtained on combined therapy: INR = 0.19 + 0.57 (4) = 2.47 as the value for INR on warfarin alone. The error (confidence interval) associated with a prediction is ± 0.4 units. Similar linear relationships Und prediction errors exist for argatroban at a dose of 1 mcg/kg/min. Thus for argatroban doses of 1 or 2 mcg/kg/min INR _W kann von INR vorhergesagt werden _Von . Für Argatroban -Dosen größer als 2 mcg/kg/min Der Fehler, der mit der Vorhersage von INR verbunden ist _W von INR _Von ist ± 1. So INR _W kann nicht zuverlässig von INR vorhergesagt werden _Von Bei Dosen größer als 2 mcg/kg/min.

Pharmakokinetik

Verteilung

Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extra zellulären Flüssigkeit, wie durch ein scheinbares stationäres Verteilungsvolumen von 174 ml/kg (NULL,18 l bei einem Erwachsenen von 70 kg) zeigt. Argatroban ist zu 54% an menschliche Serumproteine ​​mit Bindung an Albumin und α gebunden ₁ Â »Säureglykoprotein beträgt 20% bzw. 34%.

Stoffwechsel

Der Hauptweg des Argatroban -Metabolismus ist die Hydroxylierung und Aromatisierung des 3 Methyltetrahydrochinolin -Rings in der Leber. Die Bildung jedes der 4 bekannten Metaboliten wird in vitro durch die menschlichen lebermikrosomalen Cytochrom -P450 -Enzyme CYP3A4/5 katalysiert. Der primäre Metabolit (M1) übt 3- bis 5-fach schwächere antikoagulante Wirkungen aus als Argatroban. Unveränderter Argatroban ist die Hauptkomponente im Plasma. Die Plasmakonzentrationen von M1 liegen zwischen 0% und 20% der des Elternmedikaments. Die anderen Metaboliten (M2 bis M4) werden nur in sehr niedrigen Mengen im Urin gefunden und wurden in Plasma oder Kot nicht nachgewiesen. Diese Daten zusammen mit der mangelnden Wirkung von Erythromycin (einem potenziellen CYP3A4/5 -Inhibitor) auf die Argatroban -Pharmakokinetik legen nahe, dass CYP3A4/5 -vermittelter Metabolismus in vivo kein wichtiger Eliminierungsweg ist.

Die Gesamtkörper -Clearance beträgt ungefähr 5,1 ml/kg/min (NULL,31 l/kg/h) für Infusionsdosen von bis zu 40 mcg/kg/min. Die terminale Eliminierungs Halbwertszeit von Argatroban liegt zwischen 39 und 51 Minuten.

Es gibt keine Interkonversion der 21- (R): 21- (S) Diastereoisomere. Das Plasmaverhältnis dieser Diastereoisomere bleibt durch den Stoffwechsel oder die Leberbeeinträchtigung unverändert bei 65:35 (± 2%) konstant.

Ausscheidung

Argatroban wird hauptsächlich im Kot vermutlich durch Gallensekretion ausgeschieden. In einer Studie, in der ¹⁴ C-Argatroban (5 mcg/kg/min) wurde 4 Stunden lang in gesunde Probanden infundiert, die innerhalb von 6 Tagen nach Beginn der Infusion mit geringer oder gar nicht oder gar keiner Radioaktivität in den Kot gesunde Probanden infundiert wurden. Ungefähr 22% der Radioaktivität traten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Infusion im Urin auf. Anschließend wurde wenig oder keine zusätzliche Radioaktivität im Urin festgestellt. Die durchschnittliche prozentuale Erholung des unveränderten Arzneimittels im Vergleich zur Gesamtdosis betrug 16% im Urin und mindestens 14% bei Kot.

Besondere Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Die Dosierung von Argatroban sollte bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung verringert werden [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Patienten mit Leberbeeinträchtigungen wurden in PCI -Studien (Perkutane Koronarintervention) nicht untersucht. Bei einer Dosis von 2,5 mcg/kg/min ist die Leberbeeinträchtigung mit einer verminderten Clearance und einer erhöhten Eliminierungshälfte von Argatroban verbunden (auf 1,9 ml/kg/min bzw. 181 Minuten für Patienten mit einem Kinder-Pugh-Score> 6).

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Die Wirkung von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban wurde bei 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (mittlerer CLCR = 95 ± 16 ml/min) und bei 18 Probanden mit mildem (mittlerer CLCR = 64 ± 10 ml/min) mittelschwer (mittlerer CLCR = 41 ± 5,8 ml/min) und schwerer (mittleres (mittleres CLCR) und schwerer (mittleres CLCR) und schweres (mittleres CLCR 5 ± 7 ML) untersucht. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Argatroban bei Dosierungen von bis zu 5 mcg/kg/min wurden durch Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant beeinflusst.

Die Verwendung von Argatroban wurde in einer Studie an 12 Patienten mit stabilen Nierenerkrankungen im Endstadium untersucht, die sich einer chronischen intermittierenden Hämodialyse unterzogen. Argatroban wurde mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 3 mcg/kg/min (mindestens 4 Stunden vor der Dialyse begonnen) oder als Bolusdosis von 250 mcg/kg zu Beginn der Dialyse gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2 mcg/kg/min verabreicht. Obwohl diese Regime nicht das Ziel erreichten, die Aktualwerte des 1,8 -fachen des Basiswerts während des größten Teils der Hämodialysezeit zu erhalten, wurden die Hämodialyse -Sitzungen mit beiden Regimen erfolgreich abgeschlossen. Die in dieser Studie erzeugten mittleren Handlungen lagen zwischen 1,39 und 1,82 -mal -Grundlinie und die mittleren APTTs lagen zwischen 1,96 und 3,4 -fachen. Als Argatroban als kontinuierliche Infusion von 2 mcg/kg/min vor und während einer 4-stündigen Hämodialysesitzung von ungefähr 20% durch Dialyse gelöscht wurde.

Altersgeschlecht

Es gibt keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik (z. B. APTT) von Argatroban bei Erwachsenen.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Digoxin

Bei 12 gesunden Freiwilligen intravenöser Infusion von Argatroban (2 MCG/kg/min) über 5 Tage (Studientage 11 bis 15) wirkten sich die Pharmakokinetik der stationären Pharmakokinetik von oralem Digoxin (NULL,375 mg täglich für 15 Tage) nicht aus.

Erythromycin

Bei 10 gesunden Probanden, oral verabreichte Erythromycin (ein starker Inhibitor von CYP3A4/5), hatte 7 Tage lang viermal täglich 500 mg täglich. Diese Daten legen nahe, dass der oxidative Stoffwechsel durch CYP3A4/5 für Argatroban kein wichtiger Eliminierungsweg ist.

Aspirin und Paracetamol

Arzneimittelmedikamentenwechselwirkungen wurden nicht zwischen Argatroban und gleichzeitig verabreichtem Aspirin (NULL,5 mg oral verabreicht 26 und 2 Stunden vor Beginn von Argatroban 1 mcg/kg/min über 4 Stunden) oder vor Beginn von Argatroban (1000 mg oraler 12 6 und 0 Stunden Vorher Stunden) und 12 Stunden, die nach Ablauf von Acetamol (1000 mg oral gegeben wurden).

Klinische Studien

Heparin-Induced Thrombocytopenia

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatroban wurde in einer historisch kontrollierten Studie und Sicherheitsstudie (Studie 1) und einer Studie zur Wirksamkeit und Sicherheitsgrenze (Studie 2) bewertet. Diese Studien waren in Bezug auf Studiendesignstudienziele dosierte Regime sowie die Umrisse und Überwachung der Studie vergleichbar. In diesen Studien wurden 568 erwachsene Patienten mit Argatroban behandelt, und 193 erwachsene Patienten machten die historische Kontrollgruppe aus. Die Patienten hatten eine klinische Diagnose einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie entweder ohne Thrombose (Thrombose) oder mit Thrombose (Hitts (Heparin-induzierte Thrombozytopenie- und Thrombose-Syndrom)) und waren Männer oder nicht schwangere Weibchen zwischen 18 und 80 Jahren. Hit/Hitts wurde durch einen Rückgang der Thrombozytenzahl auf weniger als 100000/μl oder eine Abnahme der Blutplättchen um 50% nach Beginn der Heparintherapie ohne offensichtliche Erklärung definiert. Patienten mit Hitts hatten auch eine arterielle oder venöse Thrombose, die durch geeignete Bildgebungstechniken dokumentiert oder durch klinische Beweise wie akute Myokardinfarkt -Schlaganfall -Lungenembolie oder andere klinische Indikationen einer Gefäßverschluss unterstützt wurden. Patienten, die die Vorgeschichte positiver heparinabhängiger Antikörpertests ohne aktuelle Thrombozytopenie oder Heparin-Exposition (z. B. Patienten mit latenter Erkrankung) dokumentiert hatten, wurden ebenfalls einbezogen, wenn sie eine Antikoagulation benötigten.

Diese Studien umfassten keine Patienten mit dokumentierten ungeklärten APTT als 200% der Kontrolle zu Studienbeginn dokumentierter Gerinnungsstörung oder Blutungsdiathese, die in den letzten 7 Tagen nicht mit einer Lumbalpunktion in Verbindung treten, oder eine Vorgeschichte früherer Aneurysma -hämorrhagischer Schlaganfall oder einem thrombotischen Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, die nicht zu tun hatten, als er getroffen wurde.

Die anfängliche Dosis von Argatroban betrug 2 mcg/kg/min. Zwei Stunden nach Beginn der Argatroban-Infusion wurde ein APTT-Niveau erhalten und Dosisanpassungen (bis zu maximal 10 mcg/kg/min) vorgenommen, um einen stationären APTT-Wert zu erzielen, der das 1,5 bis 3,0-fache des Baseline-Werts nicht über 100 Sekunden betrug. Insgesamt stieg der mittlere APTT -Niveau für Hit- und Hitts -Patienten während der Argatroban -Infusion von den Ausgangswerten von 34 bzw. 38 Sekunden auf 62,5 bzw. 64,5 Sekunden an.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf einem Vergleich der Ereignisraten für einen zusammengesetzten Endpunkt, der die Amputation (alle Ursachen) (alle Ursachen) oder eine neue Thrombose während der Behandlung und der Nachuntersuchungszeit umfasste (Studientage 0 bis 37). Die Sekundäranalysen umfassten die Bewertung der Ereignisraten für die Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts sowie Zeit-zu-Event-Analysen.

In Studie 1 wurden insgesamt 304 Patienten wie folgt aufgenommen: aktive Treffer (n = 129) aktive Hitts (n = 144) oder latente Erkrankungen (n = 31). Unter den 193 historischen Kontrollen hatten 139 (72%) einen aktiven Treffer von 46 (24%), die aktive Hitts hatten und 8 (4%) latente Erkrankungen hatten. In jeder Gruppe wurden diejenigen mit aktivem Treffer und Personen mit latenter Erkrankung zusammen analysiert. Eine positive Laborbestätigung von Hit/Hitts durch den Heparininduzierten Thrombozytenaggregationstest oder Serotonin -Freisetzungstest wurde 174 von 304 (57%) mit Argatroban behandelte Patienten (d. H. Bei 80 mit Hit- oder Latent -Krankheiten und 94 mit Hitts) und 149 von 193 (77%) mit Hits (77%) mit Hits (8) mit HIT -Krankheiten und 30 mit HITTS) nachgewiesen. Die Testergebnisse für den Rest der Patienten und Kontrollen waren entweder negativ oder nicht bestimmt.

Das zusammengesetzte Ergebnis bei Patienten mit Treffer und Hitts, die mit Argatroban behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten in der historischen Kontrollgruppe erheblich verbessert (siehe Tabelle 9). Die Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse von Studie 1: zusammengesetzter Endpunkt ^a Und Einzelkomponenten Ranked by ÂSeverity ^b

Die Zeit-zu-Event-Analyse zeigte signifikante Verbesserungen im Zeitpunkt des Zeitpunkts bei Patienten mit HIT- oder Hitts, die mit Argatroban gegen Patienten in der historischen Kontrollgruppe behandelt wurden. Die Unterschiede zwischen den Gruppen im Anteil der Patienten, die frei von Todesamputation oder neuer Thrombose blieben, waren durch diese Analysen statistisch signifikant zugunsten von Argatroban.

Eine Zeit-zu-Event-Analyse für den zusammengesetzten Endpunkt ist in Abbildung 3 für Patienten mit Treffer und 4 für Patienten mit Hitts dargestellt.

Abbildung 3: Zeit-zu-First-Ereignis für den Endpunkt der Verbundwirksamkeit: HIT-Patienten Studie 1

Abbildung 4: Zeit-zu-First-Ereignis für den Endpunkt der Verbundwirksamkeit: Hitts-Patienten Studie 1

In Studie 2 wurden insgesamt 264 Patienten wie folgt eingeschlossen: Hit (n = 125) oder Hitts (n = 139). Das Ergebnis der Verbundwirksamkeit bei mit Argatroban behandelten Patienten im Vergleich zu der gleichen historischen Kontrollgruppe aus Studie 1 bei Patienten mit Treffern (NULL,6% gegenüber 38,8%) wurde eine signifikante Verbesserung des Verbundwirksamkeits-Ergebniss erheblich verbessert. Time-yous-Event-Analysen zeigten signifikante Verbesserungen im Zeitpunkt des Zeitpunkts zu erstem und bei Patienten mit HIT- oder Hitts, die mit Argatroban behandelt wurden, gegenüber Patienten in der historischen Kontrollgruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen im Anteil der Patienten, die frei von Todesamputation oder neuer Thrombose blieben, waren statistisch signifikant zugunsten von Argatroban.

Antikoagulans Wirkung

In Studie 1 betrug die durchschnittliche (± SE) Dosis des verabreichten Argatroban 2 ± 0,1 mcg/kg/min im Trefferarm und 1,9 ± 0,1 mcg/kg/min im Hitts -Arm. Sechsundsiebzig Prozent der Patienten mit Treffer und 81% der Patienten mit Hitts erreichten bei der ersten Bewertung, die durchschnittlich 4,6 Stunden (Treffer) und 3,9 Stunden (HITTS) auftrat, ein Ziel-APTT, das bei der ersten Einleitung der Argatroban-Therapie durchschnittlich 1,5-fach ist.

Bei Probanden, die eine wiederholte Verabreichung von Argatroban erhielten, wurde keine Verbesserung der APTT -Reaktion beobachtet.

Erholung der Thrombozytenzählung

In Studie 1 53% der Patienten mit Treffer und 58% der Patienten mit HITTS hatten eine Erholung der Thrombozytenzahl bis zum 3. Thrombozytenzählungswesen als Erhöhung der Thrombozytenzahl auf mehr als 100000/& mgr; l oder auf mindestens 1,5-fache höher als die Grundlinienzahl (Thrombozytenzahl bei Studieninitiation).

Perkutane Koronarintervention (PCI) Patients With Or At Risk For SCHLAG

In 3 ähnlich gestalteten Studien wurde Argatroban 91 Patienten mit aktueller oder früherer klinischer Diagnose von HIT- oder Heparin-abhängigen Antikörpern verabreicht, die insgesamt 112 perkutane Koronarinterventionen (PCIs) einschließlich perkutaner transuminärer Koronarangioplasty (PTCA) -Koronar-Koronar-Koronar-Koronar-Koronar-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Stent-Placement-Placentomy unterzogen. Zu den 91 Patienten, die sich ihrer ersten PCI mit Argatroban bemerken, gehörten bemerkenswerte oder jüngste Krankengeschichte myokardialer Infarkt (n = 35) instabile Angina (n = 23) und chronische Angina (n = 34). Es gab 33 Frauen und 58 Männer. Das Durchschnittsalter betrug 67,6 Jahre (Median 70,7 Bereich 44 bis 86) und das durchschnittliche Gewicht 82,5 kg (Median 81,0 kg Bereich 49 bis 141).

Einundzwanzig der 91 Patienten hatten eine wiederholte PCI, die Argatroban durchschnittlich 150 Tage nach ihrer anfänglichen PCI verwendete. Sieben von 91 Patienten erhielten Glykoprotein IIB/IIIa -Inhibitoren. Sicherheit und Wirksamkeit wurden gegen historische Kontrollpopulationen bewertet, die mit Heparin antikoaguliert worden waren.

Nebenwirkungen von Synvisc -Knieinjektionen

Alle Patienten erhielten 2 bis 24 Stunden vor dem interventionellen Eingriff orale Aspirin (325 mg). Nachdem venöse oder arterielle Scheiden an Ort und Stelle angelegt waren, wurde die Antikoagulation mit einem Argatroban-Bolus von 350 mcg/kg über eine intravenöse Leine mit großer Bröste über 3 bis 5 Minuten über die venöse Hülle ausgelöst. Gleichzeitig wurde eine Erhaltungsinfusion von 25 mcg/kg/min initiiert, um eine therapeutische Aktivitätsgerinnungszeit (ACT) von 300 bis 450 Sekunden zu erreichen. Bei Bedarf, um diesen therapeutischen Bereich zu erreichen, wurde die Infusionsdosis titriert (15 bis 40 mcg/kg/min) und/oder eine zusätzliche Bolusdosis von 150 mcg/kg verabreicht werden. Die Handlung jedes Patienten wurde 5 bis 10 Minuten nach der Bolusdosis überprüft. Das Gesetz wurde als klinisch angegeben überprüft. Arterielle und venöse Scheiden wurden nicht früher als 2 Stunden nach Absetzen von Argatroban entfernt und als die Tat weniger als 160 Sekunden dauerte.

Wenn ein Patient eine Antikoagulation nach dem Verfahren benötigte, könnte Argatroban fortgesetzt werden, jedoch bei einer niedrigeren Infusionsdosis zwischen 2,5 und 5 mcg/kg/min. 2 Stunden nach dieser Dosisreduktion wurde ein APTT gezogen, und die Dosis von Argatroban wurde dann als klinisch angegeben (um 10 mcg/kg/min) angegeben, um einen APTT zwischen 1,5 und dreimal zu erreichen (nicht über 100 Sekunden).

In 92 der 112 Interventionen (82%) erhielt der Patient den anfänglichen Bolus von 350 mcg/kg und eine anfängliche Infusionsdosis von 25 mcg/kg/min. Die Mehrheit der Patienten benötigte während des PCI -Verfahrens keine zusätzliche Bolusdosierung. Der Mittelwert für die anfängliche ACT -Messung nach Beginn der Dosierung für alle Interventionen betrug 379 Sekunden (Median 338 Sek.; 5; ^th A ^th A ^th A ^th A

Der akute prozessuale Erfolg wurde als Mangel an Todesfällen der Koronararterien Bypass (CABG) oder Q-Wellen-Myokardinterfarkt definiert. Bei 98,2% der Patienten, die sich mit Argatroban -Antikoagulation PCIs unterzogen hatten, wurde ein akuter prozessualer Erfolg gemeldet, verglichen mit 94,3% der mit Heparin (P = NS) antikoagulierten historischen Kontrollpatienten. Unter den 112 Interventionen hatten 2 Patienten Notfall-CABGS 3 wiederholt PTCAs 4 hatten nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkte 3 hatten eine Myokardischämie 1 hatten einen abrupten Verschluss und 1 hatte einen bevorstehenden Verschluss (einige Patienten haben möglicherweise mehr als 1 Ereignis erlebt). Keine Patienten starben.

Patienteninformationen für Argatroban

Informieren Sie Patienten über die mit der Argatroban -Injektion verbundenen Risiken sowie über den Plan für die regelmäßige Überwachung während der Verabreichung des Arzneimittels [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Informieren Sie die Patienten speziell, um zu melden:

• the use of any other products known to affect bleeding
• Jede Krankengeschichte, die das Blutungsrisiko erhöhen kann, einschließlich einer Vorgeschichte schwerer Bluthochdruck; jüngste Lendenwirbelsäule oder Wirbelsäulenanästhesie; Hauptoperation, insbesondere das Gehirnrückenmark oder das Auge; Hämatologische Zustände, die mit erhöhten Blutungsneigung wie angeboren oder erworbenen Blutungsstörungen und Magen -Darm -Läsionen wie Geschwüren verbunden sind.
• Alle Blutungszeichen oder Symptome
• the occurrence of any signs or symptoms of allergic reactions (e.g. airway reactions skin reactions Und vasodilation reactions).