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Beschreibung für Boulevardzeitung

Die Boulevard -Marke Thioguanin wurde von Hitchings Elion und Associates bei den Wellcome Research Laboratories synthetisiert und entwickelt. Es gehört zu einer großen Reihe von Purinanaloga, die die Nukleinsäurebiosynthese stören und gegen ausgewählte neoplastische Erkrankungen aktiv befunden wurden.

Thioguanin, der chemisch als 2-Amino-17-Dihydro-6 bekannt ist H -Purin-6-Thion ist ein Analogon des Nukleinsäure-Bestandteils Guanin und ist strukturell und funktionell mit Purinethol® (Mercaptopurin) eng verwandt. Seine strukturelle Formel ist:

Die Boulevard -Marke Thioguanin ist in Tablets zur oralen Verwaltung erhältlich. Jede bewertete Tablette enthält 40 mg Thioguanin und die inaktiven Zutaten Gum Acacia Lactose Magnesium Stearat -Kartoffelstärke und Stearinsäure.

Verwendung für Boulevardzeitung

Akute nichtlymphozytische Leukämien

Die Boulevard -Marke Thioguanin ist für die Behandlung von Remissionsinduktion und Remissionskonsolidierung von akuten nichtlymphozytischen Leukämien angezeigt. Es wird jedoch nicht für die Verwendung während der Erhaltungstherapie oder ähnliche langfristige kontinuierliche Behandlungen aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität empfohlen (siehe Warnungen Und Nebenwirkungen ).

Die Reaktion auf diesen Mittel hängt vom Alter des Patienten ab (jüngere Patienten, die besser als älter als älter) und darauf, dass Thioguanin bei zuvor behandelten oder zuvor unbehandelten Patienten verwendet wird. Die Abhängigkeit von Thioguanin allein ist selten für die anfängliche Remissionsinduktion von akuten nichtlymphozytischen Leukämien gerechtfertigt, weil Kombination Chemotherapie einschließlich Thioguanin führt zu einer häufigeren Remissionsinduktion und einer längeren Remissionsdauer als Thioguanin allein.

Andere Neoplasmen

Die Boulevard -Marke Thioguanin ist bei chronischer lymphozytischer Leukämie -Hodgkin -Lymphom -Mehrfachmyelom oder soliden Tumoren nicht wirksam. Obwohl Thioguanin einer von mehreren Wirkstoffen ist, die bei der Behandlung der chronischen Phase der chronischen myelogenen Leukämie mit Myleran® (Busulfan) tätig sind, wird Busulfan normalerweise als bevorzugtes Medikament angesehen.

Dosierung für Boulevardzeitung

Boulevardzeitmarke Thioguanin wird oral verabreicht. Die Dosierung, die toleriert und effektiv wird, variiert je nach Stadium und Art des behandelten neoplastischen Prozesses. Da die üblichen Therapien für erwachsene und pädiatrische akute nichtlymphozytische Leukämien die Verwendung von Thioguanin mit anderen Wirkstoffen in Kombination von Ärzten beinhalten, die für die Verabreichung dieser Therapien verantwortlich sind, sind bei der Verwendung der Krebschemotherapie und im gewählten Protokoll aufgetreten.

Patienten mit homozygoten Mangel an TPMT- oder Nudt15 -Enzym benötigen typischerweise 10% oder weniger der Standard -Thioguanin -Dosierung. Reduzieren Sie die anfängliche Dosierung bei Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie einen homozygoten TPMT- oder NUDT15 -Mangel haben. Die meisten Patienten mit heterozygoten TPMT- oder NUDT15 -Mangel tolerieren toleriert Thioguanin -Dosen, einige erfordern jedoch eine Dosisreduktion aufgrund von Toxizitäten. Patienten, die sowohl für TPMT als auch für NUDT15 heterozygot sind, benötigen möglicherweise eine stärkere Dosierungsreduktion. Reduzieren Sie die Dosierung auf der Grundlage der Verträglichkeit.

Neunundneunzig (59%) von 163 pädiatrischen Patienten mit zuvor unbehandelter akuter nichtlymphozzischer Leukämie erhielten eine vollständige Remission mit einem Mehrfachmöstlichkeitsprotokoll, einschließlich Thioguanin Prednison Cytarabin Cyclophosphamid und Vincristin. Die Remission wurde mit dem täglichen 4-tägigen 4-tägigen Thioguanin-Pulsen von Cytarabin und Cyclophosphamid und einer einzigen Dosis Vincristin alle 28 Tage gehalten. Die durchschnittliche Remissionsdauer betrug 11,5 Monate.

43 Prozent der zuvor unbehandelten Erwachsenen mit akuter nichtlymphozytischer Leukämien erreichten nach Verwendung der Kombination von Thioguanin und Cytarabin nach einem Protokoll, das im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelt wurde. Eine durchschnittliche Remissionsdauer von 8,8 Monaten wurde mit dem Multiple-Drogen-Wartungsschema erreicht, zu dem Thioguanin gehörte.

In diesen Gelegenheiten, in denen eine Single-Agent-Chemotherapie mit Thioguanin geeignet ist, beträgt die übliche anfängliche Dosierung für pädiatrische Patienten und Erwachsene ungefähr 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Wenn nach 4 Wochen in dieser Dosierung keine klinische Verbesserung und keine Leukozyten- oder Thrombozytendepression vorliegt, kann die Dosierung vorsichtig auf 3 mg/kg/Tag erhöht werden. Die gesamte tägliche Dosis kann gleichzeitig verabreicht werden.

Die verwendete Dosierung von Thioguanin hängt nicht davon ab, ob der Patient Zyloprim (Allopurinol) erhält oder nicht; Dies steht im Widerspruch zur Dosierungsreduktion, die obligatorisch ist, wenn Purinethol (Mercaptopurin) oder Imuran (Azathioprin) gleichzeitig mit Allopurinol verabreicht wird.

Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Antikrebsmedikamenten sollten berücksichtigt werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht. ^1-8

Es besteht keine allgemeine Vereinbarung darüber, dass alle in den Richtlinien empfohlenen Verfahren erforderlich oder angemessen sind.

Wie geliefert

Eine biconvex runde weiße bis ca.-weiße Tablette Eine Seite eingeprägte T40 und mit einer ScoreBar und der anderen Seite: in Flaschen mit 25 Tabletten ( NDC 80725-630-25).

Auf einer trockenen Stelle bei 15 ° bis 25 ° C (59 ° bis 77 ° F) aufbewahren.

Referenzen

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3. AMA -Rat für wissenschaftliche Angelegenheiten. Richtlinien für den Umgang mit parenteraler Antineoplastik. Jama. 1985; 253: 1590-1591.

4. Nationale Studienkommission für zytotoxische Exposition. Empfehlungen zum Umgang mit zytotoxischen Wirkstoffen. 1987. Erhältlich von Louis P. Jeffrey Vorsitzender Nationaler Studienkommission für zytotoxische Exposition. Massachusetts College of Pharmacy und Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

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8. Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Medikamenten. (OSHA-Richtlinien für Arbeitspraxis.) Am J Health-System Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Verteilt von: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Überarbeitet: Februar 2023

Nebenwirkungen für Boulevardzeitung

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu melden, wenden Sie sich an Waylis Therapeutics LLC unter 1-888-514-4727 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/Medwatch.

Die häufigste nachteilige Reaktion auf Thioguanin ist die Myelosuppression. Die Induktion einer vollständigen Remission akuter myelogener Leukämie erfordert normalerweise eine Kombinationschemotherapie in Dosierungen, die Markhypoplasien produzieren. Da die Konsolidierung und Aufrechterhaltung der Remission auch durch mehrere Drogenregime bewirkt werden, deren Komponentenmittel bei fast allen Patienten eine myeloSuppression-Pancytopenie beobachten, werden sie beobachtet. Dosierungen und Zeitpläne müssen angepasst werden, um lebensbedrohliche Zytopenien zu verhindern, wenn diese unerwünschten Reaktionen beobachtet werden.

Hyperurikämie tritt häufig bei Patienten auf, die Thioguanin als Folge einer schnellen Zelllyse erhalten, die die antineoplastische Wirkung begleitet. Nebenwirkungen können durch erhöhte Hydratationsurinalkalinisierung und die prophylaktische Verabreichung eines Xanthinoxidase -Inhibitors wie Zyloprim® (Allopurinol) minimiert werden. Im Gegensatz zu Purinethol (Mercaptopurin) und Imuran® (Azathioprin) können Thioguanin in der üblichen Dosierung fortgesetzt werden, wenn Allopurinol gemeinsam verwendet wird, um die Bildung von Harnsäure zu hemmen. Zu den weniger häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeitserbringung und Stomatitis. Darmnekrose und Perforation wurden bei Patienten berichtet, die eine Chemotherapie mit mehreren Drogen wie Thioguanin erhielten.

Lebereffekte

Lebertoxizität im Zusammenhang mit vaskulärer Endothelschäden wurde berichtet, wenn Thioguanin bei der Erhaltung oder einer ähnlichen langfristigen kontinuierlichen Therapie verwendet wird, die nicht empfohlen wird (siehe Warnungen Und Dosierung und Verwaltung ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention Und ascites) or signs Und symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia Und esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase Und gamma glutamyl transferase Und Gelbsucht kann auch auftreten. Histopathologische Merkmale, die mit dieser Toxizität verbunden sind, umfassen hepatoportale Sklerose noduläre regenerative Hyperplasie -Peliose -Hepatitis und Periportalfibrose.

Die Lebertoxizität während der kurzfristigen zyklischen Therapie ist als veno-legusive Erkrankung. Die Umkehrung der Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität wurde beim Rückzug einer kurzfristigen oder langfristigen kontinuierlichen Therapie berichtet.

In einigen Fällen wurde eine zentrilobuläre Lebernekrose berichtet. Die Berichte werden jedoch durch die Verwendung hoher Dosen von Thioguanin anderen Chemotherapeutika und oralen Kontrazeptiva und chronischem Alkoholmissbrauch verwechselt.

Arzneimittelwechselwirkungen für Boulevardzeitung

Es gibt normalerweise eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Purinethol (Mercaptopurin) und der Boulevardzeitung Thioguanin.

Wie in vitro Beweisen, dass aminosalicylatderivate (z. B. Olsalazin -Mesalazin oder Sulfasalazin) das TPMT -Enzym hemmen, sollten sie an Patienten verabreicht werden, die eine gleichzeitige Thioguanin -Therapie erhalten (siehe Warnungen ).

Warnungen for Tabloid

Da Medikamente in der Krebschemotherapie potenziell gefährlich sind, wird empfohlen, dass nur Ärzte, die mit den Risiken von Thioguanin auftreten und in der natürlichen Vorgeschichte von akutem nichtlymphozytischen Leukämien dieses Medikament vertraut sind.

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder ähnliche langfristige kontinuierliche Behandlungen aufgrund des hohen Risikos einer mit vaskulären Endothelschäden verbundenen Lebertoxizität nicht empfohlen (siehe Dosierung und Verwaltung Und Nebenwirkungen ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic Leukämie Und in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention Und ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia Und oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis Und periportal fibrosis.

Die Thioguanin -Therapie sollte bei Patienten mit Anzeichen einer Lebertoxizität abgesetzt werden, da beim Entzug die Anzeichen und Symptome der Lebertoxizität berichtet wurden.

Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with Neutropenie Und splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

Die konsistenteste Dosis-bezogene Toxizität ist die Unterdrückung des Knochenmarks. Dies kann durch Anämie -Leukopenie -Thrombozytopenie oder eine beliebige Kombination von diesen manifestiert werden. Jeder dieser Ergebnisse kann auch das Fortschreiten der zugrunde liegenden Krankheit widerspiegeln. Da Thioguanin eine verzögerte Wirkung haben kann, ist es wichtig, das Medikament vorübergehend auf dem ersten Anzeichen eines ungewöhnlich großen Rückgangs in einem der gebildeten Elemente des Blutes zurückzuziehen.

Es gibt Personen mit einem ererbten Mangel des Enzyms Thiopurin -Methyltransferase (TPMT), die möglicherweise ungewöhnlich empfindlich gegenüber den myelosuppressiven Wirkungen von Thioguanin und anfällig für die Entwicklung einer schnellen Knochenmarksuppression nach der Initiierung der Behandlung sein. Möglicherweise müssen erhebliche Dosierungsreduzierungen erforderlich sein, um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Knochenmarksunterdrückung bei diesen Patienten zu vermeiden.

Verschreiber sollten sich bewusst sein, dass einige Labors Tests auf TPMT -Mangel anbieten. Da die Unterdrückung von Knochenmarksmarks mit anderen Faktoren als TPMT -Mangel -TPMT -Tests in Verbindung gebracht werden kann, kann nicht alle Patienten mit schwerer Toxizität gefährdet sein. Daher ist eine enge Überwachung der klinischen und hämatologischen Parameter wichtig. Die Unterdrückung der Knochenmark könnte durch gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln verschlimmert werden, die TPMT wie Olsalazin -Mesalazin oder Sulfasalazin hemmen.

Wofür wird Exelon Patch verwendet?

Es wird empfohlen, die Bewertung der Hämoglobin Konzentration oder Hämatokrit Total White Cell Count sowie Differentialzahl und quantitative Thrombozytenzahl werden häufig erhalten, während sich der Patient in der Thioguanin -Therapie befindet. In Fällen, in denen die Ursache für Schwankungen in den gebildeten Elementen im peripheren Blut eine obskure Knochenmarkuntersuchung ist, kann dies zur Bewertung des Marrow -Status nützlich sein. Die Entscheidung, die Abnahme der Abnahme zu erhöhen oder eine bestimmte Dosierung von Thioguanin abzubrechen, muss nicht nur auf den absoluten hämatologischen Werten beruhen, sondern auch auf der Schnelligkeit, mit der Änderungen auftreten. In vielen Fällen müssen insbesondere während der Induktionsphase der akuten Leukämie eine vollständige Blutungszahlen häufiger durchgeführt werden, um die Wirkung der Therapie zu bewerten. Die Dosierung von Thioguanin muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Medikamenten kombiniert wird, deren primäre Toxizität die Myelosuppression ist.

Die Myelosuppression ist während der Induktionsphase von akuten nichtlymphozytischen Leukämien bei Erwachsenen oft unvermeidbar, wenn die Remissionsinduktion erfolgreich sein soll. Unabhängig davon, ob dies eine Modifikation oder Beendigung der Dosierung erfordert oder nicht, hängt sowohl von der Reaktion der zugrunde liegenden Krankheit als auch von der sorgfältigen Berücksichtigung von unterstützenden Einrichtungen (Granulozyten- und Thrombozytentransfusionen) ab, die möglicherweise verfügbar sein können. Es wurden lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen als Folgen der Thioguanin-induzierten Granulozytopenie und der Thrombozytopenie beobachtet.

Die Wirkung von Thioguanin auf die Immunokompetenz von Patienten ist unbekannt.

Schwangerschaft

Medikamente wie Thioguanin sind potenzielle Mutagene und Teratogene. Thioguanin kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es wurde gezeigt, dass Thioguanin bei Ratten teratogen ist, wenn sie in den Dosen 5 -fach der menschliche Dosis angegeben sind. Bei der Ratte am 4. und 5. Schwangerschaftstagen enthielten 13% der überlebenden Plazentas keine Feten und 19% der Nachkommen waren missgebildet oder verkümmert. Zu den festgestellten Missbildungen gehörten verallgemeinerte Ödeme -Schädeldefekte und allgemeine Skeletthypoplasie hydrozephalus ventrale Hernie Situs Inversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmaßen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme des Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen mit gebrochenem Potenzial sollten empfohlen werden, nicht schwanger zu werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Tabloid

Allgemein

Obwohl die primäre Toxizität von Thioguanin die Myelosuppression ist, wurden gelegentlich gelegentlich andere Toxizitäten beobachtet, insbesondere wenn Thioguanin in Kombination mit anderen Krebschemotherapeutika verwendet wird.

Einige Fälle von Gelbsucht wurden bei Patienten mit Leukämie berichtet, die Thioguanin erhalten. Unter diesen befanden sich 2 erwachsene männliche Patienten und 4 pädiatrische Patienten mit akuter myelogener Leukämie und ein erwachsener Mann mit akuter lymphozytischer Leukämie, die während der Chemotherapie für ihre Leukämie eine hepatische veno-oklusive Erkrankung entwickelten. Sechs Patienten hatten vor der Behandlung mit Thioguanin Cytarabin erhalten, und einige erhielten neben Thioguanin eine andere Chemotherapie, als sie symptomatisch wurden. Während bei Patienten, die mit Thioguanin allein behandelt wurden, nicht berichtet wurde, dass thioguanin nicht mehr als toxischer Hepatitis oder Gallenstasis vorliegt und angemessene klinische und Laboruntersuchungen initiiert werden, um die Ätiologie der hepatischen Dysfunktion zu etablieren. Die Verschlechterung der Leberfunktionsstudien während der Thioguanin -Therapie sollte den Absetzen der Behandlung und die Suche nach einer Erklärung der Hepatotoxizität veranlassen.

Die Verabreichung von lebenden Impfstoffen an immungeschwächte Patienten sollte vermieden werden.

Labortests

Verschreiber sollten sich bewusst sein, dass einige Labors Tests auf TPMT -Mangel anbieten (siehe Warnungen ).

Es ist ratsam, Leberfunktionstests (Serumtransaminasen alkalische Phosphatase -Bilirubin) in wöchentlichen Intervallen zu überwachen, wenn die erste Anfängertherapie und in monatlichen Intervallen danach. Es kann ratsam sein, bei Patienten mit bereits bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, die Thioguanin und andere hepatotoxische Medikamente erhalten, häufiger Leberfunktionstests durchzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Thioguanin sofort abzubrechen, wenn klinischer Ikterus festgestellt wird (siehe Warnungen ).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Angesichts seiner Wirkung auf die zelluläre DNA ist Thioguanin potenziell mutagen und krebserregend, und das theoretische Risiko einer Karzinogenese, wenn Thioguanin verabreicht wird (siehe Warnungen ).

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Sehen Warnungen Abschnitt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Aufgrund des für Thioguanin gezeigten Potenzials für Tumorigenität sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege eingestellt oder die Droge unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Sehen Dosierung und Verwaltung Abschnitt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Thioguanin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Überdosierungsinformationen für Boulevardzeitung

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können unmittelbar sein, z. oder verzögert wie Myelosuppression und Azotämie. Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin dialyzierbar ist. Die Hämodialyse gilt aufgrund des schnellen intrazellulären Einbaus von Thioguanin in aktive Metaboliten mit langer Persistenz als marginaler Einsatz. Die orale Ld ₅₀ von Thioguanin wurde als 823 mg/kg ± 50,73 mg/kg und 740 mg/kg ± 45,24 mg/kg für männliche bzw. weibliche Ratten bestimmt. Übertriebene Symptome können nach einer einzigen Dosis von nur 2,0 bis 3,0 mg/kg Thioguanin auftreten. In einer einzelnen oralen Dosis mit reversibler Myelosuppression wurde bis zu 35 mg/kg verabreicht. Es ist kein pharmakologischer Antagonist von Thioguanin bekannt. Das Medikament sollte sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung eine unbeabsichtigte Toxizität auftritt. Eine schwere hämatologische Toxizität kann eine unterstützende Therapie mit Thrombozytentransfusionen für Blutungen und Granulozytentransfusionen und Antibiotika erfordern, wenn die Sepsis dokumentiert wird. Wenn ein Patient unmittelbar nach einer zufälligen Überdosierung des Arzneimittels gesehen wird, kann es nützlich sein, Erbrechen zu induzieren.

Kontraindikationen für Boulevardzeitung

Thioguanin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Krankheit eine vorherige Resistenz gegen dieses Arzneimittel nachgewiesen hat. Bei Tieren und Menschen gibt es normalerweise eine vollständige Kreuzung zwischen Purinethol (Mercaptopurin) und der Boulevardzeitung Thioguanin.

Klinische Pharmakologie for Tabloid

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Absorption einer oralen Dosis von Thioguanin beim Menschen unvollständig ist und durchschnittlich etwa 30% der verabreichten Dosis (Bereich: 14% bis 46%) durchschnittlich ist. Nach oraler Verabreichung von ³⁵ S-6-Thioguanin-Gesamtplasma-Radioaktivität erreichte nach 8 Stunden ein Maximum und sank danach langsam. Das Elternmedikament stellte nur einen sehr geringen Teil der gesamten Plasma -Radioaktivität dar, die während der gesamten Messzeit praktisch nicht nachweisbar war.

Die orale Verabreichung von radioaktiv markiertem Thioguanin ergab nur Spuren von Elternmedikamenten im Urin. Ein methyliertes Metabolit 2-Amino-6-Methylthiopurin (MTG) erschien jedoch sehr früh auf maximal 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung von Arzneimitteln und wurde nach 12 bis 22 Stunden immer noch ausgeschieden.

Radioaktiv markiertes Sulfat trat etwas später als MTG auf, war aber nach 8 Stunden der Hauptmetabolit. Thiourinsäure und einige nicht identifizierte Produkte wurden im Urin in kleinen Mengen gefunden. Intravenöse Verabreichung von ³⁵ S-6-Thioguanin gab eine mediane Plasma-Halbdisappearance-Zeit von 80 Minuten (Bereich: 25 bis 240 Minuten) bekannt, als die Verbindung in einzelnen Dosen von 65 bis 300 mg/m² verabreicht wurde. Obwohl die anfänglichen Plasmaspiegel von Thioguanin mit dem Dosisspiegel korrelierten, bestand keine Korrelation zwischen der Halbdisappearance-Zeit der Plasma und der Dosis.

Thioguanin ist in die DNA und die RNA der menschlichen Knochenmarkzellen eingebaut. Studien mit intravenös ³⁵ S-6-Thioguanin hat gezeigt, dass die in Nukleinsäuren eingebaute Menge an Thioguanin nach 5 täglichen Dosen mehr als 100-mal höher ist als nach einer einzelnen Dosis. Mit dem 5-dosierten Zeitplan von einer Hälfte bis zu praktisch den gesamten Guanin in der Rest-DNA wurde durch Thioguanin ersetzt. Gewebeverteilungsstudien von ³⁵ S-6-Thioguanin bei Mäusen zeigte nach oraler Verabreichung nur Spuren der Radioaktivität im Gehirn.

Die Überwachung der Plasmaspiegel von Thioguanin während der Therapie ist von fragwürdigem Wert. Bei der Bestimmung der Plasmakonzentrationen, die nach einer therapeutischen oralen Dosis selten größer als 1 bis 2 mcg/ml sind, besteht technische Schwierigkeiten. Mehr Thioguanin tritt schnell in die anabolen und katabolen Wege für Purine ein, und die aktiven intrazellulären Metaboliten haben maßgeblich längere Halbwertszeiten als das Elternmedikament. Die biochemischen Wirkungen einer einzelnen Dosis Thioguanin sind lange nachdem das Elternmedikament aus Plasma verschwunden ist. Aufgrund dieses schnellen Metabolismus von Thioguanin zu aktiven intrazellulären Derivaten wurde nicht erwartet, dass die Hämodialyse die Toxizität des Arzneimittels merklich verringert.

Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin um die Enzymhypoxanthinguanin-Phosphoribosyltransferase (Hgprtase) und wird selbst in 6-Thioguanylsäure (TGMP) umgewandelt. Dieses Nukleotid erreicht bei therapeutischen Dosen hohe intrazelluläre Konzentrationen. TGMP stört an mehreren Punkten mit der Synthese von Guanin -Nukleotiden. Es hemmt die Biosynthese der De-novo-Purin durch Pseudo-Feedback-Hemmung von Glutamin-5-Phosphoribosylpyrophosphat Amidotransferase Das erste Enzym, das für den De-Novo-Weg für die Purin-Ribonukleotid-Synthese einzigartig ist. TGMP hemmt auch die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) in Xanthylsäure (XMP) durch Konkurrenz um die Enzym -Imp -Dehydrogenase. Zu einem Zeitpunkt wurde TGMP als signifikanter Inhibitor von ATP: GMP -Phosphotransferase (Guanylatkinase) empfunden, aber die jüngsten Ergebnisse haben dies nicht gezeigt.

Die Thioguanylsäure wird weiter in das Di- und Tri-phosphate Thioguanosin-Diphosphat (TGDP) und Thioguanosintriphosphat (TGTP) (sowie ihre 2'-Desoxyribosylanaloga) durch dieselben Enzyme, die Guanin-Nukleotide metpolisieren, umgewandelt. Thioguanin -Nukleotide werden sowohl in die RNA als auch in die DNA durch eingebaut

Somit hat Thioguanin mehrere Stoffwechseleffekte und ist derzeit nicht möglich, einen wichtigen Aktionsort zu bestimmen. Seine Tumor -inhibitorischen Eigenschaften können auf eine oder mehrere seiner Auswirkungen auf die (a) Rückkopplungshemmung der De -novo -Purin -Synthese zurückzuführen sein; (b) Hemmung von Purin -Nucleotid -Interkonversionen; oder (c) Einbau in die DNA und die RNA. Die Nettokonsequenz seiner Wirkungen ist eine sequentielle Blockade der Synthese und Verwendung der Purin -Nukleotide.

Der Katabolismus von Thioguanin und seinen Metaboliten ist komplex und zeigt signifikante Unterschiede zwischen Menschen und Maus. Sowohl beim Menschen als auch bei Mäusen nach oraler Verabreichung von ³⁵ S-6-Thioguanin-Urin enthält praktisch kein nachweisbares intaktes Thioguanin. Während die Desaminierung und die anschließende Oxidation zu dieser Säure nur in einem geringen Ausmaß beim Menschen auftreten, ist es der Hauptweg bei Mäusen. Das Produkt der Desaminierung durch Guanase 6-Thioxanthin ist inaktiv mit vernachlässigbarer Antitumoraktivität. Dieser Weg der Thioguanin-Inaktivierung hängt nicht von der Wirkung von Xanthinoxidase ab, und ein Inhibitor dieses Enzyms (wie Allopurinol) wird die Entgiftung von Thioguanin nicht blockieren, obwohl die inaktive 6-Thioxanthine normalerweise durch Xanthin Oxidation oxidiert wird. Bei Menschen ist die Methylierung von Thioguanin viel umfangreicher als in der Maus. Das Produkt der Methylierung 2-Amino-6-Methylthiopurin ist ebenfalls wesentlich weniger aktiv und weniger toxisch als Thioguanin und seine Bildung ist ebenfalls nicht durch das Vorhandensein von Allopurinol nicht betroffen. Es werden auch im Maus und im menschlichen Urin, der vermutlich aus dem weiteren Metabolismus der methylierten Derivate erfolgt, zu nennenswerten Mengen an anorganischem Sulfat gefunden.

In einigen tierischen Tumoren korreliert die Resistenz gegen die Wirkung von Thioguanin mit dem Verlust der Hgprtase -Aktivität und der daraus resultierenden Unfähigkeit, Thioguanin in Thioguanylsäure umzuwandeln. Andere Resistenzmechanismen wie erhöhten Katabolismus von TGMP durch eine unspezifische Phosphatase können jedoch operativ sein. Obwohl es nicht unveränderlich ist, ist es üblich, eine Kreuzresistenz zwischen Thioguanin und seinem engen analogen Purinethol (Mercaptopurin) zu finden.

Stoffwechsel und genetischer Polymorphismus

Mehrere veröffentlichte Studien zeigen, dass Patienten mit reduziertem TPMT- oder Nudt15-Aktivität, die übliche Dosen von Mercaptopurin erhalten, übermäßige zelluläre Konzentrationen von aktiven 6-TGNs ansammeln und ein höheres Risiko für eine schwere Myelosuppression haben. In einer Studie mit 1028 Kindern mit all dem ungefähren tolerierten Mercaptopurin-Dosierungsbereich für Patienten mit TPMT- und/oder NUDT15-Mangel bei Mercaptopurin-Erhaltungstherapie (als Prozentsatz der geplanten Dosierung) folgte: heterozygous für TPMT oder NUDT15 50-90%; Heterozygot für TPMT und NUDT15 30-50%; Homozygot für entweder TPMT oder NUDT15 5-10%.

Approximately 0.3% (1:300) of patients of European or African ancestry have two lossof- function alleles of the TPMT gene and have little or no TPMT activity (homozygous deficient or poor metabolizers) and approximately 10% of patients have one loss-offunction TPMT allele leading to intermediate TPMT activity (heterozygous deficient or intermediate metabolizers). Die TPMT*2 TPMT*3A- und TPMT*3C -Allele machen etwa 95% der Personen mit reduzierter TPMT -Aktivität aus. NUDT15 -Mangel wird in festgestellt <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene Und approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 Und *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Betrachten Sie alle klinischen Informationen bei der Interpretation von Ergebnissen aus phänotypischen Tests, die zur Bestimmung des Niveaus der Thiopurin -Nukleotide oder der TPMT -Aktivität in Erythrozyten verwendet werden, da einige koadministratete Medikamente die Messung der TPMT -Aktivität der TPMT -Aktivität durch die tatsächliche TPMT -Aktivität des Patienten beeinflussen können.

Patienteninformationen für Boulevardzeitung

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Haupttoxizitäten von Thioguanin mit der Myelosuppression -Hepatotoxizität und der Magen -Darm -Toxizität zusammenhängen. Patienten sollten niemals ohne medizinische Aufsicht das Medikament einnehmen und empfohlen werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie Fieber haben Halsschmerzen Gelbsucht Brechreiz Erbrechen signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.