Combivir

WARNUNG

Hämatologische Toxizität Myopathie Laktikazise und schwere Hepatomegalie mit Steatose und Exazerbationen von Hepatitis B

Zidovudin, eine Komponente von Combivir-Tabletten (Lamivudin und Zidovudin) WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die längere Anwendung von Zidovudin wurde mit einer symptomatischen Myopathie in Verbindung gebracht [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktikazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga einschließlich Lamivudin und Zidovudin (Komponenten von Combivir) berichtet. Combivir einstellen, wenn klinische oder Laborbefunde, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, auftreten [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und HIV-1 zusammen infiziert sind, wurden über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet und haben Lamivudin abgebrochen, was ein Bestandteil von Combivir ist. Die Leberfunktion sollte mindestens mehrere Monate bei Patienten, die Combivir einstellen und mit HIV-1 und HBV miteinander infiziert sind, eng mit der klinischen und laborischen Follow-up überwacht werden. Wenn eine angemessene Einleitung einer Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Combivir

Combivir -Tabletten sind Kombinationstabletten, die Lamivudin und Zidovudin enthalten. Lamivudin (Epivir) und Zidovudin (Retrovir Azidothymidin AZT oder ZDV) sind synthetische Nukleosidanaloga mit Aktivität gegen HIV-1.

Combivir -Tablets dienen zur oralen Verabreichung. Jedes filmbeschichtete Tablet enthält 150 mg Lamivudin 300 mg Zidovudin und die inaktiven kolloidalen Silicon-Dioxid-Hypromellose-Magnesium-Stearat-mikrokristallines Cellulose-Polyethylenglykol-Polysorbat 80 Natrium-Starch-Glycolat- und Titaniumdioxid.

Lamivudin

Der chemische Name von Lamivudin ist (2RCIS) -4-Amino-1- (2-Hydroxymethyl-13-oxathiolan-5-yl)-(1H) -Pyrimidin-2-One. Lamivudin ist das (-) Enantiomer eines Dideoxyanalogon von Cytidin. Lamivudin wurde auch als (-) 2'3'-tideoxy 3'-Thyycytidin bezeichnet. Es hat eine molekulare Formel von C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S und ein Molekulargewicht von 229,3 g pro Mol. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Lamivudin is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Zidovudine

Der chemische Name von Zidovudin ist 3'-Azido-3'-deoxythymidin. Es hat eine molekulare Formel von C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ und ein Molekulargewicht von 267,24 g pro Mol. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Zidovudine is a white to beige odorless crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Verwendung für Combivir

Combivir Eine Kombination von 2 Nukleosidanaloga wird in Kombination mit anderen Antiretroviralen zur Behandlung der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) angegeben.

Generischer Name für Ritalin ist Methylphenidat

Dosierung für Combivir

Empfohlene Dosierung für Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung von Combivir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 30 kg wiegen, beträgt 1 Tablette (mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin), die zweimal täglich oral eingenommen wurden.

Empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten

Die empfohlene Dosierung von bewerteten Combivir -Tabletten für pädiatrische Patienten, die mehr oder gleich 30 kg wiegen, und für die eine feste orale Dosierungsform angemessen ist, ist 1 Tablette, die zweimal täglich oral verabreicht wird.

Vor der Verschreibung von Combivir -Tabletten sollten Kinder auf die Fähigkeit beurteilt werden, Tabletten zu schlucken. Wenn ein Kind nicht in der Lage ist, ein Combivir -Tablette zuverlässig zu schlucken, sollten die oralen flüssigen Formulierungen vorgeschrieben werden: Epivir (Lamivudin) orale Lösung und Retrovir -Sirup (Zidovudin).

Nicht empfohlen, weil es an Dosierungsanpassung mangelt

Da Combivir ein Tablet mit fester Dosis ist und nicht dosis eingestaltet werden kann, wird Combivir nicht empfohlen für:

• pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von weniger als 30 kg [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Patienten mit Kreatinin -Clearance weniger als 50 ml pro Minute [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Patienten mit Leberbeeinträchtigung [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Patienten mit dosisbegrenzenden Nebenwirkungen.

Für diese Populationen stehen flüssige und feste orale Formulierungen der einzelnen Komponenten von Combivir zur Verfügung.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Combivir -Tabletten enthalten 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die Tabletten sind weiß bewertete, filmbeschichtete, modifizierte Kapsel-förmige Tablets, die auf beiden Tablettenflächen abgelehnt wurden, so dass auf beiden Hälften des Tablets, wenn sie in der Hälfte des vollständigen GX FC3-Codes in der Hälfte zerbrochen sind (GX auf einer Gesicht und FC3 auf der gegenüberliegenden Fläche des Tablets).

Lagerung und Handhabung

Combivir Tabletten mit 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin sind weiß bewertete, filmbeschichtete, modifizierte Kapsel-Tabletten, die auf beiden Tablettenflächen abgelehnt wurden, sodass auf beiden Hälften des Tablets die Hälfte des vollständigen GXFC3-Codes vorhanden ist (GX auf einem Gesicht und FC3 auf dem entgegengesetzten Gesicht der Tablette). Sie sind wie folgt erhältlich:

60 Tabletten/Flasche: ( NDC 49702-202-18).

Lagern Sie zwischen 2 ° und 30 ° C (36 ° und 86 ° F).

Hergestellt von: GSK GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Überarbeitet: April 2018.

Nebenwirkungen for Combivir

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Hämatologische Toxizität einschließlich Neutropenie und Anämie [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Symptomatische Myopathie [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Verschlechterungen von Hepatitis B [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Leberdekompensation bei Patienten mit HIV-1 und Hepatitis C [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Verschlechterung der Anämie in HIV-1/HCV-Co-infizierten Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhalten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Pankreatitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Lipoatrophie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Lamivudin Plus Zidovudine Administered As Separate Formulations

In 4 randomisierten kontrollierten Studien mit Epivir wurden 300 mg pro Tag plus Retrovir 600 mg pro Tag folgende ausgewählte unerwünschte Reaktionen und Laboranomalien beobachtet (Tabellen 1 und 2).

Tabelle 1. Ausgewählte klinische Nebenwirkungen (mehr oder gleich 5% Häufigkeit) in 4 kontrollierten klinischen Studien mit Epivir 300 mg pro Tag und Retrovir 600 mg pro Tag

Pankreatitis wurde bei 9 der 2613 erwachsenen Probanden (NULL,3%) beobachtet, die Epivir in kontrollierten klinischen Studien erhielten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die während der Therapie beobachteten ausgewählten Laboranomalien sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Häufigkeit ausgewählter Laboranomalien bei Erwachsenen in 4 kontrollierten klinischen Studien von Epivir 300 mg pro Tag plus Retrovir 600 mg pro Tag ^a

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung nach dem Stempeln identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Körper als Ganzes

Umverteilung/Akkumulation von Körperfett [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herz -Kreislauf

Kardiomyopathie.

Endokrin und metabolisch

Gynäkomastie -Hyperglykämie.

Magen -Darm

Orale Schleimhautpigmentierungsstomatitis.

Allgemein

Schwäche der Vaskulitis.

Hemisch und lymphatisch

Anämie (einschließlich reine rote Zellaplasie und Anämien, die zur Therapie voranschreiten) Lymphadenopathie Splenomegalie.

Leber und Pankreas

Laktatazidose und Lebersteatose -Pankreatitis nach der Behandlung nach der Behandlung von Hepatitis B [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Überempfindlichkeit

Sensibilisierungsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) Urtikaria.

Muskuloskelett

Muskelschwäche CPK -Erhöhung Rhabdomyolyse.

Nervös

Parästhesie periphere Neuropathie -Anfälle.

Atemweg

Abnormale Atemgeräusche/Keuchen.

Haut

Alopecia Erythema Multiforme Stevens-Johnson-Syndrom.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Combivir

Zidovudine

Agenten mit Zidovudin antagonistisch

Die gleichzeitige Verwendung von Zidovudin mit den folgenden Medikamenten sollte vermieden werden, da eine antagonistische Beziehung nachgewiesen wurde in vitro :

• Stavudine
• Doxorubikin
• Nukleosidanaloga, z. Ribavirin

Hämatologische/Knochenmarksuppressive/zytotoxische Wirkstoffe

Die gleichzeitige Verabreichung mit den folgenden Medikamenten kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen:

• Ganciclovir
• Interferon Alfa
• Ribavirin
• Andere Knochenmarksuppressive oder zytotoxische Wirkstoffe

Lamivudin

Sorbit

Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Lamivudin und Sorbit führte zu einer sorbitol-dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Expositionen. Wenn möglich, vermeiden Sie die Verwendung von Sorbit. Wenn möglich, vermeiden Sie die Verwendung von Sorbit. Wenn möglich vermeiden Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Combivir

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Combivir

Hämatologische Toxizität/Knochenmarksuppression

Zidovudine a component of Combivir has been associated with hematologic toxicity including neutropenia and anemia particularly in patients with advanced HIV-1 disease. Combivir should be used with caution in patients who have bone marrow compromise evidenced by granulocyte count less than 1000 cells per mm ³ oder Hämoglobin von weniger als 9,5 Gramm pro DL [siehe Nebenwirkungen ].

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung, die mit Combivir behandelt werden, werden häufige Blutzahlen stark empfohlen. Für andere HIV-1-infizierte Patienten werden periodische Blutzahlen empfohlen. Wenn Anämie oder Neutropenie eine Dosierungsunterbrechung entwickelt, kann dies erforderlich sein.

Myopathie

Myopathie and myositis with pathological changes similar to that produced by HIV-1 disease have been associated with prolonged use of zidovudine and therefore may occur with therapy with Combivir.

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktikazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga einschließlich Lamivudin und Zidovudin (Komponenten von Combivir) berichtet. Ein Großteil dieser Fälle war bei Frauen. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosidanaloga behandelt wurden. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Epivir (Lamivudin) und Retrovir (Zidovudin). Die Behandlung mit Combivir sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, die auch ohne markierte Transaminase -Erhöhungen hepatomegalisch und Steatose umfassen kann.

Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion

Nachbehandlungs -Exazerbationen von Hepatitis

Nach Absetzen von Lamivudin sind klinische und Labornachweise auf Exazerbationen von Hepatitis aufgetreten. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Epivir (Lamivudin). Die Patienten sollten mindestens einige Monate nach der Beendigung der Behandlung mindestens mehrere Monate lang mit der klinischen und laborischen Nachsorge überwacht werden.

Entstehung von lamivudinresistenten HBV

Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurde nicht zur Behandlung von chronischer Hepatitis B bei Probanden eingerichtet, die doppelt mit HIV-1 und HBV infiziert sind. Bei HIV-1-infizierten Probanden, die in Gegenwart einer gleichzeitigen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus im Vorhandensein einer gleichzeitigen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus im Vorhandensein von Lamivudin-haltiger antiretroviraler Therapien erhalten wurden, wurde auf das Auftreten von Hepatitis-B-Virusvarianten im Zusammenhang mit Lamivudin. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Epivir (Lamivudin).

Verwendung mit Interferon- und Ribavirin-basierten Regime

Patienten, die Interferon-Alfa mit oder ohne Ribavirin und Combivir erhalten, sollten eng für behandlungsbedingte Toxizitäten überwacht werden, insbesondere auf Neutropenie und Anämie der Leberdekompensation. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Epivir (Lamivudin) und Retrovir (Zidovudin). Das Absetzen von Combivir sollte als medizinisch angemessen angesehen werden. Dosisreduktion oder Absetzen von Interferon-Alfa-Ribavirin oder beides sollte auch berücksichtigt werden, wenn sich die Verschlechterung klinischer Toxizitäten einschließlich der Dekompensation von Lebern beobachten (z. B. Child-Pugh größer als 6) (siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Interferon und Ribavirin).

Bei HIV-1/HCV-Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhielten, wurde eine Überwechselung der Anämie berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Combivir wird nicht empfohlen.

Pankreatitis

Combivir should be used with caution in patients with a history of pancreatitis or other significant risk factors for the development of pancreatitis. Treatment with Combivir should be stopped immediately if clinical signs symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur [see Nebenwirkungen ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer mit einer Kombination behandelten antiretroviralen Therapie einschließlich Combivir behandelt wurden. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung Patienten, deren Immunsystem reagieren kann Mycobacterium avium Infektion Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Krankheitspolymyositis von Graves und das Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit zum Beginn ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin Eine Komponente von Combivir wurde mit dem Verlust von subkutanem Fett in Verbindung gebracht. Die Inzidenz und Schwere der Lipoatrophie hängen mit kumulativer Exposition zusammen. Dieser Fettabbau, der in den Gesichtsgliedern und Gesäß am deutlichsten ist, kann nur teilweise reversibel sein, und die Verbesserung kann Monate bis Jahre dauern, nachdem auf ein Nicht-Zidovudin-haltiges Regime gewechselt ist. Die Patienten sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie während der Therapie mit Zidovudin-haltigen Produkten bewertet werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

Lamivudin:

Langzeitkarzinogenitätsstudien mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigten keine Hinweise auf karzinogenes Potential bei Expositionen bis zu 10-mal (Mäuse) und 58-mal (Ratten) Die menschlichen Expositionen bei der empfohlenen Dosis von 300 mg.

Zidovudine:

Zidovudine was administered orally at 3 dosage levels to separate groups of mice and rats (60 females and 60 males in each group). Initial single daily doses were 30 60 and 120 mg per kg per day in mice and 80 220 and 600 mg per kg per day in rats. The doses in mice were reduced to 20 30 and 40 mg per kg per day after Day 90 because of treatment-related anemia whereas in rats only the high dose was reduced to 450 mg per kg per day on Day 91 and then to 300 mg per kg per day on Day 279.

Mundmedikament für Diabetes Typ 2

Bei Mäusen 7, die spät erschien (nach 19 Monaten), traten vaginale Neoplasmen (5 nicht metastasierende Plattenepithelkarzinome 1 Plattenepithelpapillom und 1 Plattenepolypen) bei Tieren auf, die mit der höchsten Dosis mit der höchsten Dosis geführt wurden. In der Vagina eines mitteldosierten Tieres trat ein spättalliges Plattenepithelpapillom auf. Bei der niedrigsten Dosis wurden keine Vaginaltumoren gefunden.

Bei Ratten 2 trat spät auftretende (nach 20 Monaten) nicht metastasierende vaginale Plattenepithelkarzinome bei Tieren mit der höchsten Dosis auf. Bei der niedrigen oder mittleren Dosis bei Ratten traten keine Vaginaltumoren auf. Bei beiden Geschlechtern einer beiden Spezies wurden keine anderen medikamentenbedingten Tumoren beobachtet.

Bei Dosen, die bei Mäusen und Ratten Tumoren produzierten, betrug die geschätzte Arzneimittelexposition (gemessen mit AUC) ungefähr dreimal (Maus) und 24 -mal (Ratte) die geschätzte menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 100 mg alle 4 Stunden.

Es ist nicht bekannt, wie prädiktiv die Ergebnisse von Studien zur Karzinogenität von Nagetieren für Menschen sein können.

Mutagenität

Lamivudin:

Lamivudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay and clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudin was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro Zelltransformationsassay in einem Ratten -Mikronukleus -Test in einem zytogenetischen Assay von Rattenknochen und in einem Assay auf außerplanmäßige DNA -Synthese in der Rattenleber.

Zidovudine:

Zidovudine was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay positive in an in vitro Zelltransay -Assay klastogen in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten und positiv in Maus- und Ratten -Mikronukleus -Tests nach wiederholten Dosen. Es war in einer zytogenetischen Studie bei Ratten, die eine einzige Dosis mit einer einzigen Dosis waren, negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Lamivudin:

Lamivudin did not affect male or female fertility in rats at doses up to 4000 mg per kg per day associated with concentrations approximately 42 times (male) or 63 times (female) higher than the concentrations (Cmax) in humans at the dose of 300 mg.

Zidovudine:

Zidovudine administered to male and female rats at doses up to 450 mg per kg per day which is 7 times the recommended adult dose (300 mg twice daily) based on body surface area had no effect on fertility based on conception rates.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft dem Combivir ausgesetzt sind, überwacht. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das Antiretroviral-Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 bezeichnen.

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Lamivudin oder Zidovudin im Vergleich zur Hintergrundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der Metropolitan Atlanta Congenital Defektprogramm (MACDP) (siehe Daten ). Der APR verwendet den MACDP als Referenzpopulation der USA für Geburtsfehler in der allgemeinen Bevölkerung. Der MACDP bewertet Frauen und Säuglinge aus einem begrenzten geografischen Gebiet und enthält keine Ergebnisse für Geburten, die in einer Schwangerschaft von weniger als 20 Wochen aufgetreten sind. Die Rate der Fehlgeburt wird im APR nicht gemeldet. Die geschätzte Hintergrundrate der Fehlgeburt in klinisch anerkannten Schwangerschaften in der US -Allgemeinbevölkerung beträgt 15 bis 20%. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.

In tierischen Fortpflanzungsstudien führte die orale Verabreichung von Lamivudin an schwangere Kaninchen während der Organogenese zu einer Embryolethalität bei systemischer Exposition (AUC), ähnlich der empfohlenen klinischen Dosis; Bei oraler Verabreichung von Lamivudin an schwangere Ratten während der Organogenese bei Plasmakonzentrationen (CMAX) wurden jedoch 35 -fache der empfohlenen klinischen Dosis jedoch keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet. Die Verabreichung von oralem Zidovudin an weibliche Ratten vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft führte zu einer Embryotoxizität bei Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) um etwa 33 -mal höher als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis erzeugten. Nach oraler Verabreichung von Zidovudin an schwangere Ratten während der Organogenese bei Dosen, die bei der oralen Verabreichung von Zidovudin an schwangere Ratten bei Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) erzeugten, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet. Die Verabreichung von oralem Zidovudin mit schwangeren Kaninchen während der Organogenese führte zu einer Embryotoxizität bei Dosen, die bei der empfohlenen klinischen Dosis eine systemische Exposition (AUC) um etwa 108 -mal höher als die Exposition erzeugten. Bei Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) ungefähr 23 -mal höher als Expositionen in der empfohlenen klinischen Dosis erzeugten, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet (siehe Daten ).

Daten

Menschliche Daten

Lamivudin: Basierend auf prospektiven Berichten an den APR von über 11000 Expositionen gegenüber Lamivudin während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4500 im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Lamivudin im Vergleich zur Geburtsfehlermangel von 2,7% in einer US -Referenzbevölkerung des MACDP. Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,1% (95% CI: 2,6% bis 3,6%) nach Exposition gegenüber lamivudinhaltigen Regimen im ersten Trimester und 2,8% (95% CI: 2,5% bis 3,3%) nach Exposition gegenüber dem zweiten/dritten Trimester gegenüber lamivudinhaltigen Regionen.

Lamivudin pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trial assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine and 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes and confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9 (1.2 to 12.8)–fold greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Zidovudine: Basierend auf prospektiven Berichten an den APR von über 13000 Expositionen gegenüber Zidovudin während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4000 im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin im Vergleich zur Geburtsfehlermangel von 2,7% in einer US -Referenzbevölkerung des MACDP. Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,2% (95% CI: 2,7% bis 3,8%), nachdem das erste Trimester gegen Zidovudin-enthaltende Regime und 2,8% (95% CI: 2,5% bis 3,2%) nach Exposition gegenüber Zidovudin-fassenden Regimens im zweiten/dritten Trimester.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde bei HIV-1-infizierten schwangeren Frauen durchgeführt, um die Nützlichkeit von Zidovudin zur Vorbeugung der HIV-1-Übertragung von Müttern zu bestimmen. Die Zidovudin-Behandlung während der Schwangerschaft verringerte die Rate der HIV-1-Übertragung von Müttern von 24,9% bei Säuglingen, die von mit Placebo behandelten Müttern geboren wurden, auf 7,8% für Säuglinge, die von Müttern geboren wurden, die mit Zidovudin behandelt wurden. Es gab keine Unterschiede in den schwangerschaftsbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 363 Neugeborenen, die angeborene Anomalien bewerteten, traten eine ähnliche Häufigkeit zwischen Neugeborenen auf, die von Müttern geboren wurden, die Zidovudin erhielten, und Neugeborene, die von Müttern geboren wurden, die Placebo erhielten. Die beobachteten Anomalien umfassten Probleme in der Embryogenese (vor 14 Wochen) oder wurden vor oder unmittelbar nach Beginn des Studienmedikaments bei Ultraschall erkannt [siehe Klinische Studien ].

Zidovudine has been shown to cross the placenta and concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery [see Klinische Pharmakologie ].

Tierdaten

Lamivudin: Lamivudin was administered orally to pregnant rats (at 90 600 and 4000 mg per kg per day) and rabbits (at 90 300 and 1000 mg per kg per day and at 15 40 and 90 mg per kg per day) during organogenesis (on gestation Days 7 through 16 [rat] and 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats and rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre-and postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 and 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility and reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Zidovudine: Eine Studie an schwangeren Ratten (bei 50 150 oder 450 mg pro kg pro Tag, beginnend 26 Tage vor der Paarung durch Schwangerschaft bis nach postnataler Tag 21) zeigte erhöhte fetale Resorptionen bei Dosen, die systemische Expositionen (AUC) ungefähr 33 -mal höher als bei der empfohlenen täglichen Dosis (300 mg zweimal täglich) erzeugten. In einer oralen Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie an Ratten (bei 125 250 oder 500 mg pro kg pro Tag an den Schwangerschaftstagen 6 bis 15) wurden bei Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) etwa 117-mal höher als die Expositionen bei der empfohlenen täglichen Humandose erzeugten, keine fetalen Resorptionen beobachtet. Eine orale Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie an Kaninchen (bei 75 150 oder 500 mg pro kg pro Tag an den Schwangerschaftstagen 6 bis 18) zeigte erhöhte fetale Resorptionen bei 500 mg pro kg-pro-Tag-Dosis, die eine systemische Exposition (AUC) erzeugten (AUC), die etwa 108-mal höher waren als die Exposition, die bei der empfohlenen täglichen Dosis bei der empfohlenen dielligen Dosis entstanden ist. Bei Dosen von bis zu 150 mg pro kg pro Tag wurden jedoch keine fetalen Resorptionen festgestellt, wodurch eine systemische Exposition (AUC) etwa 23 -mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis. Diese oralen Embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratte und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf fetale Missbildungen mit Zidovudin. In einer anderen Entwicklungstoxizitätsstudie zeigten schwangere Ratten (dosiert mit 3000 mg pro kg pro Tag von den Tagen 6 bis 15 Schwangerschaftsschwangerosen) eine ausgeprägte mütterliche Toxizität und eine erhöhte Inzidenz von fetalen Fehlbildungen bei Expositionen, die mehr als das 300 -fache der empfohlenen täglichen Dosis basierend auf AUC basieren. Es gab jedoch keine Anzeichen für fetale Missbildungen bei Dosen von bis zu 600 mg pro kg pro Tag.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter in den USA ihre Säuglinge nicht stillen, um zu vermeiden, dass die postnatale Übertragung von HIV-1-Infektionen gefährdet. Lamivudin und Zidovudin sind in der Muttermilch vorhanden. Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Lamivudin oder Zidovudin auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen der Arzneimittel auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für (1) HIV-1-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen) (2), die Virusresistenz (in HIV-positiven Säuglingen) entwickeln, und (3) Nebenwirkungen in einem gestillten Säugling anweisen Mütter, nicht zu stillen, wenn sie Combivir erhalten.

Pädiatrische Verwendung

Combivir is not recommended for use in pediatric patients who weigh less than 30 kg because it is a fixed-dose combination tablet that cannot be adjusted for this patient population [see Dosierung und Verwaltung ].

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Combivir umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Im Allgemeinen sollte bei der Verabreichung von Combivir bei älteren Patienten Vorsicht geboten werden, die die größere Häufigkeit einer verminderten Lebernieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln [siehe Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Combivir is not recommended for patients with creatinine clearance less than 50 mL per min because Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of the lamivudine or zidovudine components of Combivir is required for patients with renal impairment then the individual components should be used [see Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. Zidovudine is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

Wie oft können Sie Pamprin einnehmen

Überdosierungsinformationen für Combivir

Es gibt keine spezifische Behandlung für Überdosierung mit Combivir. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient überwacht und nach Bedarf standardmäßige unterstützende Behandlung angewendet werden.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-Stunden-) Hämodialyse kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse entfernt wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse einen klinischen Nutzen bei einer Überdosis-Ereignis von Lamivudinen liefern würde.

Zidovudine

Bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen wurde über akute Überdosierungen von Zidovudin berichtet. Diese umfassten Expositionen bis zu 50 Gramm. Nach akuter Überdosierung mit Zidovudin wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen identifiziert, abgesehen von denjenigen, die als unerwünschte Ereignisse wie Erbrechen von Müdigkeit und gelegentlichen Berichten über hämatologische Störungen aufgeführt sind. Patienten, die ohne dauerhafte Folgen geborgen wurden. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen eine vernachlässigbare Auswirkung auf die Entfernung von Zidovudin zu haben, während sein primärer Metaboliten 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-β-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) verstärkt wird.

Kontraindikationen für Combivir

Combivir is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine or zidovudine.

Klinische Pharmakologie for Combivir

Wirkungsmechanismus

Combivir is an antiretroviral agent [see Mikrobiologie ].

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik In Erwachsene

Ein Combivir-Tablet war nach 1-Epivir-Tablette (150 mg) plus 1 Retrovir-Tablette (300 mg) nach einer Einzeldosis-Verabreichung an das Fasten gesunder Probanden (n = 24).

Lamivudin

Das Lamivudin der oralen Verabreichung wird schnell absorbiert und umfassend verteilt. Die Bindung an Plasmaprotein ist niedrig. Ungefähr 70% einer intravenösen Dosis Lamivudin werden als unveränderter Arzneimittel im Urin gewonnen. Der Stoffwechsel von Lamivudin ist ein geringfügiger Eliminierungsweg (ungefähr 5% einer oralen Dosis nach 12 Stunden). Beim Menschen ist der einzige bekannte Metabolit der Trans-Sulfoxid-Metabolit (ungefähr 5% einer oralen Dosis nach 12 Stunden).

Zidovudine

Nach oraler Verabreichung wird Zidovudin schnell absorbiert und umfassend verteilt. Die Bindung an Plasmaprotein ist niedrig. Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin ist GZDV. Die GZDV-Fläche unter der Kurve (AUC) ist etwa 3-fach größer als die Zidovudin-AUC. Die Wiederherstellung von Zidovudin und GZDV im Urin macht nach oraler Verabreichung 14% bzw. 74% der Dosis aus. Ein zweiter Metabolit 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) wurde in Plasma identifiziert. Die AMT AUC war ein Fünftel des Zidovudin-Auc.

Beim Menschen werden Lamivudin und Zidovudin durch Cytochrom -P450 -Enzyme nicht signifikant metabolisiert.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Zidovudin bei Nüchternpersonen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Pharmakokinetische Parameter ^a für Lamivudin und Zidovudin bei Erwachsenen

Auswirkung der Nahrung auf die Absorption von Combivir

Combivir may be administered with or without food. The lamivudine and zidovudine AUC following administration of Combivir with food was similar when compared with fasting healthy subjects (n = 24).

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenbehinderung

Combivir

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Kombination von Lamivudin und Zidovudin wurde nicht bewertet (siehe die US -amerikanischen Verschreibungsinformationen für die einzelnen Lamivudin- und Zidovudin -Komponenten).

Patienten mit Leberbehinderung

Combivir

Die Wirkung einer Leberbeeinträchtigung auf die Kombination von Lamivudin und Zidovudin wurde nicht bewertet (siehe die US -amerikanischen Verschreibungsinformationen für die einzelnen Lamivudin- und Zidovudin -Komponenten).

Schwangere Frauen

Lamivudin:

Lamivudin pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudin pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudin concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples.

Zidovudine:

Zidovudine pharmacokinetics have been studied in a Phase 1 trial of 8 women during the last trimester of pregnancy. Zidovudine pharmacokinetics were similar to those of non-pregnant adults. Consistent with passive transmission of the drug across the placenta zidovudine concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery.

Obwohl Daten eine begrenzte Methadon -Erhaltungstherapie bei 5 schwangeren Frauen sind, schienen die Zidovudin -Pharmakokinetik nicht zu verändern.

Geriatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin wurde bei Probanden über 65 Jahre nicht untersucht.

Männliche und weibliche Patienten

Es gibt keine signifikanten oder klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten (Lamivudin oder Zidovudin) basierend auf den verfügbaren Informationen, die für jede der einzelnen Komponenten analysiert wurden.

Rassengruppen

Lamivudin:

Es gibt keine signifikanten oder klinisch relevanten rassistischen Unterschiede in der Lamivudin -Pharmakokinetik, die auf den verfügbaren Informationen basieren, die für die einzelnen Lamivudin -Komponente analysiert wurden.

Zidovudine:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin in Bezug auf die Rasse wurde nicht bestimmt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Unter Verwendung von Combivir -Tabletten wurden keine Studien mit Arzneimittelinteraktion durchgeführt.

Lamivudin And Zidovudine

Bei 12 asymptomatischen HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Lamivudin oder Zidovudin beobachtet, die eine einzige Dosis Zidovudin (200 mg) in Kombination mit mehreren Dosen von Lamivudin (300 mg alle 12 Stunden) angegeben haben.

Interferon Alfa

In einem Versuch mit 19 gesunden männlichen Probanden gab es keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon Alfa.

Ribavirin

In vitro Die Daten zeigen, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Lamivudin -Stavudin und Zidovudin reduziert. Es wurde jedoch kein Pharmakokinet (z. Regime zu HIV-1/HCV Coinfizierten Probanden.

Sorbit (Excipient)

Lamivudin and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label randomized-sequence 4-period crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams 10.2 grams or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20% 39% and 44% in the AUC(0-24); 14% 32% and 36% in the AUC(∞); and 28% 52% and 55% in the Cmax: of lamivudine respectively.

Tabelle 4 enthält Informationen zu Arzneimittelinteraktion für die einzelnen Komponenten von Combivir.

Tabelle 4. Wirkung von koadministierten Arzneimitteln auf Lamivudin und Zidovudin AUC ^a

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Lamivudin

Lamivudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Zidovudine

Zidovudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly zidovudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite zidovudine triphosphate (ZDV-TP). The principal mode of action of ZDV-TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antivirale Aktivität

Lamivudin plus Zidovudine:

In HIV-1-infizierten MT-4-Zellen lamivudin in Kombination mit Zidovudin in verschiedenen Verhältnissen war nicht antagonistisch.

Lamivudin:

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschließlich Monozyten und frischem menschlichen peripheren Blutlymphozyten (PBMCs) unter Verwendung von Standard-Suszeptibilitätsassays, bewertet. EC ₅₀ Die Werte lagen im Bereich von 0,003 bis 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mcg pro ml). Der Median EC ₅₀ values ​​of lamivudine were 60 nM (range: 20 to 70 nM) 35 nM (range: 30 to 40 nM) 30 nM (range: 20 to 90 nM) 20 nM (range: 3 to 40 nM) 30 nM (range: 1 to 60 nM) 30 nM (range: 20 to 70 nM) 30 nM (range: 3 to 70 nM) and 30 nM (range: 20 to 90 nM) against HIV-1 clades A-G und Gruppe O -Viren (n = 3 außer n = 2 für Klade B). Die EC ₅₀ Die Werte gegen HIV-2-Isolate (n = 4) lagen in PBMCs zwischen 0,003 und 0,120 mikrom. Ribavirin (50 Mikrom), die bei der Behandlung einer chronischen HCV-Infektion verwendet wurden, verringerte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin um 3,5-fach in MT-4-Zellen.

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Zidovudine

Die antivirale Aktivität von Zidovudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschließlich Monozyten und frischem menschlichen peripheren Blutlymphozyten, bewertet. Die EC ₅₀ und EC ₉₀ Die Werte für Zidovudin betrugen 0,01 bis 0,49 mikrom (1 mikrom = 0,27 mcg pro ml) bzw. 0,1 bis 9 mikrom. HIV-1 von Therapie-naiven Probanden ohne mit Resistenzen assoziierte Aminosäure-Substitutionen ergab eine mittlere EC ₅₀ Werte von 0,011 mikrom (Bereich: 0,005 bis 0,110 mikrom) aus VIRCO (n = 92 Grundlinienproben) und 0,0017 mikrom (Bereich: 0,006 bis 0,0340 mikrom) aus Monogrammbiosciences (n = 135 Basisproben). Die EC ₅₀ Die Werte von Zidovudin gegen verschiedene HIV-1-Kladen (A-G) lagen zwischen 0,00018 und 0,02 mikrom und gegen HIV-2-Isolate von 0,00049 bis 0,004 mikrom. Es wurde festgestellt, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Zidovudin in der Zellkultur hemmt.

Weder Lamivudin noch Zidovudin waren antagonistisch zu getesteten Anti-HIV-Wirkstoffen mit Ausnahme von Stavudin, bei dem in der Zellkultur eine antagonistische Beziehung zu Zidovudin nachgewiesen wurde. Siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Epivir (Lamivudin) und Retrovir (Zidovudin).

Widerstand

Bei Probanden, die eine Lamivudin-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie mit Lamivudin plus Zidovudin-HIV-1-Isolaten von den meisten Probanden erhielten, wurden innerhalb von 12 Wochen phänotypisch und genotypisch resistent gegen Lamivudin.

HIV-1-Stämme, die sowohl gegen Lamivudin als auch Zidovudin resistent sind, wurden nach längerer Lamivudin/Zidovudin-Therapie von Probanden isoliert. Doppelte Resistenz erforderte das Vorhandensein mehrerer Aminosäure -Substitutionen, von denen das wesentliche G333E sein kann. Die Inzidenz von Doppelresistenz und die Dauer der Kombinationstherapie, die vor der Dualresistenz erforderlich ist, sind unbekannt.

Lamivudin

Lamivudin-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and have also been recovered from subjects treated with lamivudine or lamivudine plus zidovudine. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from lamivudine-treated subjects showed that the resistance was due to a specific amino acid substitution in the HIV-1 reverse transcriptase at codon 184 changing the methionine to either valine or isoleucine (M184V/I).

Zidovudine:

HIV-1-Isolate mit verringerter Anfälligkeit für Zidovudin wurden in der Zellkultur ausgewählt und wurden auch von mit Zidovudin behandelten Probanden gewonnen. Genotypische Analysen der in der Zellkultur ausgewählten Isolate und von mit Zidovudin behandelten Probanden zeigten Thymidin-Analog-Mutation (TAM) -Unten in HIV-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y oder F und K219E/r/H/q/n), die Zidovudine verleihen. Im Allgemeinen waren höhere Resistenzniveaus mit einer größeren Anzahl von Substitutionen verbunden.

Bei einigen Probanden, die das Zidovudin-resistente Virus bei der phänotypischen Empfindlichkeit von Zidovudin bei der Grundlinie durch 12 Wochen Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin beherbergen.

Kreuzresistenz

Bei NRTIs wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Es wurde nicht über eine Überschränkung zwischen Lamivudin und Zidovudin berichtet. Bei einigen Probanden, die mit Lamivudin allein oder in Kombination mit Zidovudin -Isolaten behandelt wurden, sind mit einer Substitution bei Codon 184 aufgetreten, die Lamivudin Resistenz verleiht.

TAM-Substitutionen werden von Zidovudin ausgewählt und verleihen Abacavir Didanosin Stavudin und Tenofovir eine Kreuzresistenz.

Klinische Studien

Ein zweimal tägliches Combivir -Tabletten ist ein alternatives Regime zu Epivir -Tabletten 150 mg zweimal täglich plus Retrovir 600 mg pro Tag in geteilten Dosen.

Erwachsene

Die NUCB3007-Studie (CAESAR) wurde unter Verwendung von Epivir-150-mg-Tabletten (150 mg zweimal täglich) und 100-mg-Kapseln (2 x 100 mg 3-mal täglich) durchgeführt. Caesar war eine multizentrische doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der die fortgesetzte Stromtherapie (Zidovudin allein [62% der Probanden] oder Zidovudin mit Didanosin oder Zalcitabin [38% der Probanden]) zum Zugabe von Epivir oder Epivir plus einem investigativen Nicht-Nuclesid-Inhibitase-Inhibitase-Inhibitase-Randomis-1: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 2: 1: 1,. Insgesamt 1816 HIV-1-infizierte Erwachsene mit 25 bis 250 (Median 122) CD4-Zellen pro mm ³ Zu Studienbeginn wurden eingeschrieben: Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre 87% männlich 84% waren nukleosidausdruck und 16% waren Therapie-naive. Die mediane Dauer im Versuch betrug 12 Monate. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Anzahl der Probanden (%) mit mindestens 1 HIV-1-Erkrankungsereignis oder Tod

Verhinderung der HIV-1-Übertragung von Müttern

Die Nützlichkeit von Zidovudin allein für die Vorbeugung einer HIV-1-Übertragung von Müttern wurde in einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie bei HIV-1-infizierten schwangeren Frauen mit CD4-Zellzahlen von 200 bis 1818 Zellen pro mm nachgewiesen ³ (Median in der behandelten Gruppe: 560 Zellen pro mm ³ ) wer hatte wenig oder gar keine frühere Exposition gegenüber Zidovudin. Orales Zidovudin wurde zwischen 14 und 34 Schwangerschaftswochen (mittlere 11 -Wochen Therapiewoche) gefolgt von der IV -Verabreichung von Zidovudin während der Arbeit und Entbindung. Nach der Geburt erhielt Neugeborene 6 Wochen lang orales Zidovudinsirup. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz von HIV-1-Infektionen bei Neugeborenen (basierend auf der Viruskultur aus peripherem Blut) zwischen der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und der Gruppe, die Placebo erhielt. Von 363 Neugeborenen, die in der Studie bewertet wurden, betrug das geschätzte Risiko einer HIV-1-Infektion 7,8% in der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und 24,9% in der Placebo-Gruppe A relativen Verringerung des Übertragungsrisikos von 68,7%. Zidovudin wurde von Müttern und Säuglingen gut vertragen. Es gab keinen Unterschied in den schwangerschaftsbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen.

Patienteninformationen für Combivir

Neutropenie und Anämie

Informieren Sie die Patienten, dass die wichtigen mit Zidovudin verbundenen wichtigen Toxizitäten Neutropenie und/oder Anämie sind. Informieren Sie sie über die extreme Bedeutung, dass ihre Blutzahlen bei der Therapie insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung genau befolgt werden [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Myopathie

Informieren Sie die Patienten, dass Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen ähnlich wie bei der HIV-1-Erkrankung mit einer längeren Anwendung von Zidovudin in Verbindung gebracht wurden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose/Hepatomegalie mit Steatose

Bei Patienten, dass Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose mit Steatose mit Nukleosidanaloga und anderen Antiretroviralen berichtet wurden, wurde beraten. Raten Sie den Patienten, die Einnahme von Combivir zu beenden, wenn sie klinische Symptome entwickeln WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Patienten mit Hepatitis B oder C-Koinfektion

Beraten Sie die Patienten, die mit HIV-1 und HBV zusammen infiziert sind, dass sich in einigen Fällen eine Verschlechterung der Lebererkrankung aufgetreten hat, wenn die Behandlung mit Lamivudin abgesetzt wurde. Raten Sie den Patienten, Änderungen des Regimes mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu erörtern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Information von Patienten mit HIV-1/HCV-Koinfektion, dass bei HIV-1/HCV-Coinfizierten Patienten, die eine mit oder ohne Ribavirin mit oder ohne Ribavirin mit oder ohne Ribavirin eine Kombination mit oder ohne Ribavirin erhalten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Beraten Sie den Patienten, dass andere Medikamente mit Combivir interagieren können, und bestimmte Medikamente, einschließlich Ganciclovir Interferon Alfa und Ribavirin, können die Toxizität von Zidovudin eine Komponente von Combivir verschlimmern [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Beraten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort über Anzeichen und Symptome einer Infektion zu informieren, da eine Entzündung aus früherer Infektionen kurz nach der kombinierten antiretroviralen Therapie auftreten kann, einschließlich des Beginns von Combivir [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lipoatrophie

Beraten Sie den Patienten, dass bei Patienten, die Combivir erhalten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwangerschaft Registry

Beraten Sie den Patienten, dass es ein Register für Schwangerschaftsbelastung gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft dem Combivir ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Weisen Sie Frauen mit HIV-1-Infektion nicht zum Stillen an, da HIV-1 an das Baby in der Muttermilch übergeben werden kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verpasste Dosis

Weisen Sie die Patienten an, dass sie, wenn sie eine Dosis Combivir verpassen, sie einnehmen, sobald sie sich erinnern. Raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln oder mehr als die verschriebene Dosis zu nehmen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

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