Kepivanz

Beschreibung für Kepivance

Kepivance (Paliformin) ist ein verkürzter menschlicher KGF, der durch rekombinante DNA -Technologie in der Und Coli . Kepivance ist ein wasserlösliches 140 Aminosäureprotein mit einem Molekulargewicht von 16,3 Kilodalton. Es unterscheidet sich von endogenem humanem KGF danach, als die ersten 23 n terminalen Aminosäuren deletiert wurden, um die Proteinstabilität zu verbessern.

Kepivance wird als steriles weißes konservatives lyophilisiertes Pulver zur intravenösen Injektion nach Rekonstitution mit 1,2 ml sterilem Wasser zur Injektion USP geliefert. Die Rekonstitution ergibt eine klare farblose Lösung von Kepivanz (5 mg/ml) mit einem pH von 6,5. Jedes eindosis-Kepivanz-Fläschchen enthält Palifermin (NULL,25 mg) mit L-Histidin (NULL,94 mg) Mannitol (50 mg) Polysorbat 20 (NULL,13 mg oder 0,01% W/V) und Saccharose (25 mg).

Verwendet für Kepivance

Indikationen

Kepivanz ist angezeigt, um die Inzidenz und Dauer schwerer oraler Mukositis bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten zu verringern, die eine myelotoxische Therapie bei der Einstellung autologer hämatopoetischer Stammzellenunterstützung erhalten. Kepivance wird als unterstützende Versorgung für vorbereitete Regime angezeigt, die voraussichtlich bei der Mehrheit der Patienten zu ≥ WHO -Mukositis -Mukositis führen. Kepivanz ist ein mukokutaner epithelialer Wachstumsfaktor, der angezeigt wird, um die Inzidenz und Dauer schwerer oraler Mukositis bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten zu verringern, die eine myelotoxische Therapie in der Einstellung einer autologen hämatopoetischen Stammzellträgerin erhalten. Kepivance wird als unterstützende Versorgung für vorbereitete Regime angezeigt, die voraussichtlich bei der Mehrheit der Patienten zu ≥ WHO -Mukositis -Mukositis führen.

Einschränkungen der Nutzung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kepivanz wurde bei Patienten mit nicht-hämatologischen Malignitäten nicht festgelegt). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kepivanz wurde bei Patienten mit nicht hämatologischen Malignitäten nicht festgestellt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Kepivanz war nicht wirksam, um die Inzidenz schwerer Mukositis bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten zu verringern, die eine myelotoxische Therapie bei allogener hämatopoetischer Stammzellenunterstützung erhielten. Kepivanz war nicht wirksam, um die Inzidenz schwerer Mukositis bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen zu verringern, die eine myelotoxische Therapie bei allogenen hämatopoetischen Stammzellenunterstützung erhalten [siehe Klinische Studien ].

Kepivance wird für die Verwendung mit Melphalan 200 mg/m als Konditionierungsschema nicht empfohlen. Kepivance wird nicht für die Verwendung mit Melphalan 200 mg/m empfohlen ² als Konditionierungsschema [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Kepivanz

Empfohlener Dosierungsschema

Die empfohlene Kepivanzdosis beträgt 60 mcg/kg/Tag, die 3 vor und 3 aufeinanderfolgende Tage nach der myelotoxischen Therapie für insgesamt 6 Dosen als intravenöse Bolus -Injektion verabreicht wird. Die empfohlene Kepivanzdosis beträgt 60 mcg/kg/Tag, die 3 vor und 3 aufeinanderfolgende Tage nach der myelotoxischen Therapie für insgesamt 6 Dosen als intravenöse Bolus -Injektion verabreicht wird.

Verabreichen Sie die ersten 3 Dosen vor der myelotoxischen Therapie. Verabreichen Sie die dritte Dosis 24 bis 48 Stunden vor Beginn der myelotoxischen Therapie die ersten 3 Dosen vor der myelotoxischen Therapie. Verabreichen Sie die dritte Dosis 24 bis 48 Stunden vor Beginn der myelotoxischen Therapie [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die letzten 3 Dosen verabreichen, nachdem die myelotoxische Therapie abgeschlossen ist; Verabreichen Sie die erste dieser Dosen am Tag der hämatopoetischen Stammzellinfusion nach Abschluss der Infusion und mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Kepivance [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Vorbereitung und Verwaltung

Vorbereitung

Bereiten Sie die Lösung für die Infusion unter Verwendung der aseptischen Technik wie folgt vor:

• Rekonstituieren Sie Kepivanz -Lyophilisierter Pulver mit sterilem Wasser zur Injektion USP (nicht geliefert), indem Sie 1,2 ml steriles Wasser für die Injektion USP langsam injizieren, um eine Endkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.
• Die Inhalte während der Auflösung sanft wirken. Nicht schütteln oder kräftig aufregen. Die Auflösung der Kepivanz kann bis zu 3 Minuten dauern.
• Überprüfen Sie die Lösung für Verfärbungen und Partikel vor der Verabreichung visuell. Die rekonstituierte Lösung sollte klar und farblos sein. Verabreichen Sie keine Kepivanz, wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden. Filtern Sie die rekonstituierte Lösung während der Herstellung oder Verabreichung nicht. Frieren Sie die rekonstituierte Lösung nicht ein. Vor Licht schützen.

Verwaltung

• Kepivanz durch intravenöse Bolusinjektion verabreichen. Wenn Heparin verwendet wird, um eine intravenöse Linie vor und nach der Kepivance -Verabreichung mit Kochsalzlösung auszudehnen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Die rekonstituierte Lösung enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für den einzelnen Gebrauch bestimmt. Verragen Sie einen ungenutzten Teil.
• Nach der Rekonstitution wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden. Wenn nicht sofort verwendet wird, kann die rekonstituierte Lösung der Kepivanz in seinem Karton bis zu 24 Stunden lang in seinem Karton bei 2 ° C (36 ° C bis 46 ° F) gelagert werden.
• Vor der Injektion kann Kepivance die Raumtemperatur für maximal 1 Stunde vor Licht geschützt werden. Kepivance verwerfen länger als 1 Stunde bei Raumtemperatur.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Zur Injektion : 6,25 mg lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen.

Lagerung und Handhabung

Kepivanz wird als lyophilisiertes Pulver in eindosierten Fläschchen mit 6,25 mg Paliformin geliefert.

Kepivanz Fläschchen werden geliefert in:

• ein Speng Pack mit 3 Fläschchen (Fläschchen ( NDC 66658-112-03)
• ein Speng Pack mit 6 Fläschchen (Fläschchen ( NDC 66658-112-06)

Lagern Sie die Kepivanzfläschchen in der Abgabepackung in seinem Karton bis zum Zeitpunkt der Verwendung bei 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F). Vor Licht schützen.

Hergestellt von: Swedish Orphan Biovitrum AB (Publ) SE-112 76 Stockholm Schweden. Überarbeitet: Apr 2020

Nebenwirkungen für Kepivanz

Klinische Versuchserfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die in Tabelle 1 beschriebenen Daten und die nachstehende Diskussion spiegeln die Exposition gegenüber Kepivanz bei 409 Patienten mit hämatologischen Malignitäten wider, die in 3 randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien und einer pharmakokinetischen Studie aufgenommen wurden. Die Patienten erhielten Kepivanz entweder vor oder vor und nach Regimen von myelotoxisch Chemotherapie mit oder ohne Gesamtkörperbestrahlung (TBI) gefolgt von hämatopoetischer Stammzellenunterstützung. Kepivance wurde in täglichen Dosen von 5 bis 80 mcg/kg/Tag verabreicht. Die Gesamtdosis Kepivanz lag zwischen 15 und 480 mcg/kg mit einem Median von 360 mcg/kg. Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 48 Jahren (Bereich: 41 bis 60 Jahre) 62 % waren männlich und 83 % waren weiß mit 7,4 % Schwarz und 6,2 % Hispanic. Das Non -Hodgkin -Lymphom (NHL) war die häufigste Malignität, gefolgt von einer Hodgkin -Krankheit, die multiple Myelom und Leukämie multiple Myelom und Leukämie.

Die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die auf Kepivanz zurückzuführen sind, waren Hauttoxizitäten (glänzendes Erythemöde -Pruritus) orale Toxizitäten (Dysästhesie -Zungen -Verfärbungszunge Veränderung des Geschmacks) Schmerz Arthralgien und Dysästhesie. Die mediane Zeit für den Einsetzen der Hauttoxizität betrug 6 Tage nach dem ersten von 3 aufeinanderfolgenden täglichen Dosen Kepivanz mit einer mittleren Dauer von 5 Tagen. Bei Patienten, die eine Kepivanzdysästhesie erhielten (einschließlich Hyperästhesie -Hypoästhesie und Parästhesie), wurde normalerweise in der perioralen Region lokalisiert, während Patienten, die Placebo -Dysästhesien erhielten, in Extremitäten eher auftraten.

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf Kepivanz zurückzuführen war, war Hautausschlag, der in weniger als 1% (3/409) der behandelten Patienten berichtet wurde. Hautausschläge Grad 3 traten bei 3% der Patienten (9/409) auf, die Kepivanz und 2% (5/241) Placebo erhielten.

Tabelle 1. Inzidenz von unerwünschten Reaktionen mit einem Unterschied zwischen Gruppen von ≥ 5%

Katarakte

In einer Sicherheitsstudie nach dem Stempeln war die Inzidenz von Katarakten bei Patienten, die Kepivanz erhielten, numerisch höher als in der Kontrollpopulation. (sehen Klinische Studien ).

Infektion

In einer randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Post-Approval-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit der Kepivanz mit einem hochdosierten melphalanischen präparativen Regime war die Inzidenz von Behandlungsemergeninfektionen bei Patienten, die mit Kepivanz behandelt wurden, signifikant größer als Placebo. Insgesamt 281 Patienten wurden an 3 Armen randomisiert: Kepivanz vor Melphalan an Tagen -6 -5 -4 und nach Melphalan an den Tagen 0 1 und 2 (Vor -Post) (n = 115); Kepivance vor Melphalan an Tagen -6 -5 -4 (vor) (n = 109); oder Placebo (n = 57). Die Inzidenz von gemeldeten Infektionen betrug - 50%; vor - 47%; und Placebo - 25% [siehe Klinische Studien ].

Labortestbefunde: Umkehrbare Erhöhungen in Serumlipase und Amylase, für die keine Behandlung erforderlich war, wurden bei 28% und 62% der Patienten, die Kepivanz erhielten, und 23% und 54% der Patienten, die Placebo erhielten. Im Allgemeinen wurden während des Zeitraums der zytotoxischen Therapie eine Erhöhung der Spitzenwerte beobachtet und bis zum Tag der hämatopoetischen Stammzellinfusion in die Grundlinie zurückgekehrt. Amylase war hauptsächlich einen Speichel in Herkunft.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Kepivanz ist unbekannt, kann jedoch eine verminderte Aktivität und/oder Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der FGF -Familie von Wachstumsfaktoren umfassen.

In klinischen Studien wurden Serumproben von mit Kepivanz behandelten Patienten auf Kepivanz unter Verwendung eines elektrochemilumineszenzbasierten Bindungsassays auf Antikörper getestet. Zwölf von 645 Patienten (2%) wurden positiv getestet; Keiner hatte Hinweise auf eine neutralisierende Aktivität in einem zellbasierten Assay.

Die Inzidenz von Antikörper -Positivität hängt stark von dem spezifischen Assay und seiner Empfindlichkeit ab.

Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper -Positivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich des Zeitpunkts der Probenhandhabung der Probenerfassung, mit denen gleichzeitige Medikamente und zugrunde liegende Erkrankungen zugrunde liegen.

Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit Kepivanz mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Kepivanz nach der Anbietung in der Stammzelltransplantationseinstellung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Vaginalödem und Erythem;
• Palmar-Pflanzen-Erythrodysaesthesia-Syndrom (auch als Handfuß-Syndrom bekannt)

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Kepivanz

In vitro Und vergeblich Die Daten zeigten, dass PaliFermin mit unfraktionierten und niedrigen Molekulargewichtsheparinen interagiert, ohne dass die Pharmakodynamik eines der beiden Arzneimittel spürbar wirkt. Wenn Heparin verwendet wird, um eine intravenöse Linie vor und nach der Kepivance -Verabreichung mit Kochsalzlösung auszudehnen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Verabreichen Sie die Kepivanz nicht innerhalb von 24 Stunden zuvor während der Infusion von oder innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung der myelotoxischen Chemotherapie [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Studien ]. In a clinical trial administration of Kepivanz within 24 hours of Chemotherapie resulted in increased severity Und duration of oral mucositis.

Warnungen vor Kepivanz

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Kepivanz

Potenzial für die Stimulation des Tumorwachstums

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kepivanz wurde bei Patienten mit nicht-hematologischen Malignitäten nicht festgestellt. Die Auswirkungen der Kepivanz auf die Stimulation von KGF-Rezeptor-exprimierenden nicht-hematopoetischen Tumoren bei Patienten sind nicht bekannt. Es wurde gezeigt in vitro Und to increase the rate of tumor cell line growth in a human carcinoma xenograft model [see Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Palifermin war in einer 26-wöchigen Studie an transgenen Ras-H2-Mäusen bei intravenösen Dosen von 0,1 1 oder 10 mg/kg/Dosis nicht krebserregend.

PaliFermin war in der umgekehrten Mutation Bacterial (AMES) -Testzytogen -Test oder Rattenmikronukleus -Assay nicht genotoxisch.

In einer Studie Fruchtbarkeit und frühem embryonaler Entwicklung wurde Palifermin intravenös an männliche und weibliche Ratten in Dosen von 100 300 oder 1000 μg/kg/Tag verabreicht. Die Männer wurden 28 Tage vor der Paarung durch Kohabitation dosiert, und die Weibchen wurden 14 Tage vor der Paarung durch die Schwangerschaft Tag 7 dosiert. Verringerte epididymale Spermienzahlen und erhöhte Verluste nach der Implantation wurden bei Dosen ≥ 300 μg/kg/Tag beobachtet (5-fach die empfohlene menschliche Dosis auf Körpergewichtsbasis). Ein erhöhter Verlust vor der Implantation und ein verringerter Fertilitätsindex wurden bei einer Palifermin-Dosis von 1000 μg/kg/Tag beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Ergebnissen in Tierstudien kann Kepivanz bei schwangeren Frauen fetalen Schaden verursachen. Es sind keine Daten zur Verwendung von Kepivance bei schwangeren Frauen verfügbar, um ein drogenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt oder nachteilige Ergebnisse der Mutter oder des Fötus zu informieren. In tierischen Fortpflanzungsstudien untersuchten die intravenöse Verabreichung von Paliformin an schwangere Kaninchen und Ratten während des Zeitraums der Organogenese zu einer Embryo-Fötus-Mortalität und Veränderungen des Wachstums [siehe Daten ].

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

In Embryo-Fetal-Entwicklungsstudien wurde PaliFermin während des Perids der Organogenese intravenös an schwangere Kaninchen und Ratten intravenös verabreicht. Die Dosen betrugen 5 60 und 150 μg/kg/Tag bei Kaninchen (Schwangerschaftstage 6- 18) und 100 300 und 1000 μg/kg/Tag bei Ratten (Schwangerschaftstage 6 bis 17). Ein erhöhter Verlust nach der Implantation und ein verminderter Körpergewicht des Fötus traten zusammen mit der mütterlichen Toxizität (klinische Anzeichen und Verringerung der Körpergewichtszunahme und des Lebensmittelverbrauchs) bei Dosen von 150 μg/kg/Tag bei Kaninchen und 1000 μg/kg/Tag bei Ratten auf. Erhöhte Skelettvariationen wurden bei Ratten bei 1000 μg/kg/Tag festgestellt. Dosen von 150 μg/kg/Tag bei Kaninchen und 1000 μg/kg/Tag bei Ratten betragen ungefähr 5-mal (Kaninchen) und 35-mal (Ratten) die Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis von 60 μg/kg/Tag erhalten.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Kepivanz in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkung auf die Milchproduktion. Da viele Medikamente in die Muttermilch sekretiert werden und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen in einem stillenden Kinderstill der Behandlung während der Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis eingestellt werden sollten.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Unfruchtbarkeit

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien kann PaliFermin die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. The reversibility of the effects on fertility is unknown.

Pädiatrische Verwendung

Informationen zur Dosierung und Sicherheit von Kepivanz in der pädiatrischen Bevölkerung sind begrenzt. Die Verwendung von Kepivanz bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wird jedoch durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Kepivanz bei Erwachsenen und einer Phase -1 -Studie gestützt, die 27 pädiatrische Patienten mit akuter Leukämie umfasste, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen. Drei Altersgruppen wurden untersucht: Alter 1 bis 2 (n = 9) im Alter von 3 bis 11 (n = 9) und 12 bis 16 Jahre (n = 9); 56% waren männlich 26% waren kaukasische 63% Hispanic; 81% alle 19% AML. Die Patienten erhielten eine hochdosierte zytotoxische Therapie, bestehend aus fraktionierter Gesamtkörperbestrahlung (TBI) (12 Gy Gesamtdosis) Hochdosis Etoposid (1500 mg/m) ² ) und hohe Dosis -Cyclophosphamid (120 mg/kg) gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzellenunterstützung. Die Dosisintensität dieses präparativen Regimes ist vergleichbar mit der Dosisintensität der vorbereitenden Studie 1. sehen Klinische Studien . Kepivance wurde 3 aufeinanderfolgende Tage vor Beginn der zytotoxischen Therapie und drei aufeinanderfolgende Tage nach Infusion hämatopoetischer Stammzellen als tägliche intravenöse Injektion verabreicht. Drei Dosisspiegel 40 60 und 80 mcg/kg/Dosis wurden bewertet. Es gab keine dosisbegrenzende Toxizität, die auf einem Dosisniveau identifiziert wurde. Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich wie in Studien für Erwachsene. Die Inzidenz von palifermin -verwandten unerwünschten Ereignissen war in der 80 μg/kg -Kohorte am höchsten. Die allgemeine Inzidenz der oralen Mukositis der WHO -Klasse 3 und 4 betrug 10/27 (37%).

Die Pharmakokinetik der Kepivanz wurde in der Phase -1 -Studie bewertet. Das Alter (1 bis 16 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palifermin über den Dosisbereich (40 bis 80 mcg/kg). Die Palifermin -Konzentrationen nahmen in den ersten 30 Minuten nach der Dosierung zurück. Bei einigen Probanden trat ein Anstieg der Palifermin-Konzentrationen bei etwa 2 bis 4 Stunden nach der Dosierung auf, gefolgt von einer zweiten langsamen Abnahmephase. Ein ähnlicher Trend wurde bei erwachsenen Patienten beobachtet. Der mittlere Halbwertsbereich betrug bei pädiatrischen Patienten nach der ersten 60 mcg/kg-Dosis Kepivanz 2,6 bis 5,6 Stunden. Nach 3 aufeinanderfolgenden Dosen Kepivanz wurde keine Akkumulation beobachtet. Die Exposition der Palifermin stieg mit zunehmenden Dosen nicht linear an. Die erste Dosis AUC 0-INF (Mittelwert) von Kepivance 60 mcg/kg/Tag bei erwachsenen Patienten (18 bis 63 Jahre) betrug 38,2 ng*Stunde/ml im Vergleich zu 46,1 ng*Std. Die mittlere Clearance betrug 1730 ml/h/kg für Erwachsene und 2481 ml/h/kg (Bereich der Mittelwerte: 1700 bis 3460) bei pädiatrischen Patienten.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zur Kepivanz umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagierten [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Kepivance

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Kepivance

Keiner

Klinische Pharmakologie for Kepivanz

Wirkungsmechanismus

KGF ist ein endogenes Protein in der Fibroblast -Wachstumsfaktor -Familie (FGF), die an den KGF -Rezeptor bindet. Es wurde berichtet, dass die Bindung von KGF an seinen Rezeptor zu einer Proliferationsdifferenzierung und Migration von Epithelzellen führt. Es wurde berichtet, dass der KGF -Rezeptor eines von vier Rezeptoren in der FGF -Familie in Epithelzellen in vielen untersuchten Geweben vorhanden ist, darunter die Zungenbukkalschleimhaut mit Magendarmdarm Speichelendrüse und Lungenlungenleber -Pankreas -Blasenblasenmantasie (Haarverletzungen) und die Leuchten der Augen. Es wurde berichtet, dass der KGF -Rezeptor nicht in Zellen der hämatopoetischen Linie vorhanden ist. Endogener KGF wird von mesenchymalen Zellen produziert und als Reaktion auf Epithelgewebeverletzungen hochreguliert.

Bei Mäusen und Ratten erhöhte Kepivanz die Proliferation von Epithelzellen (gemessen durch KI67 -Immunhistochemikfärbung und Brdu -Aufnahme) und zeigten eine Zunahme der Gewebedicke der Zungenbukkalschleimhaut und der Magentestinierungstrakte. Kepivanz wurde in Mausmodellen der Chemotherapie und Strahlung induzierter Magen-Darm-Verletzungen untersucht. Bei solchen Modellen verbesserte die Verabreichung von Kepivanz vor und/oder nach der zytotoxischen Beleidigung das Überleben und verringerte Gewichtsverlust im Vergleich zu Kontrolltieren.

Kepivanz has been shown to enhance the growth of human epithelial tumor cell lines in vitro Bei Konzentrationen ≥ 10 mcg/ml (> 15-fach höher als die durchschnittlichen therapeutischen Konzentrationen beim Menschen). In Nackt-Maus-Xenotransplantat-Modellen wurden drei aufeinanderfolgende tägliche Behandlungen der Kepivanz in Dosen von 1500 bzw. 4000 mcg/kg (25- und 67-fach höher als die empfohlene menschliche Dosis) wiederholt, die wöchentlich für 4 bis 6 Wochen mit einer dosisabhängigen Zunahme der Wachstumsrate von 1 von 7 kgf Rezeptorexpriming humaner Tumorzelllinien assoziiert waren.

Pharmakodynamik

Die Epithelzellproliferation wurde durch ki67 immunhistochemische Färbung bei gesunden Probanden bewertet. Bei bukkalen Biopsien von 3 von 6 gesunden Probanden wurde ein Anstieg der KI67-Färbung von 3-fachen oder größere Färbung beobachtet. Bei gesunden Probanden wurde bei gesunden Probanden eine intravenöse Dosen von 120 bis 250 mcg/kg 48 Stunden nach der Dosierung beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der Kepivanz wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit hämatologischen Malignitäten untersucht. Nach einzelnen intravenösen Dosen von 20 bis 250 mcg/kg bei gesunden Probanden und 60 mcg/kg bei Krebspatienten gingen die Kepivanzkonzentrationen in den ersten 30 Minuten nach der Dosis über 95% ab. Ein leichter Anstieg oder ein leichter Plateau der Konzentration trat bei ungefähr 1 bis 4 Stunden auf, gefolgt von einer Ablehnungsphase. Kepivance zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit extravaskulärer Verteilung. Bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden nach einer einzelnen Kepivanzdosis von 60 mcg/kg war die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance (CL) 2- bis 4-fach höher und das Verteilungsvolumen im stationären Zustand (VSS) 2-fach höher.

Die Eliminierungs Halbwertszeit war zwischen gesunden Probanden und Krebspatienten ähnlich (durchschnittlich 4,5 Stunden mit einem Bereich von 3,3 bis 5,7 Stunden). Nach drei aufeinanderfolgenden täglichen Dosen von 20 und 40 mcg/kg bei gesunden Probanden oder 60 mcg/kg bei Krebspatienten trat keine Ansammlung von Kepivanz auf. Das Alter (1 bis 16 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palifermin über den Dosisbereich von 40 bis 80 mcg/kg [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Ko-Verabreichung mit Heparin

Die potenzielle pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Paliformin und Heparin wurde in einer Einzeldosis-Studie an 27 gesunden Probanden bewertet, die Paliformin (60 mcg/kg) mit und ohne therapeutische Spiegel an unfraktioniertem Heparin verabreicht wurden. Diese gleichzeitige Verabreichung führte zu einem 5-fachen Anstieg der Paliformin AUC und einer Abnahme des Durchschnitts von 8 um 80%. Es gab keinen signifikanten Effekt von Palifermin auf die Heparinaktivität in Bezug auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT). Eine zweite Studie wurde an 31 evaluierbaren gesunden Probanden durchgeführt, die Palifermin (40 mcg/kg/Tag für 3 Tage) mit und ohne therapeutische Spiegel an unfraktioniertem Heparin erhielten. In dieser Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Palifermin zu einem 425% igen Anstieg der Paliformin AUC und einer Abnahme des Verteilungsvolumens von Palifermin Cl und der Halbwertszeit von 76,5 73,1 bzw. 38,8%. Diese Veränderungen in der Palifermin PK hatten keinen merklichen Einfluss auf die Ki67 -Expression in bukkalen Biopsien, die als Marker für die Epithelzellproliferation verwendet wurden.

Pharmakokinetik In Specific Populations

Nierenbehinderung

Die Ergebnisse einer Pharmakokinetik -Studie in 24 Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenbeeinträchtigungen zeigten, dass die Nierenbeeinträchtigung kaum oder keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Kepivance hat.

Hepatische Beeinträchtigung

Das pharmakokinetische Profil von Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht bewertet.

Ältere Menschen

In einer Einzeldosis-Studie erhielten die Probanden eine 180-mcg/kg- oder 90-mcg/kg-Dosis Paliformin, die durch intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde. Die Probanden über 65 (n = 8) hatten im Durchschnitt eine niedrigere CL -Rate von ungefähr 30% als 65 und jünger (n = 19). Für die geriatrische Bevölkerung wird keine Dosisanpassung empfohlen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Studien

Autologe Transplantations -Präparatregime, die die Bestrahlung der gesamten Körper umfassen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kepivanz bei der Verringerung der Inzidenz und Dauer schwerer oraler Mukositis bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten (NHL Hodgkin -Krankheit akute myeloide Leukämie Akuter lymphoblastischer Leukblastik -Leuchphochocto -Leukhocytic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -Leukic -LeukiciMie -Leukic -LeukiciMie -Leukik -Leukic -LeukiciMie -Leukik -Leukic -Leukie -Lymie -Myelotoxic -Lymphoyto -Leukicämie, die myelotoxic Lymphoämie oder Die Unterstützung wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie mit 212 Patienten (Studie 1) und einer randomisierten planungsberechtigten placebokontrollierten klinischen Studie mit 169 Patienten festgelegt (Studie 2).

In Studie 1 erhielten die Patienten eine hochdosierte zytotoxische Therapie, die aus fraktionierter Gesamtkörperbestrahlung (TBI) (12 Gy Gesamtdosis) bestehende Etoposid (60 mg/kg) und hochdosis Cyclophosphamid (100 mg/kg), gefolgt von der Unterstützung der hämatopoetischen Stammzellen, bestand. Die Patienten erhielten randomisiert, um entweder Kepivance (n = 106) oder Placebo (n = 106) zu erhalten. Kepivance 60 mcg/kg wurde 3 aufeinanderfolgende Tage vor Beginn der zytotoxischen Therapie und 3 aufeinanderfolgende Tage nach Infusion hämatopoetischer Stammzellen als tägliche intravenöse Injektion verabreicht. Das wichtige Wirksamkeitsergebnis war die Anzahl der Tage, an denen Patienten eine schwere orale Mukositis (Grad 3/4 auf der WHO -Skala [Weltgesundheitsorganisation]) verzeichneten. Weitere Analysen umfassten die Inzidenzdauer und die Schwere der oralen Mukositis und die Verwendung von Opioidanalgesie. Es gab keine Hinweise auf eine Zeitverzögerung zur hämatopoetischen Genesung bei Patienten, die Kepivanz im Vergleich zu Patienten erhalten haben, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse von Studie 1 sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 2: Studie 1 Wirksamkeitsergebnisse

Abbildung 1: Studie 1 Inzidenz der oralen Mukositis nach maximaler Note WHO orale Mukositisskala

Studie 2 war ein randomisierter multizentrischer Placebokontrollter Studie zum Vergleich der unterschiedlichen Zeitpläne der Kepivanz. Alle Patienten erhielten eine hochdosierte zytotoxische Therapie, bestehend aus fraktionierter TBI (12CGY-Gesamtdosis) hochdosis Etoposid (60 mg/kg) und hochdosis Cyclophosphamid (75-100 mg/kg), gefolgt von der hämatopoetischen Stammzellentruppungs. Die Ergebnisse für Studie 1 wurden durch Ergebnisse gestützt, die in der Untergruppe von Patienten in Studie 2 beobachtet wurden, die in Studie 1 die gleiche Dosis und denselben Zeitplan für Kepivanz erhalten haben.

One arm of Study 2 that included patients who received Kepivance for 3 consecutive days prior to initiation of cytotoxic therapy a dose given on the last day of TBI prior to etoposide and for 3 consecutive days following infusion of hematopoietic stem cells was prematurely closed by the Safety Committee for lack of efficacy and a trend towards increased severity and duration of oral mucositis as compared to placebotreated patients. Das Sicherheitsausschuss führte den Sicherheitsbefund auf Kepivanz zurück, der innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie verabreicht wurde, was zu einer erhöhten Empfindlichkeit der schnell teilenden Epithelzellen in unmittelbarer Zeit nach der Chemotherapie führte [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

WHO orale Mukositis -Skala: Grad 1 = Schmerzen/Erythem; Grad 2 = Erythema -Geschwüre können Feststoffe essen; Grad 3 = Geschwüre benötigen nur flüssige Diät; Grad 4 = Ernährung nicht möglich.

Mangel an Wirksamkeit

Autologe Transplantationsvorbereitungsschema unter Verwendung von Melphalan mit hoher Dosis

In einer Post-Genehmigungsstudie 3, die zur Bestimmung der Wirksamkeit von Kepivanz mit einem melphalan-präparativen Regime-Patienten mit hoher Dosis mit mehreren Myeloms in einer multizentrischen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie bestimmt wurde. Das Konditionierungsschema war Melphalan (200 mg/m) ² ) am Tag -2, gefolgt von autologen hämatopoetischer Stammzellenunterstützung. Insgesamt 281 Patienten wurden an 3 Armen randomisiert: Kepivanz vor Melphalan an Tagen -6 -5 -4 und nach Melphalan an den Tagen 0 1 und 2 (Präpost) (n = 115); Kepivance vor Melphalan an Tagen -6 -5 -4 (vor) (n = 109); oder Placebo (n = 57).

Das Hauptergebnis der Studie war die maximale Schwere der oralen Mukositis der WHO. Das durchschnittliche Alter der eingeschriebenen Patienten betrug 57 Jahre (Bereich 32-69) und 55% waren männlich. Die Ergebnisse sind in Abbildung 2 dargestellt. Die vorgegebene Primäranalyse war ein Vergleich zwischen dem Kepivanz-Pre-Post und dem Pre-Waffen zu Placebo.

Die Inzidenz der WHO-Klasse 3 und 4 im Kepivanz-Vor-Post-Arm betrug 38% gegenüber 37% im Placebo-Arm. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen einem der Kepivanzregime und dem Placebo -Arm bei der Inzidenz schwerer oraler Mukositis.

Abbildung 2: Inzidenz der oralen Mukositis nach maximaler WHO -WHO -WHO -Skala in hoher Dosis

Was wird Zantac zur Behandlung verwendet?

Eine Untergruppe von Probanden, die in die multiple Myelomstudie aufgenommen wurden, wurden in eine Bewertung des Risikos einer Kataraktentwicklung bei Patienten einbezogen, die eine Kepivanzbehandlung erhalten. Ophthalmologische Untersuchungen wurden an 101 Patienten durchgeführt, die in einer doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten Studie mit zwei verschiedenen Kepivanzzeitplänen (nur nach Chemotherapie) eingeschaltet wurden, um bei Probanden mit multipler Myelom zu reduzieren, die eine Hochdosenschwere mit Melphalan mit multipler Myelom empfangen. For the primary cataract endpoint of incidence of cataract development or cataract progression at Month 12 there was a greater proportion of subjects that experienced cataract development in the Kepivance group: 48% (25/52) compared with the placebo group: 29% (4/14) (difference of 17 [95% CI: -11 46]) [see NebenwirkungenS ].

Mangel an Wirksamkeit

Allogene Transplantation

In einer Studie nach der Genehmigung, die die Wirksamkeit der Kepivanz bei der Verringerung der Inzidenz schwerer akuter Transplantat im Vergleich zur Wirtskrankheit (AGVHD) bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten ermittelt hat, wurde ebenfalls gemessen. Es wurden mehrere Konditionierungsschemata verwendet. Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo (n = 78) oder auf Kepivanz (n = 77) 60 Mikrogramm/kg für 3 Dosen vor dem Konditionierungsschema und 180 Mikrogramm/kg mindestens 24 Stunden vor der letzten Dosis der Chemotherapie und mindestens 24 Stunden vor der ersten Dosis von Methotrexat nach dem Transplant. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz von schwerem AGVHD -Kepivanz (16%) im Vergleich zu Placebo (17%). Zusätzlich zu der mangelnden Wirksamkeit bei der Verhinderung schwerer AGVHD war die Inzidenz der Mukositis der WHO -Klasse 3 und 4 bei Patienten, die mit Kepivanz (81%) behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (73%) nominell höher.

Patienteninformationen für Kepivanz

Raten Sie den Patienten, Folgendes an Gesundheitsdienstleister zu melden:

• Hautausschläge und Rötung der Haut [siehe NebenwirkungenS ]
• Juckreiz [sehen NebenwirkungenS ]
• Zungenschwellung [siehe NebenwirkungenS ]
• Veränderungen des Mund- und Zungengefühls [siehe NebenwirkungenS ]
• Veränderung des Geschmacks [siehe NebenwirkungenS ]

Patienten informieren:

• Dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Kepivanz bei Patienten mit nicht hämatologischen Malignitäten nicht festgelegt wurde [siehe Indikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Des Hinweiss des Tumorwachstums und der Stimulation in der Zellkultur und in Tiermodellen nicht hämatopoetischer menschlicher Tumoren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ]