Felbatol

Vor der Verschreibung von Felbatol® (Felbamat) sollte der Arzt mit den Details dieser Verschreibungsinformationen durchaus vertraut sein.

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Felbatol® sollte nicht von den Patienten verwendet werden, wenn die Risiken und der Patient vollständig diskutiert wurden. ELTERNTEIL. Oder Guardian wurde der felbatol schriftlichen Bestätigung zur Verfügung gestellt (siehe Anerkennungsformular für Patienten/Arzt ).

WARNUNG

1. Aplastische Anämie

Die Verwendung von Felbatol® (Felbamat) ist mit einer deutlichen Zunahme der Inzidenz von aplastischer Anämie verbunden. Dementsprechend sollte Felbatol® nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Epilepsie so schwerwiegend ist, dass das Risiko einer aplastischen Anämie angesichts der durch die Verwendung gewährten Vorteile als akzeptabel eingestuft wird (siehe Indikationen ). ORDINARILY A PATIENT SHOULD NOT BE PLACED ON AND/OR CONTINUED ON FELBATOL® WITHOUT CONSIDERATION OF APPROPRIATE EXPERT HEMATOLOGIC CONSULTATION.

Bei Felbatol® -behandelten Patienten aplastische Anämie (Pancytopenie in Gegenwart eines Knochenmarks, das weitgehend von hämatopoetischen Vorläufern abgebaut ist) tritt bei einer Inzidenz auf, die mehr als 100 -fach höher sein kann als die in der unbehandelten Bevölkerung (d. H. 2 bis 5 pro Million Personen pro Jahr). Das Todesrisiko bei Patienten mit aplastischer Anämie variiert im Allgemeinen in Abhängigkeit von seiner Schwere und Ätiologie; Die aktuellen Schätzungen der Todesfälle des Falls liegen im Bereich von 20 bis 30%, aber in der Vergangenheit wurden Raten von bis zu 70% gemeldet.

Es gibt zu wenige Felbatol® -Fälle und zu wenig bekannt, um eine zuverlässige Schätzung der Inzidenz des Syndroms oder seiner Fallfestigkeit zu ermöglichen oder die Faktoren zu identifizieren, wenn überhaupt, um vorherzusagen, wer ein höheres oder geringeres Risiko hat.

Bei der Behandlung von Patienten auf Felbatol® sollte berücksichtigt werden, dass die klinische Manifestation einer aplastischen Anämie erst nach dem Patienten mit Felbatol® nicht beobachtet werden kann (z. Die Verletzung von Knochenmark -Stammzellen, die letztendlich für die Anämie verantwortlich sind, können jedoch Wochen bis Monate zuvor auftreten. Dementsprechend sind Patienten, die von Felbatol® abgesetzt werden, für einen danach variablen und unbekannten Zeitraum für die Entwicklung einer Anämie ausgesetzt.

Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko für die Entwicklung einer aplastischen Anämie unter Dauer der Exposition ändert. Infolgedessen ist es nicht sicher anzunehmen, dass ein Patient, der seit langem Zeitraum von Felbatol® ohne Anzeichen einer hämatologischen Anomalie war, ohne Risiko ist.

Es ist nicht bekannt, ob die Dosis von Felbatol® die Inzidenz von aplastischer Anämie beeinflusst.

Es ist nicht bekannt, ob die damit verbundene Anwendung von Antiepileptika und/oder anderen Arzneimitteln die Inzidenz von aplastischer Anämie beeinflusst.

Eine aplastische Anämie entwickelt sich typischerweise ohne voronitoritorische klinische oder Laborzeichen das vollständige Syndrom mit Anzeichen von Infektionsblutungen oder Anämie. Dementsprechend kann routinemäßige Blutuntersuchungen nicht zuverlässig verwendet werden, um die Inzidenz von aplastischer Anämie zu verringern, aber in einigen Fällen ermöglicht es den Nachweis der hämatologischen Veränderungen, bevor sich das Syndrom klinisch erklärt. Felbatol® sollte abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten.

2. Leberversagen

Die Bewertung der Erfahrung nach dem Stempeln legt nahe, dass ein akuter Leberversagen mit der Verwendung von Felbatol® verbunden ist. Die gemeldete Rate in den USA betrug etwa 6 Fälle von Leberversagen, die zu Tod oder Transplantation pro 75000 Patientenjahre führten. Diese Rate ist eine Unterschätzung aufgrund der Berichterstattung und die tatsächliche Rate könnte erheblich höher sein. Wenn beispielsweise die Berichtsrate 10% beträgt, wäre die tatsächliche Rate ein Fall pro 1250 Patientenjahre.

Von den angegebenen Fällen führte etwa 67% zu einer Todes- oder Lebertransplantation innerhalb von 5 Wochen nach Beginn der Anzeichen und Symptome eines Leberversagens. Der früheste Beginn einer schweren Leberfunktionsstörung, die anschließend durch Leberversagen folgte, betrug 3 Wochen nach Beginn von Felbatol®. Obwohl einige Berichte dunkle Urin- und unspezifische prodromale Symptome (z. B. Anorexie -Unwohlsein und gastrointestinale Symptome) in anderen Berichten beschrieben haben, war nicht klar, ob prodromale Symptome dem Beginn von Gelbsucht vorausgingen.

Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko einer Leberversagen mit Expositionsdauer ändert oder nicht.

Es ist nicht bekannt, ob die Dosierung von Felbatol® die Inzidenz von Leberversagen beeinflusst.

Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Antiepileptika und/oder anderer Arzneimittel die Inzidenz von Leberversagen beeinflusst.

Felbatol® sollte für niemanden mit einer Leberfunktionsstörung vorgeschrieben werden.

Die Behandlung mit Felbatol® sollte nur bei Personen ohne aktive Lebererkrankung und mit normalen Basis -Serum -Transaminasen eingeleitet werden. Es wurde nicht nachgewiesen, dass periodische Serumtransaminase-Tests schwere Verletzungen verhindern werden, aber es wird allgemein angenommen, dass eine frühzeitige Erkennung einer durch Drogen induzierten Leberverletzung zusammen mit dem sofortigen Rückzug des verdächtigen Arzneimittels die Wahrscheinlichkeit für die Genesung erhöht. Es stehen keine Informationen zur Verfügung, die dokumentiert, wie schnell Patienten voranschreiten können

Normale Leberfunktion für Leberversagen, aber andere von Hepatotoxinen bekannte Medikamente können schnell Leberversagen verursachen (z. B. von normalen Enzymen bis zu Leberversagen in 2-4 Wochen). Dementsprechend wird die Überwachung der Serumtransaminasespiegel (AST und ALT) zu Studienbeginn und danach regelmäßig empfohlen. Je häufiger die Überwachung desto größer ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer frühen Erkennung, der genaue Zeitplan für die Überwachung ist eine Frage des klinischen Urteils.

Felbatol® sollte abgesetzt werden, wenn entweder Serum -AST- oder Serum -ALT -Spiegel um das 2 -fache der Obergrenze der normalen oder wenn klinische Anzeichen und Symptome auf Leberversagen hinweisen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ). PATIENTS WHO DEVELOP EVIDENCE OF HEPATOCELLULAR INJURY WHILE ON FELBATOL® AND ARE WITHDRAWN FROM THE DRUG FOR ANY REASON SHOULD BE PRESUMED TO BE AT INCREASED RISK FOR LIVER INJURY IF FELBATOL® IS REINTRODUCED. ACCORDINGLY SUCH PATIENTS SHOULD NOT BE CONSIDERED FOR RE-TREATMENT.

Beschreibung für Felbatol

Felbatol® (Felbamat) ist ein Antiepileptikum mit 400 mg und 600 mg Tabletten und als 600 mg/5 ml -Suspension für die orale Verabreichung. Sein chemischer Name ist 2-Phenyl-L3-Propandiol-Dicarbamat.

Felbamat ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver mit einem charakteristischen Geruch. Es ist sehr leicht löslich in Wasser in Ethanol, die in Methanol leicht löslich und in Dimethylsulfoxid frei löslich löslich ist. Das Molekulargewicht beträgt 238,24; Die molekulare Formel von Felbamat ist c ₁₁ H ₁₄ N ₂ O ₄ ; Seine strukturelle Formel ist:

Die inaktiven Inhaltsstoffe für Felbatol® (Felbamat) Tabletten 400 mg und 600 mg sind Stärkemikristallin -Cellulose -Croscarmellose -Natrium -Lactose -Magnesium -Stearat FD

Verwendung für Felbatol

Felbatol® ist nicht als antiepileptische Behandlung der ersten Linie angezeigt (siehe WARNUNGS ). Felbatol® is recommended for use only in those patients who respond inadequately to alternative treatments Und whose Epilepsie is so severe that a substantial risk of aplastic anemia Und/or liver failure is deemed acceptable in light of the benefits conferred by its use.

If these criteria are met and the patient has been fully advised of the risk and has provided written acknowledgement Felbatol® can be considered for either monotherapy or adjunctive therapy in the treatment of partial seizures with and without generalization in adults with epilepsy and as adjunctive therapy in the treatment of partial and generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome in children.

Dosierung für Felbatol

Felbatol® (Felbamat) wurde als Monotherapie und Zusatztherapie bei Erwachsenen und als Zusatztherapie bei Kindern mit Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht. Da Felbatol® zu bestehenden AEDs hinzugefügt oder ersetzt wird, wird dringend empfohlen, die Dosierung dieser AEDs im Bereich von 20 bis 33% zu verringern, um Nebenwirkungen zu minimieren (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Unterabschnitt).

Dosierungsanpassung in der Renal beeinträchtigt

Felbamat sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht verwendet werden. In den renal beeinträchtigten Start- und Wartungsdosen sollten um die Hälfte reduziert werden (siehe Klinische Pharmakologie / Pharmakokinetik Und VORSICHTSMASSNAHMEN ). Zusatz therapy with medications which affect felbamate plasma concentrations especially AEDs may warrant further reductions in felbamate daily doses in patients with renal dysfunction.

Erwachsene (14 Jahre alt und älter)

Die Mehrheit der Patienten erhielt in klinischen Studien 3600 mg/Tag in klinischen Studien, in denen ihre Verwendung sowohl als Monotherapie als auch als Zusatztherapie bewertet wurde.

Monotherapie: (Anfangstherapie) Felbatol® (Felbamat) wurde nicht systematisch als anfängliche Monotherapie bewertet. Felbatol® mit 1200 mg/Tag in geteilten Dosen drei- oder viermal täglich einleiten. Dem Prescriber wird empfohlen, zuvor unbehandelte Patienten unter enger klinischer Aufsicht zu titrieren, wodurch die Dosierung in Schritten von 600 mg in Schritten von 600 mg bis 2400 mg/Tag basierend auf klinischem Ansprechen und danach auf 3600 mg/Tag, falls klinisch angegeben ist, erhöht wird.

Umwandlung zur Monotherapie: Felbatol® mit 1200 mg/Tag in geteilten Dosen drei- oder viermal täglich einleiten. Reduzieren Sie die Dosierung der gleichzeitigen AEDs um ein Drittel bei der Initiierung der Felbatol®-Therapie. In Woche 2 erhöhen Sie die Felbatol®-Dosierung auf 2400 mg/Tag und reduzieren die Dosierung anderer AEDs auf ein zusätzliches Drittel ihrer ursprünglichen Dosierung. In Woche 3 erhöhen Sie die Felbatol® -Dosierung auf 3600 mg/Tag und verringern die Dosierung anderer AEDs weiterhin klinisch.

Zusatztherapie: Felbatol® sollte bei 1200 mg/Tag in geteilten Dosen drei- oder viermal täglich hinzugefügt werden, während die vorhandene AEDs um 20% reduziert werden, um die Plasmakonzentrationen von gleichzeitigen Phenytoin -Valprosäure -Phenobarbital- und Carbamazepin und deren Metaboliten zu kontrollieren. Eine weitere Reduzierung der begleitenden AEDs -Dosierung kann erforderlich sein, um die Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen zu minimieren. Erhöhen Sie die Dosierung von Felbatol® um 1200 mg/Tag in den wöchentlichen Intervallen auf 3600 mg/Tag. Die meisten Nebenwirkungen, die während der Felbatol® Adjounctive -Therapie beobachtet werden, wird die Auflösung der Dosierung der gleichzeitigen AEDs verringert.

Tabelle 6: Dosierungstisch (Erwachsene)

Während die oben genannten Felbatol® -Konvertierungsrichtlinien innerhalb von 3 Wochen zu einer Felbatol® 3600 mg/Tag -Dosis bei einigen Patienten führen können, wurde in einer Titration von 3600 mg/Tag Felbatol® -Dosis in nur 3 Tagen mit angemessener Anpassung anderer AEDs erreicht.

Kinder mit Lennox-Gastaut-Syndrom (2-14 Jahre)

Zusatztherapie: Felbatol® sollte in geteilten Dosen drei- oder viermal täglich mit 15 mg/kg/Tag zugesetzt werden, während die gegenwärtigen AEDs um 20% reduziert werden, um die Plasmaspiegel an gleichzeitiger Phenytoin -Valproins -Säure -Phenobarbital und Carbamazepin und deren Metaboliten zu kontrollieren. Eine weitere Reduzierung der begleitenden AEDs -Dosierung kann erforderlich sein, um die Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen zu minimieren. Erhöhen Sie die Dosierung von Felbatol® um 15 mg/kg/Tag in den wöchentlichen Intervallen auf 45 mg/kg/Tag. Die meisten Nebenwirkungen, die während der Felbatol® Adjounctive -Therapie beobachtet werden, wird die Auflösung der Dosierung der gleichzeitigen AEDs verringert.

Wie geliefert

Felbatol® (Felbamat) -Tabletten 400 mg sind gelb erzielte Kapsel-förmige Tabletten auf der einen Seite um 0430 und Felbatol 400 auf der anderen Seite; Erhältlich in Flaschen von 100 (NDC 0037-0430-01). Felbatol® (Felbamat) -Tabletten 600 mg sind peachfarbene bewertete Kapsel-förmige Tabletten auf der einen Seite um 0431 und Felbatol 600 auf der anderen Seite; Erhältlich in Flaschen von 100 (NDC 0037-0431-01). Felbatol® (Felbamat) orales Suspension 600 mg/5 ml ist pfirsichfarben; Erhältlich in 8 Unzenflaschen (NDC 0037-0442-67) und 32 Unzenflaschen (NDC 0037-0442-17).

Schütteln Sie die Suspension gut, bevor Sie es verwenden. Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F). In engstem Behälter geben.

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu berichten, wenden Sie sich an Meda Pharmaceuticals Inc. unter 1-800-526-3840 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.sov/medwatch.

Meda Pharmaceuticals Inc. Somerset NJ 08873. Rev. 7/11

Nebenwirkungen for Felbatol

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu berichten, wenden Sie sich an Meda Pharmaceuticals Inc. unter 1-800-526-3840 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.eov/medwatch.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Felbatol® (Felbamat) bei Erwachsenen während der Monotherapie beobachtet werden, sind Anorexie -Erbrechen von Schlaflosigkeit Übelkeit und Kopfschmerzen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Felbatol® bei Erwachsenen während der Zusatztherapie beobachtet werden, sind Anorexie -Erbrechen von Schlaflosigkeit Schwindel -Schwindel -Schläfrigkeit und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Felbatol® bei Kindern während der Zusatztherapie beobachtet werden, sind Anorexie -Erbrechen von Schlaflosigkeit Kopfschmerzen und Schläfrigkeit.

Hepatitis B -Impfstoff Nebenwirkungen Baby

Die Abbrecherrate aufgrund unerwünschter Erfahrungen oder Interstromkrankheiten bei erwachsenen Felbamat -Patienten betrug 12 Prozent (120/977). Die Abbrecherrate aufgrund unerwünschter Erfahrungen oder interkurrischer Krankheiten bei pädiatrischen Felbamat -Patienten betrug sechs Prozent (22/357). Bei Erwachsenen waren die mit der verursachten Körpersysteme, die mit diesen Abnahmen in der Reihenfolge der Häufigkeit verbunden sind: Verdauung (NULL,3%) psychologischer (NULL,2%) Ganzkörper (NULL,7%) neurologisch (NULL,5%) und Dermatologischer (NULL,5%). Bei Kindern waren die Körpersysteme, die mit der Verursachung dieser Entzug in der Reihenfolge der Häufigkeit verbunden sind: Verdauung (NULL,7%) neurologischer (NULL,4%) Dermatologischer (NULL,4%) psychologischer (NULL,1%) und Ganzkörper (NULL,0%). Bei Erwachsenen waren spezifische Ereignisse mit einer Inzidenz von 1%oder mehr mit der Verursachung dieser Abhebungen in der Reihenfolge der Häufigkeit verbunden: Anorexie (NULL,6%) Übelkeit (NULL,4%) Ausschlag (NULL,2%) und Gewichtsabnahme (NULL,1%). Bei Kindern war spezifische Ereignisse mit einer Inzidenz von 1% oder höher im Zusammenhang mit der Verursachung dieser Abhebungen in der Reihenfolge der Häufigkeitsausschlag (NULL,1%).

Inzidenz in klinischen Studien

Der Prescriber sollte sich bewusst sein, dass die in der folgenden Tabelle genannten Zahlen nicht verwendet werden können, um die Inzidenz von Nebenwirkungen im Verlauf der üblichen medizinischen Praxis vorherzusagen, in der die Patienteneigenschaften und andere Faktoren von denen unterscheiden, die in den klinischen Studien vorherrschten. In ähnlicher Weise können die zitierten Frequenzen nicht mit den Zahlen verglichen werden, die aus anderen klinischen Untersuchungen mit unterschiedlichen Untersuchungsbehandlungen und Verwendungszwecken erhalten wurden, einschließlich der Verwendung von Felbatol® (Felbamat) als zusätzliche Therapie, bei der die Inzidenz unerwünschter Ereignisse aufgrund von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln höher sein kann. Die zitierten Zahlen liefern dem Verschreibungsarzt jedoch eine gewisse Grundlage für die Schätzung des relativen Beitrags von Arzneimitteln und nicht -nicht -Faktoren zur Nebenwirkungsinzidenzrate in der untersuchten Bevölkerung.

Erwachsene

Inzidenz in kontrollierten klinischen Studien - Monotherapiestudien bei Erwachsenen

Die Tabelle, die folgt, zählt unerwünschte Ereignisse auf, die bei einer Inzidenz von 2% oder mehr bei 58 erwachsenen Patienten auftraten, die Felbatol®-Monotherapie bei Dosierungen von 3600 mg/Tag in doppeltblind kontrollierten Studien erhielten. Tabelle 3 zeigt berichtete unerwünschte Ereignisse, die mit Standard-WHO-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert wurden.

Tabelle 3: Erwachsene Behandlungsmesser nachteilige Ereignisse Inzidenz in kontrollierten Monotherapieversuchen

Inzidenz in kontrollierten add-on klinischen Studien bei Erwachsenen

Tabelle 4 zählt unerwünschte Ereignisse auf, die bei einer Inzidenz von 2% oder mehr bei 114 erwachsenen Patienten, die Felbatol® Adjunktive-Therapie in Add-On-kontrollierten Studien mit Dosierungen von bis zu 3600 mg/Tag erhielten, auftraten. Berichtete unerwünschte Ereignisse wurden mit Standard-WHO-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert.

Viele nachteilige Erfahrungen, die während der Zusatztherapie aufgetreten sind, können auf Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zurückzuführen. Nachteilige Erfahrungen während der Zusatztherapie wurden typischerweise mit Umwandlung in die Monotherapie oder mit der Anpassung der Dosierung anderer Antiepileptika aufgelöst.

Tabelle 4: Erwachsene Behandlung mit Behandlungsempfängern in kontrollierter Add-On-Studien

Kinder

Inzidenz in einer kontrollierten Add-On-Studie bei Kindern mit Lennox-Gastaut-Syndrom

Tabelle 5 zählt unerwünschte Ereignisse auf, die mehr als einmal bei 31 pädiatrischen Patienten auftraten, die Felbatol® bis zu 45 mg/kg/Tag oder maximal 3600 mg/Tag erhielten. Berichtete unerwünschte Ereignisse wurden mit Standard-WHO-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert.

Tabelle 5: Kinderbehandlungsverlustereignisereignis Inzidenz in kontrollierten Add-On-Lennox-Gastaut-Studien

Andere Ereignisse, die in Verbindung mit der Verwaltung von Felbatol® (Felbamat) beobachtet wurden

In den Absätzen, die den unerwünschten klinischen Ereignissen als denen in den vorhergehenden Tabellen folgen, die in insgesamt 977 Erwachsenen und 357 Kindern auftraten, die Felbatol® (Felbamat) ausgesetzt sind und die vernünftigerweise mit seiner Verwendung verbunden sind, werden vorgestellt. Sie sind in der Reihenfolge der abnehmenden Häufigkeit aufgeführt. Da in den Berichten Ereignisse zitieren, die in offenen Label und unkontrollierten Studien beobachtet wurden, kann die Rolle von Felbatol® bei ihrer Kausalität nicht zuverlässig bestimmt werden.

Ereignisse werden in den Kategorien des Körpersystems eingestuft und in der Reihenfolge der abnehmenden Frequenz unter Verwendung der folgenden Definitionen aufgezählt: Häufige unerwünschte Ereignisse werden definiert als diejenigen, die bei mindestens 1/100 Patienten zu einem oder mehreren Fällen auftreten. Seltene unerwünschte Ereignisse sind diejenigen, die bei 1/100-1/1000-Patienten auftreten. und seltene Ereignisse sind diejenigen, die bei weniger als 1/1000 Patienten auftreten.

Die Ereignisfrequenzen werden berechnet, wenn die Anzahl der Patienten, die ein Ereignis berichten, geteilt durch die Gesamtzahl der Patienten (n = 1334), die Felbatol® ausgesetzt sind.

Körper als Ganzes: Häufig: Gewichtserhöhung Asthenie Unglückliche Influenza-ähnliche Symptome; Selten: Anaphylaktoidreaktion Brustschmerzen subsernal.

Herz -Kreislauf: Häufig: Palpitation Tachykardie; Selten: Supaventrikuläre Tachykardie.

Zentralnervensystem: Häufig: Agitation Psychologische Störung Aggressive Reaktion: Selten: Halluzination Euphorie Selbstmordversuch Migräne.

Verdauungs: Häufig: SGOT nahm zu; Selten: Der Appetit der Ösophagitis nahm zu; Selten: Wurde erhöht.

Hämatologisch: Selten: Lymphadenopathie Leukopenie Leukozytose Thrombozytopenie Granulozytopenie; Selten: Antinuklear -Faktor -Test positive qualitative Thrombozytenstörung Agranulozytose.

Stoffwechsel/Ernährung: Selten: Hypokaliämie Hyponatriämie LDH erhöhte die alkalische Phosphatase erhöhte die Hypophosphatämie; Selten: Die Kreatininphosphokinase nahm zu.

Muskuloskelett: Selten: Dystonie.

Dermatologisch: Häufig: Pruritus; Selten: Urticaria Bullous Eruption; Selten: Bukkale Schleimhautschwellungen Stevens-Johnson-Syndrom.

Besondere Sinne: Selten: Photosensitivität allergischer Reaktion.

Nach dem Stempeln unerwünschte Ereignisberichte nach

Freiwillige Berichte über unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die Felbatol® (normalerweise in Verbindung mit anderen Arzneimitteln) einnehmen, wurden seit der Markteinführung erhalten und haben möglicherweise keine kausale Beziehung zu den Arzneimitteln. Dazu gehören die folgenden Body -Systeme:

Körper als Ganzes: Neoplasma Sepsis L.E. Syndrom SIDS plötzliche Tod Ödeme Hypothermie hyperpyrexie streng.

Herz -Kreislauf: Vorhofflimmern atrialer Arrhythmien Herzstillstand torsade de punkten Herzversagen Hypotonie Hypertonie sputierende Thrombophlebitis Ischämie-Nekrose-Gangrän periphere Ischämie Bradykardie Henoch-Schonlein Purpura (Vaskulitis).

Zentral Täuschungsvelusions -Paralyse Mononeuritis cerebrovaskuläre Störung Hirnödem Coma Manische Reaktion Enzephalopathie Paranoide Reaktion Nystagmus choreoathetose extrapyramidale Störung Verwirrungspsychosestatus Epilepticus Dyskinesia Dysarthrie Atemdepression APathie Konzentration beeinträchtigt beeinträchtigt.

Dermatologisch: Abnormaler Körpergeruch schwitzen Flechtenplanus Livedo Reticularis Alopecia Toxic Epidermal Necrolyse.

Amox/K Clav 875 mg

Verdauungs: (Siehe WARNUNGS ) Hepatitis -Leberversagen G.I. Blutung Hyperammonämie Pankreatitis Hämatemese Gastritis Rektalblemung Bludengingivalblutungen erworbener Megakolon Ileus Darm Obstruktion Enteritis ulceratorische Stomatitis Glossitis Dysphagie Gelbsucht Magen Ulkus Magendilatation Gastroesophagale Reflux.

Fetale Störungen: Fetale Todesmikrozephalie -Fehlbildung Adencephale Encephalocele.

Hämatologisch: (Siehe WARNUNGS ) Erhöhte und verkleinerte Prothrombinzeit-Anämie-hypochromische Anämie Aplastische Anämie Panzytopenie Hämolytisches urämisches Syndrom Erhöhtes mittleres Korpuskulärvolumen (MCV) mit und ohne Anämie-Koagulationsstörung Eosinophilie Hämolytische Anämie-Leukämie einschließlich myelogener Leukämie und Lymphom, einschließlich T-Zell- und B-Zell-Lymphoproliferationsstörungen.

Stoffwechsel/Ernährung: Hypernatriämie. Hypoglykämie SIADH Hypomagnesiämie Dehydration Hyperglykämie Hypokalzämie.

Muskuloskelett: Arthralgie. Muskelschwäche Unwillkürlich Muskelkontraktion Rhabdomyolyse.

Atemweg: Dyspnoe -Pneumonie -Pneumonitis Hypoxie Epistaxis Pleura -Erguss Atemnotsuffizienz Lungenblutung Asthma.

Besondere Sinne: Hemianopsia. Verringerte Hörkonjunktivitis.

Urogenital: Menstruationsstörung Akutes Nierenversagen Hepatorenal -Syndrom Hämaturie Harnretention Nephrose Vaginalblutung Abnormale Nierenfunktion Dysurie Plazenta -Störung.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Missbrauch

Missbrauch potential was not evaluated in human studies.

Abhängigkeit

Ratten verabreichten Felbamat oral in den Dosen 8,3 -fache der empfohlenen menschlichen Dosis pro Woche für 5 aufeinanderfolgende Wochen zeigten keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit, gemessen durch Gewichtsverlust nach dem Entzug von Arzneimitteln am 7. Tag von jeder Woche.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Felbatol

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Arzneimittelinteraktionsdaten wurden aus kontrollierten klinischen Studien und Studien mit ansonsten gesunden Erwachsenen mit Epilepsie erhalten.

Verwendung in Verbindung mit anderen Antiepileptika

(sehen Dosierung und Verwaltung ):

Die Zugabe von Felbatol® zu Antiepileptika (AEDs) beeinflusst die stationären Plasmakonzentrationen von AEDs. Der Nettoeffekt dieser Wechselwirkungen ist in Tabelle 2 zusammengefasst:

Tabelle 2: Steady-State-Plasmakonzentrationen von Felbatol, wenn sie mit anderen AEDs zusammengefasst sind

Spezifische Wirkungen von Felbatol® auf andere Antiepileptika

Phable : Felbatol® causes an increase in steady-state phenytoin plasma concentrations. In 10 otherwise healthy subjects with Epilepsie ingesting phenytoin the steady-state trough (Cmin) phenytoin plasma concentration was 17±5 micrograms/mL. The steady-state Cmin increased to 21±5 micrograms/mL when 1200 mg/day of felbamate was coadministered. Increasing the felbamate dose to 1800 mg/day in six of these subjects increased the steady-state phenytoin Cmin to 25±7 micrograms/mL. In order to maintain phenytoin levels limit adverse experiences Und achieve the felbamate dose of 3600 mg/day a phenytoin dose reduction of approximately 40% was necessary for eight of these 10 subjects.

In einer kontrollierten klinischen Studie führte eine 20% ige Reduktion der Phenytoin -Dosis bei der Initiations -Offelbatol® -Therapie zu Phenytoinspiegeln, die mit denen vor der Verabreichung von Felbatol® vergleichbar waren.

Carbamazepin : Felbatol® causes a decrease in the steady-state carbamazepine plasma concentrations Und an increase in the steady-state carbamazepine epoxide plasma concentration. In nine otherwise healthy subjects with Epilepsie ingesting carbamazepine the steady-state trough (Cmin) carbamazepine concentration was 8±2 micrograms/mL. The carbamazepine steady-state Cmin decreased 31% to 5±1 micrograms/mL when felbamate (3000 mg/day divided into three doses) was coadministered. Carbamazepin epoxide steady-state Cmin concentrations increased 57% from 1.0±0.3 to 1.6±0.4 micrograms/mL with the addition of felbamate.

In klinischen Studien wurden ähnliche Veränderungen in Carbamazepin und Carbamazepin -Epoxid beobachtet.

Valproat : Felbatol® causes an increase in steady-state valproate concentrations. In four subjects with Epilepsie ingesting valproate the steady-state trough (Cmin) valproate plasma concentration was 63±16 micrograms/mL. The steady-state Cmin increased to 78±14 micrograms/mL when 1200 mg/day of felbamate was coadministered. Increasing the felbamate dose to 2400 mg/day increased the steady-state valproate Cmin to 96±25 micrograms/mL. Corresponding values for free valproate Cmin concentrations were 7±3 9±4 Und 11±6 micrograms/mL for 0 1200 Und 2400 mg/day Felbatol® respectively. The ratios of the AUCs of unbound valproate to the AUCs of the total valproate were 11.1% 13.0% Und 11.5% with coadministration of 0 1200 Und 2400 mg/day ofFelbatol® respectively. This indicates that the protein binding of valproate did not change appreciably with increasing doses ofFelbatol®.

Phenobarbital : Die gleichzeitige Verabreichung von Felbamat mit Phenobarbital führt zu einem Anstieg der Phenobarbitalplasmakonzentrationen. Bei 12 ansonsten gesunden männlichen Freiwilligen, die Phenobarbital die Phenobarbitalkonzentration des stationären Zustands (Cmin) aufnehmen, betrug 14,2 Mikrogramm/ml. Die Cmin-Konzentration des stationären Zustands stieg auf 17,8 Mikrogramm/ml, wenn 2400 mg/Tag Felbamat für eine Woche koadministeriert wurden.

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Felbatol®

Phable : Phable causes an approximate doubling of the clearance ofFelbatol® (felbamate) at steady-state Und therefore the addition of phenytoin causes an approximate 45% decrease in the steady-state trough concentrations ofFelbatol® as compared to the same dose ofFelbatol® given as monotherapy.

Carbamazepin : Carbamazepin causes an approximate 50% increase in the clearance of Felbatol® at steady-state Und therefore the addition of Carbamazepin results in an approximate 40% decrease in the steady-state trough concentrations of Felbatol® as compared to the same dose of Felbatol® given as monotherapy.

Valproat : Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Valproat keine signifikante Auswirkung von Felbatol® im stationären Zustand hat. Daher wird nicht erwartet, dass die Zugabe von Valproat einen klinisch wichtigen Effekt auf Felbatol® -Plasmakonzentrationen (Felbamat) hat.

Phenobarbital : Es scheint, dass Phenobarbital die Plasma -Felbamatkonzentrationen verringern kann. Es wurde festgestellt, dass der Plasma-Felbamat-Konzentrationen von Steady 29% niedriger ist als die mittleren Konzentrationen einer Gruppe neu diagnostizierter Probanden mit Epilepsie, die ebenfalls 2400 mg Felbamat pro Tag erhielten.

Auswirkungen von Antazida auf Felbatol®

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption einer 2400 mg Dosis Felbatol® als als Tabletten angegebene Monotherapie waren bei Koadministerien mit Antazida nicht betroffen.

Auswirkungen von Erythromycin auf Felbatol®

Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin (1000 mg/Tag) für 10 Tage veränderte nicht die pharmakokinetischen Parameter von Cmax Cmin AUC cl/kg oder tmax bei Felbamat -tägliche Dosen von 3000 oder 3600 mg/Tag in 10 ansonsten gesunden Themen mit Epilepsie.

Auswirkungen von Felbatol® auf orale Kontrazeptiva mit niedriger Dosis-Kombination

Eine Gruppe von 24 nicht rauchenden, gesunden weißen Freiwilligen, die auf einem oralen Verhütungsschema mit 30 µg Ethinylstradiol und 75 µg Gestodene für mindestens 3 Monate lang 2400 mg/Tag mit Felbamat von Mittelzyklus (Tag 15) (Tag 14) von zwei aufgebauten Oral -Discutive -Verhandlungen enthielt. Die Behandlung mit Felbamat führte zu einer 42% igen Abnahme des Gestdengen-Auc 0-24, es wurde jedoch kein klinisch relevanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Ethinyl-Östradiol beobachtet. Kein Freiwilliger zeigte hormonelle Hinweise auf einen Eisprung, aber ein Freiwilliger berichtete während der Felbamatbehandlung intermenstruelle Blutungen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Es sind keine Wechselwirkungen von Felbatol® mit häufig verwendeten Labortests bekannt.

Warnungen for Felbatol

Sehen Warnungen mit Kartons in Bezug auf aplastische Anämie und Leberversagen.

Antiepileptika sollten aufgrund der Möglichkeit einer zunehmenden Anfallsfrequenz nicht plötzlich abgesetzt werden.

Selbstmordverhalten und Vorstellung

Antiepileptika (AEDs) einschließlich Felbatol ® erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten bei Patienten, die diese Medikamente für jegliche Indikation einnehmen. Patienten, die mit AED für eine Indikation behandelt werden, sollten auf Entstehung oder Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder Verhalten und/oder ungewöhnlichen Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Poolierte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) von 11 verschiedenen AEDs zeigten, dass Patienten, die randomisiert zu einem der AEDs randomisiert wurden, ungefähr doppelt so hoch wietlich das Risiko (angepasstes relatives Risiko 1,895% CI: 1,22,7) des Selbstmorddenkens oder Verhaltens im Vergleich zu Patienten, die zu einem Placebo randomisiert wurden. In diesen Studien, die eine mediane Behandlungsdauer von 12 Wochen hatten, betrug die geschätzte Inzidenzrate des Selbstmordverhaltens oder der Vorstellung von 27863 AED-behandelten Patienten 0,43% im Vergleich zu 0,24% bei 16029 Placebo-behandelten Patienten, die einen Anstieg von ungefähr einem Fall von Suiziddenken oder Verhalten pro 530 behandelten Patienten repräsentieren. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei medikamentenbehandelten Patienten, und keiner bei mit Placebo behandelten Patienten ist zu klein, um eine Schlussfolgerung über den Selbstmord der Arzneimitteleffekte auf den Arzneimittel zuzulassen.

Das erhöhte Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und für die Dauer der Bewertung der Behandlungen bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen erstreckten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten über 24 Wochen nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen war in den analysierten Daten im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos mit AEDs unterschiedlicher Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre).

Tabelle 1: zeigt ein absolutes und relatives Risiko durch Indikation für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 1 - Risiko durch Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder Verhalten war in klinischen Studien zur Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für die Epilepsie- und psychiatrischen Indikationen ähnlich.

Jeder, der über die Verschreibung von Felbatol oder einem anderen AED in Betracht gezogen wird, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität und einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und Verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und Verhalten auftreten, muss der Prescriber prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der Behandlung der Krankheit zusammenhängt.

Patienten, die ihre Pflegekräfte und Familien betreuen, sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen und über die Notwendigkeit informiert werden sollten, auf die Entstehung oder Verschlechterung der Anzeichen und Symptome von Depressionen auf ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens oder der Entstehung von Selbstmordgedanken oder Gedanken über Selbstverletzung aufmerksam zu sein. Verhaltensweisen von Besorgnis sollten sofort an Gesundheitsdienstleister gemeldet werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Felbatol

Dosierungsanpassung in der Renal beeinträchtigt

Eine Studie an ansonsten gesunden Personen mit Nierenfunktionsstörungen ergab, dass eine längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance von Felbamat mit einer abnehmenden Nierenfunktion verbunden sind. Felbamat sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht verwendet werden (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Mäuse erhielten Felbamat als Futtermischung 92 Wochen lang in Dosen von 300600 und 1200 mg/kg und Ratten wurden auch 104 Wochen lang durch Futtermischung in Dosen von 30100 und 300 (Männchen) oder 1030 und 100 (Frauen) mg/kg dosiert. Die maximalen Dosen in diesen Studien produzierten stationäre Plasmakonzentrationen, die bei epileptischen Patienten, die 3600 mg/Tag erhielten, gleich oder weniger als die Plasmakonzentrationen stationäre Plasmakonten entspricht. Bei hochdosierten männlichen und weiblichen Mäusen und bei hochdosierten weiblichen Ratten gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Adenome der Leberzellen. Die hepatische Hypertrophie war bei Mäusen hauptsächlich Männchen, aber auch bei Frauen signifikant erhöht. Die hepatische Hypertrophie wurde bei weiblichen Ratten nicht gefunden. Die Beziehung zwischen dem Auftreten von gutartigen hepatozellulären Adenomen und dem Befund der Leberhypertrophie infolge der Leberenzyminduktion wurde nicht untersucht. Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg der gutartigen interstitiellen Zelltumoren der Hoden bei hochdosierten männlichen Ratten, die Felbamat erhielten. Die Relevanz dieser Erkenntnisse für den Menschen ist unbekannt.

Infolge des Syntheseprozesses könnte Felbamat kleine Mengen von zwei bekannten tierischen Karzinogenen enthalten, das genotoxische Verbindungsethylcarbamat (Urethan) und das nichtgenotoxische Verbindungsmethylcarbamat. Es ist theoretisch möglich, dass ein 50 -kg -Patient, der 3600 mg Felbamat erhält, bis zu 0,72 Mikrogramm Urethan und 1800 Mikrogramm Methylcarbamat ausgesetzt sein kann. Diese täglichen Dosen betragen ungefähr 1/35000 (Urethan) und 1/5500 (Methylcarbamat) mg/kg und 1/10000 (Urethan) und 1/1600 (Methylcarbamat) auf einer mg/m ² Basis der Dosisspiegel bei Nagetieren als krebserregend. Jedes Vorhandensein dieser beiden Verbindungen in Felbamat, die in den Lebensdauerkarzinogenitätsstudien verwendet wurden, war nicht ausreichend, um Tumoren zu verursachen.

Mikrobielle und Säugetierzell -Assays zeigten keinen Hinweis auf eine Mutagenese in den Ames Salmonellen /Mikrosomenplatten -Test CHO/HGPRT Säugetierzellen -Vorwärts -Genmutationstest Assay Schwester Chromatid Austauschassay in CHO -Zellen und Knochenmarkytogenetik -Assay.

Reproduktions- und Fruchtbarkeitsstudien bei Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei oralen Dosen von bis zu 13,9 -fachen der täglichen Gesamtdosis des Menschen von 3600 mg auf mg/kg oder bis zu dreimal so viel wie die tägliche Gesamtdosis des Menschen auf einer mg/m ² Basis.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C

Die Inzidenz von Missbildungen war im Vergleich zur Kontrolle der Nachkommen von Ratten oder Kaninchen nicht erhöht, die Dosen bis zu 13,9 -mal (Ratten) und 4,2 -fach (Kaninchen) der täglichen Dosis mg/kg oder dreimal (Ratten) und weniger als zweimal (Kaninchen) die menschliche tägliche Dosis auf einer mg/m auf einer mg/m ² Basis. However in rats there was a decrease in pup weight Und an increase in pup deaths during lactation. The cause for these deaths is not known. The no effect dose for rat pup mortality was 6.9 times the human dose on a mg/kg basis or 1.5 times the human dose on a mg/m ² Basis.

Plazentalübertragung von Felbamat tritt bei Rattenwelpen auf. Es gibt jedoch keine Studien bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer der menschlichen Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Um Informationen zu den Auswirkungen der Utero -Exposition gegenüber Felbatol® -Ärzten zu erhalten, wird empfohlen, schwangeren Patienten zu empfehlen, die sich in das NAAED -Schwangerschaftsregister einnehmen. Dies kann durch Aufrufen der gebührenfreien Nummer 1-888-233-2334 erfolgen und muss von den Patienten selbst durchgeführt werden. Informationen zur Registrierung finden Sie auch auf der Website https://www.aedpregnancyregistry.org/.

Arbeit und Entbindung

Die Wirkung von Felbamat auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Pflegemütter

Felbamat wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Auswirkung auf das Pflegekind ist unbekannt (siehe Schwangerschaft Abschnitt).

Mometason Furoate Creme Verwendung im Gesicht

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Felbatol® bei anderen Kindern als bei denen mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine systematischen Studien bei geriatrischen Patienten durchgeführt. Klinische Studien mit Felbatol® umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Auswahl der Dosierung für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die stärkere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion des Lebers widerspiegelt, und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie.

Überdosierungsinformationen für Felbatol

Vier Probanden erhielten versehentlich Felbatol® (Felbamat) als zusätzliche Therapie in Dosierungen im Bereich von 5400 bis 7200 mg/Tag für Dauer zwischen 6 und 51 Tagen. Ein Subjekt, der eine Woche lang 5400 mg/Tag als Monotherapie erhielt, berichtete nicht über nachteilige Erfahrungen. Ein weiteres Subjekt versuchte Selbstmord durch Einnahme von 12000 mg Felbatol® in einem Zeitraum von 12 Stunden. Die einzigen nachteiligen Erfahrungen waren milde Magensache und eine Ruheherzfrequenz von 100 bpm. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Allgemein unterstützende Maßnahmen sollten eingesetzt werden, wenn Überdosierung auftritt. Es ist nicht bekannt, ob Felbamat dialyzierbar ist.

Kontraindikationen für Felbatol

Felbatol® is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Felbatol® its ingredients or known sensitivity to other carbamates. It should not be used in patients with a history of any blood dyscrasia or hepatic dysfunction.

Klinische Pharmakologie for Felbatol

Wirkungsmechanismus

Der Mechanismus, durch den Felbamat seine antikonvulsive Aktivität ausübt, ist unbekannt, aber in Tierversystemen, die zur Nachweis der Antikonvulsivitätsaktivität Felbamat entworfen werden, hat Felbamat im Allgemeinen mit anderen vermarkteten Antikonvulsiva. Felbamat wirkt bei Mäusen und Ratten im maximalen Elektroschock -Test den subkutanen Pentylenetrazol -Anfallstest und den subkutanen Pikrotoxin -Anfalls -Test. Felbamat zeigt auch eine antikonvulsive Aktivität gegen Anfälle, die durch intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Glutamat bei Ratten und N-Methyl-DL-Aspartinsäure bei Mäusen induziert werden. Der Schutz vor maximaler Elektroschock-induzierter Anfälle legt nahe, dass Felbamat eine Ausbreitung eines Effekts verringern kann. Der Schutz gegen Pentylenetrazol-induzierte Anfälle legt nahe, dass Felbamat einen Anfallschwellenwert erhöhen kann.

Rezeptorbindungsstudien in vitro zeigen, dass Felbamat eine schwache hemmende Wirkung auf die Bindung der GABA-Rezeptorbindung auf die Bindodiazepinrezeptor-Bindung aufweist und an der MK-801-Rezeptorbindungsstelle des NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplexes ohne Aktivität ist. Felbamat interagiert jedoch als Antagonist an der Strychnin-unempfindlichen Glycinerkennungsstelle des NMDA-Rezeptor-Ionophor-Komplexes. Felbamat schützt das Retina -Gewebe des Kükenembryos nicht wirksam vor den neurotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäure -Agonisten NMDA Kainate oder Quisqualat in vitro .

Die Metaboliten von Monocarbamat P-Hydroxy und 2-Hydroxy waren im maximaler Elektroschock-induzierten Anfallstest bei Mäusen inaktiv. Die Monokarbamat- und P-Hydroxy-Metaboliten hatten im Vergleich zu Felbamat im subkutanen Pentylenetrazol-Anfalls-Anfalls-Test nur eine schwache (NULL,2 bis 0,6) Aktivität. Diese Metaboliten haben nicht signifikant zur antikonvulsiven Wirkung von Felbamat beitragen.

Pharmakokinetik

Die Zahlen im pharmakokinetischen Abschnitt sind Mittelwert ± Standardabweichung.

Felbamat ist nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Über 90% der Radioaktivität nach einer Dosis von 1000 mg ¹⁴ C felbamat wurde im Urin gefunden. Die absolute Bioverfügbarkeit (oral und parenteral) wurde nicht gemessen. Es wurde gezeigt, dass das Tablet und die Suspension jeweils der in klinischen Studien verwendeten Kapsel bioäquivalent sind, und pharmakokinetische Parameter des Tablets und der Suspension sind ähnlich. Es gab keinen Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption der Tablette; Die Auswirkung der Lebensmittel auf die Absorption der Suspension wurde nicht bewertet.

Das Felbamat der oralen Verabreichung ist die vorherrschende Plasmapezies (etwa 90% der Plasma -Radioaktivität). Etwa 40-50% der absorbierten Dosis scheinen im Urin unverändert zu sein, und weitere 40% sind als nicht identifizierte Metaboliten und Konjugate vorhanden. Etwa 15% sind als ParahydroxyFelbamat 2-HydroxyFelbamat und Felbamat-Monokarbamat keine signifikante antikonvulsive Aktivität aufweisen.

Die Bindung von Felbamat an das menschliche Plasmaprotein war unabhängig von Felbamatkonzentrationen zwischen 10 und 310 Mikrogramm/ml. Die Bindung lag zwischen 22% und 25% hauptsächlich zu Albumin und war von der Albuminkonzentration abhängig.

Felbamat wird mit einer terminalen Halbwertszeit von 20 bis 23 Stunden ausgeschieden, die nach mehreren Dosen unverändert ist. Die Clearance nach einer einzelnen 1200 mg -Dosis beträgt 26 ± 3 ml/h/kg und nach mehreren täglichen Dosen von 3600 mg 30 ± 8 ml/h/kg. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug 756 ± 82 ml/kg nach einer Dosis von 1200 mg. Felbamat Cmax und AUC sind nach einzelnen und mehreren Dosen über einen Bereich von 100-800 mg Einzeldosen und 1200-3600 mg tägliche Dosen proportioniert. Der Cmin -Blutspiegel (Trog) sind ebenfalls proportional. Mehrere tägliche Dosen von 12002400 und 3600 mg ergaben Cmin -Werte von 30 ± 5 55 ± 8 und 83 ± 21 Mikrogramm/ml (n = 10 Patienten). Lineare und dosis proportionale Pharmakokinetik wurden auch in Dosen über 3600 mg/Tag bis zur maximalen Dosis von 6000 mg/Tag beobachtet. Felbamat ergab eine Dosis proportionale Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren über einen Bereich von 1530 und 45 mg/kg/Tag mit Spitzenkonzentrationen von 17 32 und 49 Mikrogramm/ml.

Die Auswirkungen von Rasse und Geschlecht auf die Felbamat -Pharmakokinetik wurden nicht systematisch bewertet, aber die Plasmakonzentrationen bei Männern (n = 5) und Frauen (n = 4), da Felbamat ähnlich war. Die Auswirkungen der Felbamatkinetik auf die Leberfunktionalbeeinträchtigung wurden nicht bewertet.

Nierenbehinderung

Felbamates einzelne Dosis -Monotherapie -pharmakokinetische Parameter wurden bei 12 ansonsten gesunden Personen mit Nierenbeeinträchtigung bewertet. Im Vergleich zu den Probanden mit normaler Nierenfunktion gab es eine Verringerung des Gesamtkörpers um 40-50% und eine Verlängerung der Halbwertszeit von 9 bis 15 Stunden bei Personen. Reduzierte Felbamat-Clearance und eine längere Halbwertszeit waren mit einer abnehmenden Nierenfunktion verbunden.

Pharmakodynamik

Typische physiologische Reaktionen

1. Herz -Kreislauf : Bei Erwachsenen gibt es keinen Einfluss von Felbamat auf den Blutdruck. Während der zusätzlichen Therapie und Monotherapie wurden kleine, aber statistisch signifikante mittlere Zunahme der Herzfrequenz beobachtet; Diese mittleren Erhöhungen von bis zu 5 bpm waren jedoch klinisch nicht signifikant. Bei Kindern wurden während der zusätzlichen Therapie oder Monotherapie mit Felbamat keine klinisch relevanten Blutdruck- oder Herzfrequenzänderungen beobachtet.
2. Andere Physiologic Effects : Die einzige andere Änderung der Vitalfunktionen war eine mittlere Abnahme von ungefähr 1 Atmung pro Minute in der Atemfrequenz während der Zusatztherapie bei Kindern. Bei Erwachsenen wurden während der Felbamat -Monotherapie und der Zusatztherapie statistisch signifikante mittlere Verringerung des Körpergewichts beobachtet. Bei Kindern gab es eine mittlere Verringerung des Körpergewichts während der Zusatztherapie und Monotherapie; Diese mittleren Änderungen waren jedoch statistisch nicht signifikant. Diese durchschnittliche Verringerung der Erwachsenen und Kinder betrugen zu Studienbeginn ungefähr 5% der mittleren Gewichte.

Klinische Studien

Die Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien stellten die Wirksamkeit von Felbatol® (Felbamat) als Monotherapie und zusätzliche Therapie bei Erwachsenen mit teilweise Einsatzanfällen mit oder ohne sekundäre Verallgemeinerung und bei partiellen und verallgemeinerten Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndom bei Kindern fest.

Felbatol® Monotherapy Trials in Erwachsene

Felbatol® (3600 mg/day given QID) Und low-dose valproate (15 mg/kg/day) were compared as monotherapy during a 112-day treatment period in a multicenter Und a single-center double-blind efficacy trial. Both trials were conducted according to an identical study design. During a 56-day baseline period all patients had at least four partial-onset seizures per 28 days Und were receiving one antiepileptic drug at a therapeutic level the most common being carbamazepine. In the multicenter trial baseline seizure frequencies were 12.4 per 28 days in the Felbatol® group Und 21.3 per 28 days in the low-dose valproate group. In the single-center trial baseline seizure frequencies were 18.1 per 28 days in the Felbatol® group Und 15.9 per 28 days in the low-dose valproate group. Patients were converted to monotherapy with Felbatol® or low-dose valproic acid during the first 28 days of the 112-day treatment period. Study endpoints were completion of 112 study days or fulfilling an escape criterion. Criteria for escape relative to baseline were: (1) twofold increase in monthly seizure frequency (2) twofold increase in highest 2-day seizure frequency (3) single generalized tonic-clonic seizure (GTC) if none occurred during baseline or (4) significant prolongation of GTCs. The primary efficacy variable was the number of patients in each treatment group who met escape criteria.

In der multizentrischen Studie betrug der Prozentsatz der Patienten, die Fluchtkriterien erfüllten, 40% (18/45) in der Felbatol®-Gruppe und 78% (39/50) in der niedrig dosierten Valproate-Gruppe. In der Einzel-Zentrum-Studie betrug der Prozentsatz der Patienten, die Fluchtkriterien erfüllten, 14% (3/21) in der Felbatol®-Gruppe und 90% (19/21) in der niedrig dosierten Valproate-Gruppe. In beiden Studien war der Unterschied im Prozentsatz der Patienten, die sich mit den Fluchtkriterien erfüllen, statistisch signifikant (P. <.001) in favor of Felbatol®. These two studies by design were intended to demonstrate the effectiveness of Felbatol® monotherapy. The studies were not designed or intended to demonstrate comparative efficacy of the two drugs. For example valproate was not used at the maximally effective dose.

Felbatol® Zusatz Therapy Trials in Erwachsene

Eine doppelblinde placebokontrollierte Crossover-Studie bestand aus zwei 10-wöchigen ambulanten Behandlungsperioden. Patienten mit refraktärer partieller Anfälle, die Phenytoin und Carbamazepin auf therapeutischen Niveaus erhielten, wurden Felbatol® (Felbamat) als Add-On-Therapie bei einer Startdosis von 1400 mg/Tag in drei geteilten Dosen auf 2600 mg/Tag in drei Dividen-Dosen verabreicht. Unter den 56 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben, betrug die Häufigkeit der Basisbeschlagnahme 20 pro Monat. Mit Felbatol® behandelte Patienten hatten weniger Anfälle als mit Placebo für jede Behandlungssequenz behandelte Patienten. Es gab einen Unterschied zwischen 23% (p = 0,018) Unterschied in der prozentualen Anfallsfrequenzreduktion zugunsten von Felbatol®.

Felbatol® 3600 mg/day given QID Und placebo were compared in a 28-day double-blind add-on trial in patients who had their stUndard antiepileptic drugs reduced while undergoing evaluations for surgery of intractable Epilepsie. All patients had confirmed partial-onset seizures with or without generalization seizure frequency during surgical evaluation not exceeding an average of four partial seizures per day or more than one generalized seizure per day Und a minimum average of one partial or generalized tonic-clonic seizure per day for the last 3 days of the surgical evaluation. The primary efficacy variable was time to fourth seizure after rUndomization to treatment with Felbatol® or placebo. Thirteen (46%) of 28 patients in the Felbatol® group versus 29 (88%) of 33 patients in the placebo group experienced a fourth seizure. The median times to fourth seizure were greater than 28 days in the Felbatol® group Und 5 days in the placebo group. The difference between Felbatol® Und placebo in time to fourth seizure was statistically significant (P=.002) in favor of Felbatol®.

Felbatol® Zusatz Therapy Trial in Kinder with Lennox-Gastaut Syndrome

In einer 70-tägigen doppelblind-placebokontrollierten Add-On-Studie im Lennox-Gastaut-Syndrom Felbatol® 45 mg/kg/Tag war QID das Placebo bei der Kontrolle der mit dieser Erkrankung verbundenen Mehrfachschlagstypen überlegen. Die Patienten hatten mindestens 90 atonische und/oder atypische Abwesenheitsanfälle pro Monat, während er therapeutische Dosierungen von einem oder zwei anderen Antiepileptikumsmedikamenten erhielt. Die Patienten hatten in der Vergangenheit die Vergangenheit, durchschnittlich acht Antiepileptika zu verwenden. Das am häufigsten verwendete Antiepileptikum während der Basiszeit war Valproinsäure. Die Häufigkeit aller Arten von Anfällen während der Basiszeit betrug 1617 pro Monat in der Felbatol® -Gruppe und 716 pro Monat in der Placebo -Gruppe. Statistisch signifikante Unterschiede in der Auswirkung auf die Anfallsfrequenz favorisierten Felbatol® gegenüber Placebo für Gesamtbefälle (26% Reduktion gegenüber 5% P. <.001) atonic seizures (44% reduction vs. 7% reduction P=.002) Und generalized tonic-clonic seizures (40% reduction vs. 12% increase P=.017). Parent/guardian global evaluations based on impressions of quality of life with respect to alertness verbal responsiveness general well-being Und seizure control significantly (P < .001) favored Felbatol® over placebo.

Wenn die Wirksamkeit durch das Geschlecht in vier gut kontrollierten Studien mit Felbamat als Zusatz und Monotherapie bei partiellen Anfällen und Lennox-Gastaut-Syndrom analysiert wurde, wurde bei 122 Männern und 142 Frauen eine ähnliche Reaktion beobachtet.

Patienteninformationen für Felbatol

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Verwendung von Felbatol® mit aplastischer Anämie und Leberversagen potenziell tödliche Bedingungen akut oder über einen langfristigen.

Der Arzt sollte vor Beginn der Felbatol® -Therapie eine schriftliche Anerkennung erhalten (siehe Anerkennungsformular für Patienten/Arzt Abschnitt).

Die Patienten sollten angewiesen werden, den gesetzlich vorgeschriebenen Medikamentenhandbuch zu lesen, wenn Felbatol® abgegeben wird. Der vollständige Text des Medikamentenhandbuchs wird am Ende dieses Dokuments nachgedruckt.

Eine aplastische Anämie in der Allgemeinbevölkerung ist relativ selten. Das absolute Risiko für den einzelnen Patienten ist mit einem gewissen Grad an Zuverlässigkeit nicht bekannt, aber die Patienten auf Felbatol® können mehr als ein 100 -fach höheres Risiko für die Entwicklung des Syndroms als die Allgemeinbevölkerung ausmachen.

Die langfristige Aussichten für Patienten mit aplastischer Anämie sind variabel. Obwohl viele Patienten offenbar geheilt werden, erfordern andere wiederholte Transfusionen und andere Behandlungen für Rückfälle und einige, obwohl sie jahrelang überleben, die letztendlich schwerwiegende Komplikationen entwickeln, die sich manchmal als tödlich erweisen (z. B. Leukämie).

Gegenwärtig gibt es keine Möglichkeit, vorherzusagen, wer wahrscheinlich eine aplastische Anämie erhalten kann, noch gibt es ein dokumentiertes wirksames Mittel zur Überwachung des Patienten, um das Risiko zu vermeiden und/oder zu verringern. Patienten mit einer Vorgeschichte von Blutdyscrasie sollten Felbatol® nicht erhalten.

Bei den Patienten sollte empfohlen werden, auf Anzeichen von Infektionsblutungen leicht Blutergüsse oder Anzeichen einer Anämie (Müdigkeit Schwäche Leichmäßigkeit usw.) zu sein, und sollten den Arzt sofort melden, wenn solche Anzeichen oder Symptome auftreten.

Das Leberversagen in der Allgemeinbevölkerung ist relativ selten. Das absolute Risiko für einen einzelnen Patienten ist mit einem Grad an Zuverlässigkeit nicht bekannt, aber die Patienten auf Felbatol® haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von Leberversagen als die allgemeine Bevölkerung.

Derzeit gibt es keine Möglichkeit, vorherzusagen, wer wahrscheinlich Leberversagen entwickelt, aber Patienten mit einer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Felbatol® begonnen werden.

Den Patienten sollte empfohlen werden, die Richtlinien ihres Arztes für Leberfunktionstests sowohl vor dem Starten von Felbatol® (Felbamat) als auch in häufigen Abständen während der Einnahme von Felbatol® zu befolgen.

Bei den Patienten sollte empfohlen werden, Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (Gelbsucht magorexia gastrointestinale Beschwerden Unwohlsein usw.) zu sein und sie sofort an ihren Arzt zu melden, wenn sie auftreten sollten.

Labortests

Vor der Felbatol® -Therapie sollten während der Therapie und für einen signifikanten Zeitraum nach Absetzen der Felbatol® -Therapie häufig eine volle hämatologische Bewertungen durchgeführt werden. Während es zwar ratsam erscheint, bei Patienten, die Felbatol® fortsetzen, häufige CBCs durchzuführen, gibt es keine Hinweise darauf Warnungen mit Kartons ). Complete pretreatment blood counts including platelets Und reticulocytes should be obtained as a baseline. If any hematologic abnormalities are detected during the course of treatment immediate consultation with a hematologist is advised. Felbatol® should be discontinued if any evidence of bone marrow Depression occurs.

Sehen Warnungen mit Kartons zur empfohlenen Überwachung von Serumtransaminasen. Wenn im Verlauf der Felbatol® -Behandlung signifikante bestätigte Leberanomalien festgestellt werden Anerkennungsformular für Patienten/Arzt ).

Selbstmorddenken und Verhalten

Patienten, die ihre Pflegekräfte und Familien beraten lassen, dass AEDs einschließlich Felbatol® das Risiko von Selbstmordgedanken und Verhalten erhöhen können, und sollten über die Notwendigkeit hingewiesen werden, auf die Entstehung oder Verschlechterung von Symptomen von Depressionen wachsam zu sein, die ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens oder der Entstehung von Selbstmordgedankenverhalten oder Gedanken über das Selbstharm auftreten. Verhaltensweisen von Besorgnis sollten sofort an Gesundheitsdienstleister gemeldet werden.

Schwangerschaft

Die Patienten sollten ermutigt werden, sich in das NANAED -Schwangerschaftsregister des nordamerikanischen Antiepileptika (NAAED) einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die sichere Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen (siehe Schwangerschaft Abschnitt).

Anerkennungsformular für Patienten/Arzt

Felbatol® (Felbamat) sollte von den Patienten erst dann verwendet werden, wenn die Risiken vollständig diskutiert wurden.

Alle mit Felbatol behandelten Patienten sollten anerkennen, dass sie die im Folgenden diskutierten Risiken und anderen Informationen über Felbatol verstehen, und Ärzte sollten diese Diskussion anerkennen.

Wichtige Informationen und Warnung:

Felbatol® taken by itself or with other prescription Und/or non-prescription drugs can result in a severe potentially fatal blood abnormality ('aplastic anemia') Und/or severe potentially fatal liver damage.

Patientenanerkennung:

Unterschreiben Sie dieses Formular nicht, wenn Sie etwas über die von Ihnen erhaltenen Informationen verstehen. Fragen Sie Ihren Arzt nach allem, was Sie nicht verstehen, bevor Sie eine der folgenden Elemente initiieren oder dieses Formular unterschreiben.

Meine [meine Sohn Tochter Ward ________________________________________________________ ____ ________________________________________________

Die folgenden Informationsstellen wurden unter anderem ausdrücklich diskutiert und klargestellt, und ich hatte die Möglichkeit, Fragen zu diesen Informationen zu stellen:

1.1 ____________________________________________________________ (Name des Patienten) Verstehen Sie, dass Felbatol® zur Behandlung bestimmter Arten von Anfällen verwendet wird, und mein Arzt hat mir mitgeteilt, dass ich diese Art (en) Anfälle habe;

INITIALEN:_________________________

2.1 Verstehen Sie, dass Felbatol® verwendet wird, da meine Anfälle nicht zufriedenstellend mit anderen Antiepileptika behandelt wurden.

INITIALEN:_________________________

3.1 Verstehen Sie, dass es ein ernstes Risiko besteht, dass ich eine aplastische Anämie und/oder Leberversagen entwickeln könnte, die bei Verwendung von Felbatol® möglicherweise tödlich sind. INITIALEN:_________________________

4.1 Verstehen Sie, dass es keine Labortests gibt, die vorhersagen, wenn ich ein erhöhtes Risiko für eine der potenziell tödlichen Bedingungen habe. INITIALEN:_________________________

5.1 Verstehen Sie, dass ich die empfohlene Blutuntersuchung haben sollte, bevor meine Behandlung mit Felbatol® (Grundlinie) begonnen wird und danach danach als klinische Urteilsbefehle regelmäßig ist. Ich verstehe, dass diese Blutarbeit zwar dazu beitragen kann, zu erkennen, ob ich eine dieser Bedingungen entwickelte, dies erst nach signifikanten irreversiblen und potenziellen tödlichen Schäden bereits zu tun hat. INITIALEN:_________________________

Rot weiß und blau Pille L5

6. Wenn ich derzeit andere Antiepileptika einnehme, verstehe ich, dass der Hersteller von Felbatol® empfiehlt, die Dosierung dieser anderen Medikamente um eine bestimmte Menge zu verringern, wenn Felbatol® gestartet wird. Wenn mein Arzt feststellt, dass dies in meinem Fall nicht geschehen sollte, hat er/sie die Gründe für diese Entscheidung erklärt; INITIALEN:_________________________

7.1 Verstehen Sie, dass ich ungewöhnliche Symptome bei Dr. INITIALEN:_________________________

8.1 Verstehen Sie, dass Antiepileptika wie Felbatol® das Risiko für Selbstmordgedanken und Verhalten erhöhen können. Ich verstehe, dass ich ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder in Verhaltensbeschwerden von Depressionen oder Gedanken über die Selbstverletzung in Dr.

INITIALEN:_________________________

Eltern oder Erziehungsberechtigte

Adresse

Telefon

Arzt Aussage:

Ich habe dem Patienten die Art und den Zweck der Behandlung mit Felbatol (Felbamat) und die mit dieser Behandlung verbundenen potenziellen Risiken vollständig erklärt. Ich habe der Patienten gefragt, ob er/sie Fragen zu dieser Behandlung oder den Risiken hat und diese Fragen nach besten Kräften beantwortet hat. Ich erkenne auch an, dass ich die vorgeschriebenen Informationen gelesen und verstehe.

Arzt ................ Datum ..............

Hinweis an den Arzt: Es wird dringend empfohlen, dass Sie eine unterschriebene Kopie des Anerkennungsformulars für Patienten/Ärzte mit den medizinischen Unterlagen des Patienten beibehalten.