Fludara

WARNUNG

Fludara (Fludarabin) zur Injektion sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der bei der Anwendung einer antineoplastischen Therapie auftritt. Fludara (Fludarabin) zur Injektion kann die Knochenmarkfunktion stark unterdrücken. Bei hohen Dosen in Dosierungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie Fludara (Fludarabin) zur Injektion war mit schweren neurologischen Wirkungen wie Blindheit Coma und Tod verbunden. Diese schwerwiegende Toxizität des Zentralnervensystems trat bei 36% der Patienten auf, die mit Dosen etwa viermal so groß sind (96 mg/m² pro Tag für 5-7 Tage) als die empfohlene Dosis. Ähnliche schwere Toxizität des Zentralnervensystems, einschließlich der Bewirtschaftung von Koma -Anfällen und Verwirrung, wurde bei Patienten berichtet, die in Dosen im Bereich der Dosis behandelt wurden, die für chronische lymphozytische Leukämie empfohlen wurden.

Fälle von lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunphänomenen wie hämolytische Anämie-Autoimmun-Thrombozytopenie/Thrombozytopenie-Purpura (ITP) -Syndrom und erworbene Hämophilie nach einer oder mehreren Behandlung mit Fludarabin (Fludarabin) zur Infektion. Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt werden, sollten zur Hämolyse bewertet und eng überwacht werden.

In einer klinischen Untersuchung unter Verwendung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion in Kombination mit Pentostatin (Desoxykoformycin) zur Behandlung von refraktärer chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL) gab es eine unannehmbar hohe Inzidenz tödlicher Lungentoxizität. Daher wird die Verwendung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

Beschreibung für Fludara

Fludara zur Injektion enthält Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat A fluoriertes Nukleotidanalogon der Virostatikum Agent Vidarabin 9-P-D-Arabinofuranosyladenin (ARA-A), das durch Adenosindeaminase relativ resistent gegen Desaminierung ist. Jedes Fläschchen aus sterilem lyophilisierten festen Kuchen enthält 50 mg des Wirkstoffs Fludara (Fludarabin) Bine Phosphat 50 mg Mannit und Natriumhydroxid, um den pH -Wert auf 7,7 einzustellen. Der pH-Bereich für das Endprodukt beträgt 7,2-8,2. Die Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser zur Injektion USP führt zu einer Lösung, die 25 mg/ml Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat enthält, die für die intravenöse Verabreichung gedacht ist.

Der chemische Name für Fludara (Fludarabin) -Bine-Phosphat ist 9H-Purin-6-Amin 2-Fluor-9- (5-0-phosphono-0-D-Arabino-Furanosyl) (2-Fluoro-ARA-Amp). Die molekulare Formel von Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat ist c ₁₀ H ₁₃ Fn ₅ O ₇ P (MW 365.2) und die Struktur lautet:

Verwendet für Fludara

Fludara (Fludarabin) zur Injektion ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphozytischer B-Zell-Leukämie (CLL) angezeigt, die nicht auf oder deren Krankheit während der Behandlung mit mindestens einem Standard-Alkylating-Agent, das das Regime enthält, weitergeantwortet hat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludara (Fludarabin) zur Injektion bei zuvor unbehandelten oder nicht refraktären Patienten mit CLL wurde nicht festgestellt.

Dosierung für Fludara

Übliche Dosis

Die empfohlene erwachsene Dosis Fludara (Fludarabin) zur Injektion beträgt 25 mg/m² intravenös über einen Zeitraum von ungefähr 30 Minuten täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Jede 5 -tägige Behandlung sollte alle 28 Tage beginnen. Die Dosierung kann aufgrund hämatologischer oder nicht hämatologischer Toxizität verringert oder verzögert werden. Ärzte sollten in Betracht ziehen, das Arzneimittel zu verzögern oder abzubrechen, wenn Neurotoxizität auftritt.

Eine Reihe von klinischen Umgebungen kann für die Injektion zu einer erhöhten Toxizität durch Fludara (Fludarabin) vorhersagen. Dazu gehören fortgeschrittene Nierenbeeinträchtigungen und Knochenmarkbeeinträchtigungen. Solche Patienten sollten genau auf eine übermäßige Toxizität und die entsprechende Dosis modifiziert werden.

Die optimale Behandlungsdauer wurde nicht klar festgelegt. Es wird empfohlen, nach dem Erreichen einer maximalen Reaktion drei zusätzliche Fludara -Zyklen (Fludarabin) zur Injektion verabreicht zu werden, und dann sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Nierenbehinderung

Es werden Anpassungen an der Startdosis empfohlen, um bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30-79 ml/min eine angemessene Arzneimittelexposition vorzunehmen, wie durch die Cockroft-Gault-Gleichungen geschätzt. Diese Anpassungen basieren auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung. Fludara (Fludarabin) zur Injektion sollte nicht an Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min verabreicht werden.

Startdosisanpassung bei Nierenbeeinträchtigungen

Renal beeinträchtigte Patienten sollten genau auf eine übermäßige Toxizität und die entsprechende Dosis modifiziert werden.

Vorbereitung von Lösungen

Fludara (Fludarabin) zur Injektion sollte für die parenterale Verwendung durch aseptisch steriles Wasser zur Injektions USP hergestellt werden. Bei Rekonstituierung mit 2 ml sterilem Wasser zur Injektion USP sollte sich der feste Kuchen in 15 Sekunden oder weniger vollständig auflösen. Jede ml der resultierenden Lösung enthält 25 mg Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat 25 mg Mannit- und Natriumhydroxid, um den pH -Wert auf 7,7 einzustellen. Der pH-Bereich für das Endprodukt beträgt 7,2-8,2. In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ccm oder 125 ccm von 5% Dextrose -Injektion USP oder 0,9% Natriumchlorid USP verdünnt.

Rekonstituierte Fludara (Fludarabin) zur Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und sollte daher innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden. Es muss darauf geachtet werden, die Sterilität vorbereiteter Lösungen zu gewährleisten. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Fludara (Fludarabin) zur Injektion sollte nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

Handhabung und Entsorgung

Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung sollten berücksichtigt werden. Die Behandlung und Entsorgung sollte gemäß den Richtlinien für zytotoxische Arzneimittel berücksichtigt werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht. ^1-4

Bei der Handhabung und Herstellung von Fludara (Fludarabin) zur Injektionslösung ist Vorsicht geboten. Die Verwendung von Latexhandschuhen und Sicherheitsbrillen wird empfohlen, um die Exposition bei Bruch des Fläschchens oder einer anderen versehentlichen Verschüttung zu vermeiden. Wenn die Lösung die Haut oder Schleimhäute kontaktiert, waschen Sie gründlich mit Seife und Wasser; Die Augen gründlich mit einfachem Wasser abspülen. Vermeiden Sie die Exposition durch Einatmen oder durch direkten Kontakt der Haut oder Schleimhäute.

Wie geliefert

Fludara (Fludarabin) zur Injektion wird als weißer lyophilisierter fester Kuchen geliefert. Jedes Fläschchen enthält 50 mg Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat 50 mg Mannit und Natriumhydroxid, um den pH -Wert auf 7,7 einzustellen. Der pH-Bereich für das Endprodukt beträgt 7,2-8,2. Unter Kühlung zwischen 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F) speichern.

Fludara (Fludarabin) zur Injektion wird in einem klaren Glas -Ein -Dosis -Fläschchen (6 ml Kapazität) geliefert und in einem einzigen Dosisfläschchen in einer Haltkette von fünf Packungen verpackt.

NDC 58468-0170-1

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Referenzen

1. Verhindern von Berufsbelastungen gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. NIOSH ALERT 2004-165.

2. OSHA Technisches Handbuch TED 1-0. 15a Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Arzneimitteln. OSHA 1999. Https://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Apotheker. ASHP -Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Drogen. Am J Health-System Pharm. 2006: 63: 1172-1193.

4. Polvich M. White J.M.

Hergestellt von: Ben Venue Laboratories Bedford OH 44146. Hergestellt für: Genzyme Corporation Cambridge MA 02142. Überarbeitet Juli 2010.

Nebenwirkungen für Fludara

Sehr häufige unerwünschte Ereignisse sind Myelosuppression (Neutropenie -Thrombozytopenie und Anämie) Fieber und Kälte Müdigkeit Schwäche Infektion Pneumonie Husten Übelkeit Erbrechen und Durchfall. Andere häufig gemeldete Ereignisse sind Unwohlsein Mukositis und Magersucht. Bei CLL-Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) behandelt wurden, sind schwerwiegende opportunistische Infektionen (z. Unerwünschte Ereignisse und die Reaktionen, die eindeutig mit dem Arzneimittel zusammenhängen, sind nachstehend gemäß dem Körpersystem angeordnet.

Hämatopoetische Systeme

Hämatologische Ereignisse (Neutropenie -Thrombozytopenie und/oder Anämie) wurden bei der Mehrheit der mit Fludara (Fludarabin) behandelten CLL -Patienten zur Injektion berichtet. Während Fludara (Fludarabin) zur Injektionsbehandlung von 133 Patienten mit CLL nahm die Absolutneutrophilenzahl bei 59% der Patienten auf weniger als 500/mm³ ab, die Hämoglobin -Hämoglobin von mindestens 2 Gramm Prozent in 60% abnahm, und die Thrombozytenzähler verringerte sich in 55% um mindestens 2 Gramm. Myelosuppression kann schwer kumulativ sein und mehrere Zelllinien beeinflussen. Knochenmarkfibrose trat bei einem mit Fludara (Fludarabin) behandelten CLL -Patienten zur Injektion auf.

Mehrere Fälle von Trilineage-Knochenmarkhypoplasien oder Aplasie, was zu Panzytopenie führt, was manchmal zum Tod führte, wurden bei der Überwachung nach der Marketierung berichtet. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie in den gemeldeten Fällen lag zwischen ca. 2 Monaten und ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden sind sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten aufgetreten.

Lebensbedrohliche und manchmal tödliche Autoimmunphänomene wie hämolytische Anämie-Autoimmun-Thrombozytopenie/Thrombozytopenische Purpura (ITP) Evans-Syndrom und erworbene Hämophilie bei Patienten zur Injektion (siehe Hämophilie WARNUNGS Abschnitt). Die Mehrheit der Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion neu gestaltet wurden, entwickelte ein Rezidiv im hämolytischen Prozess.

Bei Erfahrungsfällen nach dem Markt für myelodysplastische Syndrom und akute myeloische Leukämie, die hauptsächlich mit früheren gleichzeitigen oder anschließenden Behandlung mit Alkylierungswirkstoffen Topoisomerase-Inhibitoren oder Bestrahlung in Verbindung gebracht wurden, oder Bestrahlung.

Infektionen

Schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen und Reaktivationen latenter Virusinfektionen wie VZV (Herpes Zoster) Epstein-Barr-Virus und JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie), die mit Fludara (Fludarabine) zur Injektion behandelt wurden, berichtet.

Bei Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt wurden, wurden seltene Fälle von epstein-barr-Virus (EBV) -Antenziell-assoziierte Lymphoproliferationsstörungen berichtet.

Bei der Nachmarkterfahrung wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie berichtet. Die meisten Fälle hatten ein tödliches Ergebnis. Viele dieser Fälle wurden durch vorherige und/oder gleichzeitige Chemotherapie verwechselt. Die Zeit zum Beginn des Beginns lag zwischen einigen Wochen und ungefähr einem Jahr nach der Initiierung der Behandlung.

Von den 133 erwachsenen CLL -Patienten in den beiden Studien gab es während der Studie 29 Todesfälle, von denen ungefähr 50% auf eine Infektion zurückzuführen waren.

Stoffwechsel

Das Tumor -Lyse -Syndrom wurde bei CLL -Patienten berichtet, die zur Injektion mit Fludara (Fludarabin) behandelt wurden. Diese Komplikation kann eine Hyperurikämie -Hyperphosphatämie -Hypokalzämie -metabolische Azidose -Hyperkaliämie -Hämaturie -Urat -Kristallurie und Nierenversagen umfassen. Der Beginn dieses Syndroms kann durch Flankenschmerzen und Hämaturie angekündigt werden.

Nervensystem (siehe WARNUNGS Abschnitt )

Objektive Schwäche Agitation Verwirrung Anfälle visuelle Störungen Optische Neuritis Optik -Neuropathie Blindheit und Koma sind bei CLL -Patienten aufgetreten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion bei der empfohlenen Dosis behandelt wurden. Die periphere Neuropathie wurde bei Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt wurden, beobachtet, und ein Fall von Handgelenks-Drop wurde berichtet. Es gab zusätzliche Berichte über zerebrale Blutungen, obwohl die Frequenz nicht bekannt ist.

Lungensystem

Lungenentzündung Eine häufige Manifestation einer Infektion bei CLL -Patienten trat bei 16% und 22% der mit Fludara (Fludarabin) behandelten Personen zur Injektion in den MDAH- bzw. SWOG -Studien auf. Lungenüberempfindlichkeitsreaktionen auf Fludara (Fludarabin) zur Injektion, die durch Dyspnoe -Husten und interstitielle Lungeninfiltrat gekennzeichnet ist, wurden beobachtet.

Bei Nachmarkterfahrungsfällen wurden mit Fludara (Fludarabin) für die Injektionsgebrauch Fälle von schwerer Lungentoxizität beobachtet, die zu einer Lungenblutung von ARDS Atemnot und Atemnotsfibrose und Atemwegsversagen führten. Nachdem ein infektiöser Ursprung ausgeschlossen wurde, hatten einige Patienten eine Symptomverbesserung mit Kortikosteroiden.

Magen -Darm -System

Bei Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) behandelt wurden, wurden Magen -Darm -Störungen wie Übelkeit und Erbrechen und Blutung und Blutung zur Injektion mit Fludara (Fludarabin) berichtet. Es wurden auch Erhöhungen des Pankreasenzymspiegels berichtet.

Herz -Kreislauf

Ödeme wurde häufig gemeldet. Ein Patient entwickelte einen Perikard -Erguss, der möglicherweise mit der Behandlung mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion zusammenhängt. Es gab zusätzliche Berichte über Herzinsuffizienz und Arrhythmie, obwohl die Frequenz selten ist. Keine weiteren schweren kardiovaskulären Ereignisse wurden als medikamentenbezogen angesehen.

Genitourinarsystem

Bei Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt wurden, wurden seltene Fälle von hämorrhagischer Zystitis berichtet.

Haut

Haut toxicity consisting primarily of skin rashes has been reported in patients treated with FLUDARA (fludarabine) FOR INJECTION. Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis Und pemphigus have been reported with fatal outcomes in some cases.

Neoplasmen

Bei Patienten wurde bei Patienten während oder nach der Behandlung mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion nach oder nach der Behandlung mit Fludara (Fludarabin) berichtet, und es wurde eine Verschlechterung oder Aufflackern von Hautkrebs eingerichtet.

Lebererkrankungen

Erhöhungen des Leberenzymspiegels wurden berichtet.

Die Daten in der folgenden Tabelle stammen von den 133 Patienten mit CLL, die Fludara (Fludarabin) zur Injektion in den MDAH- und SWOG -Studien erhielten.

Prozent der CLL -Patienten, die über nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse berichten

Mehr als 3000 erwachsene Patienten erhielten in Untersuchungen anderer Leukämien -Lymphome und anderer fester Tumoren Fludara (Fludarabin) zur Injektion. Das in diesen Studien berichtete Spektrum der in diesen Studien gemeldeten nachteiligen Auswirkungen stimmte mit den oben dargestellten Daten überein.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Fludara

Die Verwendung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion in Kombination mit Pentostatin wird aufgrund des Risikos einer tödlichen Lungentoxizität nicht empfohlen (siehe WARNUNGS Abschnitt).

Warnungen for Fludara

(Sehen Warnungen mit Kartons )

Dosisabhängige neurologische Toxizitäten

Es gibt klare dosisabhängige toxische Wirkungen, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion beobachtet werden. Die Dosisspiegel etwa 4 -mal höher (96 mg/m²/Tag für 5 bis 7 Tage) als die für CLL (25 mg/m²/Tag für 5 Tage) empfohlen wurden mit einem Syndrom, das durch verzögerte Blindheit Coma und Tod gekennzeichnet ist, assoziiert. Die Symptome traten von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Dosis auf. Dreizehn von 36 Patienten (36%), die Fludara (Fludarabin) zur Injektion in hohen Dosen (96 mg/m² pro Tag für 5 bis 7 Tage) erhielten, entwickelten diese schwere Neurotoxizität. Ähnliche schwere Toxizität des Zentralnervensystems, einschließlich der Bewirtschaftung von Koma -Anfällen und Verwirrung, wurde bei Patienten berichtet, die in Dosen im Bereich der Dosis behandelt wurden, die für chronische lymphozytische Leukämie empfohlen wurden.

Es wurde berichtet, dass bei der Nachkriegserfahrung die Neurotoxizität früher oder später als in klinischen Studien (Bereich 7 bis 225 Tage) auftritt.

Die Wirkung der chronischen Verabreichung von Fludara (Fludarabin) auf die Injektion auf das Zentralnervensystem ist unbekannt; Die Patienten haben jedoch die empfohlene Dosis für bis zu 15 Therapiekurse erhalten.

Unterdrückung von Knochenmark

Bei Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) behandelt wurden, wurden bei Patienten mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion eine schwere Knochenmarksmarksuppression und Neutropenie berichtet. In einer Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden Tumorpatienten bei Erwachsenen betrug die mittlere Zeit bis zu NADIR-Zahlen 13 Tage (Bereich 3-25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Bereich 2-32) für Blutplättchen. Die meisten Patienten hatten zu Studienbeginn eine hämatologische Beeinträchtigung entweder infolge einer Krankheit oder aufgrund einer vorherigen myelosuppressiven Therapie. Kumulative Myelosuppression kann zu sehen sein. Während die durch Chemotherapie induzierte Myelosuppression häufig eine reversible Verabreichung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion ist, erfordert eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Bei erwachsenen Patienten wurden mehrere Fälle von Trilineage -Knochenmarkhypoplasien oder Aplasie zur Panzytopenie berichtet, was manchmal zum Tod führte. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie in den gemeldeten Fällen lag zwischen ca. 2 Monaten und ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden sind sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten aufgetreten.

Autoimmunreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunphänomenen wie hämolytische Anämie-Autoimmun-Thrombozytopenie/Thrombozytopenie-Purpura (ITP) Evans-Syndrom und erworbene Hämophilie mit einer Hämophilie, die nach einer oder mehr Zyklen mit der Behandlung von Fluudarabin-oder -floudarabin-oder -floudarabin-oder-Floudarabin-OR-OR-OR-Hämophilie in der Infektion mit einer vorherigen Histarytik-oder -floidarabin-ORIA-ORIGEI-ORE-ORE-OR-Geschichte mit OR-OT-OR-Historie mit OR-OT-OR-ORE-OT-OR-OR-Geschichte auftraten, wurde berichtet. Coombs -Test und wer kann in der Remission ihrer Krankheit sein oder nicht. Steroide können bei der Kontrolle dieser hämolytischen Episoden wirksam sein oder nicht. Die Mehrheit der Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion neu gestaltet wurden, entwickelte ein Rezidiv im hämolytischen Prozess. Die Mechanismus, die Patienten für die Entwicklung dieser Komplikation prädisponieren, wurden nicht identifiziert. Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt werden, sollten zur Hämolyse bewertet und eng überwacht werden. Die Abnahme der Therapie mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion wird bei Hämolyse empfohlen.

Transfusions-assoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung

Die Transfusions-assoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung wurde nach Transfusion von nicht bestrahltem Blut in Fludara (Fludarabin) für mit Injektion behandelte Patienten beobachtet. Ein tödliches Ergebnis als Folge dieser Krankheit wurde berichtet. Um das Risiko einer Transfusions-assoziierten Transplantat-gegen-Host-Krankheit zu minimieren, die eine Bluttransfusion benötigen und die sich unterzogen haben oder die eine Behandlung mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion erhalten haben, sollte nur bestrahlter Blut erhalten.

Lungentoxizität

In einer klinischen Untersuchung unter Verwendung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion in Kombination mit Pentostatin (Desoxykoformycin) zur Behandlung von refraktärer chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL) bei Erwachsenen gab es bei Erwachsenen eine unannehmbar hohe Inzidenz fataler Lungentoxizität. Daher wird die Verwendung von Fludara (Fludarabin) zur Injektion in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

Schwangerschaft Kategorie d

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus kann Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Fludara zur Injektion bei schwangeren Frauen. Fludara (Fludarabine) -Bine, die Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte einen Anstieg der Resorptionen Skelett- und viszeraler Missbildungen und verringerte das Körpergewicht des fetalen Körpers. Wenn Fludara (Fludarabin) zur Injektion während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen mit gebrochenem Potenzial sollten empfohlen werden, nicht schwanger zu werden.

Männliche Fruchtbarkeit und reproduktive Ergebnisse

Männer mit weiblichen sexuellen Partnern mit Geburtspotential sollten während und nach Beendigung von Fludara zur Injektionstherapie Verhütung einsetzen. Fludara (Fludarabine) -Bine kann das Hodengewebe und Spermatozoen schädigen. Möglicher Spermien -DNA -Schaden wirft Bedenken hinsichtlich des Verlusts von Fruchtbarkeit und genetischen Anomalien bei Feten auf. Die Dauer dieses Effekts ist ungewiss. [Sehen Vorsichtsmaßnahmen beeinträchtigen die Fruchtbarkeit ]

Vorsichtsmaßnahmen for Fludara

Allgemein

Fludara (Fludarabin) zur Injektion ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell signifikanten toxischen Nebenwirkungen. Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten für Anzeichen einer hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizität eng beobachtet werden. Es wird empfohlen, die Entwicklung der Anämie -Neutropenie und der Thrombozytopenie festzustellen.

Bei Patienten mit beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludara (Fludarabin) zur Injektion mit Vorsicht und nach sorgfältiger Risiko/Nutzen -Berücksichtigung verabreicht werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie -Anämie und/oder Granulozytopenie) Immunschwäche oder mit einer Vorgeschichte opportunistischer Infektionen. Die prophylaktische Behandlung sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen auftritt.

Fludara (Fludarabin) zur Injektion kann die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu verwenden, verringern, da Visualstörungen Verwirrung und Anfälle beobachtet wurden.

Tumorzellenlyse

Das Tumor -Lyse -Syndrom wurde zur Injektionsbehandlung mit Fludara (Fludarabin) in Verbindung gebracht. Dieses Syndrom wurde bei CLL -Patienten mit einer großen Tumorbelastung berichtet. Da Fludara (Fludarabin) zur Injektion bereits in der ersten Woche der Behandlung vorbehalten werden kann, sollten bei den Patienten mit dem Risiko der Entwicklung dieser Komplikationen ein Risiko eingenommen werden.

Nierenbehinderung

Fludara (Fludarabin) zur Injektion muss bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung vorsichtig verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die Gesamtkörperfreiheit von 2-Fluor-arar-A direkt mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Patienten mit Kreatinin-Clearance 30-79 ml/min sollten ihre Fludara (Fludarabin) zur Injektionsdosis reduzieren und eng auf übermäßige Toxizität überwacht werden. Fludara (Fludarabin) zur Injektion sollte nicht an Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min verabreicht werden. (Sehen Dosierung und Verwaltung Abschnitt).

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älterer Kreatinin -Clearance sollte vor Beginn der Behandlung gemessen werden.

Labortests

Während der Behandlung sollte das hämatologische Profil des Patienten (insbesondere Neutrophile und Blutplättchen) regelmäßig überwacht werden, um den Grad der hämatopoetischen Unterdrückung zu bestimmen.

Karzinogenese

Es wurden keine tierischen Karzinogenitätsstudien mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion durchgeführt.

Mutagenese

Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat war nicht mutagen zu Bakterien (Ames -Test) oder Säugetierzellen (HGRPT -Assay in chinesischen Hamster -Ovarzellen) entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. Fludara (Fludarabine) Bine Phosphat war klastogen in vitro an chinesische Hamster -Eierstockzellen (Chromosomenaberrationen in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung) und induzierten Schwesterchromatidenaustausch sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Zusätzlich war Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat in vivo klastogener (Maus -Mikronukleus -Assay), aber nicht mutagen für Keimzellen (Keimzellen ( dominant tödlicher Test bei männlichen Mäusen).

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien an Mäusenratten und Hunden haben dosisbedingte nachteilige Auswirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem gezeigt. Die Beobachtungen bestanden aus einer Abnahme der mittleren Hodengewichte bei Mäusen und Ratten mit einem Trend zu verringerten Hodengewichten bei Hunden sowie Degeneration und Nekrose des spermatogenen Epithels der Hoden bei Mäusenratten und Hunden. Die möglichen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht angemessen bewertet.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie d

(sehen WARNUNGS Abschnitt).

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus kann Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Bei schwangeren Frauen gibt es keine angemessenen und gut kontrollierten Untersuchungen von Fludarabinphosphat. Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat war bei Ratten und Kaninchen embryolethal und teratogen. Wenn Fludara (Fludarabin) zur Injektion während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen mit gebrochenem Potenzial sollten empfohlen werden, nicht schwanger zu werden.

Bei Ratten wiederholten intravenöse Dosen von Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat 2,4 -mal und 7,2 -mal die empfohlene menschliche IV -Dosis (25 mg/m²), die während der Organogenese verabreicht wurde, zu einem Anstieg der Skelett- und viszeralen Fehlbildungen der Resorptionen und der viszeralen Fehlbildungen). Die mütterliche Toxizität war beim 2,4 -fachen der menschlichen IV -Dosis nicht erkennbar und war auf das geringfügige Körpergewicht mit dem 7,2 -fachen der menschlichen IV -Dosis beschränkt. Bei Kaninchen wurden wiederholte intravenöse Dosen von Fludara (Fludarabin) Bine -Phosphat das 3,8 -fache der während der Organogenese verabreichten menschlichen IV -Dosis erhöht, erhöhte die Embryo und die fetale Letalität, wie durch erhöhte Resorptionen und eine Abnahme lebendiger Feten angezeigt. Eine signifikante Zunahme von Fehlbildungen, einschließlich der adaktyly brachydaktyly -Fusionen der Ziffernmembranhernie -Herz-/großer Gefäßdefekte der Ziffern und der Wirbel/Rippen -Anomalien, wurden in allen Dosis (≥ 0,5 -fache der menschlichen IV -Dosis) beobachtet.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Fludara (Fludarabin) -Bine -Phosphat in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in Muttermilch und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich der Tumorigenität bei Säuglingen, bei Säuglingen ausgegeben werden, sollte eine Entscheidung getroffen werden, um die Krankenpflege zu beenden oder die Medikamente zu beenden, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt wird.

Pädiatrische Verwendung

Die an die FDA eingereichten Daten waren nicht ausreichend, um die Wirksamkeit in einer Malignität in der Kindheit zu ermitteln. Fludara (Fludarabin) zur Injektion wurde bei 62 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 10 Jahre 1-21) mit refraktärer akuter Leukämie (45 Patienten) oder festen Tumoren (17 Patienten) bewertet. Das Fludara (Fludarabin) für das Injektionsregime, das auf pädiatrische akute lymphozytische Leukämie (alle) Patienten getestet wurde, war ein Ladebolus von 10,5 mg/m²/Tag, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 30,5 mg/m²/Tag für 5 Tage. Bei 12 pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurde eine dosisbegrenzende Myelosuppression mit einer Ladendosis von 8 mg/m²/Tag beobachtet, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 23,5 mg/m²/Tag für 5 Tage. Die maximal tolerierte Dosis war eine Ladendosis von 7 mg/m²/Tag, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 20 mg/m² pro Tag für 5 Tage. Die Behandlungstoxizität umfasste Knochenmarksuppression. Die Thrombozytenzahlen schienen empfindlicher gegenüber den Auswirkungen von Fludara (Fludarabin) zur Injektion zu sein als Hämoglobin und weiße Blutkörperchenzahlen. Weitere unerwünschte Ereignisse waren Fieberschüttel -Asthenia -Hautausschlag Übelkeit erbrechen Durchfall und Infektion. Es wurden keine Vorkommen einer peripheren Neuropathie oder einer pulmonalen Überempfindlichkeitsreaktion berichtet.

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludara (Fludarabin) zur Injektionsimpfung mit lebenden Impfstoffen sollte vermieden werden.

Fortschreiten der Krankheit

Das Richter -Syndrom wurde bei CLL -Patienten berichtet.

Überdosierungsinformationen für Fludara

Hohe Dosen von Fludara zur Injektion (siehe WARNUNGS Abschnitt ) mit einer irreversiblen Toxizität des Zentralnervensystems in Verbindung gebracht wurden, die durch verzögerte Blindheit Coma und Tod gekennzeichnet ist. Hohe Dosen sind auch mit schwerer Thrombozytopenie und verbunden Neutropenie Aufgrund der Knochenmarksunterdrückung. Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Fludara (Fludarabin) zur Injektionsüberdosung bekannt. Die Behandlung besteht aus Drogenabbruch und unterstützender Therapie.

Kontraindikationen für Fludara

Fludara (Fludarabin) zur Injektion ist bei Patienten, die überempfindlich gegenüber diesem Medikament oder seinen Komponenten sind, kontraindiziert.

Klinische Pharmakologie for Fludara

Fludara (Fludarabin) -Bine-Phosphat wird schnell auf 2-Fluor-Aara-A dephosphoryliert und dann durch Desoxycytidin-Kinase in die aktive Triphosphat 2-Fluoro-ATP intrazellulär phosphoryliert. Dieser Metaboliten scheint durch Hemmung der DNA -Polymerase -Alpha -Ribonukleotidreduktase und der DNA -Primase zu wirken, wodurch die DNA -Synthese hemmt. Der Wirkungsmechanismus dieses Antimetaboliten ist nicht vollständig charakterisiert und kann facettenreich sein.

Phase-I-Studien am Menschen haben gezeigt, dass Fludara (Fludarabin) Bine-Phosphat innerhalb weniger Minuten nach intravenöser Infusion schnell in den aktiven Metaboliten 2-Fluoro-Aara-A umgewandelt wird. Infolgedessen konzentrierten sich klinische Pharmakologiestudien auf 2-Fluor-Aara-A-Pharmakokinetik. Nach den fünf täglichen Dosen von 25 mg 2-Fluor-Aara-Amp/m² an Krebspatienten, die über 30 Minuten 2-Fluor-Aara-A-Konzentrationen infundiert wurden, zeigen eine mäßige Akkumulation. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans 2-Fluor-arar-A-Plasma-Trog-Spiegel stieg um den Faktor von ca. 2. In -vitro -Plasmaproteinbindung von Fludara (Fludarabin) Bine lag zwischen 19% und 29%.

Eine Korrelation wurde zwischen dem Grad des absoluten Granulozyten -Grafs Nadir und einer erhöhten Fläche unter der Konzentration X -Zeitkurve (AUC) festgestellt.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten für Fludara (Fludarabin) zur Injektion sind aus einer veröffentlichten Studie mit Kindern (1-21 Jahre) mit refraktärer akuter Leukämien oder soliden Tumoren (Kinderkrebsgruppenstudie 097) erhältlich. Als Fludara (Fludarabin) zur Injektion als Ladedosis über 10 Minuten verabreicht wurde, gefolgt von einer 5-tägigen kontinuierlichen Infusion, wurden frühstaatliche Bedingungen früh erreicht.

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Gesamtkörperfreiheit des Hauptmetaboliten 2-Fluor-arar-a korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, was die Bedeutung des Nierenausscheidungswegs für die Eliminierung des Arzneimittels angibt. Die Nierenfreiheit entspricht ungefähr 40% der Gesamtkörperfreiheit. Patienten mit Kreatinin-Clearance 30-79 ml/min sollten ihre Fludara (Fludarabin) zur Injektionsdosis reduzieren und eng auf übermäßige Toxizität überwacht werden. Aufgrund unzureichender Daten sollte Fludara (Fludarabin) zur Injektion nicht an Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 30 ml/min verabreicht werden. (Sehen Dosierung und Verwaltung Abschnitt).

Klinische Studien

Bei erwachsenen Patienten mit CLL-Refraktär bis mindestens einer vorherigen Standard-Alkylierungs-Agent, die Regime enthält, wurden zwei Einzelarm-Open-Label-Studien mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion durchgeführt. In einer von M.D. Anderson Cancer Center (MDAH) durchgeführten Studie wurden 48 Patienten täglich alle 28 Tage lang täglich mit einer Dosis von 22-40 mg/m² behandelt. Eine andere Studie, die von der Southwest Oncology Group (SWOG) durchgeführt wurde, umfasste 31 Patienten, die täglich alle 28 Tage mit einer Dosis von 15 bis 25 mg/m² behandelt wurden. Die allgemeinen objektiven Rücklaufquoten betrugen 48% und 32% in den MDAH- bzw. SWOG -Studien. Die vollständige Rücklaufquote in beiden Studien betrug 13%; Die teilweise Rücklaufquote betrug 35% in der MDAH -Studie und 19% in der SWOG -Studie. Diese Rücklaufquoten wurden unter Verwendung standardisierter Reaktionskriterien erhalten, die von der CLL -Arbeitsgruppe des National Cancer Institute entwickelt wurden und bei stark vorbehandelten Patienten erreicht wurden. Die Fähigkeit von Fludara (Fludarabin) zur Injektion, eine signifikante Reaktionsrate bei refraktären Patienten zu induzieren, deutet auf eine minimale Kreuzresistenz bei häufig verwendeten Anti-Cll-Wirkstoffen hin.

Die mediane Zeit auf die Reaktion in den MDAH- und SWOG -Studien betrug 7 Wochen (Bereich von 1 bis 68 Wochen) bzw. 21 Wochen (Bereich von 1 bis 53 Wochen). Die mittlere Dauer der Krankheitskontrolle betrug 91 Wochen (MDAH) und 65 Wochen (SWOG). Das mediane Überleben aller refraktären CLL -Patienten, die mit Fludara (Fludarabin) zur Injektion behandelt wurden, betrug 43 Wochen und 52 Wochen in den MDAH- und SWOG -Studien.

Die RAI -Stufe verbesserte sich auf Stadium II oder besser in 7 von 12 MDAH -Respondern (58%) und in 5 von 7 Swog -Respondern (71%), die zu Studienbeginn Stadium III oder IV waren. In den kombinierten Studien verbesserte sich die Hämoglobinkonzentration zum Zeitpunkt der Reaktion bei einer Untergruppe anämischer Patienten von 9,0 g/dl zu Studienbeginn auf 11,8 g/dl. Ähnlich verbesserte sich die durchschnittliche Thrombozytenzahl von 63500/mm³ auf 103300/mm³ zum Zeitpunkt der Reaktion bei einer Untergruppe von Patienten, die zu Studienbeginn thrombozytopenisch waren.

Patienteninformationen für Fludara

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitts.