Combigan

Beschreibung für Combigan

Combigan® (Brimonidin-Tartrat/Timolol Maleat Ophthalmic-Lösung) 0,2%/0,5% steril ist ein relativ selektiver Alpha-2-adrenergen Rezeptoragonist mit einem nicht selektiven Beta-adrenergen-Rezeptor-Inhibitor (topisches intraozuläres Druckablagerungsmittel).

Die strukturellen Formeln sind:

Brimonidin -Tartrat:

5-Brom-6- (2-Imidazolidinylideneamino) -L-Tartrat; MW = 442,24

Timolol Maleate:

(-)-1- (tert-butylamino) -3-[(4-Morpholino-125-Thiadiazol-3-yl) -oxy] -2-Propanol Maleate (1: 1) (Salz); MW = 432,50 als Maleat Salz

In Lösung Combigan® (Brimonidin-Tartrat/Timolol Maleate Ophthalmic-Lösung) hat 0,2%/0,5% eine klare grünlich-gelbe Farbe. Es hat eine Osmolalität von 260-330 Mosmol/kg und einen pH-Wert während seiner Haltbarkeit von 6,5 bis 7,3.

Brimonidin-Tartrat erscheint als cremefarbener oder weißes bis blassgelbes Pulver und ist sowohl in Wasser (NULL,5 mg/ml) als auch im Produktfahrzeug (3 mg/ml) bei pH 7,2 löslich. Timolol Maleate tritt als weißes, geruchloses kristallines Pulver auf und ist in Wassermethanol und Alkohol löslich.

Jede Ml Combigan® enthält das Brimonidintartrat von Wirkstoffen von 0,2% und Timolol 0,5% mit den inaktiven Inhaltsstoffen Benzalkoniumchlorid 0,005%; Natriumphosphatmonobasisch; Natriumphosphat -Dibasisch; gereinigtes Wasser; und Salzsäure und/oder Natriumhydroxid, um den pH -Wert einzustellen.

Verwendung für Combigan

Combigan® (Brimonidin-Tartrat/Timolol Maleat Ophthalmic-Lösung) 0,2%/0,5% ist ein alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist mit einem Beta-adrenergen Rezeptor-Inhibitor, der zur Reduktion von erhöhtem intraokularem Druck (IOP) bei Patienten mit Glaucoma-Hypertonie oder einer ausgutschweigenden, zugloukularen, durch-zu-durch-ohne-durch-Steni-Versenkung oder einer durch die OKULAR-HYPERTIVE, die zu einer ausgelligen, zu einer Vernetzung von einem und einer zugänglichen, durch eine durchguläre, zu einer Veränderung von einem und einer zugänglichen, durch eine durchguläre, zu einer ausgelligen, auf die zu einer durchgulären Häqule- oder Okldung erforderlich ist. Das zweimal täglich dosierte IOP-Unterkocher von Combigan® war etwas weniger als die, die mit der gleichzeitigen Verabreichung von 0,5% Timolol Maleate Ophthalmic-Lösung zweimal täglich dosierte und 0,2% Brimonidin-Tartrat Ophthalmic-Lösung dosierte, dreimal pro Tag dosiert.

Dosierung für Combigan

Die empfohlene Dosis ist ein Tropfen Combigan® in den betroffenen Auge (en) zweimal täglich ungefähr 12 Stunden voneinander entfernt. Wenn mehr als ein topisches ophthalmisches Produkt verwendet werden soll, sollten die verschiedenen Produkte mindestens 5 Minuten voneinander entfernt vermittelt werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Lösung mit 2 mg/ml Brimonidin -Tartrat und 5 mg/ml Timolol (NULL,8 mg/ml Timolol Maleate).

Lagerung und Handhabung

Combigan ® wird steril in weißen undurchsichtigen Plastik -LDPE -Flaschen und Tipps mit blauem Aufprall -Polystyrol (Hüften) -Kappen wie folgt geliefert:

5 ml in 10 ml Flasche NDC 0023-9211-05
10 ml in 10 ml Flasche NDC 0023-9211-10

Lagerung

Auf 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) speichern. Vor Licht schützen.

Allergan Inc. Irvine CA 92612 USA überarbeitet: Okt. 2015

Nebenwirkungen for Combigan

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

Combigan®

In klinischen Studien von 12 Monaten Dauer mit Combigan® waren die häufigsten Reaktionen, die mit ihrer Verwendung in etwa 5% bis 15% der Patienten auftreten: Allergische Konjunktivitis -Konjunktival -Follikulose -Konjunktival -Hyperämie -Augen -Pruritus -Verbrennung und Zuteilung. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei 1% bis 5% der Patienten berichtet: Asthenia Blepharitis Hornhaut -Erosionendepression epiphora Augenentladung Augen Trockne Auge Irritation Augenschmerzen Augenlidödeme Eyelid Erythem Eyelid Pruritus -Fremdkörper -Empfindungs ​​-Kopfschmerz -Hypertonie Mundtrocknungsmund -Suchmaschinen -Suchmaschinen, die Säuerungsstörungen und visuellem Börsensinn und visueller Störung von Keratitis.

Weitere nachteilige Reaktionen, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind unten aufgeführt.

Brimonidin-Tartrat (NULL,1%-0,2%)

Abnormale Geschmack allergische Reaktion Blepharoconjunktivitis verschwommenes Sehvermögen Bronchitis Katarakt Konjunktival Blanching -Konjunktivödeme -Konjunktival -Hämorrhage -Konjunktivitis husten Schwindel -Dyspepsie -Dyspnea -Fäkchen -Schwierigkeits -Gaspesie -Dyspnoe -Hypercholie -Hypothaut -Gasing -Gasing -Dyspnoe -Hypercholie -Hypothaut -Gasing -Gasing -Dyspnoe -Hypercholie -Hypots -Atemwaren und hypotsary -gasintestinal -dyspnoe hypercholesimydrom hypothuktivus gasintustinarystinus und hypercholestinary -ponarystinarystrointinal -dyspnoe hypercholee Infektionen) Hordeolum -Schlaflosigkeit Keratitis Deckel Kruste Deckel Störung Muskeldarmen Schmerzen Nasal Trockenheit Augenallergische Reaktion Pharyngitis Photophobie Rhinitis Sinus Infektion Sinusitis oberflächliche Schnittpunkte keratopathisch riss obere Atem Symptome Visuell -Defekt -Visuell -Abtretung Visuous -Stöpte Vitreous -Treue visuous Fößfußzustand.

Timolol (Augenverabreichung)

Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Herz -Kreislauf: Arrhythmie Bradykardie Herzstillung Herzversagen zerebrale Ischämie zerebraler Gefäßunfall Claudicatik Kaltes Hände und Füße Ödeme Herzblock Herzblocke Lungenödem Raynaud Phänomenonsynkop und Verschlechterung von Angina pectoris; Verdauungs: Anorexie -Durchfall Übelkeit; Immunologisch: Systemischer Lupus erythematodes; Nervensystem/psychiatrisch: Erhöhung der Anzeichen und Symptome von Myasthenia gravis -Schlaflosigkeit Albträume Parästhesie Verhaltensänderungen und psychische Störungen, einschließlich Verwirrungshalluzinationen Angst -Ostorientierung Nervosität und Gedächtnisverlust; Haut: Alopezie -Psoriasiformen oder Verschlimmerung der Psoriasis; Überempfindlichkeit: Anzeichen und Symptome systemischer allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie -Angioödem -Urtikaria und verallgemeinerter und lokalisierter Ausschlag; Atemweg: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung) [siehe Kontraindikationen ] Dyspnoe Nasal -Überlastungsversagen obere Atemwegsinfektionen; Endokrin: Maskierte Symptome einer Hypoglykämie bei Diabetes -Patienten [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]; Besondere Sinne: Diplopia choroidale Ablösung nach Filtrationsoperation Cystoid -Makulaödem verringerte die Hornhautempfindlichkeit Pseudopemphigoid Ptosis Refractive Veränderungen Tinnitus; Urogenital: Verringerte Libido -Impotenz Peyronie -Krankheit Retroperitonealfibrose.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden Reaktionen wurden während der Verwendung von Brimonidin-Tartrat-Ophthalmic-Lösungen Timolol Ophthalmic-Lösungen oder beides in Kombination in der klinischen Praxis identifiziert. Da sie freiwillig von einer Population unbekannter Größenschätzungen der Frequenz gemeldet werden, kann nicht vorgenommen werden. Zu den Reaktionen, die aufgrund ihrer Ernsthaftigkeitsfrequenz einer möglichen kausalen Verbindung zu Brimonidin -Tartrat Ophthalmic -Lösungen Timolol Ophthalmic -Lösungen oder eine Kombination dieser Faktoren ausgewählt wurden, gehören: Eyelid -Erytheme, die sich auf die Hypernsitivität der Eyelid -Erytheme erstreckt, und die Hypothek -Hypothek -Hypothek -Hypothek -Hypothek. Vasodilatation) und Tachykardie. In Säuglingen Apnoe Bradykardie Coma Hypothermie Hypotonie Lethargy Pallor Respiratory Depression und Somnolence wurden berichtet [siehe Kontraindikationen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Orale Timolol/orale Beta-Blocker

Die folgenden zusätzlichen nachteiligen Reaktionen wurden in klinischer Erfahrung mit oraler Timolol-Maleate oder anderen oralen Beta-Blocking-Wirkstoffen berichtet und können als potenzielle Auswirkungen von Ophthalmic Timolol Maleate angesehen werden: Allergisch: Erythematöser Hautausschlagfieber in Kombination mit schmerzenden und Halsschmerzen Laryngospasmus mit Atemnot; Körper als Ganzes: Verringerte Übungs -Toleranz -Extremität Schmerz Gewichtsverlust; Herz -Kreislauf: Vasodilatation verschlechtert die arterielle Insuffizienz; Verdauungs: Magen -Darm -Schmerz Hepatomegalie Ischämische Kolitis mesenterieller arterieller Thrombose erbrechen; Hämatologisch: Agranulozytose nicht thrombozytopenische Purpura -Thrombozytopenische Purpura; Endokrin: Hyperglykämie -Hypoglykämie; Haut: Erhöhte Pigmentierung Pruritus Hautreizung Schwitzen; Muskuloskelett: Arthralgie; Nervensystem/psychiatrisch: Ein akutes reversibler Syndrom, das durch Desorientierung für Zeit und Ort gekennzeichnet ist, verringerte die Leistung bei Neuropsychometrie die Konzentration emotionaler Labilität lokaler Schwäche reversible mentale Depressionen, die zu Katatonie leicht bewölktes Sensorium -Schwindel voranschreiten; Atemweg: Bronchiale Obstruktionsstrukturen; Urogenital: Urinschwierigkeiten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Combigan

Antihypertensiva/Herzglykoside

Da Combigan® den Blutdruck bei der Verwendung von Arzneimitteln wie Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden mit Combigan® reduzieren kann.

Beta-adrenerge Blocker

Patienten, die entweder oral oder intravenös und Combigan® ein Beta-adrenergen Blockiermittel erhalten, sollten für potenzielle additive Effekte von Beta-Blockade sowohl systemisch als auch auf den intraokularen Druck beobachtet werden. Die gleichzeitige Verwendung von zwei topischen Beta-adrenergen Blockierern wird nicht empfohlen.

Kalziumantagonisten

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Beta-adrenergen Blockierern wie Combigan® und oralen oder intravenösen Calciumantagonisten sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Beta-adrenergen Blockierern eingesetzt werden Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion sollte die gleichzeitige Verabreichung vermieden werden.

Catecholamin-Abnahme-Medikamente

Eine genaue Beobachtung des Patienten wird empfohlen, wenn ein Beta-Blocker an Patienten verabreicht wird, die Catecholamin-Abbaumedikamente wie Reserpin aufgrund möglicher additiver Effekte und der Produktion von Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie erhalten, die zu einer Schwindel-Synkope oder einer Hypotonie des Haltens führen können.

ZNS -Depressiva

Obwohl keine spezifischen Studien zur Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Combigan® durchgeführt wurden, sollten die Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung mit ZNS -Depressiva (Alkohol Barbiturate Opiate Sedative oder Anästhetika) berücksichtigt werden.

Digitalis- und Calcium -Antagonisten

Die gleichzeitige Verwendung von Beta-adrenergen Blockierern mit Digitalis- und Calciumantagonisten kann additive Wirkungen haben, um die atrioventrikuläre Leitungszeit zu verlängern.

CYP2D6 -Inhibitoren

Während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin-SSRIs) und Timolol wurde potenzierte systemische Beta-Blockade (z. B. eine verminderte Herzfrequenzdepression) berichtet.

Trizyklische Antidepressiva

Es wurde berichtet, dass trizyklische Antidepressiva den blutdrucksenkenden Effekt von systemischem Clonidin stumpft. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Verwendung dieser Wirkstoffe mit Combigan® beim Menschen zu einer störenden Störung des IOP-Senkungseffekts führen kann. Vorsicht wird jedoch bei Patienten empfohlen, die trizyklische Antidepressiva einnehmen, die den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können.

Monoaminoxidase -Inhibitoren

Monoaminoxidase (MAO) -Hemmer können theoretisch den Metabolismus von Brimonidin stören und möglicherweise zu einer erhöhten systemischen Nebenwirkung wie Hypotonie führen. Vorsicht wird jedoch bei Patienten empfohlen, die MAO -Inhibitoren einnehmen, die den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können.

Warnungen für Combigan

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Combigan

Potenzial für schwere Atemwegs oder Herzreaktionen

Combigan® contains timolol maleate; Und although administered topically can be absorbed systemically. Therefore the same types of adverse reactions found with systemic administration of beta-adrenergic blocking agents may occur with topical administration. For example severe respiratory reactions Und cardiac reactions including death due to bronchospasm in patients with asthma Und rarely death in association with cardiac failure have been reported following systemic or ophthalmic administration of timolol maleate [see Kontraindikationen ]. Additionally ophthalmic beta-blockers may impair compensatory tachycardia Und increase risk of hypotension.

Herzversagen

Die sympathische Stimulation kann für die Unterstützung der Kreislauf bei Personen mit verminderter Myokardkontraktilität von wesentlicher Bedeutung sein, und ihre Hemmung durch Beta-adrenerge Rezeptorblockade kann zu einem stärkeren Versagen führen.

Bei Patienten ohne Herzversagen, die die Depression des Myokards mit Beta-Blockierungsmitteln über einen bestimmten Zeitraum hinweg fortgesetzt werden, kann dies in einigen Fällen zu Herzversagen führen. Beim ersten Anzeichen oder Symptom von Herzversagen sollte Combigan® abgesetzt werden [siehe Kontraindikationen ].

Obstruktive Lungenerkrankung

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (z. B. chronischer Bronchitis -Emphysem) von leichten oder mittelschweren Schweregrad -Bronchospastikerkrankungen oder einer Vorgeschichte von bronchospastischen Erkrankungen (außer Bronchialasthma oder einer Vorgeschichte von Bronchialasthma, in dem Combigan® kontratzusiert [siehe [siehe) [siehe Kontraindikationen ]) Sollte im Allgemeinen keine Beta-Blocking-Agenten wie Combigan® erhalten.

Potenzierung der Gefäßinsuffizienz

Combigan® may potentiate syndromes associated with vascular insufficiency. Combigan® should be used with caution in patients with depression cerebral or coronary insufficiency Raynaud's phenomenon orthostatic hypotension or thromboangiitis obliterans.

Erhöhte Reaktivität gegenüber Allergenen

Bei der Einnahme von Beta-Blockern-Patienten mit Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen kann auf wiederholte versehentliche diagnostische oder therapeutische Herausforderung mit solchen Allergenen reaktiv sein. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Adrenalin, die zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen verwendet werden.

Potenzierung der Muskelschwäche

Es wurde berichtet, dass die beta-adrenerge Blockade die Muskelschwäche im Einklang mit bestimmten myasthenischen Symptomen (z. B. Diplopie-Ptosis und verallgemeinerte Schwäche) potenziert. Timolol wurde selten berichtet, dass bei einigen Patienten mit Myasthenia gravis oder myasthenischen Symptomen die Muskelschwäche erhöht wurde.

Maskierung hypoglykämischer Symptome bei Patienten mit Diabetes mellitus

Beta-adrenerge Blockiermittel sollten bei Patienten vorbehalten werden, die spontane Hypoglykämie oder diabetische Patienten (insbesondere Patienten mit labilem Diabetes) unterliegen, die Insulin- oder orale Hypoglykämika erhalten. Beta-adrenerge Rezeptorblocker können die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren.

Maskierung der Thyrotoxikose

Beta-adrenerge Blocker können bestimmte klinische Anzeichen (z. B. Tachykardie) des Hyperthyreose maskieren. Patienten, die vermutet werden, Thyrotoxikose zu entwickeln, sollten sorgfältig behandelt werden, um einen abrupten Rückzug von Betaadrenerg -Blockern zu vermeiden, die einen Schilddrüsensturm auslösen könnten.

Augenüberempfindlichkeit

Reaktionen über Überempfindlichkeit von Augenüberempfindlichkeit wurden mit Brimonidintartrat -Ophthalmic -Lösungen von 0,2% berichtet, wobei einige berichtet, dass sie mit einem Anstieg des intraokularen Drucks assoziiert sind [siehe Kontraindikationen ].

Kontamination topischer ophthalmischer Produkte nach der Verwendung

Es gab Berichte über bakterielle Keratitis im Zusammenhang mit der Verwendung von Mehrdosisbehältern topischer ophthalmischer Produkte. Diese Behälter waren versehentlich von Patienten kontaminiert worden Patienteninformationen ].

Beeinträchtigung der Beta-adrenergisch vermittelten Reflexe während der Operation

Die Notwendigkeit oder Wünschbarkeit des Rückzugs von Beta-adrenergen Blockierern vor der größeren Operation ist umstritten. Beta-adrenerge Rezeptorblockade beeinträchtigt die Fähigkeit des Herzens, auf Betaadrenerg-vermittelte Reflexstimuli zu reagieren. Dies kann das Risiko einer Vollnarkose bei chirurgischen Eingriffen verstärken. Einige Patienten, die Beta-adrenerge Rezeptorblocker erhielten, haben während der Anästhesie eine langwierige schwere Hypotonie erlebt. Es wurde auch Schwierigkeiten beim Neustart und Aufrechterhalten des Herzschlags berichtet. Aus diesen Gründen bei Patienten, die sich einer elektiven Operation unterziehen, empfehlen einige Behörden einen allmählichen Rückzug von Betaadrenergen -Rezeptor -Blockern.

Bei Bedarf während der Operation können die Auswirkungen von Beta-adrenergen Blockern durch ausreichende Dosen adrenerge Agonisten umgekehrt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Brimonidin-Tartrat wurden bei Mäusen oder Ratten nach einer 21-monatigen bzw. 24-monatigen Studie weder bei Mäusen noch bei Ratten beobachtet. In diesen Studien diätetische Verabreichung von Brimonidin -Tartrat bei Dosen von bis zu 2,5 mg/kg/Tag bei Mäusen und 1 mg/kg/Tag bei Ratten erreichten 150 bzw. 210 -mal die Plasma -Cmax -Arzneimittelkonzentration bei Menschen, die zweimal täglich in beide Augen behandelt wurden.

In a two-year study of timolol maleate administered orally to rats there was a statistically significant increase in the incidence of adrenal pheochromocytomas in male rats administered 300 mg/kg/day [approximately 25000 times the maximum recommended human ocular dose of 0.012 mg/kg/day on a mg/kg basis (MRHOD)].

Ähnliche Unterschiede wurden bei Ratten, die orale Dosen verabreicht wurden, nicht beobachtet, die ungefähr 8300 Mal der täglichen Dosis von Combigan® beim Menschen entsprechen.

In einer lebenslangen oralen Untersuchung von Timolol -Maleat bei Mäusen gab es statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von gutartigen und malignen Lungentumoren gutartiger Uteruspolypen und Brustadenokarzinome bei weiblichen Mäusen bei 500 mg/kg/kg/Tag (ungefähr 42000 mal 420 mal 420 mal 420, als 420 mal 420 und 420 und 420 (420). Mrhod). In einer nachfolgenden Studie an weiblichen Mäusen, in denen die Untersuchungen nach dem Mortem auf die Gebärmutter beschränkt waren, und die Lunge wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Lungentumoren bei 500 mg/kg/Tag erneut beobachtet.

Das erhöhte Auftreten von Brustadenokarzinomen war mit Erhöhungen des Serumprolaktins assoziiert, die bei weiblichen Mäusen auftraten, die orales Timolol mit 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden, jedoch nicht bei Dosen von 5 oder 50 mg/kg/Tag. Eine erhöhte Inzidenz von Brustadenokarzinomen bei Nagetieren wurde mit der Verabreichung mehrerer anderer therapeutischer Mittel in Verbindung gebracht, die Serumprolaktin erhöhen, aber beim Menschen wurde keine Korrelation zwischen Serumprolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Darüber hinaus gab es bei erwachsenen menschlichen weiblichen Probanden, die orale Dosierungen von bis zu 60 mg Timolol -Maleate erhielten (die maximal empfohlene orale Dosierung des Menschen), keine klinisch aussagekräftigen Veränderungen im Serumprolaktin.

Brimonidintartrat war in einer Reihe von nicht mutagen oder klastogen in vitro Und in vivo studies including the Ames bacterial reversion test chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells Und three in vivo studies in CD-1 mice: a host-mediated assay cytogenetic study Und dominant lethal assay.

Timolol Maleate war ohne mutagenisches Potential, wenn sie in vivo (Maus) im Mikronukleus -Test und im zytogenetischen Assay (Dosen bis zu 800 mg/kg) getestet wurden und ohne in vitro In einem neoplastischen Zelltransformationsassay (bis zu 100 mcg/ml). In AMES -Tests waren die höchsten Konzentrationen von Timolol 5000 oder 10000 mcg/Platte mit statistisch signifikanten Erhöhungen von Revertants assoziiert, die mit Tester -Stamm TA100 beobachtet wurden (in sieben Replikat -Assays), jedoch nicht in den verbleibenden drei Stämmen. In den Assays mit Tester -Stamm TA100 wurde keine konsistente Dosisantwortbeziehung beobachtet, und das Verhältnis von Test zur Kontrolle von Revertants erreichte nicht 2. Ein Verhältnis von 2 wird normalerweise als das Kriterium für einen positiven AMES -Test angesehen.

Reproduktions- und Fruchtbarkeitsstudien an Ratten mit Timolol -Maleat und bei Ratten mit Brimonidin -Tartrat zeigten keinen nachteiligen Effekt auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei Dosen bis zu ungefähr 100 -mal die systemische Exposition nach der maximal empfohlenen menschlichen Ophthalmic -Dosis von Combigan®.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogenitätsstudien wurden bei Tieren durchgeführt. Brimonidin -Tartrat war nicht teratogen, wenn sie während der Schwangerschaftstage 6 bis 15 bei Ratten und Tagen 6 bis 18 bei Kaninchen oral verabreicht wurden. Die höchsten Dosen von Brimonidin-Tartrat bei Ratten (NULL,5 mg/kg/Tag) und Kaninchen (5 mg/kg/Tag) erreichten die AUC-Expositionswerte 580 bzw. 37-fach höher als ähnliche Werte, die beim mit Combigan® 1-Abfall in beiden Augen zweimal täglich behandelten Menschen geschätzt wurden.

Teratogenitätsstudien mit Timolol bei Mäusenratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag [4200 -mal die maximal empfohlene menschliche Augendosis von 0,012 mg/kg/Tag auf mg/kg -Basis (MRHod)] zeigten keine Hinweise auf fetale Missbrauch. Obwohl bei dieser Dosis bei Ratten eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung von Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (83000 -mal der MRHOD) waren bei Mäusen mütterlich und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Erhöhte fetale Resorptionen wurden auch bei Kaninchen in Dosen 8300 -fachen der MRHOD ohne offensichtliche mütterliche Mütterlichkeit beobachtet.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen; In Tierstudien überquerte Brimonidin jedoch die Plazenta und trat in begrenztem Maße in die fetale Kreislauf ein. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer vorhersagen, sollte Combigan® während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Timolol wurde nach oraler und ophthalmischer Arzneimittelverabreichung in Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin -Tartrat in Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl in Tiermilch gezeigt wurde, dass Brimonidin -Tartrat in Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von Combigan® bei Säuglingen sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Krankenpflege eingestellt oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Combigan® is contraindicated in children under the age of 2 years [see Kontraindikationen ]. During post-marketing surveillance apnea bradycardia coma hypotension hypothermia hypotonia lethargy pallor respiratory depression Und somnolence have been reported in infants receiving brimonidine. The safety Und effectiveness of brimonidine tartrate Und timolol maleate have not been studied in children below the age of 2 years.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Combigan® wurde in den Altersgruppen 2 bis 16 Jahre festgelegt. Die Verwendung von Combigan® in diesen Altersgruppen wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien von Combigan® bei Erwachsenen mit zusätzlichen Daten aus einer Studie über die gleichzeitige Verwendung von Brimonidin-Tartrat-Ophthalmic-Lösung 0,2% und Timolol Maleat Ophthalmic-Lösung bei pädiatrischen Glaucom-Patienten (EGEN 2 bis 7 Jahre) gestützt. In dieser Studie wurden Brimonidin-Tartrat-ophthalmische Lösung 0,2% dreimal täglich als Zusatztherapie für Beta-Blocker dosiert. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren die Schläfrigkeit (50% -83% bei Patienten 2 bis 6 Jahre) und eine verminderte Wachsamkeit. Bei pädiatrischen Patienten scheint eine Sämigkeit von 7 Jahren oder älter (> 20 kg) weniger häufig zu sehen (25%). Ungefähr 16% der Patienten mit Brimonidin -Tartrat -ophthalmischer Lösung stellten aufgrund von Somnolence aus der Studie ab.

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und anderen erwachsenen Patienten beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Combigan

Es gab Berichte über versehentlicher Überdosierung mit Timolol-Ophthalmic-Lösung, was zu systemischen Effekten führte, die denen mit systemischem Beta-adrenergen Blockierern wie Schwindel-Kopfschmerz-Atemnot Bradykardie Bronchospasmus und Herzstillstand beobachtet haben. Mit Ausnahme der Hypotonie gibt es nur sehr begrenzte Informationen zur zufälligen Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen. Symptome einer Überdosierung von Brimonidin wurden bei Neugeborenen und Kindern, die im Rahmen der medizinischen Behandlung des angeborenen Glaukoms oder durch versehentliche orale Aufnahme Brimonidin -ophthalmische Lösungen erhalten, berichtet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Treatment of an oral overdose includes supportive Und symptomatic therapy; a patent airway should be maintained.

Kontraindikationen für Combigan

Reaktive Atemwegserkrankung einschließlich Asthma COPD

Combigan® is contraindicated in patients with reactive airway disease including bronchial asthma; a history of bronchial asthma; severe chronic obstructive pulmonary disease [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Sinus Bradykardie AV Block Herzversagen kardiogener Schock

Combigan® is contraindicated in patients with sinus bradycardia; second or third degree atrioventricular block; overt cardiac failure [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]; cardiogenic shock .

Neugeborene und Säuglinge (unter 2 Jahren)

Combigan® is contraindicated in neonates Und infants (under the age of 2 years).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Verwendung verschiedener Komponenten von Combigan® sind lokale Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten.

Combigan® is contraindicated in patients who have exhibited a hypersensitivity reaction to any component of this medication in the past.

Klinische Pharmakologie for Combigan

Wirkungsmechanismus

Combigan® is comprised of two components: brimonidine tartrate Und timolol. Each of these two components decreases elevated intraocular pressure whether or not associated with glaucoma. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of optic nerve damage Und glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure the greater the likelihood of glaucomatous field loss Und optic nerve damage.

Combigan® is a relatively selective alpha-2 adrenergic receptor agonist with a non-selective beta-adrenergic receptor inhibitor. Both brimonidine Und timolol have a rapid onset of action with peak ocular hypotensive effect seen at two hours post-dosing for brimonidine Und one to two hours for timolol.

Fluorophotometrische Untersuchungen an Tieren und Menschen deuten darauf hin, dass Brimonidin -Tartrat einen doppelten Wirkmechanismus aufweist, indem die Produktion des wässrigen Humors reduziert und der Abfluss von Uvooscleral erhöht wird.

Timolol Maleate ist ein adrenergen Rezeptorinhibitor von Beta1 und Beta2, der keine signifikante intrinsische sympathomimetische direkte Myokarddepressiva oder Lokalanästhetika (membranstabilisierende) Aktivität aufweist.

Pharmakokinetik

Absorption

Die systemische Absorption von Brimonidin und Timolol wurde bei gesunden Freiwilligen und Patienten nach topischer Dosierung mit Combigan® bewertet. Normale Freiwillige mit einem Tropfen Combigan® zweimal täglich in beiden Augen in beiden Tagen zeigten sieben Tage lang maximale Plasma -Brimonidin- und Timolol -Konzentrationen von 30 pg/ml bzw. 400 pg/ml. Die Plasmakonzentrationen von Brimonidin erreichten 1 bis 4 Stunden nach der Augendosierung ihren Höhepunkt. Peak-Plasmakonzentrationen von Timolol traten ungefähr 1 bis 3 Stunden nach der Dosis auf.

In einer Crossover-Studie mit Combigan® Brimonidin-Tartrat 0,2% und Timolol mit 0,5% für 7 Tage bei gesunden Freiwilligen wurde die mittlere Brimonidinflächen-unter-the-Plasma-Konzentrationskurve (AUC) für Combigan® 128 ± 61 pg • HR/ml Verse 141 ± 106 pg • hr/ml für die ASSIVE MONS. Die mittleren CMAX -Werte von Brimonidin waren nach Combigan® -Behandlung mit einer Monotherapie vergleichbar (NULL,7 ± 15 pg/ml gegenüber 34,7 ± 22,6 pg/ml). Mittelwert Timolol AUC für Combigan® war ähnlich wie bei der jeweiligen Monotherapie -Behandlung (2919 ± 1679 pg • HR/ml gegenüber 2909 ± 1231 pg • HR/ml); Der mittlere Cmax von Timolol war nach Combigan® -Behandlung gegenüber der Monotherapie um etwa 20% niedriger.

In einer parallelen Studie an Patienten, die zweimal täglich mit Combigan® zweimal täglich mit Timolol mit 0,5% oder dreimal täglich mit Brimonidin-Tartrat dosierten, waren 0,2% einst die Plasmakonzentrationen von Timolol und Brimonidin mit Combigan® um etwa 30 bis 40% niedriger als ihre jeweiligen Monotherapiewerte. Die unteren Plasma-Brimonidin-Konzentrationen mit Combigan® werden auf eine zweimal tägliche Dosierung für Combigan® im Vergleich zu dreimaliger Dosierung mit Brimonidin-Tartrat von 0,2%zurückzuführen.

Verteilung

Die Proteinbindung von Timolol beträgt ungefähr 60%. Die Proteinbindung von Brimonidin wurde nicht untersucht.

Stoffwechsel

Beim Menschen wird Brimonidin von der Leber ausführlich metabolisiert. Timolol wird von der Leber teilweise metabolisiert.

Ausscheidung

In der Crossover-Studie an gesunden Freiwilligen sank die Plasmakonzentration von Brimonidin mit einer systemischen Halbwertszeit von ca. 3 Stunden. Die scheinbare systemische Halbwertszeit von Timolol betrug ungefähr 7 Stunden nach der Augenverwaltung.

Die Ausscheidung im Urin ist der Hauptweg der Eliminierung von Brimonidin und seinen Metaboliten. Ungefähr 87% einer oral verabreichten radioaktiven Dosis Brimonidin wurden innerhalb von 120 Stunden eliminiert, wobei 74% im Urin gefunden wurden. Unveränderter Timolol und seine Metaboliten werden von der Niere ausgeschieden.

Besondere Populationen

Combigan® has not been studied in patients with hepatic impairment.

Combigan® has not been studied in patients with renal impairment.

Eine Studie mit Patienten mit Nierenversagen zeigte, dass Timolol nicht leicht durch Dialyse entfernt wurde. Die Wirkung von Dialyse auf die Brimonidin -Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenversagen ist nicht bekannt.

Nach oraler Verabreichung von Timolol Maleat ist die Plasma-Halbwertszeit von Timolol bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz im Wesentlichen unverändert.

Klinische Studien

Klinische Studien wurden durchgeführt, um den IOP-Senkungseffekt im Laufe des Tages von Combigan® zu vergleichen, die zweimal täglich (BID) mit individuell verabreichtem Brimonidintartrat Ophthalmic-Lösung von 0,2% verabreicht wurden, die dreimal pro Tag (TID) und Timolol-Maleat-Ophthalmic-Lösung 0,5% 0,5% mit Glaucom oder Oculus-Hyperthall-Lösung mit GLAUCOMAN oder OCULOLE-HYPERTUMING verabreicht wurden. Das Combigan® -Gebot lieferte eine zusätzliche Abnahme des IOD im IOD um 1 bis 3 mm Hg gegenüber der Brimonidinbehandlung und einer zusätzlichen Abnahme von 1 bis 2 mm Hg gegenüber der Timolol -Behandlungs -Gebot in den ersten 7 Stunden nach der Dosierung. Der IOP-Senkung des Combigan®-BID war jedoch geringer (ungefähr 1-2 mm Hg) als die bei gleichzeitigen Verabreichung von 0,5% Timolol-Bid und 0,2% Brimonidintartrat-TID. Combigan® verabreichtes Gebot hatte ein günstiges Sicherheitsprofil gegenüber gleichzeitig verabreichtem Brimonidin-TID und Timolol-Gebot für das selbstberichtete Schweregrad der Schläfrigkeit für Patienten über 40 Jahre.

Patienteninformationen für Combigan

Patienten mit bronchialen Asthma Eine Vorgeschichte von Bronchial -Asthma schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung Sinus Bradykardie zweiter oder dritten Grades atrioventrikulärer Block oder Herzversagen sollte empfohlen werden, dieses Produkt nicht einzunehmen [siehe Kontraindikationen ].

Patienten sollten angewiesen werden, dass Augenlösungen bei unsachgemäßer Handhabung oder wenn die Spitze des Abgabebehälters das Auge oder die umgebenden Strukturen durch gemeinsame Bakterien kontaminiert werden können, von denen bekannt ist, dass sie Augeninfektionen verursachen. Eine schwerwiegende Schädigung des Auges und des anschließenden Sichtverlust Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Always replace the cap after using. If solution changes color or becomes cloudy do not use. Do not use the product after the expiration date marked on the bottle.

Den Patienten sollte auch darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie eine Augenoperation haben oder einen intercurrenten Augenerkrankung (z. B. Trauma oder Infektion) entwickeln, sofort die Ratschläge ihres Arztes bezüglich der fortgesetzten Verwendung des vorliegenden Multidose -Behälters einholen sollten.

Wenn mehr als ein topisches Ophthalmika verwendet wird, sollten die Medikamente mindestens fünf Minuten voneinander entfernt verabreicht werden.

Den Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass Combigan® Benzalkoniumchlorid enthält, das von weichen Kontaktlinsen absorbiert werden kann. Kontaktlinsen sollten vor der Verabreichung der Lösung entfernt werden. Die Objektive können 15 Minuten nach der Verabreichung von Combigan® wieder eingefügt werden.

Wie bei anderen ähnlichen Medikamenten kann Combigan® bei einigen Patienten Müdigkeit und/oder Schläfrigkeit verursachen. Patienten, die gefährliche Aktivitäten durchführen, sollten vor dem Potenzial für eine Verringerung der geistigen Wachsamkeit gewarnt werden.