Macugen

Beschreibung für Macugen

Macuge (Pegaptanib -Natriuminjektion) ist eine sterile wässrige Lösung, die Pegaptanib -Natrium für die intravitreöse Injektion enthält. Macugen wird in einer vorgefüllten Spritze mit einer Dosis geliefert und als 3,47 mg/ml-Lösung formuliert, gemessen als freie Säureform des Oligonukleotids. Der Wirkstoff beträgt 0,3 mg der freien Säureform des Oligonukleotids ohne Polyethylenglykol in einem nominalen Volumen von 90 μl. Diese Dosis entspricht 1,6 mg Pegaptanib -Natrium (pegyliertes Oligonukleotid) oder 0,32 mg, wenn sie als Natriumsalzform der Oligonukleotid -Einheit ausgedrückt wird. Das Produkt ist eine sterile, klare konservativ-freie Lösung, die natriumchloridmonobasisches Natriumphosphatmonohydrat-dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrathydrochlorsäure und/oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts und Wassers zur Injektion enthält.

Pegaptanib-Natrium ist ein kovalentes Konjugat eines Oligonukleotids von achtundzwanzig Nukleotiden, die in einem Pentylamino-Linker endet, zu dem zwei 20-Kilodalton-Monomethoxy-Polyethylen-Glykol-Einheiten (PEG) -Initen über die beiden Aminogruppen in einer Lysin-Rückenlykol (PEG) terminiert sind.

Pegaptanib -Natrium wird durch die folgende strukturelle Formel dargestellt:

Wo r ist

und n ist ungefähr 450.

Der chemische Name für Pegaptanib-Natrium lautet wie folgt: RNA ((2'-deoxy-2'-fluoro) c-G _m -G _m -A-aa-aa-(2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -G _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U-G _m -A _m -A _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U-G _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m -(3 '→ 3')-dt) 5'-ester mit αα '-[412-dioxo-6 [[5- (Phosponoxy) Pentyl] Amino] carbonyl -313-dioxa-511-diaza-115pentadecanediyl] bis ω-methoxyxyypoly (Oxy-115pentadecanediyl).

Die molekulare Formel für Pegaptanib -Natrium ist c ₂₉₄ H ₃₄₂ F ₁₃ N ₁₀₇ N / A ₂₈ O ₁₈₈ P ₂₈ [C ₂ H ₄ DER] _n (wobei N ungefähr 900 ist) und das Molekulargewicht ungefähr 50 Kilodalton beträgt.

Macugen ist so formuliert, dass sie eine Osmolalität von 280-360 MOSM/kg und einen pH von 6–7 aufweist.

Verwendet für Macugen

Macugen ist für die Behandlung der altersbedingten neovaskulären (nassen) makularen Degeneration angezeigt.

Dosierung für Macugen

Allgemeine Dosierungsinformationen

Nur für ophthalmische intravitreale Injektion.

Dosierung

Macugen 0,3 mg sollten alle sechs Wochen durch intravitreöse Injektion in das zu behandelnde Auge verabreicht werden.

Vorbereitung für die Verwaltung

Macugen sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen inspiziert werden. Wenn sichtbare Partikel beobachtet werden und/oder die Flüssigkeit in der Spritze verfärbt wird, darf die Spritze nicht verwendet werden.

Die Verabreichung des Spritzeninhalts umfasst die Zusammenstellung der Spritze mit der Verwaltungsnadel. Das Einspritzverfahren sollte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, einschließlich der Verwendung steriler Handschuhe, ein steriles Drapieren und eines sterilen Augenlid -Spekulums (oder gleichwertig). Wenn Sie bereit sind, eine Spritze zusammenzustellen und die Injektion vorsichtig zu verabreichen, schälen Sie offene Beutel in den Inhalt und legen Sie sie auf steriles Feld. Wenn beim Öffnen des Beutels der Plastikclip fehlt oder nicht an der Spritze befestigt wird, sollte die Spritze nicht verwendet werden.

Um die Sterilität des Produkts zu vermeiden, ziehen Sie den Kolben nicht zurück.

Wofür wird Bariumsulfat verwendet?

1. Entfernen Sie die Spritze aus dem Plastikclip.
2. Kappe verdrehen.
3. Befestigen Sie die sterile BD® 30G ½ Precision GLIDE® -Verabreichungsnadel (enthalten) an der Spritze, indem Sie sie in die Spritzenspitze verschrauben. -Anstelle dessen kann eine andere sterile BD® 30G ½ Precision GLIDE®-Verabreichung verwendet werden. Entfernen Sie den Plastiknadelschild aus der Nadel.
4. Halten Sie die Spritze mit der Nadel, die nach oben zeigt, die Spritze auf Blasen. Wenn Blasen vorsichtig mit dem Finger auf die Spritze tippen, bis die Blasen auf die Spitze der Spritze steigen. LANGSAM Drücken Sie den Kolben, um alle Blasen zu beseitigen und das überschüssige Medikament so zu vertreiben, dass die Die Oberkante der 3. Rippe am Kolbenstopper entspricht der vorgedruckten schwarzen Dosierungslinie (siehe Abbildung 2 unten).
5. Den gesamten Inhalt der Spritze injizieren.

Vor der Injektion

Abbildung 1: Bevor sie Luftblasen und überschüssiges Medikament ausüben

Injektionsbereit

Abbildung 2: Nach dem Ausscheiden von Luftblasen und überschüssigem Medikament

Verwaltung

Das Einspritzverfahren sollte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, einschließlich der Verwendung steriler Handschuhe, ein steriles Drapieren und eines sterilen Augenlid -Spekulums (oder gleichwertig). Vor der Injektion sollten eine angemessene Anästhesie und ein Breitbandmikrobizid verabreicht werden.

Die Krankengeschichte des Patienten für Überempfindlichkeitsreaktionen sollte vor der Durchführung des intravitrealen Verfahrens bewertet werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ].

Nach den Injektionspatienten sollte die Erhöhung des intraokularen Drucks und auf Endophthalmitis überwacht werden. Die Überwachung kann aus einer Überprüfung der Perfusion des Sehnerv -Kopfes unmittelbar nach der Injektionstonometrie innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion und Überwachung während der Woche nach der Injektion bestehen. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome zu melden, die auf Endophthalmitis ohne Verzögerung hinweisen.

Für eine der untersuchten Populationen (d. H. Geschlechts ältere Menschen) ist keine spezielle Dosierungsmodifikation erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Macuge -Therapie, die beiden Augen gleichzeitig nicht untersucht wurde, wurden nicht untersucht.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Einwendungsglasspritze mit 0,3 mg Macugen® in einer nominalen 90 & mgr; l-Lösung zur intravitrealen Injektion.

Lagerung und Handhabung

Macugen (Pegaptanib Natriuminjektion) wird in einem sterilen Folienbeutel als Einweg-Glasspritze mit 0,3 mg MacuGen® in einem nominalen 90 μl lieferbaren Volumenpaket geliefert. Eine sterile Packaged BD® Single -Verwendung 30G x ½ Präzisionsgleit® Luer Lok® -Nadel wird in einem separaten Beutel geliefert. Der Folienbeutel und die Nadel sind in einem Karton zusammen verpackt
( NDC 68782-001-02).

Im Kühlschrank bei 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F) aufbewahren. Nicht einfrieren oder kräftig schütteln.

Hergestellt von: Gilead Sciences Inc 650 Cliffside Drive San Dimas CA 91773. Für: Eyetech Inc. 11360 Jog Road Suite 200 Palm Beach Gardens Florida 33418.

Nebenwirkungen für Macugen

Einspritzverfahren

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Einspritzverfahren in der in der Folge <1% of intravitreous injections included endophthalmitis [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ] Retinalablösung und iatrogener traumatischer Katarakt.

Klinische Studien Erfahrung

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die bis zu zwei Jahre mit Macuge -0,3 mg behandelt wurden, waren die vordere Kammer -Entzündung des Sehkatarakts Konjunktival -Blutung Hornhaut Ödeme Augenleitungsaugen Augenschmerzen Hypertonie Erhöhte intraokuläre Druck (EIP) Augenkrankenkrankenkrankenkrankenkrankenkrankungen reduzierte Keratitis reduzierte visuelle Schwimmer, Vitreous -Opactitis. Diese Ereignisse traten bei ungefähr 10-40% der Patienten auf.

Die folgenden Ereignisse wurden bei 6-10% der Patienten mit einer Makugen-Therapie von 0,3 mg gemeldet:

Okular: Blepharitis -Bindehautentzündung Photopsie Glaskörperstörung.

Nicht-Ocular: Bronchitis Durchfall Schwindel Kopfschmerz Übelkeit Harnwegsinfektion.

Die folgenden Ereignisse wurden bei 1-5% der Patienten mit einer Makugen-Therapie von 0,3 mg gemeldet:

Okular: Allergische Konjunktivitis Konjunktivalödem Hornhaut Abrieb Hornhaut Ablagerungen Hornhaut -Epithelstörung Endophthalmitis Augen Entzündung Augenschwellungs Eyelid Reizung Meibomianitis mydriasis Periorbital Hämatom Retinödem -Ödeme Ödemen.

Nicht-Ocular: Arthritis Knochensporn Karotisarterie Okklusion cerebrovaskulärer Unfall -Schmerz Schmerz Kontakt Dermatitis Kontusion Diabetes Mellitus Dyspepsie Hörverlust Pleura Erguss Transient Ischämie Angriff Urin Retention Schwindel Erbrechen.

Nachmarkterfahrung

Anaphylaxie/Anaphylactoid -Reaktionen einschließlich Angioödeme wurden während der Verwendung von Macugen nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe berichtet werden Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ].

Arzneimittelinteraktionen für Macugen

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

Nebenwirkung von Crestor 40 mg

Warnungen für Macugen

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Macugen

Endophthalmitis

Intravitreöse Injektionen, einschließlich solcher mit Macugen, wurden mit Endophthalmitis in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Macugen sollte immer eine ordnungsgemäße aseptische Injektionstechnik verwendet werden. Zusätzlich sollten Patienten in der Woche nach der Injektion überwacht werden, um eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen, falls eine Infektion auftreten sollte [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Erhöhung des Intraokulardrucks

Innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion mit MacUgen wurden eine Erhöhung des intraokularen Drucks beobachtet. Daher sollte der Intraokulardruck sowie die Perfusion des Sehnerv -Kopfes überwacht und angemessen verwaltet werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Anaphylaxie

In der Erfahrung nach der Marketierung nach dem intravitrealen Verabreichungsverfahren von Macugen wurde seltene Fälle von Anaphylaxie/Anaphylactoid-Reaktionen einschließlich Angioödemen berichtet [siehe Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien mit Pegaptanib wurden nicht durchgeführt. Es sind keine Daten verfügbar, um männliche oder weibliche Paarungs- oder Fruchtbarkeitsindizes zu bewerten.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Pegaptanib und seine Monomerkomponenten-Nukleotide (2'-ma 2'-mg 2'-Fu 2'-FC) wurden auf Genotoxizität in einer Batterie von bewertet in vitro Und in vivo assay systems. Pegaptanib 2'O-methyladenosine (2'-MA) Und 2'-O-methylguanosine (2'-MG) were negative in all assay systems evaluated. 2'-fluorouridine (2'-FU) Und 2'-fluorocytidine (2'-FC) were nonclastogenic Und were negative in all S. typhimurium tester strains but produced a non-dose related increase in revertant frequency in a single E. coli tester strain. Pegaptanib 2'FU Und 2'-FC tested negative in cell transformation assays.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category B. Pegaptanib produced no maternal toxicity Und no evidence of teratogenicity or fetal mortality in mice at intravenous doses of up to 40 mg/kg/day (about 7000 times the recommended human monocular ophthalmic dose of 0.3 mg/eye). Pegaptanib crosses the placenta in mice.

Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer der menschlichen Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Pegaptanib in der Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte eine Pflegefrau ausgewiesen werden, wenn Macugen verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Macugen bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Ungefähr 94% (834/892) der mit MacUgen behandelten Patienten waren ≥ 65 Jahre und ungefähr 62% (553/892) ≥ 75 Jahre. Kein Unterschied in der Behandlungseffekte oder der systemischen Exposition wurde mit zunehmendem Alter beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Macugen

Dosen von Macugen bis zu 10 -fachen der empfohlenen Dosierung von 0,3 mg wurden untersucht. Es wurden keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse festgestellt, aber es gibt eine verminderte Wirksamkeit mit Dosen über 1 mg.

Kontraindikationen für Macugen

Augen- oder Periokularinfektionen

Macugen ist bei Patienten mit Augen- oder periokularer Infektionen kontraindiziert.

Überempfindlichkeit

Macugen ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pegaptanib -Natrium oder einem anderen Hilfsmittel in diesem Produkt kontraindiziert.

Klinische Pharmakologie for Macugen

Wirkungsmechanismus

Pegaptanib ist ein selektiver Antagonist des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF). VEGF ist ein sekretiertes Protein, das seine Rezeptoren selektiv bindet und aktiviert, die sich hauptsächlich auf der Oberfläche vaskulärer Endothelzellen befinden. VEGF induziert die Angiogenese und erhöht die Gefäßpermeabilität und Entzündung, von denen angenommen wird, dass sie zum Fortschreiten der neovaskulären (feuchten) Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) eine Hauptursache für Blindheit beitragen. VEGF wurde mit dem Abbau der Bluthautstall und der pathologischen Augenneovaskularisation in Verbindung gebracht.

Pegaptanib ist ein Aptamer, ein pegyliertes modifiziertes Oligonukleotid, das eine dreidimensionale Konformation annimmt, die es ihm ermöglicht, an extrazelluläres VEGF zu binden. Unter in vitro Testbedingungen Pegaptanib bindet an das extrazelluläre VEGF der pathologischen pathologischen VEGF -Isoform ₁₆₅ Dadurch Hemmung von VEGF ₁₆₅ Bindung an seine VEGF -Rezeptoren. Die Hemmung von VEGF ₁₆₄ das Nagetierkolleg über menschliches VEGF ₁₆₅ war wirksam bei der Unterdrückung der pathologischen Neovaskularisation.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Tieren wird Pegaptanib nach intravitreöser Verabreichung langsam in den systemischen Kreislauf aus dem Auge aufgenommen. Die Absorptionsrate aus dem Auge ist der ratebegrenzende Schritt bei der Disposition von Pegaptanib bei Tieren und ist wahrscheinlich der ratebegrenzende Schritt beim Menschen.

Beim Menschen tritt eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 80 ng/ml innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach einer monokularen Dosis von 3 mg (10 -mal der empfohlenen Dosis) auf. Die mittlere Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) beträgt bei dieser Dosis etwa 25 μg · Stunde/ml.

Pegaptanib wird durch Nukleasen metabolisiert und wird im Allgemeinen nicht vom Cytochrom -P450 -System beeinflusst.

Zwei frühe klinische Studien, die bei Patienten durchgeführt wurden, die allein und in Kombination mit der photodynamischen Therapie (PDT) Macuge erhielten, zeigten keinen offensichtlichen Unterschied in der Plasma -Pharmakokinetik von Pegaptanib.

Verteilung/Stoffwechsel/Ausscheidung

24 Stunden nach der intravitreösen Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Pegaptanib an beide Augen der Kaninchen-Radioaktivität war hauptsächlich in vergottesflüssiger Retina und wässriger Flüssigkeit verteilt. Nach intravitreösen und intravenösen Verabreichungen von radioaktiv markiertem Pegaptanib an Kaninchen wurden in der Niere die höchsten Radioaktivitätskonzentrationen (mit Ausnahme des Auges für die intravitreöse Dosis) erhalten. Bei Kaninchen kommt das Komponenten -Nucleotid 2'fluorouridin nach einigmarkiertem Pegaptanib intravenösen und intravitreösen Dosen in Plasma und Urin vor. Bei Kaninchen wird Pegaptanib als Elternmedikament und Metaboliten hauptsächlich im Urin beseitigt.

Basierend auf präklinischen Daten wird Pegaptanib durch Endo- und Exonukleasen metabolisiert.

Beim Menschen nach einer monokularen Dosis von 3 mg (10-fache der empfohlenen Dosis) beträgt die durchschnittliche (± Standardabweichung) scheinbare Plasma-Halbwertszeit von Pegaptanib 10 (± 4) Tage.

Besondere Populationen

Plasmakonzentrationen scheinen nicht von Alter oder Geschlecht betroffen zu sein, wurden jedoch bei Patienten unter 50 Jahren nicht untersucht.

Klinische Studien

Macugen wurde in zwei kontrollierten doppelt maskierten und identisch entwickelten randomisierten Studien bei Patienten mit neovaskulärem AMD untersucht. Die Patienten wurden randomisiert, um eine Kontrolle (Scheinbehandlung) oder 0,3 mg 1 mg oder 3 mg Macugen zu erhalten, die 48 Wochen lang alle 6 Wochen als intravitreöse Injektionen verabreicht wurden. Insgesamt wurden ungefähr 1200 Patienten mit 892 Patienten eingeschlossen, die Macuge erhielten und 298 eine Scheininjektion erhielten. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 77 Jahre. Die Patienten erhielten durchschnittlich 8,5 Behandlungen aus möglichen 9 Behandlungen in allen Behandlungsarmen. Die Patienten wurden im zweiten Jahr zwischen der Behandlung und ohne Behandlung neu randomisiert. Patienten, die im zweiten Jahr die Behandlung fortgesetzt wurden, erhielten einen Durchschnitt von 16 Behandlungen aus insgesamt möglichem insgesamt insgesamt.

In den beiden Studien wurden Patienten mit neovaskulären AMD -Eigenschaften eingeschlossen, darunter klassische okkulte und gemischte Läsionen von bis zu 12 Scheibenbereichen und die Grundschärfe im Studienauge zwischen 20/40 und 20/320. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben der Sehschärfe von Baseline bis 54 Wochen bewerten.

Die Verwendung von Vertporfin PDT wurde nach Ermessen der Forscher bei Patienten mit überwiegend klassischen Läsionen zulässig.

Die mit Macugen mit Macugen behandelten Gruppen zeigten ein statistisch signifikantes Ergebnis in beiden Studien zum primären Wirksamkeitsendpunkt nach 1 Jahr: Studie EOP1003 Macugen 73% gegenüber Scham 60%; Studie EOP1004 MACUGEN 67% gegenüber Scham 53%. Die gleichzeitige Verwendung von PDT insgesamt war niedrig. Mehr scheinbehandelte Patienten (75/296) erhielten PDT als mit Macugen mit 0,3 mg behandelte Patienten (58/294).

Im Durchschnitt mit 0,3 mg behandelten Patienten und schein behandelten Patienten legten weiterhin einen Sehverlust auf. Die Rate des Sehvermögens in der von Macugen behandelten Gruppe war jedoch langsamer als die Rate bei den Patienten, die eine Scheinbehandlung erhielten. Sehen Abbildung 1 .

Abbildung 1 : Mean Visual Acuity: Year 1

Am Ende des ersten Jahres (Woche 54) wurden ungefähr 1050 der ursprünglichen 1200 Patienten neu randomiert, um entweder die gleiche Behandlung fortzusetzen oder die Behandlung bis in Woche 102 abzubrechen. Siehe siehe Abbildung 2 .

Macugen war im zweiten Jahr weniger effektiv als im ersten Jahr. Der Prozentsatz der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben von Ausgangswert bis Woche 102 verlieren, war: Studie EOP1003 Macugen 38/67 (57%); Sham 30/54 (56%); Studie EOP1004 MACUGEN 40/66 (61%); Sham 18/53 (34%).

Abbildung 2 : Mean Visual Acuity: Year 2

Die Dosisspiegel über 0,3 mg zeigten keinen zusätzlichen Nutzen. Die Sicherheit oder Wirksamkeit von Macugen über 2 Jahre wurde nicht nachgewiesen.

Patienteninformationen für Macugen

In den Tagen nach der Verabreichung von Macugen sind Patienten ein Risiko für die Entwicklung von Endophthalmitis ausgesetzt. Wenn das Auge rotempfindlich gegenüber hellschmerzhaft wird oder eine Sichtveränderung entwickelt, sollte der Patient die unmittelbare Versorgung mit ihrem Augenarzt suchen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

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