Natrecor

Beschreibung für Natrecor

Natrecor (Nesiritid) ist ein steriles gereinigtes Präparat des natriuretischen Peptids vom menschlichen B-Typ (HBNP) und wird von hergestellt E. coli Verwendung rekombinanter DNA -Technologie. Nesiritid hat ein Molekulargewicht von 3464 g/mol und eine empirische Formel von C ₁₄₃ H ₂₄₄ N ₅₀ O ₄₂ S ₄ . Nesiritid hat die gleiche 32 Aminosäuresequenz wie das endogene Peptid, das vom ventrikulären Myokard erzeugt wird.

NatRecor wird als Citratsalz von RHBNP formuliert und in einem sterilen Einweg-Fläschchen bereitgestellt. Jede 1,5 mg Fläschchen enthält ein weißes bis weißes lyophilisiertes Pulver für die intravenöse (iv) Verabreichung nach Rekonstitution. Die quantitative Zusammensetzung des lyophilisierten Arzneimittels pro Fläschchen beträgt: Nesiritid 1,58 mg Zitronensäuremonohydrat 2,1 mg Mannit 20,0 mg und Natriumcitrat Dihydrat 2,94 mg.

Verwendung für Natrecor

Natrecor (Nesiritid) ist für die Behandlung von Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz angezeigt, die in Ruhe oder mit minimaler Aktivität eine Dyspnoe aufweisen. In dieser Population die Verwendung des natrekonduzierten Lungenkapillarkeildrucks und der verbesserten kurzfristigen (3 Stunden) Symptome von Dyspnoe.

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Dosierung für Natrecor

Natrecor (Nesiritid) ist nur für intravenöse (iv) Verwendung. Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der Verwaltung von Natrecor länger als 96 Stunden. Überwachen Sie den Blutdruck während der Verabreichung von Natrecor genau.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Natrecor -Dosis ist ein IV -Bolus von 2 mcg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,01 mcg/kg/min. Natrecor nicht in einer Dosis initiieren, die über der empfohlenen Dosis liegt.

Die Belastungsdosis ist möglicherweise nicht für Personen mit niedrigem systolischem Blutdruck (SBP) geeignet <110 mm Hg or for patients recently treated with afterload reducers.

Die Verabreichung der empfohlenen Natrecor -Dosis ist ein zweistufiger Prozess:

Schritt 1. Verabreichung des IV -Bolus

Nach Vorbereitung der Infusionstasche [sehen Vorbereitung und Verwaltungsanweisungen ] Ziehen Sie das Bolusvolumen (siehe Tabelle 1) aus dem Natrecor -Infusionstasche ab und verabreichen Sie ihn über etwa 60 Sekunden durch einen IV -Anschluss im Schlauch.

Bolusvolumen (ml) = Patientengewicht (kg)/3

Tabelle 1: Natrecor-Gewichtsbereinigter Bolusvolumen, das über 60 Sekunden verabreicht wurde (Endkonzentration = 6 mcg/ml)

Schritt 2. Verabreichung der kontinuierlichen Infusion

Unmittelbar nach der Verabreichung des Bolus infusen Natrecor mit einer Durchflussrate von 0,1 ml/kg/h. Dies liefert eine Natrecor -Infusionsdosis von 0,01 mcg/kg/min.

Um die Infusionsflussrate für die Bereitstellung einer 0,01 mcg/kg/min -Dosis zu berechnen, verwenden Sie die folgende Formel (siehe Tabelle 2):

Infusionsflussrate (ml/h) = Patientengewicht (kg) × 0,1

Tabelle 2: NATRECOR-Gewichtsbeschwerdedurchflussrate für eine Dosis von 0,01 mcg/kg/min nach Bolus (Endkonzentration = 6 mcg/ml)

Dosisanpassungen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Natrecor ist eine Hypotonie. Wenn während der Verabreichung von Natrecor eine Hypotonie auftritt, verringern Sie die Dosis von Natrecor oder initiieren Sie andere Maßnahmen zur Unterstützung des Blutdrucks (IV -Flüssigkeitsänderungen in der Körperposition). Wenn eine symptomatische Hypotonie auftritt, werden Natrecor eingestellt. Da durch Natrecor verursachte Hypotonie (bis zu Stunden) verlängert werden kann, kann eine Beobachtungszeit erforderlich sein, bevor das Medikament neu gestartet wird. Natrecor kann anschließend in einer Dosis neu gestartet werden, die um 30% reduziert wird (ohne Bolusverabreichung), sobald sich der Patient stabilisiert hat.

Titrieren Sie Natrecor nicht häufiger als alle 3 Stunden. Verwenden Sie die zentrale hämodynamische Überwachung und überschreiten 0,03 mcg/kg/min nicht.

Vorbereitung und Verwaltungsanweisungen

Der Natrecor -Bolus muss aus dem vorbereiteten Infusionstasche gezogen werden . Führen Sie den IV -Schlauch mit 5 ml der Lösung für die Infusion vor der Verbindung zum Gefäßzugriffsanschluss des Patienten und vor der Verabreichung des Bolus oder des Starts der Infusion.

1. Rekonstituieren Sie eine 1,5 mg Fläschchen Natrecor, indem Sie 5 ml Verdünnungsmittel aus einem vorgefüllten 250 ml Plastik-IV-Beutel, der das Verdünnungsmittel der Wahl enthält, entfernt wird. Nach der Rekonstitution des Fläschchens enthält jede ML 0,32 mg Nesiritid. Die folgenden konservativ-freien Verdünnungen werden für die Rekonstitution empfohlen: 5% Dextrose-Injektion (D5W) USP; 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP; 5% Dextrose und 0,45% Natriumchlorid -Injektion USP oder 5% Dextrose und 0,2% Natriumchlorid -Injektion USP.
2. Schütteln Sie die Fläschchen nicht. Rock die Fläschchen vorsichtig, damit alle Oberflächen einschließlich des Stoppers mit dem Verdünnungsmittel in Kontakt stehen, um eine vollständige Rekonstitution zu gewährleisten. Verwenden Sie nur eine klare farbenlose Lösung.
3. Ziehen Sie den gesamten Inhalt des rekonstituierten Natrecor -Fläschchens ab und fügen Sie den 250 ml Plastik -IV -Beutel hinzu. Dies ergibt eine Lösung mit einer Natrecor -Konzentration von ungefähr 6 mcg/ml. Umgeben Sie den IV -Beutel mehrmals, um eine vollständige Mischung der Lösung zu gewährleisten.
4. Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung innerhalb von 24 Stunden, da Natrecor kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Rekonstituierte Fläschchen von Natrecor können bis zu 24 Stunden bei 2 bis 25 ° C (36 bis 77 ° F) gelagert werden.

Chemische/physikalische Wechselwirkungen

Natrecor ist physisch und/oder chemisch nicht kompatibel mit injizierbaren Formulierungen von Heparin -Insulin -Ethacrynat -Natriumbumetanid Enalaprilat Hydralazin und Furosemid. Verwenden Sie diese Medikamente nicht mit Natrecor durch denselben IV-Katheter. Der konservative Natriummetabisulfit ist mit Natrecor unvereinbar. Verabreichen Sie keine injizierbaren Arzneimittel, die Natriummetabisulfit in derselben Infusionslinie wie Natrecor enthalten. Spülen Sie den Katheter zwischen der Verabreichung von Natrecor und inkompatiblen Medikamenten.

Natrecor bindet an Heparin und könnte daher an die Heparin-Auskleidung eines mit Heparin beschichteten Katheters binden, der die Menge an Natrecor verringert, die dem Patienten für einen bestimmten Zeitraum abgegeben wird. Verabreichen Sie daher Natrecor nicht über einen mit Heparin beschichteten Katheter mit Heparin. Die gleichzeitige Verabreichung einer Heparin -Infusion durch einen separaten Katheter ist akzeptabel.

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Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Natrecor (Nesiritid) ist in einem sterilen Einweg-Fläschchen bereitgestellt. Jede 1,5 mg Fläschchen enthält ein weißes bis weißes lyophilisiertes Pulver für die intravenöse (iv) Verabreichung nach Rekonstitution.

Lagerung und Handhabung

Natrecor (Nesiritid) wird als steriles lyophilisiertes Pulver in 1,5 mg Einwendungsfläschchen bereitgestellt. Jeder Karton enthält eine Fläschchen und ist im folgenden Paket erhältlich:

1 Fläschchen/Karton ( NDC 65847-205-25)

Speichern Sie unter 25 ° C. NICHT einfrieren. Halten Sie die Fläschchen im Außenkarton, um vor Licht zu schützen.

Hergestellt für: Scios LLC Titusville NJ 08560 Copyright 2007 Scios LLC. Überarbeitet: Januar 2019

Nebenwirkungen für Natrecor

Das Folgende wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erläutert:

• Hypotonie [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Eine kausale Beziehung für Natrecor kann in einzelnen Fällen nicht zuverlässig hergestellt werden. In den ersten 24 Stunden der Infusion (mit Ausnahme der Ascend-HF-Studie) sind unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die bei NatRecor® mindestens ≥ 2% auftraten als auf Placebo), sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: unerwünschte Arzneimittelreaktionen* berichtete in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion in langen Infusionsstudien † von Natrecor bei der empfohlenen Dosis ohne ASCEND-HF

Labor unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten und in den ersten 14 Tagen nach Beginn der Natrecor -Infusion gesammelt wurden: Hypoglykämie.

Verschlechterung der Nierenfunktion

In der ASCEND-HF-Studie bis zum Tag 30 wurde in 31,4% und 29,5% in den Natrecor- und Placebo-Gruppen die Häufigkeit von Nierenbeeinträchtigungen gemessen, gemessen an einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate von> 25% (berechnet auf Serumkreatinin). Andere Metriken der dekompensierten Nierenfunktion wie ein Anstieg des Kreatinins von> 0,5 mg/dl A 50% des Kreatinins oder eines Werts von ≥ 2 oder 100% Kreatinin waren in der Natrecor -Gruppe häufiger. Nach 30 Tagen nach der Einschreibung hatten mehr Probanden in der Natrecor -Gruppe ein erhöhtes Kreatininspiegel von 50% höher als der Basislinie im Vergleich zu 3,3% gegenüber Placebo. In der Ascend-HF-Studie gab es relativ wenige Probanden, die entweder eine Hämofiltration oder Dialyse benötigten.

In der Präzedenzfallstudie war die Inzidenz von Erhöhungen im Serumkreatinin auf> 0,5 mg/dl über dem Grundlinie bis zum Tag 14 im NatRecor 0,015 MCG/kg/min -Gruppe (17%) und der NatRecor 0,03 MCG/kg/min -Gruppe (19%) höher als bei Standardtherapie (11%). In der VMAC -Studie bis zum Tag 30 betrug die Inzidenz von Erhöhungen in Kreatinin auf> 0,5 mg/dl über dem Ausgangswert 28% und 21% im Natrecor (2 mcg/kg -Bolus, gefolgt von 0,01 mcg/kg/min) und Nitroglyceringruppen.

Neutraler Effekt auf die Sterblichkeit

Eine Metaanalyse von sieben klinischen Studien zeigte, dass Natrecor bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) am 30. oder Tag 180 nicht erhöhte (siehe Abbildungen 1 und 2). Daten aus sieben Studien, in denen 30-Tage-Daten gesammelt wurden, sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Daten zeigen die Hazard-Verhältnisse (HR) und Konfidenzintervalle (CI) von Mortalitätsdaten für randomisierte und behandelte Patienten mit Natrecor im Verhältnis zu aktiven oder Placebo-Kontrollpersonen für jeden Tag 30 für jede der sieben einzelnen Studien zusammen mit der Gesamtkombination (Studies 311 325 326 326 326. A093 [ASCEND-HF]).

Abbildung 1 (auf der logarithmischen Skala) enthält auch eine Schätzung für die sieben kombinierten Studien (n = 8514). Die Ergebnisse zeigen, dass es am Tag 30 kein erhöhtes Mortalitätsrisiko für Natrecor besteht (sieben gepoolte Studien: HR = 0,99; 95% CI: 0,80 1,22). Die Prozentsätze sind die Kaplan-Meier-Schätzungen.

Abbildung 1: 30-tägige Gesamtverhältnis von Mortalität

*Studien 704.311 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 und Ascend-HF

Abbildung 2 zeigt die 180-Tage-Sterblichkeitsrisikoquoten aus allen sechs Einzelstudien, in denen 180-Tage-Daten gesammelt wurden (Studien 325 326 329 339 341 und A093 [ASCEND-HF]). Die Ergebnisse zeigen, dass es am Tag 180 kein erhöhtes Mortalitätsrisiko für Natrecor besteht (sechs Bündelstudien: HR = 0,98; 95% CI: 0,88 1,10).

Abbildung 2: 180-tägige Gesamtverhältnis von Mortalität

*Studien 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 und Ascend-HF

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von NatRecor nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Extravasation der Infusionsstelle
• Pruritus
• Ausschlag

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Natrecor

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen mit Natrecor untersucht wurden, obwohl in klinischen Studien viele begleitende Medikamente (einschließlich IV -Nitroglycerin) verwendet wurden [siehe Klinische Studien ]. Es wurden keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln nachgewiesen, bis auf eine Erhöhung der symptomatischen Hypotonie bei Patienten, die Nachlastabbauer erhalten oder das Renin-Angiotensin-System (d. H. ARB- oder ACE-Inhibitoren) beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Natrecor mit Nitroprussid-Milrinon- oder IV-ACE-Inhibitoren wurde nicht bewertet.

Warnungen für Natrecor

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Natrecor

Hypotonie

Natrecor may cause hypotension. In the ASCEND-HF trial the incidence of symptomatic hypotension was 7.1% in Natrecor-treated patients compared to 4.0% in placebo-treated patients on a background of standard care. The risk of hypotension may be increased by the concomitant use of Natrecor with drugs affecting the renin-angiotensin system (i.e. angiotensin receptor blockers and/or angiotensin-converting enzyme inhibitors) or other afterload reducers. In the VMAC trial in patients given the recommended dose (2 mcg/kg bolus followed by a 0.01 mcg/kg/min infusion) or the adjustable dose the incidence of symptomatic hypotension in the first 24 hours was similar for Natrecor (4%) and IV nitroglycerin (5%). When hypotension occurred however the duration of symptomatic hypotension was longer with Natrecor® (mean duration was 2.2 hours) than with nitroglycerin (mean duration was 0.7 hours).

Was wird Carvedilol verwendet, um es zu behandeln?

Natrecor nur in Einstellungen verabreichen, in denen der Blutdruck genau überwacht und aggressiv behandelt werden kann. Reduzieren Sie die Dosis von Natrecor bei Patienten, die eine Hypotonie entwickeln [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Vermeiden Sie die Verabreichung von NatRecor bei Patienten, bei denen der Verdacht auf einen niedrigen Herzfülldruck oder einen geringen Herzfülldruck besteht.

Natrecor is not recommended for patients for whom vasodilating agents are not appropriate such as patients with significant valvular stenosis restrictive or obstructive cardiomyopathy constrictive pericarditis pericardial tamponade or other conditions in which cardiac output is dependent upon venous return or for patients suspected to have low cardiac filling pressures [sehen Kontraindikationen ].

Verschlechterung der Nierenfunktion

Natrecor may decrease renal function as judged by increases in serum creatinine.Monitor serum creatinine both during and after therapy has been completed. Monitor serum creatinine until values have stabilized. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin aldosterone system treatment with Natrecor may be associated with azotemia. When Natrecor was initiated at doses higher than 0.01 mcg/kg/min (0.015 and 0.03 mcg/kg/min) there was an increased rate of elevated serum creatinine over baseline compared with standard therapies although the rate of acute renal failure and need for dialysis was not increased.

Überempfindlichkeit

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen nach Verabreichung von Natrecor berichtet.

Diese Reaktionen treten eher bei Personen mit Empfindlichkeit gegenüber rekombinanten Peptiden auf. Vor der Therapie mit Natrecor sollte eine sorgfältige Untersuchung durchgeführt werden, um festzustellen, ob der Patient eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf andere rekombinante Peptide hatte. Wenn eine allergische Reaktion auf Natrecor auftritt, stellen Sie das Medikament ein. Einige schwerwiegende Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen können mit Epinephrin -Sauerstoff -IV -Flüssigkeits -Antihistaminika -Kortikosteroiden Pressoraminen und Atemwegsmanagement wie klinisch angegeben behandelt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potential oder die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit von Nesiritid zu bewerten. Nesiritid erhöhte die Häufigkeit von Mutationen nicht, wenn sie in einem In -vitro -Bakterienzell -Assay (AMES -Test) verwendet wurden. Es wurden keine anderen Genotoxizitätsstudien durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zur Bewertung eines medikamenten damit verbundenen Risiko von schweren Geburtsfehlern Fehlgeburten oder nachteiligen fetalen Ergebnissen der Mutter mit Natrecor -Anwendung bei schwangeren Frauen. In tierischen Fortpflanzungsstudien untersuchten die intravenöse Verabreichung von Natrecor gegenüber schwangeren Kaninchen während der Organogenese des 100 -fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) keine Toxizitäten für die Kaninchen oder ihre sich entwickelnden Feten (siehe Daten ).

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung betragen die geschätzten Hintergrundrisiken schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schwangere mit Herzinsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für Frühgeborene. Herzinsuffizienz kann sich durch die Schwangerschaft verschlechtern und zu Tod oder Totgeburt bei Müttern führen.

Daten

Tierdaten

Eine Entwicklungsstudie zur reproduktiven Toxikologie wurde in schwangeren Kaninchen durchgeführt. Natrecor wurde 13 Tage lang mit einer konstanten Geschwindigkeit von 1,0 μg/kg/min (gleichwertig zu 1440 μg/kg/Tag) für 13 Tage von den Tagen 7 bis 19 der Schwangerschaft infundiert. In diesem Zeitraum wurden die Pharmakokinetikeigenschaften nach Beginn der Infusion an diesen Tagen (7 und 19) bestimmt. Auf höchstem Niveau der Exposition (basierend auf AUC ungefähr das 100 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD]) wurden keine Toxizitäten gegenüber den Kaninchen oder die Entwicklung von Feten bis zur höchsten in der Studie bewerteten Dosis beobachtet. In dieser Studie wurden weder der NOAEL noch die niedrigsten beobachteten toxischen Effektwerte erreicht, und es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf Lebendgeburten oder fetale Entwicklung beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Nesiritid bei menschlicher oder tierischer Muttermilch oder über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natrecor bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien, die mit NatRecor (n = 4505) behandelt wurden, waren 52% 65 Jahre oder älter und 27% 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Einige ältere Personen können empfindlicher auf die Wirkung von Natrecor reagieren als jüngere Personen.

Überdosierungsinformationen für Natrecor

Eine Überdosis mit Natrecor-Therapie wurde berichtet und ist in erster Linie das Ergebnis einer sonstigen Natrecor-Dosis oder eines mechanischen Fehlers wie einer Fehlfunktion der Infusionspumpe oder eines Programmierfehlers für Infusionspumpen. Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis, das bei einer Überdosierung von Natrecor berichtet wurde, ist eine Hypotonie, die symptomatisch sein kann und mehrere Stunden lang bestehen kann. Asymptomatische blutdrucksenkende Ereignisse können sich mit Drogenstopps lösen. In einigen Fällen kann die Hypotonie mehrere Stunden lang über die Absage hinaus bestehen. Im Falle einer Überdosierung Natrecor und unterstützt den Blutdruck [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kontraindikationen für Natrecor

Natrecoris contraindicated in patients with:

• Anhaltender systolischer Blutdruck <100 mm Hg prior to therapy because of an increased risk of symptomatic hypotension [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer seiner Komponenten [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Kardiogener Schock

Klinische Pharmakologie for Natrecor

Wirkungsmechanismus

Human BNP (HBNP) wird vom ventrikulären Myokard als Reaktion auf Dehnung sekretiert und existiert in mehreren Isoformen im menschlichen Körper. Erhöhte BNP -Werte wurden mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht und werden als kompensatorischer Mechanismus bei dieser Krankheit angesehen. Der menschliche BNP bindet an den Partikel-Guanylat-Cyclase-Rezeptor des glatten Gefäßmuskels und der Endothelzellen, was zu erhöhten intrazellulären Konzentrationen von Guanosin-3'5'-cyclischem Monophosphat (CGMP) und der Relaxation der glatten Muskellaten führt. Cyclic GMP dient als zweiter Bote, um die Venen und Arterien zu erweitern. Es wurde gezeigt, dass Nesiritid isolierte isolierte menschliche arterielle und venöse Gewebepräparate entspannt, die entweder mit Endothelin-1 oder dem alpha-adrenergen Agonisten-Phenylephrin vorkontrahiert wurden.

Bei Tieren hatte Neesiritid keine Auswirkungen auf die Herzkontraktilität oder auf Messungen der Herzelektrophysiologie wie atriale und ventrikuläre wirksame feuerfeindliche Zeiten oder leitende leitende Leitung von atrioventrikulären Knoten.

Pharmakodynamik

Mit einem Dosierungsschema von Natrecor von 2 mcg/kg IV -Bolus gefolgt von einer intravenösen Infusionsdosis von 0,01 mcg/kg/min fassen Tabelle 4 und Abbildung 3 die Änderungen des VMAC -Versuchs in PCW und anderen Messungen in den ersten 3 Stunden zusammen.

Tabelle 4: mittlere hämodynamische Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der VMAC -Studie

Abbildung 3: PCWP durch 3 Stunden in VMAC

Mit diesem Dosierungsschema werden 60% des 3-stündigen Effekts auf die PCWP-Reduktion innerhalb von 15 Minuten nach dem Erreichen des Bolus mit 95% des 3-Stunden-Effekts innerhalb von 1 Stunde erreicht. Ungefähr 70% des 3-stündigen Effekts auf die SBP-Reduktion werden innerhalb von 15 Minuten erreicht. Die pharmakodynamische Halbwertszeit des Beginns und der Versatz der hämodynamischen Wirkung von Natrecor ist länger als die PK-Halbwertszeit von 18 Minuten vorhersagen. Längere Infusionen können die Diskrepanz von Beginn- und Offset -Effekten übertreiben. Zum Beispiel bei Patienten, die eine symptomatische Hypotonie im VMAC entwickelten (Vasodilatation bei der Behandlung von Akut Herzinsuffizienz ) Die Studie Hälfte der Wiederherstellung von SBP zum Basiswert nach Absetzen oder Verringerung der Natrecor -Dosis wurde in etwa 60 Minuten beobachtet. Wenn höhere Natrecor -Dosen infundiert wurden, betrug die Hypotonie -Dauer manchmal mehrere Stunden.

Es wurde kein Anstieg des Rückpralls auf den oberhalb des Basiszustands beobachtet. Es gab auch keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie für die hämodynamischen Wirkungen von Natrecor in den klinischen Studien.

In der VMAC -Studie, in der die Verwendung von Diuretika während der ersten 24 Stunden im Nitroglycerin- und Natrecor -Gruppen nicht die mittlere Änderung des Volumenstatus (Ausgabe minus Eingang) eingeschränkt wurde, war ähnlich: 1279 ± 1455 ml bzw. 1257 ± 1657 ml.

Pharmakokinetik

Verteilung

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) wird Natrecor intravenös durch Infusion oder Bolus verabreicht, die eine zweiphasige Disposition aus dem Plasma aufweisen. Die mittlere terminale Eliminierungs Halbwertszeit (T½) von Nesiritid beträgt ungefähr 18 Minuten und war mit ungefähr 2/3 des Flächen- und Unter-Kurve (AUC) verbunden. Die mittlere anfängliche Eliminierungsphase wurde auf ungefähr 2 Minuten geschätzt. Bei diesen Patienten wurde das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (VC) von Nesiritid auf 0,073 l/kg geschätzt. Das mittlere Verteilungsvolumen des Steady-Zustands (VSS) betrug 0,19 l/kg und die mittlere Clearance (CL) betrug ungefähr 9,2 ml/min/kg. Bei Steady-State-Plasma-BNP-Spiegeln steigen die endogenen Ausgangspiegel um ungefähr das 3-fache auf das 6-fache mit Natrecor-Infusionsdosen im Bereich von 0,01 bis 0,03 mcg/kg/min.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Der Mechanismus zur Eliminierung von Nesiritid wurde nicht speziell beim Menschen untersucht.

Besondere Populationen

Nierenbehinderung

Klinische Daten legen nahe, dass bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Auswirkungen von Nesiritid auf den PCWP -Herzindex (CI) und den systolischen Blutdruck (SBP) waren bei Patienten mit chronischer Nierenbeeinträchtigung (Basisserumkreatinin im Bereich von 2 mg/dl bis 4,3 mg/dl) und Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht signifikant unterschiedlich.

Körpergewicht

Die populations pharmakokinetischen (PK) -Analysen, die durchgeführt wurden, um die Auswirkungen von Demografie und klinischen Variablen auf PK-Parameter zu bestimmen, zeigte, dass die Clearance von Nesiritid proportional zur Körpergewicht ist, die die Verabreichung der Gewichtsdosierung von Neesiritid (d. H. Verabreichung auf einer MCG/kg/min-Basis) unterstützt.

Alter geschlechtsspezifischer Rasse/ethnische Zugehörigkeit

Neesiritid -Clearance wurde nicht signifikant durch das Alter des Alters oder die Rasse/ethnische Zugehörigkeit beeinflusst.

Schwere von HF

Die Clearance der Nesiritid wurde durch die endogene HBNP -Konzentration des Basis von HF nicht signifikant beeinflusst (wie durch Basis -Basis -Basis -CI oder New York Heart Association [NYHA] -Klassifizierung).

Auswirkungen begleitender Medikamente

The co-administration of NATRECOR with enalapril did not have significant effects on the PK of NATRECOR. The PK effect of co-administration of NATRECOR with other IV vasodilators such as nitroglycerin nitroprusside milrinone or IV ACE inhibitors has not been evaluated. During clinical studies NATRECOR was administered concomitantly with other medications including: diuretics digoxin oral ACE inhibitors anticoagulants oral nitrates statins class III antiarrhythmic agents beta-blockers dobutamine calcium channel blockers angiotensin II receptor antagonists and Dopamin . Obwohl keine PK -Wechselwirkungen ausdrücklich bewertet wurden, schien es keine Beweise zu geben, die eine klinisch signifikante PK -Wechselwirkung deuten.

Klinische Studien

Natrecor has been studied in 11 clinical trials including 4505 patients with HF (NYHA class II-III 56% NYHA class IV 27%; mean age 64 years women 32%). There were six randomized multi-center placebo- or active-controlled studies (comparative agents included nitroglycerin dobutamine milrinone nitroprusside or Dopamin) in which 4269 patients with decompensated HF received continuous infusions of Natrecorat doses ranging from 0.01 to 0.03 mcg/kg/min. Of these patients the majority (n=3358 79%) received the Natrecor infusion for at least 24 hours; 2182 (51%) received Natrecor for 24 to 48 hours and 1176 (28%) received Natrecor for greater than 48 hours.

In the initial five of these six controlled trials NATRECOR was used alone or in conjunction with other standard therapies including diuretics (79%) digoxin (62%) oral ACE inhibitors (55%) anticoagulants (38%) oral nitrates (32%) statins (18%) class III antiarrhythmic agents (16%) beta-blockers (15%) dobutamine (15%) calcium channel blockers (11%) angiotensin II receptor antagonists (6%) and dopamine (4%).

In der ASCEND-HF-Studie (akute Studie zur klinischen Wirksamkeit von Nesiritid bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz) wurde Natrecor allein oder in Verbindung mit anderen Standardtherapien verwendet. Die meisten Patienten (NULL,4%) erhielten Diuretikum in Verbindung mit Natrecor mit dem am häufigsten verwendeten Diuretikum Furosemid (55%). Die folgenden Standardtherapien wurden bei ≥2%der Patienten verwendet: Beta-Blocker (72%) Aspirin (64%); Oral-

ACE inhibitors (60%) statins (50%) aldosterone antagonists (48%) digoxin/digitalis glycoside (39%) oral or topical nitrates (30%) oral anticoagulants (29%) clopidogrel/thienopyridine (21%) angiotensin receptor antagonists (19%) antiarrhythmic agents (16%) IV Nitroglycerin (16%); Calciumkanalblocker (13%) Hydralazin (11%) Dobutamin (8%) Dopamin (5%) Alpha -Blocker (4%) IV -Opiate (5%) und NSAIDs (4%). Die folgenden Standardtherapien wurden in verwendet <2% of patients: COX2 inhibitors milrinone epinephrine levosimendan nitroprusside norepinephrine phenylephrine and vasopressin.

Natrecor wurde bei einem breiten Bereich von Patienten untersucht, darunter ältere Menschen (53%> 65 Jahre) Frauen (33%) Minderheiten (17%Schwarz) und Patienten mit signifikanten Morbiditäten wie Bluthochdruck (71%) Vorheriger Myokardinfarktion (38%) Diabetes (43%). (10%) und erhaltene systolische Funktion (20%). In anderen Studien als der ASCEND-HF-Studie wurde NatRecor auch bei Patienten mit nicht nachweislich ventrikulären Tachykardie (25%) und Patienten mit akutem Koronarsyndromen weniger als 7 Tage vor Beginn von Natrecor (4%) untersucht.

Die VMAC-Studie (Vasodilation bei der Behandlung von akuter Herzinsuffizienz) war eine randomisierte Doppelblindstudie mit 489 Patienten (246 Patienten, die einen rechten Herzkatheter 243 Patienten ohne Rechtsherzkatheter benötigten), die aufgrund von akut dekompensierten HF eine Krankenhausaufenthalte für die Behandlung von Atemnachtung von Atemnacht benötigten. Die Studie verglich die Auswirkungen von Natrecor-Placebo und IV-Nitroglycerin, wenn sie zur Hintergrundtherapie zugesetzt wurde (IV und orale Diuretika, die nicht-IV-Herzmedikamente Dobutamin und Dopamin). Patienten mit akutem Koronarsyndrom konservierte systolische Funktionsrhythmie und Nierenbeeinträchtigung wurden nicht ausgeschlossen. Die primären Endpunkte der Studie waren die Änderung gegenüber dem Ausgangswert in PCWP und die Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Dyspnoe der Patienten, die nach drei Stunden bewertet wurde. Auf das Auftreten und die Persistenz der Hypotonie wurde auch die relativ lange (im Vergleich zu Nitroglycerin) PK- und PD-Halbwertszeit aufmerksam aufmerksam.

Natrecor was administered as a 2 mcg/kg bolus over approximately 60 seconds followed by a continuous fixed dose infusion of 0.01 mcg/kg/min. After the 3-hour placebo-controlled period patients receiving placebo crossed over to double-blinded active therapy with either Natrecor or nitroglycerin. The nitroglycerin dose was titrated at the physician's discretion. A subset of patients in the VMAC trial with central hemodynamic monitoring who were treated with Natrecor (62 of 124 patients) were allowed dose increases of Natrecor after the first 3 hours of treatment if the PCWP was ≥20 mm Hg and the SBP was ≥100 mm Hg. Dose increases of a 1 mcg/kg bolus followed by an increase of the infusion dose by 0.005 mcg/kg/min were allowed every 3 hours up to a maximum dose of 0.03 mcg/kg/min. Overall 23 patients in this subset had the dose of Natrecor increased in the VMAC trial.

In der VMAC -Studie berichteten Patienten, die Natrecor erhielten, eine stärkere Verbesserung ihrer Dyspnoe nach 3 Stunden als Patienten, die Placebo erhielten (P = 0,034).

In der Dosis-Wirkungs-Studie berichteten Patienten, die beide Natrecor-Dosen erhielten, eine stärkere Verbesserung der Dyspnoe nach 6 Stunden als Patienten, die Placebo erhielten.

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Natrecor was also studied in a randomized double-blind placebo-controlled parallel-group multicenter trial evaluating the efficacy and safety of Natrecor compared with placebo in patients with ADHF the ASCEND-HF Study. The study was divided into a screening phase a double-blind treatment phase and a follow-up phase including a Day 30 visit and a telephone contact at Day 180. Patients who qualified for the study were ≥18 years of age hospitalized for the management of ADHF or diagnosed with ADHF within 48 hours after being hospitalized for another reason. They were randomized to receive either Natrecor as a continuous IV infusion at 0.010 mcg/kg/min with or without an initial 2 mcg/kg bolus (at the discretion of the physician) or a matching placebo bolus and infusion.

The primary objective of ASCEND-HF was to evaluate whether treatment with NATRECOR compared to placebo improved patient outcomes (as measured by a reduction in the composite of HF rehospitalization and all-cause mortality from randomization through Day 30) or HF symptoms (as measured by patient self-assessed Likert dyspnea scale which included Markedly Better Moderately Better Minimally Better No Change Minimally Worse Moderately Worse and Markedly Worse at 6 hours and 24 hours after Natrecorinitiation).

Insgesamt 7141 Patienten wurden randomisiert, von denen 7007 Patienten mindestens eine Dosis von Studienmedikamenten (modifizierte Absicht in die Treat-Population) einnahmen und 24 bis 168 Stunden lang (7 Tage) behandelt wurden, wenn der klinische Zustand des Patienten die fortgesetzte Behandlung für Dyspnoe oder Lungenstörungen bei der Ermessen des Arztes rechtfertigte. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 42,9 Stunden für die Placebo -Gruppe und 40,8 Stunden für die Natrecor -Gruppe. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 65,5 Jahre. Die Patientenpopulation betrug 65,8% männlich 55,9% kaukasisch 24,7% Asien und 15,1% Schwarz oder Afroamerikaner.

Die Inzidenzrate für die Zusammensetzung der HF-Rehospitalisierung und die Gesamtmortalität von Randomisierung bis Tag 30 betrug 9,4% in der Natrecorgroup, verglichen mit 10,1% in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,313). Die selbst bewerteten Dyspnoe-Ergebnisse erfüllten nicht die vorgegebenen Kriterien für die statistische Signifikanz (p ≤ 0,005 für beide oder p ≤ 0,0025 für beide) zu beiden Zeitpunkten.

In den ersten 30 Tagen nach der Therapie wurden insgesamt 273 Todesfälle gemeldet, und 876 (NULL,5%) Todesfälle wurden aus der Randomisierung bis zum Tag 180 429 (NULL,3%) Patienten in der NatRecor -Gruppe und 447 (NULL,7%) Patienten in der Placebo -Gruppe gemeldet. Ungefähr 65% der Todesfälle nach 180 Tagen waren kardiovaskulär (meist verschlechterte Herzinsuffizienz). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Behandlungsgruppen (p = 0,5).

Patienteninformationen für NatRecor

Beraten Sie den Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von Natrecor. Raten Sie den Patienten, ihren Arzt oder ihren medizinischen Fachmann zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Hypotonie haben [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].