Symptuja

WARNUNG

Nachbehandlung akute Verschlimmerung von Hepatitis B

Bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV mit HIV-1 und HBV zusammengefasst sind, haben über schwere akute akute Exazerbationen von Hepatitis B (HBV) berichtet und haben Produkte mit Emtrictabin und/oder Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF) eingestellt und können mit Symptuza auftreten. Überwachen Sie bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV und HBV, Symtuza, die Leberfunktion sowohl mit der klinischen als auch bei Laborverfolgung für mindestens mehrere Monate bei Patienten. Gegebenenfalls kann eine angemessene Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Symptuza

Symptuza (Darunavir Cobicistat Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid) ist ein Kombinationstablette mit fester Dosis.

• Darunavir ist ein Inhibitor der HIV-1-Protease.
• Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) -Enzymen der CYP3A-Familie.
• Emtricitabin Ein synthetisches Nukleosidanalogon von Cytidin ist ein HIV -Nukleosid -Analog -Reverse -Transkriptase -Inhibitor (HIV -NRTI).
• Tenofovir Alafenamid Ein HIV-NRTI wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein acyclisches Nukleosidphosphonat (Nucleotid) -Analogon von Adenosin 5'-monophosphat.

Symptuza -Tabletten sind für die orale Verabreichung. Jede Tablette enthält Darunavir -Ethanolate, die 800 mg Darunavir 150 mg Cobicistat 200 mg Emtrizitabin und 11,2 mg Tenofovir -Alafenamid -Fumarat -äquivalent zu 10 mg Tenofovir -Alafenamid entsprechen. Die Tabletten umfassen die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliziumdioxid -Croscarmellose -Natrium -Magnesium -Stearat und mikrokristalline Cellulose. Die Tabletten sind filmisch mit einem Beschichtmaterial, das Polyethylenglykol (Makrogol) Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert) Talk-Titan-Dioxid und gelbes Eisenoxid enthält.

Darunavir

Darunavir in the foderm of darunavir ethanolate has the following chemical name: [(1S2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1(phenylmethyl)propyl]-carbamic acid (3R3aS6aR)-hexahydrofuro[23-b]furan-3-yl ester monoethanolate. Its molecular fodermula is C ₂₇ H ₃₇ N ₃ O ₇ SC ₂ H ₅ Oh und sein Molekulargewicht beträgt 593,73. Darunavir Ethanolat hat die folgende strukturelle Formel:

Cobicistat

Cobicistat is adsoderbed onto silicon dioxide. The chemical name foder cobicistat is 13thiazol-5-ylmethyl[(2R5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-13-thiazol-4yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(moderpholin-4yl)butanoyl]amino}-16-diphenylhexan-2yl]carbamate. It has a molecular fodermula of C ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ und ein Molekulargewicht von 776,02. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Emtricitabine

Der chemische Name von Emtricitabin ist 4-Amino-5-Fluor-1- (2R-Hydroxymethyl [13] -Oxathiolan-5S-yl)-(1H) -Pyrimidin-2-One. Emtricitabin ist das (-) Enantiomer eines Thio-Analogon von Cytidin, das sich von anderen Cytidin-Analoga unterscheidet, da es ein Fluor in der 5-Position aufweist. Emtricitabin hat eine molekulare Formel von C ₈ H ₁₀ Fn ₃ O ₃ S und ein Molekulargewicht von 247,24. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Tenofovir bei

Der chemische Name der Tenofovir-Alafenamid-Fumarat-Arzneimittelsubstanz ist L-Alanin N-[(s)-[[(1R) -2- (6-Amino-9H-Purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl] phenoxyphosphinyl] -1-methylethylester (2E) -2-2-Butedioat (2). Tenofovir Alafenamid Fumarat hat eine molekulare Formel von C ₂₁ H ₂₉ O ₅ N ₆ P • ½ (c ₄ H ₄ O ₄ ) und ein Formelgewicht von 534,50. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Verwendung für Symptuza

Symptuza wird als vollständiges Regime für die Behandlung der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg angegeben:

• die keine vorherige antiretrovirale Behandlungsgeschichte haben oder
• die virologisch unterdrückt sind (HIV-1-RNA weniger als 50 Kopien pro ml) auf einem stabilen antiretroviralen Regime für mindestens 6 Monate und haben keine Substitutionen, die mit Resistenz gegen Darunavir oder Tenofovir verbunden sind.

Dosierung für Symptuza

Tests vor Beginn der Symptuza

Vor oder beim Initiieren von Symptuza -Testpatienten für Hepatitis B (HBV) -Virusinfektion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vor oder bei der Einleitung von Symptuza und während der Behandlung mit Symptuza auf einem klinisch geeigneten Zeitplan bei allen Patienten geschätzte Kreatinin -Kreatinin -Kreatinin -Clearance -Urin -Glukose- und Urinprotein. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfohlene Dosierung

Symptuza ist ein Kombinationsprodukt mit vier Drogenfixierdosen, das 800 mg Darunavir (DRV) 150 mg Cobicistat (COBI) 200 mg Emtricitabin (FTC) und 10 mg Tenofovir Alafenamid (TAF) enthält. Die empfohlene Dosierung von Symptuza ist eine Tablette, die einmal täglich mit Nahrung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg eingenommen wird. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die gesamte Tablet-Symptuza zu schlucken Klinische Pharmakologie ].

Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung nicht empfohlen

Symptuza wird bei Patienten mit Kreatinin -Clearance unter 30 ml pro Minute nicht empfohlen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung nicht empfohlen

Symptuza wird nicht für die Verwendung bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse C) empfohlen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nicht während der Schwangerschaft empfohlen

Symptuza wird während der Schwangerschaft aufgrund der wesentlich niedrigeren Expositionen von Darunavir und Cobicistat während des zweiten und dritten Trimesters nicht empfohlen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Symptuza sollte bei schwangeren Personen nicht initiiert werden. Ein alternatives Regime wird für diejenigen empfohlen, die während der Therapie mit Symptuza schwanger werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Jedes Symptuza -Tablette enthält Darunavir Ethanolat enthält 800 mg Darunavir 150 mg Cobicistat 200 mg Emtricitabin (FTC) und Tenofovir Alafenamid Fumarat, das 10 mg Tenofovir Alafenamid (TAF) entspricht. Das gelb bis gelbbraune, filmbeschichtete Tablet, auf der einen Seite und JG auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

Symptuja ^® (Darunavir Cobicistat Emtricitabin und Tenofovir-Alafenamid) Tabletten werden als gelb bis gelbbraune, filmförmige Tabletten mit 8121 auf der einen Seite und JG auf der anderen Seite geliefert.

Symptuja ist in Flaschen mit 30 Tabletten verpackt ( NDC 59676-800-30) mit einem Kieselgel aushöre und kinderresistenten Verschluss.

Lagerung

• Speichern Sie bei 20 ° C-25 ° C (zwischen 68 ° F-77 ° F); mit Exkursionen, die auf 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) zulässig sind.
• Nur im ursprünglichen Behälter abgeben. Halten Sie den Behälter fest mit Trockenmittel im Inneren, um vor Feuchtigkeit zu schützen.
• Halten Sie Symtuza außerhalb der Reichweite von Kindern.

Hergestellt von: Patheon Inc Mississauga auf L5N 7K9 Kanada oder Jansen Cilag Spa Latina It. Überarbeitet: Mar

Nebenwirkungen foder Symtuza

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hepatotoxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schwere Hautreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Immunrekonstitutionssyndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien bei Erwachsenen

Nebenwirkungen bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese

Das Sicherheitsprofil der Symptuza in HIV-1-infizierten Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese basiert auf Woche 48 Daten aus der Amberstudie. Eine randomisierte doppelblinde aktive kontrollierte Studie, bei der insgesamt 362 Probanden eine Symptuza erhielten und 363 Probanden eine Kombination von Prezcobix erhielten ^® (Fixed-Dosis-Kombination von Darunavir und Cobicistat) und Fixed-Dosis-Kombination von Emtricitabin und Tenofovir Disoproxil Fumarat (FTC/TDF).

Der Anteil der Probanden, die die Behandlung mit Symptuza oder Prezcobix FTC/TDF aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig vom Schweregrad abbrechen, betrug 2% bzw. 4%.

Ein Überblick über die häufigsten (in mindestens 2% der Probanden auftritt) unerwünschten Reaktionen unabhängig von der im Bernstein gemeldeten Schweregrad sind in Tabelle 1 dargestellt. Ein Überblick über die häufigsten Laboranomalien von mindestens Grad -2 -Schwere, die in Amber angegeben sind, sind in Tabelle 2 angegeben. Änderungen aus dem Basis -Parametern. 3.

Die meisten unerwünschten Reaktionen während der Behandlung mit Symptuza waren Grad 1 oder 2 im Schweregrad. Eine unerwünschte Reaktion des Grades 3 wurde berichtet, und während der Behandlung mit Symptuza wurden keine Nebenwirkungen des Grades 4 berichtet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in ≥ 2% der HIV-1-infizierten Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese in Amber (Woche 48 Analyse)

Unerwünschte Reaktionen bei virologisch unterdrückten Erwachsenen

Das Sicherheitsprofil von Symptuza bei virologisch unterdrückten HIV-1-infizierten Erwachsenen basiert auf Woche 48 von 1141 Probanden in der Emerald-Studie. oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit FTC/TDF auf Symptuza und 378 Probanden, die ihr Behandlungsschema eines BPI mit FTC/TDF fortsetzten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Symptuza bei Probanden in dieser Studie ähnlich wie bei Probanden ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese. Der Anteil der Probanden, die die Behandlung mit Symptuza aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig vom Schweregrad abstellten, betrug 1%.

Weniger häufige Nebenwirkungen

Die folgenden nachteiligen Reaktionen traten bei weniger als 2% der Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese oder virologisch unterdrückte Probanden auf, die Symptuza erhielten oder aus Studien stammen, die in den Verschreibungsinformationen der einzelnen Komponenten präzista (Darunavir) beschrieben wurden.

Magen -Darm -Störungen: Dyspepsie -Pankreatitis (akute) Erbrechen

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Angioödem Pruritus Stevens-Johnson-Syndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie -Diabetes Mellitus Lipodystrophie

Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Gynäkomastie

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Myalgie -Osteonekrose

Psychiatrische Störungen: abnormale Träume

Störungen des Immunsystems: (Arzneimittel) Überempfindlichkeit Immunrekonstitution Entzündungssyndrom

Lebererkrankungen: Akute Hepatitis

Laboranomalien

Tabelle 2: Laboranomalien (Grad 2-4) bei ≥2% der Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese in Amber (Woche 48 Analyse)

Alt- und/oder AST-Höhen (Grad 2-4 kombiniert) traten bei 2% der erwachsenen Probanden auf, die Symptuza ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese in Amber (Woche 48 Analyse) erhielten. Die Ergebnisse waren bei Probanden konsistent, die Prezcobix FTC/TDF erhielten.

Tabelle 3: Lipidwerte mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese in Amber (Woche 48 Analyse)

Der Prozentsatz der Probanden startete jedes Lipidabsenkungsmedikament während der Behandlung in der Symptuza- und Prezcobix FTC/TDF -Arm 1,7% (n = 6) bzw. 0,6% (n = 2).

Nierenlabortests

In der Bernsteinstudie, in der 725 Erwachsene ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsgeschichte eingeschlossen waren, hatten Probanden eine mediane Grundlinie -EGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) von 119 ml/min (Symptuza) und 118 ml/min (Prezcobix ftc/tdf). Von Grundlinie bis Woche 48 (SD) Serumkreatinin stieg in der Symptuza -Gruppe und um 0,09 (NULL,11) mg/dl in der Prezcobix FTC/TDF -Gruppe um 0,05 (NULL,10) mg/dl um 0,05 (NULL,11). Das mediane Serumkreatinin betrug 0,90 mg/dl (Symptuza) und 0,89 mg/dl (Prezcobix ftc/tdf) und 0,95 mg/dl (Symtuza) und 0,97 mg/dl (Prezcobix ftc/tdf). Das mediane Urin-Protein-Tocreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug 47 mg/g (Symptuza) und 51 mg/g (Prezcobix ftc/tdf) zu Studienbeginn und 30 mg/g (symTuza) und 34 mg/g (prezcobix ftc/tdf) um Woche 48.

In der Emerald-Studie mit 1141 virologisch unterdrückten Erwachsenen, die mit einem HIV-Protease-Inhibitor und TDF behandelt wurden, enthielt Regime mit einer medianen Grundlinie-EGFR von 104 ml/min (Symptuza), und 103 ml/min (BPI ftc/tdf), die randomisiert wurden, um ihre Behandlungen zu backen, oder die Regeln von Symbolen. Diejenigen, die die Basisbehandlung fortsetzen und auf Symptuza wechseln. Mean (SD) serum creatinine was 0.98 (0.18) mg/dL (SYMTUZA) and 0.98 (0.19) mg/dL (bPI FTC/TDF) at baseline and 0.99 (0.18) mg/dL (SYMTUZA) and 0.99 (0.21) mg/dL (bPI FTC/TDF) at Week 48. Median serum Kreatinin betrug 0,97 mg/dl (Symptuza) und 0,98 mg/dl (BPI ftc/tdf) und 1,0 mg/dl (symtuza) und 0,97 mg/dl (bpi ftc/tdf) in Woche 48. Median upcr (symn. FTC/TDF) zu Studienbeginn und 37 mg/g (Symptuza) und 53 mg/g (BPI FTC/TDF) in Woche 48.

Knochenmineraldichte

BERNSTEIN

Die Auswirkungen von Symptuza im Vergleich zu Prezcobix FTC/TDF auf die Knochenmineraldichte (BMD) ändern sich von der Grundlinie zu Woche 48 durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA). Die mittlere prozentuale Änderung der BMD von Grundlinie zu Woche 48 betrug mit Symptuza zu –0,7%, verglichen mit -2,4% mit Prezcobix FTC/TDF an der Lendenwirbelsäule und 0,2% im Vergleich zu –2,7% bei der Gesamtmenge. BMD -Rückgänge von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule wurden von 16% der Symptuza -Probanden und 22% der Prezcobix -FTC/TDF -Probanden erlebt. 2% der Symptuza -Probanden und 15% der Prezcobix -FTC/TDF -Probanden wurden am Femurnacken eine Rückgänge von 7% oder mehr am Femurhals erlebt. Die langfristige klinische Bedeutung dieser BMD-Veränderungen ist nicht bekannt.

SMARAGD

In Emerald BPI und TDF-behandelten Probanden wurden randomisiert, um ihr TDF-basierter Regime fortzusetzen oder auf Symptuza umzusteigen; Änderungen der BMD von Grundlinie bis Woche 48 wurden von DXA bewertet. Die mittlere prozentuale Änderung der BMD von Grundlinie zu Woche 48 betrug 1,5% bei Symptuza, verglichen mit –0,6% mit BPI FTC/TDF an der Lumbalwirbelsäule und 1,4% gegenüber -0,3% bei der gesamten Hüfte. BMD -Rückgänge von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule wurden von 2% der Symptuza -Probanden und 9% der BPI -FTC/TDF -Probanden erlebt. BMD -Rückgänge von 7% oder mehr am Oberschenkelhals wurden bei keinen Symptuza -Probanden und 2% der BPI -FTC/TDF -Probanden erlebt. Die langfristige klinische Bedeutung dieser BMD-Veränderungen ist nicht bekannt.

Klinische Studien bei pädiatrischen Patienten

Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine klinischen Studien mit Symptuza durchgeführt. Die Sicherheit der Symptuza-Bestandteile wurde jedoch bei pädiatrischen Probanden von 12 bis weniger als 18 Jahren durch klinische Studien GS-Us-216-0128 (virologisch unterdrückter n = 7 mit Gewicht ≥ 40 kg) für Darunavir-Co-Administrator mit Cobicistat und anderen Antiretroviral-Agenten und GS-292-006 (AGBICTIVICistat ≥ 40 kg) bewertet. mit Gewicht ≥ 35 kg) für ein Kombinationsprogramm mit fester Dosis, das Cobicistat-Emtrizitabin und Tenofovir-Alafenamid zusammen mit Elvitegravir enthält. Sicherheitsanalysen der Versuche in diesen pädiatrischen Probanden haben im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Symptuza bei erwachsenen Probanden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert [siehe Klinische Studien ].

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Darunavir nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung von Körperfett

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit der Ko-Verabreichung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Toxische epidermale Nekrolyse akute verallgemeinerte exanthematöse Pustulose -Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Nieren- und Harnstörungen : Akutes Nierenversagen akute tubuläre Nekrose Proximale Nieren -Tubulopathie -Fanconi -Syndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Kristallnephropathie und Kristallurie

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln foder Symtuza

Nicht empfohlen mit anderen antiretroviralen Medikamenten

Symptuja is a complete regimen foder HIV-1 Infektion Und co-administration with Andere antiretrovirale Medikamente zur Behandlung von HIV-1-Infektionen is not recommended. Foder this reason infodermation regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral Medikamente is not provided.

Potenzial für Symptuza, andere Medikamente zu beeinflussen

Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitoder of CYP3A Und CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transpoderters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP MATE1 OATP1B1 Und OATP1B3. Therefodere co-administration of Symptuja with drugs that are primarily metabolized by CYP3A Und/oder CYP2D6 oder are substrates of P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 oder OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs which could increase oder prolong their therapeutic effect Und can be associated with adverse events. Co-administration of Symptuja with drugs that have active metabolite(s) fodermed by CYP3A may result in reduced plasma concentrations of these active metabolite(s) potentially leading to loss of their therapeutic effect (see Table 4).

Potenzial für andere Medikamente, um Symptuza zu beeinflussen

Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A Und to a minoder extent by CYP2D6. Co-administration of drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of darunavir Und cobicistat resulting in lowered plasma concentrations which may lead to loss of therapeutic effect Und development of resistance. Co-administration of Symptuja with other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of darunavir Und cobicistat (see Table 4).

Tenofovir Alafenamid (TAF) ist ein Substrat von P-GP BCRP OATP1B1 und OATP1B3. Medikamente, die die P-GP-Aktivität stark beeinflussen, können zu Veränderungen der TAF-Absorption führen. Es wird erwartet, dass Arzneimittel, die die P-GP-Aktivität induzieren, die Absorption von TAF verringern, was zu einer verminderten Plasmakonzentrationen von TAF führt, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Symptuza und der Entwicklung von Resistenz führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Symptuza mit anderen Arzneimitteln, die P-GP hemmen, kann die Absorptions- und Plasmakonzentrationen von TAF erhöhen (siehe Tabelle 4).

Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich von den Nieren durch glomeruläre Filtration und aktiver tubulärer Sekretionsverabreichung von Symptuza mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion reduzieren oder um aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, ausgetauscht werden, können sie die Konzentrationen von Emtrizitabin und andere renal eliminierte Drogen konkurrieren, und dies kann die Risiko des Risikos adeles Reaktionen erhöhen. Einige Beispiele für Arzneimittel, die durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Tabelle 4 enthält Beispiele für etablierte oder potenziell klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Symptuza und empfohlenen Schritten zur Verhinderung oder Verwaltung dieser Wechselwirkungen. Diese Empfehlungen basieren auf Arzneimittel -Interaktionsstudien, die mit den Komponenten von Symptuza als einzelne Wirkstoffe oder in Kombination oder vorhergesagten Wechselwirkungen durchgeführt wurden. Mit Symptuza oder allen zusammen verabreichten Komponenten wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Mit Darunavir wurden mit Ritonavir oder Cobicistat oder mit Emtrizitabin und Tenofovir-Prodrugs zusammengeführt. Die Tabelle umfasst potenziell signifikante Wechselwirkungen, ist jedoch nicht allgemein eingeschlossen, und daher sollte das Etikett jedes Arzneimittels, das mit Symptuza mitgeteilt wird, für Informationen im Zusammenhang mit dem Weg der Stoffwechsel-Interaktionswege potenzielle Risiken und spezifischen Maßnahmen im Hinblick auf die Co-Verabreichung konsultiert werden.

Tabelle 4: Signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Warnungen vor Symptuza

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Symptuza

Schwere akute Verschlimmerung von Hepatitis B bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert wurden

Patienten mit HIV-1 sollten auf das Vorhandensein eines chronischen Hepatitis-B-Virus getestet werden, bevor die antiretrovirale Therapie initiiert wird [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Severe acute exacerbations of hepatitis B (e.g. liver decompensation Und liver failure) have been repoderted in patients who are coinfected with HIV-1 Und HBV Und have discontinued products containing emtricitabine Und/oder tenofovir disoproxil fumarate Und may occur with discontinuation of Symptuja. Patients coinfected with HIV-1 Und HBV who discontinue Symptuja should be closely monitodered with both clinical Und laboderatodery follow-up foder at least several months after stopping treatment. If appropriate Anti-hepatitis B therapy may be warranted especially in patients with advanced liver disease oder cirrhosis since post-treatment exacerbation of hepatitis may lead to hepatic decompensation Und liver failure.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Darunavir, einem Bestandteil der Symptuza, wurde in klinischen Studien mit Darunavir berichtet. Patienten mit bereits bestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Abnormalitäten der Leberfunktion, einschließlich schwerwiegender Nebenwirkungen von Lebern.

Nach dem Marktmarketing wurden mit Darunavir Fälle von Leberverletzungen einschließlich einiger Todesfälle berichtet. Diese sind im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung aufgetreten, die mehrere begleitende Medikamente mit Komorbiditäten wie Hepatitis B oder C-Koinfektion und/oder die Entwicklung des Immunrekonstitutionssyndroms einnehmen. Eine kausale Beziehung zur Darunavir -Therapie wurde nicht hergestellt.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Symptuza sollten geeignete Labortests durchgeführt werden, und die Patienten sollten während der Behandlung als klinisch angemessen überwacht werden. Eine erhöhte AST/ALT-Überwachung sollte bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis-Zirrhose oder bei Patienten mit Vorbehandlungshöhen von Transaminasen berücksichtigt werden, insbesondere in den ersten mehrere Monaten der Symptuza-Behandlung.

Hinweise auf eine neue oder verschlechterende Leberfunktionsstörung (einschließlich klinisch signifikanter Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeits -Magersucht Übelkeit Gelbsucht dunkler Urin liver tenderness hepatomegaly) should prompt consideration of interruption oder discontinuation of Symptuja.

Schwere Hautreaktionen

Bei Patienten, die Darunavir erhalten, kann ein Bestandteil der Symptuza schwere Hautreaktionen auftreten. Dazu gehören Bedingungen, die von Fieber und/oder Erhöhungen von Transaminasen begleitet werden. Das Stevens-Johnson-Syndrom wurde berichtet, dass Darunavir mit Cobicistat in klinischen Studien mit einer Geschwindigkeit von 0,1%mit Cobicistat verabreicht wurde. Während der Darunavir-Nachmarkterfahrung erleben Sie toxische epidermale Nekrolyse-Arzneimittel-Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie Und systemic symptoms (DRESS) Und acute generalized exanthematous pustulosis have been repoderted. Discontinue Symptuja immediately if signs oder symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe Ausschlag oder Ausschlag accompanied with Fieber general malaise Ermüdung muscle oder joint aches blisters oderal lesions conjunctivitis hepatitis Und/oder Eosinophilie.

Ausschlag events of any cause Und any grade occurred in 15% of subjects with no prioder antiretroviral treatment histodery treated with Symptuja in the BERNSTEIN trial [see Nebenwirkungen ]. Ausschlag events were mild-to-moderate often occurring within the first four weeks of treatment Und resolving with continued dosing. The discontinuation rate due to Ausschlag in subjects using Symptuja was 2%.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen oder Verlust der virologischen Reaktion aufgrund von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verwendung von Symptuza und anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen, die zu [siehe Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]:

• Klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen aus größeren Expositionen von gleichzeitigen Arzneimitteln.
• Klinisch signifikante Nebenwirkungen aus größeren Expositionen von Symptuza.
• Verlust der therapeutischen Wirkung der gleichzeitigen Arzneimittel aus niedrigeren Expositionen von aktiven Metaboliten (en).
• Verlust der therapeutischen Wirkung von Symptuza und mögliche Entwicklung von Resistenz durch niedrigere Expositionen von Symptuza.

In Tabelle 4 finden Sie Schritte, um diese möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen einschließlich der Dosierungsempfehlungen zu verhindern oder zu bewältigen. Betrachten Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Symptuza -Therapie; Überprüfung begleitende Medikamente während der Symptuza -Therapie; und überwachen Sie die mit begleitenden Medikamenten verbundenen unerwünschten Reaktionen [siehe Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Bei der Verwendung mit gleichzeitigen Medikamenten, die Symtuza, die mit Cobicistat verstärkt wird, können Darunavir zu unterschiedlichen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln führen als die Beobachteten oder erwartet, die mit Ritonavir zusammengespielt wird. Komplexe oder unbekannte Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen schließen die Extrapolation von Arzneimittelwechselwirkungen mit Darunavir aus, die mit Ritonavir mit bestimmten Symptuza-Wechselwirkungen zusammengefasst sind [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung Patienten, deren Immunsystem reagieren kann Mycobacterium avium Infektion Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können.

Es wurde auch berichtet, dass auch Autoimmunerkrankungen (wie die Krankheitspolymyositis-Guillain-Barré-Syndrom der Graves-Krankheit und das Guillain-Barré-Syndrom und die Autoimmunhepatitis) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Der Beginn der Beginn ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der antiretroviralen Behandlung auftreten.

Neues Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigungen

Nachmarktfälle von Nierenbeeinträchtigungen einschließlich der Nierenbeeinträchtigungen Akutes Nierenversagen Proximale Nieren-Tubulopathie (PRT) und Fanconi-Syndrom wurden mit TAF-haltigen Produkten berichtet. Während die meisten dieser Fälle durch potenzielle Störfaktoren gekennzeichnet waren, die möglicherweise zu den gemeldeten Nierenereignissen beigetragen haben, ist dies auch möglich. Diese Faktoren haben möglicherweise Patienten auf zehnofovirbezogene unerwünschte Ereignisse veranlasst [siehe Nebenwirkungen ]. Symptuja is not recommended in patients with estimated creatinine clearance below 30 mL per minute.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion haben, und Personen, die nephrotoxische Wirkstoffe einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Nebenreaktionen im Zusammenhang mit Nieren.

Vor oder bei der Einleitung von Symptuza und während der Behandlung mit Symptuza auf einem klinisch geeigneten Zeitplan bei allen Patienten geschätzte Kreatinin -Kreatinin -Kreatinin -Clearance -Urin -Glukose- und Urinprotein. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor. Symtuza bei Patienten einstellen, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion oder einen Hinweis auf das Fanconi -Syndrom entwickeln.

Cobicistat a component of Symptuja produces elevations of serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting glomerular filtration. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating Symptuja particularly in patients with medical conditions oder receiving drugs needing monitodering with estimated creatinine clearance. The elevation is typically seen within 2 weeks of starting therapy Und is reversible after discontinuation. Patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL should be closely monitodered foder renal safety.

Sulfa -Allergie

Darunavir contains a sulfonamide moiety. Monitoder patients with a known sulfonamide allergy after initiating Symptuja. In clinical studies with darunavir co-administered with ritonavir the incidence Und severity of Ausschlag were similar in subjects with oder without a histodery of sulfonamide allergy.

Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktikazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga einschließlich Emtrizitabin, eine Komponente von Symptuza und TDF, ein weiteres Prodrug von Tenofovir allein oder in Kombination mit anderen Antiretroviralen berichtet. Die Behandlung mit Symptuza sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgesprochene Hepatotoxizität hinweisen (zu der Hepatomegalie und Steatose auch in Abwesenheit von ausgeprägten Transaminase -Erhöhungen gehören kann).

Diabetes mellitus/Hyperglykämie

Neuer Beginn Diabetes mellitus Eine Exazerbation von bereits bestehendem Diabetes mellitus und Hyperglykämie wurde während der Überwachung der HIV-infizierten Patienten nach dem Inszenieren von HIV-Protease-Inhibitor (PI) -Therapie berichtet. Einige Patienten benötigten entweder Einweihung oder Dosisanpassungen von Insulin- oder oralen Hypoglykämika zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen ist diabetische Ketoacidose aufgetreten. Bei Patienten, die die PI -Therapie abstellten, blieben die Hyperglykämie in einigen Fällen weiter. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxisschätzungen der Häufigkeit freiwillig gemeldet wurden, können nicht erfolgt und kausale Beziehungen zwischen HIV -PI -Therapie und diese Ereignisse wurden nicht festgestellt.

Fettumverteilung

Umverteilung/Akkumulation von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit Dorocervical Fettvergrößerung (Buffalo Hump) periphere verschwendende Brustvergrößerung und Cushingoid -Erscheinungsbild im Gesicht, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, wurden beobachtet. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit unbekannt. Eine kausale Beziehung wurde nicht hergestellt.

Hämophilie

Es gab Berichte über erhöhte Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrose bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit HIV -Protease -Inhibitoren (PIS) behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde ein zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit HIV -PIs fortgesetzt oder wieder eingeführt, wenn die Behandlung abgesetzt worden war. Eine kausale Beziehung zwischen PI -Therapie und diesen Episoden wurde nicht hergestellt.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Anweisungen zur Verwendung

Raten Sie den Patienten, jeden Tag Symptuza mit Lebensmitteln nach einem regelmäßigen Dosierungsplan zu nehmen, da die Fehldosen zur Entwicklung von Resistenz führen können. Informieren Sie die Patienten, die Dosis von Symptuza nicht zu verändern oder die Therapie mit Symptuza abzubrechen, ohne ihren Arzt zu konsultieren. Für Patienten, die Tabletten nicht schlucken können, können die ganze Symptuza mit einem Tablet-Abschnitt aufgeteilt werden, und die gesamte Dosis sollte unmittelbar nach der Aufteilung konsumiert werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Akute Verschlechterung der Hepatitis B bei Patienten mit HBV-Co-Infektion nach der Behandlung nach der Behandlung

Bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind, wurden schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet und haben Produkte mit Emtricitabin und/oder TDF abgebrochen und können ebenfalls bei Abbruch von Symptuza auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Advise the patient to not discontinue Symptuja without first infoderming their healthcare provider.

Hepatotoxizität

Informieren die Patienten, dass medikamenteninduzierte Hepatitis (z. B. eine zytolytische Hepatitis von akuter Hepatitis) und eine Leberverletzung, einschließlich einiger Todesfälle, möglicherweise bei Symptuza auftreten. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu kontaktieren, wenn Anzeichen und Symptome von Leberproblemen auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwere Hautreaktionen

Die Patienten darüber informieren, dass Hautreaktionen von mild bis schweren, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom-Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und toxischen epidermalen Nekrolyse reichen können, kann möglicherweise bei Symptuza auftreten. Die Patienten raten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister wenden, wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen auftreten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Hautausschlag oder Hautausschlag, begleitet von Fieber allgemeiner Unwohlsein Müdigkeitsmuskulatur oder Gelenkschmerzen Blasen orale Läsionen und/oder Konjunktivitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwangerschaft

Beraten Sie den Patienten, dass Symptuza während der Schwangerschaft nicht empfohlen wird, und um ihren Gesundheitsdienstleister aufmerksam zu machen, wenn sie während der Einnahme von Symptuza schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse schwangerer Personen zu überwachen, die Symptuza ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Weisen Sie Personen mit HIV-1-Infektion nicht zum Stillen an, da HIV-1 an das Baby in der Muttermilch übergeben werden kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Symptuja may interact with many drugs; therefodere infoderm patients of the potential serious drug interactions with Symptuja Und that some drugs are contraindicated with Symptuja Und other drugs may require dosage adjustment. Advise patients to repodert to their healthcare provider the use of any other prescription oder nonprescription medication oder herbal products including St. John’s wodert [see Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Beraten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort über alle Infektionssymptome zu informieren, wie bei einigen Patienten mit fortgeschrittenen HIV-Infektionen (AIDS), und Symptome von Entzündungen aus früheren Infektionen können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenbehinderung

Beraten Sie den Patienten, Symptuza mit gleichzeitiger oder neuer Verwendung von nephrotoxischen Wirkstoffen zu vermeiden. Nierenbeeinträchtigungen einschließlich Fällen von akutem Nierenversagen wurden in Zusammenarbeit mit der Verwendung von Tenofovir -Prodrugs berichtet [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Medikamenten ähnlich wie Symptuza berichtet. Beraten Sie den Patienten, dass sie Symptuza stoppen sollten, wenn sie klinische Symptome entwickeln, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Fettumverteilung

Informieren Sie die Patienten, dass eine Umverteilung oder Ansammlung von Körperfett bei Patienten auftreten kann, die eine antiretrovirale Therapie einschließlich Symptuza erhalten und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Erkrankungen derzeit nicht bekannt sind WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Darunavir

Darunavir was evaluated foder carcinogenic potential by oderal gavage administration to mice Und rats up to 104 weeks. Daily doses of 150 450 Und 1000 mg/kg were administered to mice Und doses of 50 150 Und 500 mg/kg were administered to rats. A dose-related increase in the incidence of hepatocellular adenomas Und carcinomas was observed in males Und females of both species Und an increase in thyroid follicular cell adenomas was observed in male rats. The observed hepatocellular findings in rodents are considered to be of limited relevance to humans. Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction Und increased thyroid hodermone elimination which predispose rats but not humans to thyroid neoplasms. At the highest tested doses the systemic exposures to darunavir (based on AUC) were between 0.5- Und 0.6-fold (mice) Und was 0.9-fold (rats) of exposures observed in humans at the recommended therapeutic dose of darunavir in Symptuja. Darunavir was not mutagenic oder genotoxic in a battery of in vitro Und vergeblich Assays einschließlich der chromosomalen Aberration der bakteriellen Reverse -Mutation (AME) in menschlichen Lymphozyten und vergeblich Mikronukleus -Test bei Mäusen.

Cobicistat

In einer langfristigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Männern bzw. Frauen bei Dosen von bis zu 50 und 100 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Die Cobicistat -Expositionen in diesen Dosen betrugen ungefähr 8,6 (männlich) bzw. 20 (Frauen) Mal die menschliche systemische Exposition bei der therapeutischen täglichen Dosis von Cobicistat in Symptuza. In einer Langzeitkarzinogenitätsstudie von Cobicistat bei Ratten wurde bei Dosen von 25 und 50 mg/kg/Tag bei Männern und bei 30 mg/kg/Tag bei Frauen eine erhöhte Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder Karzinomen in der Schilddrüse beobachtet. Die follikulären Zellbefunde gelten als rattenspezifisch sekundär bis hepatischer mikrosomaler Enzyminduktion und Schilddrüsenhormon-Ungleichgewicht und sind für Menschen nicht relevant. Bei den höchsten Dosen, die in der Rattenkarzinogenitätstudie getestet wurden, betrugen die systemische Exposition von systemischen Expositionen ungefähr das 2 -fache der menschlichen systemischen Exposition bei der therapeutischen täglichen Dosis von Cobicistat in Symptuza. Cobicistat war im Reverse -Mutations -Bakterientest (AMES -Test) Mauslymphom oder Ratten -Mikronukleus -Assays nicht genotoxisch.

Emtricitabine

Bei Langzeitkarzinogenitätsstudien mit Emtrizitabin wurden bei Mäusen bei Dosen von bis zu 750 mg pro kg pro kg pro Tag keine medikamentenbedingten Erhöhungen der Tumor (26-mal die systemische Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von Emtrizitabin bei Symptuza) oder bei Ratten bei der Empfehlung von bis zu 600 mg pro kg (31-mal) (31-mal) (31-mal). Emtricitabin war im Bakterien -Maus -Mauslymphom (AMES -Test) oder Maus -Mikronukleus -Assays nicht genotoxisch. Emtricitabin hatte die Fertilität bei männlichen Ratten bei ungefähr 107 -fachen oder bei männlichen und weiblichen Mäusen bei ungefähr 88 -mal höheren Expositionen (AUC) nicht aus Die Fruchtbarkeit war bei den Nachkommen von Mäusen, die täglich vor der Geburt ausgesetzt waren, normal ( in der Gebärmutter ) durch sexuelle Reife bei täglichen Expositionen (AUC) von ungefähr 88 -mal höher als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen 200 mg täglichen Dosis.

Tenofovir bei

Da TAF schnell in Tenofovir umgewandelt wird und eine niedrigere Tenofovir -Exposition bei Ratten und Mäuse nach der TAF -Verabreichung im Vergleich zu TDF -Verabreichungskarzinogenitätsstudien nur mit TDF durchgeführt wurde. Langzeit-orale Karzinogenitätsstudien von TDF bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 10 Mal (Mäuse) und 4-mal (Ratten) durchgeführt, die bei Menschen bei der 300 mg therapeutischen Dosis von TDF für HIV-1-Infektion beobachtet wurden. Die Tenofovir -Exposition in diesen Studien betrug ungefähr das 167 -fache (Mäuse) und das 55 -fache (Ratten) diejenigen, die nach Verabreichung der täglichen empfohlenen TAF -Dosis beim Menschen beobachtet wurden. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen waren die Leberadenome bei Tenofovir -Expositionen ungefähr 10 Mal (300 mg TDF) und 167 -mal (10 mg TAF) erhöht, und die beim Menschen beobachtete Exposition. Bei Ratten war die Studie für krebserregende Befunde negativ.

TAF war im Reverse -Mutation -Bakterien -Test (AMES -Test) Mauslymphom oder Rattenmikronukleus -Assays nicht genotoxisch. Es gab keine Auswirkungen auf die Leistung der Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung, wenn männliche Ratten an einem Dosis, der dem 155 -fachen der menschlichen Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche 28 Tage vor der Paarung und an weibliche Ratten für die Paarung 7 der Schwangerschaft auf Basis der Körperoberfläche verabreicht wurde, verabreicht wurde.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Personen überwacht, die während der Schwangerschaft Symptuza ausgesetzt sind. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das Antiretroviral-Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 bezeichnen.

Risikozusammenfassung

Symptuza wird während der Schwangerschaft aufgrund der wesentlich niedrigeren Expositionen von Darunavir und Cobicistat während des zweiten und dritten Trimesters nicht empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. A study evaluating the pharmacokinetics of antiretrovirals during pregnancy demonstrated substantially lower exposures of darunavir Und cobicistat in the second Und third trimesters compared to the post-partum period (see Daten ) und [siehe Klinische Pharmakologie ].

Prospektive Schwangerschaftsdaten aus dem APR reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehlern oder Fehlgeburten angemessen zu bewerten. Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtrisiko von schweren Geburtsfehlern für Darunavir Cobicistat Emtricitabin oder Tenofovir Alafenamid (TAF) im Vergleich zur Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2,7% in einer US -Referenzbevölkerung der Metropolitan Atlanta Congenital Defects -Programm (MACDP) (MACDP) (MACDP) (MACDP) (MACDP) (MACDP) (falls) (fall Daten ). The rate of miscarriage is not repoderted in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk of majoder birth defects Und miscarriage foder the indicated population is unknown. In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed when the components of Symptuja were administered separately at darunavir exposures less than 1- (mice Und rabbits) Und 2.6-times (rats) higher at cobicistat exposures 1.7- Und 4.1-times higher (rats Und rabbits respectively) at emtricitabine exposures 88- Und 7.3- times higher (mice Und rabbits respectively) Und tenofovir alafenamide exposures equal to oder 85- times higher (rats Und rabbits respectively) than human exposures at the recommended daily dose of these components in Symptuja (see Daten ). No adverse developmental effects were seen when cobicistat was administered to rats through lactation at cobicistat exposures up to 1.1 times the human exposure at the recommended therapeutic dose.

Klinische Überlegungen

Nicht während der Schwangerschaft empfohlen

Symptuja is not recommended foder use during pregnancy because of substantially lower exposures of darunavir Und cobicistat during pregnancy (see Daten ) und [siehe Klinische Pharmakologie ].

Symptuja should not be initiated in pregnant individuals. An alternative regimen is recommended foder individuals who become pregnant during therapy with Symptuja.

Daten

Menschliche Daten

Darunavir Und cobicistat in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 7 pregnant individuals taking darunavir Und cobicistat prioder to enrollment Und who were willing to remain on darunavir Und cobicistat throughout the study. The study period included the second Und third trimesters Und through 12 weeks postpartum. Six pregnant individuals completed the trial.

Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat im Rahmen eines antiretroviralen Regimes war während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft im Vergleich zu postpartalen wesentlich niedriger [siehe Klinische Pharmakologie ].

Eine von 6 schwangeren Personen, die die Studie abgeschlossen haben, verzeichnete mit HIV-1-RNA> 1000 Kopien/ml vom Besuch des dritten Trimesters während der postpartalen Zeit. Fünf schwangere Personen hatten eine virologische Reaktion (HIV -RNA <50 copies/mL) throughout the study period. There are no clinical data on the virologic response when darunavir Und cobicistat are initiated during pregnancy.

Prospektive Berichte aus dem APR von großen Geburtsfehlern bei Schwangerschaften, die den Komponenten der Symptuza ausgesetzt sind, werden mit einer großen Geburtsfehlerrate in den USA verglichen. Die methodischen Einschränkungen des APR umfassen die Verwendung von MACDP als externe Komparatorgruppe. Zu den Einschränkungen der Verwendung eines externen Komparators gehören Unterschiede in Methodik und Populationen sowie Verwirrung aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung.

Darunavir

Basierend auf prospektiven Berichten an den APR von über 960 Expositionen gegenüber Darunavir-haltigen Regimen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten (einschließlich über 640 im ersten Trimester ausgesetzt waren, betrug über 320 im zweiten/dritten Trimester) die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Live-Geburten (95% CI: 2,4% bis zu 5,5%). (95% CI: 1,1% bis 4,9%) mit Exposition gegenüber dem zweiten/dritten Trimester gegenüber Darunavir-haltigen Therapien.

Cobicistat

Based on prospective reports to the APR of over 560 exposures to cobicistat-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 470 exposed in the first trimester and over 80 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 3.6% (95% CI: 2.1% to 5.7%) and 1.1% (95% CI: 0.0% to 6.2%) with first and zweites/drittes Trimester zu Cobicistat-haltigen Regimen.

Emtricitabine

Basierend auf prospektiven Berichten an den APR von über 5400 Expositionen zu emtitabinhaltigen Therapien während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten (einschließlich über 3900 im ersten Trimester ausgesetzt waren, und über 1500 im zweiten/dritten Trimester ausgesetzt waren) betrug die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten 2,6% (95% CI: 2% ige%). (95% CI: 1,9% bis 3,7%) mit der Exposition gegenüber dem zweiten/dritten Trimester gegenüber emtrizitabinhaltigen Regimen.

Tenofovir bei (Wissen)

Based on prospective reports to the APR of over 660 exposures to TAF-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 520 exposed in the first trimester and over 130 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 4.2% (95% CI: 2.6% to 6.3%) and 3.0% (95% CI: 0.8% to 7.5%) with first and second/third Trimesterexposition gegenüber TAF-haltigen Regimen.

Tierdaten

Darunavir

Die mit Darunavir durchgeführten Fortpflanzungsstudien zeigten keine Embryotoxizität oder Teratogenität bei Mäusen (Dosen bis zu 1000 mg/kg vom Schwangerschaftstag (GD) mit Darunavir allein und Ratten (Dosen bis zu 1000 mg/kg) von Gd 7-19 in Gegenwart oder Fehlzeiten von Rit bis zu 1000 mg/kg). allein mit Darunavir). In diesen Studien waren die Darunavir-Expositionen (basierend auf AUC) bei Ratten (NULL,6-fach) höher, während bei Mäusen und Kaninchen die Expositionen niedriger waren (weniger als 1-fach) im Vergleich zu denen, die bei Menschen bei der empfohlenen täglichen Dosis von Darunavir in Symptuza erhalten wurden.

Cobicistat

Cobicistat was administered oderally to pregnant rats at doses up to 125 mg/kg/day on GD 6-17. Increases in post-implantation loss Und decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dose of 125 mg/kg/day. No malfodermations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.7 times higher than human exposures at the recommended daily dose of cobicistat in Symptuja.

Bei schwangeren Kaninchen wurde Cobicistat während GD 7-20 oral in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten Dosis von 100 mg/kg/Tag wurden keine mütterlichen oder embryo/fetalen Effekte festgestellt. Die systemischen Expositionen (AUC) bei 100 mg/kg/Tag waren bei der empfohlenen täglichen Cobicistat -Dosis in Symptuza 4,1 -mal höher als die Exposition des Menschen.

In einer vor/postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Cobicistat oral in Dosen von bis zu 75 mg/kg von GD 6 bis postnataler Tag 20 21 oder 22 verabreicht. Bei Dosen von 75 mg/kg/Tag wurde weder mütterliche noch Entwicklungstoxizität festgestellt. Die systemischen Expositionen (AUC) in dieser Dosis betrugen das 1,1 -fache der menschlichen Expositionen bei der empfohlenen täglichen Dosis von Cobicistat in Symptuza.

Emtricitabine

Emtricitabine was administered oderally to pregnant mice Und rabbits (up to 1000 mg/kg/day) through oderganogenesis (on GD 6 through 15 Und 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies perfodermed with emtricitabine in mice at exposures approximately 88 times higher Und in rabbits approximately 7.3 times higher than human exposures at the recommended daily dose of emtricitabine in Symptuja.

In einer Studie vor/postnatal wurden Mäusen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht; Es wurden keine signifikanten nachteiligen Wirkungen, die direkt mit dem Arzneimittel zusammenhängen in der Gebärmutter ) durch sexuelle Reife bei täglichen Expositionen von ungefähr 88 -mal höher als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen täglichen Dosis von Emtricitabin in Symptuza. Tenofovir Alafenamid (TAF): TAF wurde schwangeren Ratten (bis zu 250 mg/kg/Tag) und Kaninchen (bis zu 100 mg/kg/Tag) durch Organogenese (auf GD 6 bis 17 und 7 bis 20) oral verabreicht. Bei Ratten und Kaninchen bei TAF-Expositionen, die ungefähr ähnlich (Ratten) und 85-mal höher (Kaninchen) als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen täglichen Dosis sind, wurden keine unerwünschten embryo-fetalen Effekte beobachtet. TAF wird schnell in Tenofovir umgewandelt; Die beobachtete Tenofovir -Exposition bei Ratten und Kaninchen betrug 51 (Ratten) und 80 (Kaninchen) Mal höher als die Exposition des menschlichen Tenofovirs bei der empfohlenen täglichen TA -Dosis in Symptuza.

Da TAF schnell in Tenofovir umgewandelt wird und nach der TAF -Verabreichung im Vergleich zu TDF -Verabreichung (ein weiterer Prodrug der Tenofovir) eine niedrigere Tenofovir -Exposition (ein weiteres Prodrug von Tenofovir) wurde nur mit TDF durchgeführt. Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag wurden durch Laktation verabreicht; Bei den Nachkommen auf GD 7 [und Lactation Day 20] wurden bei Tenofovir -Expositionen von ungefähr 14 mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen täglichen täglichen Dosis von TDF keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-infizierte Mütter in den USA ihre Säuglinge nicht stillen dürfen, um zu vermeiden, dass die postnatale Übertragung von HIV-1-Infektionen gefährdet.

Basierend auf veröffentlichten Daten wurde gezeigt, dass Emtricitabin in menschlicher Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Darunavir Cobicistat oder TAF in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Darunavir und Cobicistat sind in der Milch stillender Ratten vorhanden. Es wurde gezeigt Daten ). Because of the potential foder (1) HIV transmission (in HIV-negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-positive infants) Und (3) serious adverse reactions in breastfed infants instruct mothers not to breastfeed if they are receiving Symptuja.

Daten

Tierdaten

Darunavir

Studien an Ratten (mit Darunavir allein oder mit Ritonavir) haben gezeigt, dass Darunavir in Milch ausgeschieden ist. In der Ratten-Vor- und Nach-Natal-Entwicklungsstudie wurde eine Verringerung der Gewichtszunahme des Puppenkörpers beobachtet, da die Welpen von Arzneimittelsubstanzen über Milch ausgesetzt waren. Die mit Darunavir (bis zu 1000 mg/kg mit Ritonavir) erzielten maximalen Exposition gegenüber mütterlichem Plasma betrugen ungefähr 66% derjenigen, die bei Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von Darunavir mit Ritonavir erhalten wurden.

Cobicistat

Während der vor-/postnatalen Entwicklungsstudie mit Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag wurden die mittleren Cobicistat -Milch -zu -Plasma -Verhältnis von bis zu 1,9 2 Stunden nach der Verabreichung an Ratten am Laktationstag gemessen.

Tenofovir bei

Studien an Ratten und Affen haben gezeigt, dass Tenofovir in Milch ausgeschieden ist. Tenofovir wurde nach oraler Verabreichung von TDF (bis zu 600 mg/kg/Tag) mit bis zu ungefähr 24% der mittleren Plasmakonzentration in den höchsten Dosentieren am Laktationstag mit einer oralen Verabreichung von TDF (bis zu 600 mg/kg/Tag) ausgeschieden. auf ungefähr 4% der Plasmakonzentration, was zu einer Exposition (AUC) von ungefähr 20% der Plasmaexposition führt.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symptuza zur Behandlung von HIV-1-Infektionen bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg wurde durch Studien mit Symptuza-Komponenten festgelegt. Die Verwendung von Symptuza in dieser Gruppe wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien von Symptuza bei Erwachsenen mit zusätzlichen pharmakokinetischen Sicherheit und virologischen Daten aus Studien an Komponenten von Symptuza (Versuche GS-UNS-216-0128 und GS-us-292-0106) in PediaTric-Fächern mit HIV-128 und GS-us-292-0106) gestützt. Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symptuza wurde bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg nicht festgestellt.

Darunavir a component of Symptuja is not recommended in pediatric patients below 3 years of age because of toxicity Und modertality observed in juvenile rats dosed with darunavir.

Juvenile Animal Toxizity Data

Darunavir

In einer Juvenile-Toxizitätsstudie, in der Ratten direkt mit Darunavir (bis zu 1000 mg/kg) getätigt wurden (bis zu 1000 mg/kg), traten Todesfälle aus postnataler Tag 5 an Plasmaexpositionsniveaus von 0,1 bis 1,0 der Expositionsniveaus des Menschen auf. In einer 4-wöchigen Ratten-Toxikologie-Studie bei der Dosierung wurde am 23. Tag nach der Natal (dem menschlichen Äquivalent von 2 bis 3 Jahren) zweifache Todesfälle bei einer Plasmaexposition (in Kombination mit Ritonavir) zweifache der menschlichen Plasmaexposition beobachtet.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Symptuza umfassten 35 Probanden im Alter von über 65 Jahren, von denen 26 Symptuza erhielten. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Probanden und 65 Jahren oder weniger beobachtet. Im Allgemeinen sollte bei der Verabreichung und Überwachung von Symptuza bei älteren Patienten Vorsicht geboten Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Symptuja is not recommended in patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL per minute). No dosage adjustment of Symptuja is required in patients with creatinine clearance greater than oder equal to 30 mL per minute [see Klinische Pharmakologie ].

Kalziumglukarat

Cobicistat has been shown to decrease creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function. Dosing recommendations are not available foder drugs that require dosage adjustment foder renal impairment when used in combination with Symptuja [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Kinder-Pugh-Klasse B) ist keine Dosierungsanpassung von Symptuza erforderlich. Symptuza wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht, und es gibt nur begrenzte Daten zur Verwendung von Symptuza-Komponenten in dieser Population. Daher wird Symptuza nicht für die Verwendung bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Symptuza

Die menschliche Erfahrung einer akuten Überdosis mit Symptuza ist begrenzt. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung mit Symptuza. Die Behandlung von Überdosierung mit Symptuza besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Da Darunavir und Cobicistat stark an Plasmakroteine ​​gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden. Die Behandlung mit Hämodialyse beseitigt ungefähr 30% der Emtrizitabin-Dosis über einen 3-stündigen Dialysezeitraum, der innerhalb von 1,5 Stunden nach einer Emtrizitabin-Dosierung (Blutflussrate von 400 ml/min und einer Dialysatströmungsrate von 600 ml/min) beginnt. Tenofovir wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ca. 54%effizient entfernt. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse entfernt werden können.

Kontraindikationen für Symptuza

Darunavir Und cobicistat are both inhibitoders of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isofoderm. Symptuja should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A foder clearance Und foder which increased plasma concentrations are associated with serious Und/oder life-threatening events (narrow therapeutic index). Darunavir Und cobicistat are both substrates of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isofoderm. Co-administration of Symptuja with CYP3A inducers is expected to lower plasma concentrations of darunavir Und cobicistat which may lead to loss of efficacy of darunavir Und development of resistance. Examples of drugs that are contraindicated foder co-administration with Symptuja due to the potential foder serious Und/oder life-threatening events oder loss of therapeutic effect [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ] sind unten aufgeführt.

• Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist: Alfuzosin
• Antikonvulsiva: Carbamazepin -Phenobarbitalphenytoin
• Anti- Gicht : Colchicin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberbeeinträchtigung
• Antimykobakterial: Rifampin
• Antipsychotika: lurasidone Pimozid
• Herzerkrankungen: Dronedaron Ivabradine Ranolazin
• Ergot -Derivate, z. Dihydroergotamin Ergotamin Methylergonovin
• Kräuterprodukt: St. Johns Würze ( Hypericum Perforatum )
• Hepatitis C Direct Acting Virostatikum : Elbasvir/Grazoprevir
• Lipidmodifizierende Agenten: Lomitapide lovastatin simvastatin
• Opioid -Antagonist: Naloxegol
• PDE-5-Inhibitor: Sildenafil bei der Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie
• Beruhigungsmittel/Hypnotika: oral verabreicht Midazolam Triazolam

Klinische Pharmakologie foder Symtuza

Wirkungsmechanismus

Symptuja is a fixed-dose combination of antiretroviral drugs darunavir (plus the CYP3A inhibitoder cobicistat) emtricitabine Und tenofovir alafenamide [see Mikrobiologie (12.4)].

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Für Darunavir Cobicistat und Tenofovir Alafenamid wurden gründliche QT -Versuche durchgeführt. Die Wirkung von Emtricitabin oder das Kombinationsprogramm Symtuza auf das QT -Intervall wurde nicht bewertet.

Darunavir

In einer gründlichen QT/QTC-Studie an 40 gesunden Probanden hatte Darunavir-Dosen (gemeinsam mit 100 mg Ritonavir) von ungefähr dem 2-fachen der empfohlenen Darunavir-Dosis das QT/QTC-Intervall nicht beeinflusst.

Cobicistat

In einer gründlichen QT/QTC -Studie an 48 gesunden Probanden hatte eine einzelne Dosis Cobicistat 250 mg und 400 mg (NULL,67 und das 2,67 -fache der Dosis in Symptuza) das QT/QTC -Intervall nicht beeinflusst. Die Verlängerung des PR -Intervalls wurde bei Probanden festgestellt, die Cobicistat erhielten. Der maximale mittlere (95% obere Konfidenzgebundenen) Differenz in der PR von Placebo nach der Basiskorrektur betrug 9,5 (NULL,1) MSC für die 250 mg Cobicistat-Dosis und 20,2 (NULL,8) für die 400 mg Cobicistat-Dosis. Da die in der Kombinationstablette mit Fixed-Dosis-Tablette mit Fixed-Dosis-Tablette mit Symptuza verwendete Dosis niedriger als die in der gründliche QT-Studie untersuchte Dosis ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Behandlung mit Symptuza zu einer klinisch relevanten PR-Verlängerung führt.

Tenofovir bei

In einer gründlichen QT/QTC -Studie an 48 gesunden Probanden Tenofovir -Alafenamid in der empfohlenen Dosis oder in einer Dosis ungefähr das Fünffache der empfohlenen Dosis beeinflusste das QT/QTC -Intervall nicht und verlängerte das PR -Intervall nicht.

Auswirkungen auf Serumkreatinin

Die Wirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Studie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (EGFRCG ≥ 80 ml/min n = 12) und leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung (EGFRCG 50-79 ml/min n = 18) untersucht. Eine statistisch signifikante Abnahme gegenüber dem Ausgangswert in der geschätzten glomerulären Filtrationsrate wurde nach 7 Tagen Behandlung mit Cobicistat 150 mg bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) und melde bis mittelschwerer Nierenfunktion (-11,9 ± 7,0 ML/min) beobachtet. Es wurden statistisch signifikante Veränderungen in EGFRCG im Vergleich zu Ausgangswert bei Probanden mit normaler Nierenfunktion oder mild bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung 7 Tage nach dem Absetzen von Cobicistat beobachtet. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance von Probondrosemedikamenten-IOHEXOL ermittelt wurde, wurde bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion und leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung nicht von der Behandlung mit Cobicistat verändert, was darauf hinweist, dass Cobicistat die tubuläre Sekretion der Kreinin, die sich als Verringerung der EGFRCG rezipiert, die tatsächliche Glomerfiltration beeinträchtigt.

Pharmakokinetik

Absorptionsverteilungsstoffwechsel und Ausscheidung

Die Bioverfügbarkeit der Komponenten von Symptuza wurde nicht betroffen, wenn sie oral als geteiltes Tablet verabreicht wurde, im Vergleich zur Verabreichung als ein Ganzes geschluckt.

Pharmakokinetische Eigenschaften und PK -Parameter der Komponenten der Symptuza sind in Tabelle 5 bzw. Tabelle 6 enthalten.

Tabelle 5: pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten der Symptuza

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter des stationären Zustands von Darunavir Cobicistat Emtricitabin Tenofovir Alafenamid (TAF) und sein Metaboliten Tenofovir nach oraler Verabreichung von Symptuza mit Lebensmitteln in HIV-infizierten Erwachsenen

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Darunavir

Die pharmakokinetische Analyse bei HIV-infizierten Probanden, die Darunavir mit Cobicistat-Emtrizitabin und Tenofovir-Alafenamid einnahmen, zeigten keine beträchtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darunavir für Alter unter oder gleich 65 Jahre im Vergleich zu Altersunternehmen mehr als 65 Jahre (N = 25).

Cobicistat Und Emtricitabine

Die Pharmakokinetik von Cobicistat und Emtricitabin wurde bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) nicht vollständig bewertet.

Tenofovir bei Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 2 Und Phase 3 trials of Wissen combined with emtricitabine elvitegravir Und cobicistat showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of Wissen up to 75 years of age.

Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg

Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten für die verschiedenen Komponenten von Symptuza zeigen, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Probanden mit einem Gewicht von mindestens 40 kg gab.

Darunavir Und Cobicistat

Bei pädiatrischen Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg, die Darunavir 800 mg mit Cobicistat mit 150 mg (n = 7) geometrische mittlere Darunavir-Cmax-Cmax-Werte zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Probanden verabreicht hatten. Der geometrische Mittelwert Darunavir AUC24H- und C24H -Werte waren 15% und 32% niedriger mit geometrischen Durchschnittsverhältnissen von 0,85 (90% CI: 0,64 1,13) und 0,68 (90% CI: 0,30 1,55) bei pädiatrischen Probanden relativ zu Erwachsenen. Diese Unterschiede wurden nicht klinisch signifikant angesehen. Geometrische mittlere Cobicistat AUC24H CMAX- und C24H -Werte waren bei pädiatrischen Probanden und Erwachsenen vergleichbar (Tabelle 7).

Tabelle 7: Mehrfachdosis-PK ^a

Emtricitabine Und Tenofovir bei

Bei 24 pädiatrischen Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren, die mit elvitgravir Cobicistat geometrischen mittleren mittleren Emtrizitabin -Cmax- und C24H -Werten mit Erwachsenen mit geometrischen Durchschnittsverhältnissen von 1,10 (90% CI: 0,98 1,23) und 1,07 (90% CI: 0,88 1.29) und 1,07 (90% CI: 0,88) vergleichbar waren, wurden sie. Der geometrische mittlere Emtrizitabin AUC24H war bei einem geometrischen mittleren Verhältnis von 1,21 (90% CI: 1,09 1,34) bei pädiatrischen Probanden im Vergleich zu Erwachsenen um 21% höher. Die geometrischen mittleren Tenofovir -Alafenamid -Cmax- und Auklastenwerte waren bei pädiatrischen Probanden 29% und 23% niedriger gegenüber Erwachsenen mit geometrischen mittleren Verhältnissen von 0,71 (90% CI: 0,50 1,00) und 0,77 (90% CI: 0,59 1,02) (Tabelle 8) (Tabelle 8). Die beobachteten Unterschiede wurden nicht klinisch signifikant angesehen.

Tabelle 8: Mehrfachdosis-PK

Geschlecht und Rasse

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darunavir Cobicistat Emtricitabin oder Tenofovir Alafenamid basierend auf Geschlecht oder Rasse.

Patienten mit Nierenbehinderung

Darunavir

Die Pharmakokinetik von Darunavir wurde bei HIV-1-infizierten Probanden mit einer mittelschweren Nierenbeeinträchtigung nicht verändert, die Darunavir mit Ritonavir zusammenfasste (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Methode n = 20). Bei HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung oder Nierenerkrankungen im Endstadium sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar, die Darunavir mit Cobicistat zusammen mit Cobicistat einnimmt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Cobicistat

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik der Cobicistat-Pharmakokinetik zwischen Probanden mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, geschätzt durch Cockcroft-Gault-Methode) und gesunde Probanden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Emtricitabine: Bedeuten systemic emtricitabine exposure was higher in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method) than in subjects with nodermal renal function [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Tenofovir bei

In Studien zu TAF wurden zwischen den Probanden mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance von 15 bis 30 ml/min, geschätzt durch Cockcroft-Gault-Methode) und gesunde Probanden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Leberbehinderung

Darunavir

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darunavir (600 mg mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich) bei Probanden mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse A n = 8) und mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kinderpugh-Klasse B N = 8) im Vergleich zu Themen mit normaler Leberfunktion (n = 16). Die Wirkung schwerer Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde nicht bewertet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Cobicistat

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cobicistat-Pharmakokinetik zwischen Probanden mit moderatem Leberunfall (Kinder-Pugh-Klasse B) und gesunden Probanden. Die Wirkung schwerer Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht bewertet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Emtricitabine

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Probanden mit Leberbeeinträchtigung nicht untersucht. Emtricitabin ist jedoch nicht signifikant metabolisiert durch Leberenzyme Verwendung in bestimmten Populationen ]. Tenofovir bei: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide oder its metabolite tenofovir were not observed in patients with mild moderate (Child-Pugh Class A Und B) oder severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Hepatitis B und/oder Hepatitis -C -Virus -Koinfektion

Darunavir

Bei HIV-infizierten Probanden, die Darunavir mit Ritonavir einnahmen, zeigten die 48-wöchige Analyse der Daten aus klinischen Studien, dass Hepatitis B und/oder Hepatitis-C-Virus-Coinfektionsstatus keinen offensichtlichen Einfluss auf die Exposition von Darunavir hatten.

Cobicistat

In den klinischen Studien gab es nicht genügend pharmakokinetische Daten, um die Wirkung der Hepatitis B- und/oder C -Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Cobicistat zu bestimmen.

Emtricitabine Und Tenofovir bei

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir -Alafenamid wurde bei Probanden, die mit Hepatitis B und/oder C -Virus koinfiziert wurden, nicht vollständig bewertet.

Schwangerschaft And Postpartum

Die Exposition gegenüber totaler und ungebundener Darunavir wurde nach Aufnahme von Darunavir/Cobicistat im Rahmen eines antiretroviralen Regimes im zweiten und dritten Schwangerschafts-Schwangerschaft im Vergleich zu 6-12 Wochen nach der Geburt erheblich (siehe Tabelle 9 und Abbildung 1).

Tabelle 9: Pharmakokinetische Ergebnisse des gesamten Darunavir nach der Verabreichung von Darunavir/Cobicistat einmal täglich als Teil eines antiretroviralen Regimes während des 2. Trimesters der Schwangerschaft Das 3. Trimester der Schwangerschaft und nach der Geburt

Abbildung 1: Pharmakokinetische Ergebnisse (Vergleich innerhalb des Subjekts) des gesamten und ungebundenen Darunavirs und des gesamten Cobicistat nach der Verabreichung von Darunavir/Cobicistat bei 800/150 mg einmal täglich als Teil eines antiretroviralen Regimes während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft im Vergleich zu Post-Tartum

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A Und to a minoder extent by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitoder of CYP3A Und CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transpoderters: P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 Und OATP1B3. Based on in vitro Es wird nicht erwartet vergeblich Es wird nicht erwartet, dass Daten Cobicistat MDR1 oder im Allgemeinen CYP3A in signifikantem Maße induzieren. Der Induktionseffekt von Cobicistat auf CYP2C9 CYP2C19 oder UGT1A1 ist unbekannt, wird jedoch voraussichtlich auf der Grundlage von CYP3A niedrig sein in vitro Induktionsdaten.

Emtricitabine is not an inhibitoder of human CYP450 enzymes. In vitro Und clinical drug interaction studies have shown that the potential foder CYP-mediated interactions involving emtricitabine with other medicinal products is low. Tenofovir bei is not an inhibitoder of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 oder UGT1A. It is not an inhibitoder oder inducer of CYP3A vergeblich .

Eine Studie mit Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkung zwischen Darunavir/Cobicistat und Dabigatran Etexilat wurde bei gesunden Teilnehmern durchgeführt. Die Auswirkungen von Darunavir auf die gleichzeitige Verabreichung mit Dabigatran-Etexilat sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für Gemeinsam verabreichte Medikamente in Gegenwart von Darunavir/Cobicistat

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Darunavir

Darunavir ist ein Inhibitor der HIV-1-Protease. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells thereby preventing the fodermation of mature virus particles.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitoder of CYPP450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates.

Emtricitabine

Gvoke Hypopen

Emtricitabine a synthetic nucleoside analog of cytidine is phosphoderylated by cellular enzymes to foderm emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate Und by being incoderpoderated into nascent viral DN / A which results in chain termination. Emtricitabine 5’-triphosphate is a weak inhibitoder of mammalian DN / A polymerases α β ε Und mitochondrial DN / A polymerase γ.

Tenofovir bei

Wissen is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2’-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to Wissen allows foder permeation into cells Und then Wissen is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphoderylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incoderpoderation into viral DN / A by the HIV RT which results in DN / A chain-termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitoder of mammalian DN / A polymerases that include mitochondrial DN / A polymerase γ Und there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture.

Antivirale Aktivität

Darunavir

Darunavir exhibits activity against laboderatodery strains Und clinical isolates of HIV-1 Und laboderatodery strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines human PBMCs Und human monocytes/macrophages with median EC ₅₀ Werte im Bereich von 1,2 bis 8,5 nm (NULL,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt die antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen eine breite Gruppe von HIV-1-Gruppe M (A B C D E F G) und Gruppe O Primärisolate mit EC ₅₀ Werte im Bereich von weniger als 0,1 bis 4,3 nm. Die EC ₅₀ Der Wert von Darunavir nimmt in Gegenwart des menschlichen Serums um einen mittleren Faktor von 5,4 zu.

Cobicistat

Cobicistat has no detectable Virostatikum activity in cell culture against HIV-1. Emtricitabine: The Virostatikum activity of emtricitabine against laboderatodery Und clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines the MAGI-CCR5 cell line Und primary PBMCs. The EC ₅₀ Die Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 1,3–640 nm. Emtricitabin zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Kladen A B C D E F und G (EC) ₅₀ Die Werte lagen zwischen 7 und 75 nm) und zeigten eine stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC ₅₀ Die Werte lagen zwischen 7 und 1500 nm).

Tenofovir bei

Die antivirale Aktivität von TAF gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde in Lymphoblastoidzelllinien PBMCS Primär Monozyten/Makrophagenzellen und CD4-T-Lymphozyten bewertet. Die EC ₅₀ Die Werte für TAF lagen zwischen 2,0 und 14,7 nm. TAF zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen alle HIV-1-Gruppen (M n O), einschließlich Subtypen A B C D E F und G (EC) ₅₀ Die Werte lagen im Bereich von 0,10 bis 12,0 nm) und die dehnungsspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC ₅₀ Die Werte lagen zwischen 0,91 und 2,63 nm).

Die Kombination von Darunavir Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid war in antiviralen Aktivitätstests der Zellkultur nicht antagonistisch. Darüber hinaus waren Darunavir Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid mit einer Gruppe von repräsentativen Wirkstoffen aus den Hauptklassen von zugelassenen HIV -Antiviren (PIS nrtis nnrtis und INTIS) nicht antagonistisch. Die antivirale Aktivität von zugelassenem HIV -Antiviren wurde von Cobicistat nicht antagonisiert.

Widerstand

Zellkultur

Darunavir

In der Zellkultur wurden HIV-1-Isolate mit einer verminderten Anfälligkeit für Darunavir ausgewählt und von Probanden erhalten, die mit Darunavir behandelt wurden, die mit Ritonavir zusammengeführt wurden. Das Darunavir-resistente Virus, das in der Zellkultur aus Wildtyp-HIV-1 abgeleitet wurde, hatte ein 21- bis 88-fach verringerter Anfälligkeit für Darunavir und entwickelte 2 bis 4 der folgenden Aminosäure-Substitutionen S37D R41E/T K55Q H69Q K70E T74S V777I oder I85V in der Protease. Selection in cell culture of darunavir-resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene coding for amino acid substitutions L10F V11I I13V I15V G16E L23I V32I L33F S37N M46I I47V I50V F53L L63P A71V G73S L76V V82I I84V T91A/S und Q92R von L10F V32I L33F S37N M46I I47V I50V L63P A71V und i84v waren am weitesten verbreitet. Diese Darunavir-resistenten Viren hatten mindestens acht Protease-Substitutionen und zeigten eine 50- bis 641-fache Abnahme der Suszeptibilität von Darunavir bei der endgültigen EC ₅₀ Werte im Bereich von 125 nm bis 3461 nm.

Emtricitabine

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine were selected in cell culture Und in subjects treated with emtricitabine. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V oder I substitutions in HIV-1 RT.

Tenofovir bei

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to Wissen were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by Wissen expressed a K65R substitution in HIV-1 RT sometimes in the presence of S68N oder L429I substitutions. In addition a K70E substitution in HIV-1 RT was observed.

Klinische Studien

Darunavir resistance-associated substitutions (V11I V32I L33F I47V I50V I54L oder M T74P L76V I84V Und L89V) in HIV-1 protease were derived from clinical trial data of antiretroviral therapy experienced patients which were all protease inhibitoder-experienced patients. Baseline International AIDS Society-USA (IAS-USA)-defined PI resistance substitutions confer reduced virologic response to darunavir.

In der bernsteinfarbenen klinischen Studie mit Probanden ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese gab es 7 Probanden mit protokoll definiertem virologischem Versagen und mit HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim Versagen oder später Zeitpunkt, deren Resistenzdaten nach der Baseline im Symptuza-Arm hatten. Keiner der Probanden hatte nachweisbare aufstrebende, von Darunavir resistenzassoziierte Substitutionen oder andere Resistenz-assoziierte Substitutionen für primäre Protease-Inhibitors, und nur ein Subjekt hatte aufstrebende M184m/I/V, die Resistenz gegen Emtrizitabin und Lamivudin verleihen. Im vergleichenden Prezcobix-Emtrizitabin/Tenofovir-Disoproxil-Fumarat-Arm gab es 2 protokolldefinierte virologische Fehler mit Nachbaselin-Resistenzdaten und keine nachweisbare Resistenzausendungen.

In der Emerald Clinical Studie mit virologisch unterdrückten Probanden, die zu Symptuza 1-Subjekt wechselten und zwei Probanden, die früh aus der Studie abgesetzt wurden, hatten Genotypen nach der Baseline Resistenz. Keiner der Probanden hatte einen primären Protease-Inhibitor von Darunavir Emtricitabin oder Tenofovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen. Im Kontrollarm gab es 3 Probanden, die sich mit Genotypen nach der Baseline erholten und keine Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet wurden.

Kreuzresistenz

Darunavir

Es wurde eine Kreuzresistenz bei PIs beobachtet. Darunavir hat eine weniger als 10-fache verringerte Anfälligkeit in der Zellkultur gegenüber 90% der 3309 klinischen Isolate gegen Amprenavir Atazanavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir und/oder Tipranavir zeigen, dass Viren, die diesen PIs resistent sind, für DARUNAVIR bleiben. A less than 10-fold decreased susceptibility was observed for the other PIs in 26% to 96% of these PI resistant clinical isolates [nelfinavir (26%) ritonavir (34%) lopinavir (46%) indinavir (57%) atazanavir (59%) saquinavir (64%) amprenavir (70%) and tipranavir (96%)].

Die Kreuzresistenz zwischen Darunavir und Nucleosid/Nucleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren GP41-Fusionsinhibitoren CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten oder Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren sind unwahrscheinlich, weil die viralen Ziele unterschiedlich sind.

Emtricitabine

Emtricitabine-resistant viruses with the M184V oder I substitution were cross-resistant to lamivudine but retained sensitivity to didanosine stavudine tenofovir Und zidovudine.

Tenofovir bei

Tenofovir resistance-associated substitutions K65R Und K70E result in reduced susceptibility to abacavir didanosine emtricitabine lamivudine Und tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L D67N K70R L210W T215F/Y K219Q/E/N/R) oder multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation oder with a Q151M substitution complex including K65R showed reduced susceptibility to Wissen in cell culture.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Bei Hunden mit ähnlichem Schweregrad wurde nach 3 und 9 -monatiger Verabreichung von Tenofovir Alafenamid eine minimale bis leichte Infiltration von mononukleären Zellen in der hinteren UVEA beobachtet. Die Reversibilität wurde nach einer 3-monatigen Erholungsperiode beobachtet. Bei systemischen Expositionen von 3,5 (TAF) und 0,62 (Tenofovir) wurde bei dem Hund keine Augentoxizität beobachtet, die bei Menschen mit der empfohlenen täglichen Taf -Dosis in Symptuza beobachtet wurde.

Klinische Studien

Klinische Studien führen zu Probanden mit HIV-1-Infektion ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese

Die Wirksamkeit von Symptuza bei HIV-1-Probanden ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 [NCT02431247 (Amber)] bewertet täglich. Das durchschnittliche Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71) 88,3% waren männlich 83% weiß 11% Schwarz und 2% Asiaten. Die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,5 log10-Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) und 18% hatten eine Basis-Viruslast ≥ 100000 Kopien/ml. Die mediane Basis -CD4 -Zellzahl betrug 453 Zellen/mm ³ (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm ³ ).

Die virologischen Ergebnisse nach 48 Wochen der Behandlung sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: virologische Ergebnisse in Amber in Woche 48 bei HIV-1-Probanden ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsanamnese

Der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert der CD4 -Zellzahl in Woche 48 betrug 189 und 174 Zellen/mm ³ In den Symptuza- und Prezcobix -FTC/TDF -Gruppen.

Die klinische Studie führt zu virologisch unterdrückten Probanden mit HIV-1-Infektionen, die auf Symptuza umgestellt wurden

Phase 3-Studie TMC114IFD3013 [NCT02269917 (Emerald)] bewertete die Wirksamkeit von Symptuza bei virologisch unterdrückten (HIV-1-RNA weniger als 50 Kopien/ml) Probanden mit HIV-1-Infektion. Die Probanden wurden mindestens 2 Monate lang virologisch unterdrückt und hatten im Laufe des Jahres vor der Einschreibung nicht mehr als einmal eine Viruslasthöhe über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Probanden befanden sich auf einem stabilen antiretroviralen Regime (mindestens 6 Monate), bestehend aus einem BPI (entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir in Kombination mit Emtrictabin und TDF. Die Probanden hatten keine Versage in der Behandlung von Darunavir und keine bekannten oder vermuteten Resistenz-assoziierten Substitutionen von Darunavir. Emtricitabin- oder Tenofovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen wurden vom Protokoll nicht spezifisch ausgeschlossen. Sie wechselten entweder auf Symptuza (n = 763) oder setzten ihr Behandlungsschema fort (n = 378) (randomisiert 2: 1). Die Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (Bereich 19-78) 82% waren männlich 75% weiß 21% Schwarz und 2% Asiaten. Die mediane Basis -CD4 -Zellzahl betrug 628 Zellen/mm ³ (Bereich 111-1921 Zellen/mm ³ ). Overall 15% (N=169) of subjects had prioder virologic failure. Five subjects had archived tenofovir resistance-associated substitutions Und 53 subjects had archived emtricitabine resistance-associated substitutions mainly at RT position M184. All of these subjects with emtricitabine resistance-associated substitutions had HIV-1 RN / A <50 copies/mL at Week 48 (N=50) oder at the last on-treatment viral load (N=3). Virologic outcomes are presented in Table 12. Prioder virologic failure did not impact treatment outcomes.

Tabelle 12: virologische Ergebnisse in Emerald in Woche 48 bei HIV-1-Virologisch unterdrückten Probanden, die auf Symptuza umgestellt wurden

Der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert in der CD4 -Zellzahl in Woche 48 betrug 20 Zellen/mm ³ Bei Probanden, die zu Symptuza- und 8 Zellen/mm wechselten ³ In Probanden, die an ihrem Grundlinienpi FTC/TDF geblieben sind.

Klinische Studie führt zu pädiatrischen Probanden mit HIV-1-Infektion

Die pharmakokinetische Profilsicherheit und die antivirale Aktivität der Komponenten von Symptuza wurden in klinischen Studien mit offenen Label bei pädiatrischen Probanden mit HIV-1-Infektion im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren bewertet: GS-US-216-0128 (N = 7) und GS-Us-292-0106 (n = 50).

In der Phase-2/3-Studie wurden GS-Us-216-0128 Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg einmal täglich mit 2 NRTIs in 7 virologisch unterdrückten pädiatrischen Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren bewertet und mindestens 40 kg wiegen. Die Probanden hatten ein mittleres (Bereich) Alter von 14 (12-16) Jahren und ein mittleres (Bereich) Gewicht von 57 (45-78) kg. Zu Studienbeginn war Plasma-HIV-1-RNA RNA <50 copies/mL in all subjects Und the median (range) CD4+ cell count was 1117 (658-2416) cells/mm ³ . In Woche 48 der Anteil der Probanden, die die HIV-1-RNA beibehalten haben <50 copies/mL was 86% Und the median change in CD4+ cell count from baseline was -342 cells/mm ³ (Bereich -1389 bis 210 Zellen/mm ³ ). All 6 subjects with available data had CD4+ cell counts above 800 cells/mm ³ in Woche 48.

In der Phase 2/3-Studie GS-Us-292-0106 Cobicistat 150 mg Emtricitabin 200 mg und Tenofovir-Alafenamid wurden als Teil eines Kombinationsprogramms mit fester Dosis zusammen mit elvitgravir 150 mg mit elvitegravir 150 mg bei 50 kg bewertet. Die Probanden hatten ein mittleres (Bereich) Alter von 15 (12-17) Jahren. Zu Studienbeginn betrug der Median (Bereich) Plasma HIV-1-RNA 4,7 (NULL,3-6,5) log10 Kopien/ml Median (Bereich) CD4-Zellzahl 456 (95-1110) Zellen/mm ³ und 22% hatten Basis-Plasma-HIV-1-RNA> 100000 Kopien/ml). In Woche 48 der Anteil der Probanden, die HIV-1-RNA hatten <50 copies/mL was 92% Und the median increase in CD4+ cell count from baseline was 220 cells/mm ³ .

Die Verwendung von Symptuza bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg wurde nicht festgestellt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienteninformationen für Symptuza

Symptuja ^®
(Sim Zah Ton)
(Darunavir Cobicistat Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid) Tabletten

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Symptuza wissen sollte?

Symptuja can cause serious side effects including:

• Verschlechterung der Hepatitis -B -Virusinfektion (HBV). Ihr Gesundheitsdienstleister wird Sie auf HBV testen, bevor Sie mit Symptuza behandelt werden. Wenn Sie eine HBV-Infektion haben und Symptuza nehmen, wird Ihr HBV möglicherweise verschlechtert (Flare-up), wenn Sie aufhören, Symptuza zu nehmen. Ein Aufflackern ist, wenn Ihre HBV-Infektion plötzlich schlechter zurückkehrt als zuvor.
  • Hören Sie nicht auf, Symptuza zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
  • Laufen Sie nicht aus Symptuza. Füllen Sie Ihr Rezept auf oder sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, bevor Ihre Symptuza weg ist.
  • Wenn Sie die Einnahme von Symptuza aufhören, muss Ihr Gesundheitsdienstleister Ihre Gesundheit häufig überprüfen und regelmäßig Blutuntersuchungen für mehrere Monate durchführen, um Ihre HBV -Infektion zu überprüfen oder Ihnen ein Medikament zur Behandlung Ihrer HBV -Infektion zu geben. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über neue oder ungewöhnliche Symptome mit, die Sie möglicherweise haben, nachdem Sie nicht mehr Symptuza einnehmen.
• Änderung der Leberenzyme. Menschen mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis -B- oder C -Virus -Infektion oder mit bestimmten Veränderungen des Leberenzyms können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neuer oder verschlechternder Leberprobleme während der Behandlung mit Symptuza haben. Leberprobleme können auch während der Behandlung mit Symptuza bei Menschen ohne Lebererkrankung auftreten. Ihr Gesundheitsdienstleister muss möglicherweise Tests durchführen, um Ihre Leberenzyme vor und während der Behandlung mit Symptuza zu überprüfen.
• Schwere Leberprobleme. In seltenen Fällen können schwerwiegende Leberprobleme auftreten, die zum Tod führen können. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie diese Symptome erhalten: Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen wird für mehrere Tage oder längere Übelkeitserbringung oder Magenschmerzen in der Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen.

Symptuja may cause severe oder life-threatening skin reactions oder Ausschlag. Manchmal können diese Hautreaktionen und Hautausschläge schwerwiegend werden und in einem Krankenhaus behandelt werden. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie einen Ausschlag entwickeln. Hör auf, Symptuza zu nehmen Und call your healthcare provider right away if you develop any skin changes with symptoms below:

• Fieber
• Müdigkeit
• Muskel- oder Gelenkschmerzen
• Blasen oder Hautläsionen
• Mundgeschäfte oder Geschwüre
• rote oder entzündete Augen wie rosa Auge (Bindehautentzündung)

Sehen Sie, was sind die möglichen Nebenwirkungen von Symptuza? Weitere Informationen zu Nebenwirkungen.

Was ist Symptuza?

Symptuja is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) Infektion in adults Und in children who weigh at least 88 pounds (40 kg) who:

• haben in der Vergangenheit keine Anti-HIV-1-Medikamente erhalten oder
• Wenn ihr Gesundheitsdienstleister feststellt, dass sie bestimmte Anforderungen erfüllen.

HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Symptuja contains the prescription medicines Darunavir Cobicistat Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid.

Es ist nicht bekannt, ob Symtuza bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 88 Pfund (40 kg) sicher und wirksam ist.

Wer sollte keine Symptuza nehmen?

Nehmen Sie keine Symptuza mit einer der folgenden Medikamente:

• Alfuzosin
• Carbamazepin
• Colchicine if you have liver oder kidney problems
• Dronedaron
• Elbasvir und Grazoprevir
• Ergothaltige Medikamente wie:
  • Dihydroergotamin
  • Ergotamin -Tartrat
  • Methylergonovin
• Ivabradine
• Lomitapide
• Lovastatin oder ein Produkt, das Lovastatin enthält
• Lurasidone
• Midazolam, wenn er vom Mund genommen wird
• Naloxegol
• Phenobarbital
• phable
• Pimozid
• Ranolazin
• Rifampin
• Sildenafil, wenn sie zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) verwendet werden
• Simvastatin oder ein Produkt, das Simvastatin enthält
• St. Johns Würze ( Hypericum Perforatum ) oder ein Produkt, das St. Johns Würze enthält
• Trizolam

Es können ernsthafte Probleme auftreten, wenn Sie diese Medikamente mit Symptuza einnehmen. Dies ist keine vollständige Liste von Medikamenten. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister daher alle Medikamente, die Sie einnehmen.

Bevor Sie Symptuza nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• haben Leberprobleme, einschließlich Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Nierenprobleme haben
• sind allergisch gegen Sulfa (Sulfonamid)
• Diabetes haben
• Hämophilie haben
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden.

  Schwangerschaft Registry: Es gibt ein Schwangerschaftsregister für diejenigen, die während der Schwangerschaft antiretrovirale Medikamente einnehmen. Der Zweck der Registrierung ist es, Informationen über die Gesundheit von Ihnen und Ihrem Baby zu sammeln. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie an dieser Registrierung teilnehmen können.

  • Es ist nicht bekannt, ob Symptuza Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird.
  • Symptuja should not be used during pregnancy because you may not have enough Symptuja in your body during pregnancy.
  • Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie schwanger werden, während Sie Symptuza einnehmen. Ihr Gesundheitsdienstleister verschreibt verschiedene Medikamente, wenn Sie während der Einnahme von Symptuza schwanger werden.
• stillen oder planen zu stillen. Stillen Sie nicht, wenn Sie Symptuza einnehmen.
  • Sie sollten nicht stillen, wenn Sie HIV-1 haben, weil das Risiko, HIV an Ihr Baby zu übergeben, zu übergeben.
  • Einer der Medikamente in Symptuza namens Emtricitabin kann in Ihre Muttermilch gelangen. Es ist nicht bekannt, ob die anderen Medikamente in Symptuza in Ihre Muttermilch übergehen können.
  • Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie Ihr Baby am besten füttern können.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und über-thecounter-Medikamente topische Cremes-Vitamine und Kräuterpräparate. Einige Medikamente interagieren mit Symptuza. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente, um Ihren Gesundheitsdienstleister und Apotheker zu demonstrieren.

• Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um eine Liste von Medikamenten bitten, die mit Symptuza interagieren.
• Nehmen Sie keine neue Medizin ein, ohne Ihrem Gesundheitsdienstleister mitzuteilen. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, ob es sicher ist, Symptuza mit anderen Medikamenten zu nehmen.

Wie soll ich Symptuza nehmen?

• Nehmen Sie Symptuza genau so, wie es Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht oder nehmen Sie keine Symptuza auf, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
• Nehmen Sie Symtuza 1 Mal am Tag mit Essen.
• Wenn Sie Schwierigkeiten haben, das Tablet zu schlucken, kann dies mit einem Tablet-Abschnitt gespalten werden. Nachdem die Tafel geteilt hat, sollte die gesamte Dosis (beide Hälften) sofort genommen werden.
• Verpassen Sie keine Dosis Symptuza.
• Wenn Ihr Symptuza -Versorgung niedrig läuft, erhalten Sie mehr von Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Ihrer Apotheke. Dies ist sehr wichtig, da die Menge an Virus in Ihrem Blut zunehmen kann, wenn das Medikament für kurze Zeit gestoppt wird. Das Virus kann Resistenz gegen Symptuza entwickeln und schwieriger zu behandeln.
• Wenn Sie zu viel Symptuza nehmen, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme des Krankenhauses.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Symptuza?

Symptuja may cause serious side effects including:

• Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Symptuza wissen sollte?
• Änderungen in Ihrem Immunsystem (Immunrekonstitutionssyndrom) kann passieren, wenn Sie anfangen, HIV-1-Medikamente einzunehmen. Ihr Immunsystem kann stärker werden und beginnen, Infektionen zu bekämpfen, die seit langem in Ihrem Körper versteckt sind. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie nach Beginn Ihrer HIV-1-Medizin neue Symptome haben.
• Neue oder schlechtere Nierenprobleme, einschließlich Nierenversagen. Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Blut- und Urintests durchführen, um Ihre Nieren zu überprüfen, bevor Sie beginnen und während Sie Symptuza einnehmen. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, dass Sie die Einnahme von Symptuza aufhören sollen, wenn Sie neue oder schlechtere Nierenprobleme entwickeln.
• Zu viel Milchsäure in Ihrem Blut (Laktatazise). Zu viel Milchsäure ist ein schwerwiegender, aber seltener medizinischer Notfall, der zum Tod führen kann. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie diese Symptome erhalten: Schwäche oder being modere tired than usual ungewöhnliche Muskelschmerzen being shodert of breath oder fast breathing Magenschmerzen with Brechreiz Und Erbrechen cold oder blue hUnds Und feet feel dizzy oder lightheaded oder a fast oder abnodermal heartbeat.
• Diabetes und hoher Blutzucker (Hyperglykämie). Einige Menschen, die Protease -Inhibitoren einschließlich Symptuza einnehmen, können bekommen hoher Blutzucker Entwickeln Sie Diabetes oder Ihr Diabetes kann verschlechtern. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister mit, wenn Sie eine Erhöhung des Durstes bemerken oder bei der Einnahme von Symptuza öfter urinieren.
• Veränderungen im Körperfett Kann bei Menschen passieren, die HIV-1-Medikamente einnehmen. Die Veränderungen können eine erhöhte Menge an Fett in der oberen Rücken- und Halsbrust (Büffelbuckel) und um die Mitte Ihres Körpers (Kofferraum) umfassen. Fettverlust aus den Beinen Armen und Gesicht kann ebenfalls passieren. Die genaue Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser Erkrankungen sind nicht bekannt.
• Erhöhte Blutungen bei Hämophilen. Einige Menschen mit Hämophilie haben eine erhöhte Blutung mit Protease -Inhibitoren.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Symptuza sind:

• Durchfall
• Ausschlag
• Brechreiz
• Ermüdung
• Kopfschmerzen
• Magenprobleme
• Gas

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Symptuza.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Symptuza aufbewahren?

• Speichern Sie Symptuza -Tabletten bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° C (20 ° C bis 25 ° C).
• Die Symptuza-Flasche enthält einen Trockenmittel und verfügt über eine kinderresistente Kappe.
• Halten Sie den Symptuza -Behälter fest geschlossen, wobei der Trockenmittel darin darin besteht, um Symptuza vor Feuchtigkeit zu schützen.

Halten Sie Symtuza außerhalb der Reichweite von Kindern.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Symptuza.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie keine Symptuza für eine Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen keine Symptuza, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um Informationen zu Symptuza bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Symptuza?

Wirkstoff: Darunavir Cobicistat Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid

Inaktive Zutaten: kolloidales Siliziumdioxid Croscarmellose Natriummagrium -Stearat und mikrokristalline Cellulose. Die Tabletten sind filmisch mit einem Beschichtmaterial, das Polyethylenglykol (Makrogol) Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert) Talk-Titan-Dioxid und gelbes Eisenoxid enthält.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.