Vesanoid

Warnungen

1. Erfahrener Arzt und Institution

Patienten mit akuter promyelozytischer Leukämie (APL) sind im Allgemeinen ein hohes Risiko und können schwerwiegende Nebenwirkungen auf Vesanoid (Tretinoin) aufweisen. Vesanoid (Tretinoin) sollte daher nur an Patienten mit APL unter der strikten Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der bei der Behandlung von Patienten mit akuter Leukämie und in einer Einrichtung mit Labor- und unterstützenden Dienstleistungen erlebt wird, um die Arzneimitteltoleranz zu überwachen und einen Patienten zu schützen und aufrechtzuerhalten. Die Verwendung von Vesanoid (Tretinoin) erfordert, dass der Arzt zu dem Schluss kommt, dass der mögliche Nutzen des Patienten die folgenden bekannten nachteiligen Auswirkungen der Therapie überwiegt.

2. Retinsäure-APL-Syndrom

Etwa 25% der Patienten mit APL, die mit Vesanoid (Tretinoin) behandelt wurden, haben ein Syndrom als Retinsäure-APL (RA-APL) -Syndrom aufgetragen, das durch akute Atemnot-Gewichtszunahme von Fever Dyspnoe-Gewichtszunahme von radiografischen Lungen und Multi-Oorger-Infiltraten gekennzeichnet ist. Dieses Syndrom wurde gelegentlich von beeinträchtigter Myokardkontraktilität und episodischer Hypotonie begleitet. Es wurde mit oder ohne begleitende Leukozytose beobachtet. Endotracheale Intubation und mechanische Beatmung wurden in einigen Fällen aufgrund einer progressiven Hypoxämie benötigt, und mehrere Patienten sind mit einem Multi-Organ-Versagen abgelaufen. Das Syndrom erfolgt im Allgemeinen während des ersten Behandlungsmonats mit einigen Fällen nach der ersten Dosis Vesanoid (Tretinoin).

Das Management des Syndroms wurde nicht streng definiert, sondern hochdosierte Steroide, die beim ersten Verdacht des RA-APL-Syndroms angegeben sind, scheinen Morbidität und Mortalität zu verringern. Auf den ersten Anzeichen, die auf das Syndrom (ungeklärte Fieberdyspnoe und/oder Gewichtszunahme abnormale Brustauskultierende Befunde oder radiologische Anomalien) hochdosierte Steroide (Dexamethason 10 mg intravenös verabreicht werden alle 12 Stunden oder bis zur Auflösung der Symptome) unmittelbar initiiert, sollten die Lucke-Zahlen unmittelbar verabreicht werden. Die Mehrheit der Patienten benötigt keinen Abschluss der Vesanoid-Therapie (Tretinoin) während der Behandlung des RA-APL-Syndroms. Bei mittelschwerer und schwerer RA-APL-Syndrom sollte jedoch eine vorübergehende Unterbrechung der Vesanoid-Therapie (Tretinoin) berücksichtigt werden.

3.. Leukozytose bei der Präsentation und sich schnell entwickelnde Leukozytose während der Behandlung von Vesanoiden (Tretinoin)

Während der Vesanoid -Behandlung (Tretinoin) werden etwa 40% der Patienten eine sich schnell entwickelnde Leukozytose entwickeln. Patienten mit hohem WBC bei der Diagnose (> 5x109/l) haben ein erhöhtes Risiko für einen weiteren raschen Anstieg der WBC -Zahlen. Die sich schnell entwickelnde Leukozytose ist mit einem höheren Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen verbunden.

Wenn Anzeichen und Symptome des RA-APL-Syndroms zusammen mit einer Leukozytose-Behandlung mit hochdosierten Steroiden vorhanden sind, sollten sofort eingeleitet werden. Einige Ermittler fügen routinemäßig hinzu Chemotherapie zur Vesanoid (tretinoin) Behandlung bei Patienten mit einer WBC -Anzahl von> 5x10 ⁹ /L oder bei einem raschen Anstieg der WBC-Anzahl der Leukopenen der WBC bei Patienten zu Beginn der Behandlung haben eine geringere Inzidenz des RA-APL-Syndroms berichtet. Berücksichtigung könnte der Hinzufügung der Volldosierung Chemotherapie (einschließlich einer Anthracyclin, wenn nicht kontraindiziert) zur Vesanoid-Therapie (Tretinoin) am Tag 1 oder 2 für Patienten mit einer WBC-Anzahl von> 5x10 hinzugefügt werden ⁹ /L oder sofort für Patienten mit einer WBC -Anzahl von <5x10 ⁹ /L Wenn die WBC -Anzahl ≥ 6x10 erreicht ⁹ /L am Tag 5 oder ≥ 10x10 ⁹ /L am Tag 10 oder ≥ 15x10 ⁹ /L am Tag 28.

4. teratogene Wirkungen. Schwangerschaft Kategorie D - siehe Warnungen

Es besteht ein hohes Risiko, dass ein stark deformiertes Kind entsteht, wenn Vesanoid (Tretinoin) während der Schwangerschaft verabreicht wird. If nonetheless it is determined that VESANOID (tretinoin) represents the best available treatment for a pregnant woman or a woman of childbearing potential it must be assured that the patient has received full information and warnings of the risk to the fetus if she were to be pregnant and of the risk of possible contraception failure and has been instructed in the need to use two reliable forms of contraception simultaneously during therapy and for 1 month following discontinuation of therapy and hat ihr Verständnis für die Notwendigkeit einer doppelten Empfängnisverhütung anerkannt, es sei denn, Abstinenz ist die ausgewählte Methode

Innerhalb von 1 Woche vor der Einrichtung der Vesanoid -Therapie sollte der Patient Blut oder Urin für einen Serum- oder Urin -Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 MIU/ml gesammelt haben. Wenn möglich, sollte die Vesanoid (Tretinoin) Therapie verzögert werden, bis ein negatives Ergebnis dieses Tests erzielt wird. Wenn eine Verzögerung nicht möglich ist, sollte der Patient auf zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gelegt werden. Schwangerschaftstests und Verhütungsberatung sollten während des gesamten Zeitraums der Vesanoid -Behandlung (Tretinoin) monatlich wiederholt werden.

Beschreibung für Vesanoid

Vesanoid (Tretinoin) ist ein Retinoid, das die Reifung von akuten promyelozytischen Leukämiezellen (APL) in Kultur induziert. Es ist in einer 10 mg weichen Gelatin -Kapsel zur oralen Verabreichung erhältlich. Jede Kapsel enthält auch Bienenwachs -Bienen -Hydroxyanisol -Edetat -disodium hydriertes Sojabohnenölflocken mit hydrierten Pflanzenölen und Sojabohnenöl. Die Gelatinkapselschale enthält Glyceringelb -Eisenoxid -Titan -Dioxid -Methylparaben und Propylparaben.

Chemisch tretinoin ist alles trans Retinsäure und ist mit Retinol (Vitamin A) verwandt. Es ist ein gelb bis hellorange kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 300,44.

Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

Verwendung für Vesanoid

Vesanoid ist für die Induktion von Remission bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten 1 Jahr und älter mit akuter promyelozytischer Leukämie (APL) gekennzeichnet, die durch das Vorhandensein der T (15) Translokation oder PML/RARα-Genexpression des T (15; 17;

Dosierung für Vesanoid

Wichtige Sicherheitsinformationen

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor dem Initiieren von Vesanoid. Frauen des Fortpflanzungspotentials müssen vor dem Initiieren von Vesanoid einen negativen Schwangerschaftstest haben [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Vesanoid beträgt 22,5 mg/m ² oral zweimal täglich, bis die vollständige Remission dokumentiert ist. Absetzen von Vesanoid 30 Tage nach Erreichung einer vollständigen Remission oder nach 90 Tagen Behandlung, je nachdem, was zuerst eintritt.

Vesanoid abbrechen, wenn die T (15; 17) Translokation oder PML/RARα -Fusion nicht identifiziert wurde [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Nehmen Sie Vesanoid mit einer Mahlzeit.

Vesanoidkapseln mit Wasser schlucken. Kauen Sie sich nicht auf, um die Kapsel auflösen oder offen.

Nehmen Sie keine fehlende Dosis Vesanoid, es sei denn, es ist mehr als 10 Stunden bis zur nächsten geplanten Dosis.

Wenn Erbrechen nach der Verabreichung von Vesanoiden auftritt, nehmen sie keine zusätzliche Dosis ein, sondern fahren Sie mit der nächsten geplanten Dosis fort.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Kapseln

10 mg zweifarbig (in Länge nach) mit orange-gelbem und rotbraunem mit 10 mg in schwarzer Tinte gedruckt

Lagerung und Handhabung

Vesanoid wird als 10 mg zweifarbig (in Länge nach) orange-gelb und rotbraune Kapseln mit schwarzem Druck 10 mg erhältlich in:

• 100 Zählerflaschen mit kinderbeständiger Schließung NDC

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Exkursionen zu 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Die Flasche fest geschlossen halten. Vor Licht schützen.

Verteilt von: H2-Pharma LLC 611. 611 Industrial Park Blvd Montgomery Al 36117 USA. Überarbeitet: Februar 2023.

Nebenwirkungen for Vesanoid

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Differenzierungssyndrom [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]
• Leukozytose [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]
• Intrakranielle Hypertonie [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]
• Lipidanomalien [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]
• Hepatotoxizität [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]
• Thromboembolische Ereignisse [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Akute promyelozytische Leukämie

Die Sicherheit von Vesanoid wurde bei Patienten mit APL bewertet, die Vesanoid in einer Dosis von 22,5 mg/m erhielten ² oral zweimal täglich [siehe Klinische Studien ].

Nebenwirkungen von Psylliumschalen langfristig

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 30%) waren Kopfschmerzfieberhaut/Schleimhaut -Membran -Trockenheit Knochenschmerzen Unwohlsein Unschärfen der oberen Atemwege -Traktstörungen Dyspnoe -Blutungsinfektionen Übelkeit/Erbrechen ausschlagdurchdringlicher peripherer Ödeme Leukozytose Schmerz

Tabelle 1 fasst die nachteiligen Reaktionen für Patienten mit APL zusammen.

Tabelle 1. Nebenwirkungen (≥ 10%) bei Patienten mit APL, die Vesanoid erhielten

Unerwünschte Reaktionen, die in auftraten <10% of patients who received Vesanoid include:

• Lebererkrankungen : Hepatosplenomegalie (9%) Hepatitis (3%) Nicht spezifizierte Lebererkrankung (3%).
• Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen : Flankenschmerzen (9%) Knochenentzündung (3%).
• Störungen des Nervensystems: Agitation (9%) zerebrale Blutung (9%) intrakranielle Hypertonie (9%) Halluzination (6%) abnormaler Gang Agnosia Aphasie Asterixis Kleinhirnödeme Ödeme Ödem Ödeme Ödeme Öde, Leuchtenhebell -Störungen, die Hemmelykrizus -Leuchten -Hemmelyrizieren der Hemmikthethexidie -Hemmikthethese -Hemmikthexikthethethetalathie FactaCalathyie Gesichtsgradishaut -Hemmikthie -Hemmriza -Hemmiplexie -Hemmikthexikthethetalathie Fa die Hemmikthethese -Hemmriza -Hemmikthethexathethie -Negel -Hemmikthie Reaktion Rückenmarksstörung Schlaganfall Zittern Bein Schwäche Unbewusstheit Demenz Vergesslichkeit Schlämigkeit und langsame Sprache (3% jeweils).
• Nieren- und Harnstörungen: Dysurie (9%) Akute Nierenversagen Miktion Frequenz Nierenröhrennekrose und vergrößerte Prostata (jeweils 3%).
• Atemstillstand und Mediastinalstörungen : Lungeninfiltration (6%) Bronchial -Asthma -Lungenöde -Larynxödem und nicht spezifizierte Lungenerkrankung (jeweils 3%) (3%).
• Infektionen und Befall: Cellulitis (8%).
• Blut- und Lymphsystemstörungen : Lymphstörungen (6%).
• Herz -Kreislauf -Störungen: Herzversagen (6%) Herzstillstand Myokardinfarkt erweiterte Herzherzherz -Murmeln Myokarditis Perikarditis und sekundäre Kardiomyopathie (jeweils 3%).
• Ohr- und Labyrinthstörungen : Hörverlust und andere nicht näher bezeichnete Regierungserkrankungen (6%) irreversibler Hörverlust ( <1%).
• Allgemeine Störungen: Gesichtsödem (6%) Pallor (6%) Hypothermie (3%).
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Fluid -Ungleichgewicht (6%) Azidose (3%).
• Augenstörungen: Veränderte Sehschärfe (6%) Gesichtsfelddefekte (3%).
• Magen -Darm -Störungen: Aszitesgeschwür (jeweils 3%).
• Gefäßstörungen : Ischämie und pulmonale Hypertonie (jeweils 3%).

Nachmarkterfahrung

Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Erythema -Nodosum -Basophilie und Hyperhistaminämie -Sweet -Syndrom organomegalische Hyperkalzämie -Pankreatitis Myositis -Thrombose (sowohl venöse als auch arterielle) Thrombozytose Genitalulzeration und Vaskulitis, die vorwiegend die Haut beteiligt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Vesanoid

Auswirkungen anderer Medikamente auf Vesanoid

Starke CYP3A -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Vesanoid mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4 -Inhibitor, erhöhte die Tretinoin -Plasma -Konzentration, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann [siehe Klinische Pharmakologie ]. Avoid coadministration of Vesanoid with strong CYP3A inhibitors if possible. Monitor patients taking a strong CYP3A inhibitor with Vesanoid more frequently for adverse reactions.

Starke CYP3A -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Vesanoid mit starken CYP3A4 -Induktoren kann Tretinoin -Plasmakonzentrationen verringern, was die Wirksamkeit verringern kann. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A -Induktoren, wenn möglich.

Begleitende Verwendung von Produkten, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie verursachen

In intrakraniellen Hypertonie wurde bei Patienten berichtet, die Vesanoid erhielten, und die gleichzeitige Verwendung anderer Produkte, die intrakranielle Hypertonie wie Tetracycline verursachen können, kann das Risiko erhöhen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Vesanoid mit anderen Produkten, die intrakranielle Hypertonie verursachen können [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Vitamin a

Die gleichzeitige Verwendung von Vitamin A mit Vesanoid kann zu Vitamin -A -verwandten Nebenwirkungen führen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Vesanoid mit Vitamin A.

Anti-fibrinolytische Wirkstoffe

Bei Patienten, die Vesanoid erhalten haben, wurden fatale thrombotische Komplikationen berichtet, und die gleichzeitige Verwendung von Anti-fibrinolytischen Wirkstoffen kann das Risiko erhöhen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Vesanoid mit antifibrinolytischen Mitteln [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Warnungen für Vesanoid

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Vesanoid

Embryo-Fetal-Toxizität

Vesanoid can cause embryo-fetal loss Und malformations when administered to a pregnant woman. Vesanoid is a retinoid Und there is an increased risk of major congenital malformations spontaneous abortions Und premature births following exposure to retinoids during pregnancy in humans. Tretinoin has teratogenic Und embryotoxic effects in mice rats hamsters rabbits Und pigtail monkeys at doses less than the human dose on a mg/m ² Basis.

Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, 2 wirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Monat nach der letzten Dosis zu verwenden. Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Differenzierungssyndrom

Differenzierungssyndrom which may be life-threatening or fatal occurred in about 26% of patients with APL who received Vesanoid [see Nebenwirkungen ]. Symptoms include Fieber dyspnea acute respiratory distress Gewichtszunahme radiographic pulmonary infiltrates pleural Und pericardial effusions edema Und hepatic renal Und multi-organ failure. This syndrome has been accompanied by impaired myocardial contractility Und episodic hypotension Und it has been observed with or without concomitant leukocytosis. This syndrome generally occurs during the first month of treatment as early as following the first dose. Endotracheal intubation Und mechanical ventilation were required in some cases due to progressive hypoxemia Und several patients have died with multi-organ failure.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen dieses Syndroms verabreichen Dexamethason 10 mg alle 12 Stunden intravenös, bis die Anzeichen und Symptome mindestens 3 Tage lang abgelehnt sind und die hämodynamische Überwachung bis zur Auflösung von Anzeichen und Symptomen initiieren. Erwägen Sie, Vesanoid für ein mittelschweres und schweres Differenzierungssyndrom bis zur Auflösung zurückzuhalten [siehe Nebenwirkungen ].

Patienten ohne T (15; 17) Translokation oder PML/RARα -Fusion

Vesanoid may be initiated based on the morphological diagnosis of acute promyelocytic leukemia (APL). Confirm the diagnosis of APL by detection of the t(15;17) translocation using cytogenetic studies or PML/RARα fusion using molecular diagnostic techniques. Vesanoid is not recommended for use in patients without these genetic markers [see Indikationen ].

Leukozytose

Bei etwa 40% der Patienten mit APL, die Vesanoid erhielten Nebenwirkungen ]. Patienten, die mit einer Grundzahl der weißen Blutkörperchen (WBC)> 5 × 10 vorhanden sind ⁹ /L hat ein erhöhtes Risiko. Patienten, die eine Chemotherapie mit Vesanoid erhalten, können einem verringerten Risiko ausgesetzt sein. Die sich schnell entwickelnde Leukozytose ist mit einem höheren Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen verbunden. Erwägen Sie, eine zytoreduktive Chemotherapie (einschließlich eines Anthracyclins, wenn nicht kontraindiziert oder hydroxyharrea) mit Vesanoid im Rahmen von Leukozytose wie klinisch angegeben.

Intrakranielle Hypertonie

Retinoide, einschließlich Vesanoid, wurden mit intrakranieller Hypertonie insbesondere bei pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht. Frühe Anzeichen und Symptome sind papilliertes Kopfschmerz Übelkeit und visuelle Störungen. Bewerten Sie Patienten mit diesen Symptomen für die intrakranielle Hypertonie und bei der vorhandenen angemessenen Versorgung in Zusammenarbeit mit der neurologischen Bewertung. Betrachten Sie die Unterbrechungsdosisreduktion oder Abnahme von Vesanoid gegebenenfalls.

Die gleichzeitige Verwendung anderer Produkte (z. B. Tetracycline), die eine intrakranielle Hypertonie verursachen können, kann das Risiko erhöhen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Vesanoid mit anderen Produkten, die intrakranielle Hypertonie verursachen können [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Lipidanomalien

Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie sind bei bis zu 60% der Patienten aufgetreten, die Vesanoid erhielten. Diese Änderungen können nach Abschluss der Behandlung reversibel sein. Die klinischen Folgen erhöhter Triglyceride und Cholesterinspiegel sind unbekannt, aber bei Patienten, bei denen normalerweise ein geringes Risiko für solche Komplikationen besteht, wurde berichtet, dass venöse Thrombose und Myokardinfarkt berichtet wurden.

Überwachen Sie Fasten -Triglyceride und Cholesterin zu Studienbeginn und regelmäßig während der Behandlung.

Hepatotoxizität

Bei der Behandlung mit Vesanoid traten bei 50% bis 60% der Patienten erhöhte Leberfunktionstestergebnisse auf. Die meisten dieser Anomalien wurden ohne Unterbrechung von Vesanoid oder nach Abschluss der Behandlung aufgelöst.

Überwachen Sie den Leberfunktionstest zu Studienbeginn und während der Behandlung wie klinisch angegeben. Erwägen Sie, Vesanoid zurückzuhalten, wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests bis zur Auflösung auf mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte zunehmen.

Thromboembolische Ereignisse

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich zerebrovaskulärer Unfall -Myokardinfarkt und Niereninfarkt wurden mit Vesanoid berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. These events may occur during the first month of treatment. Patients taking anti-fibrinolytic agents may have an increased risk.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Vesanoid- und Anti-fibrinolytischen Mitteln wie Tranexaminsäure-Aminocaprosäure oder Aprotinin [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Tretinoin wurden keine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Nagetieren durchgeführt. In einer Karzinogenitätsstudie wurden weibliche B5D2F1-Mäuse mit einem Karzinogen-Diethylnitrosamin (Den intraperitonealer 50 mg/kg und 100 mg/kg) 12 Monate lang eine Nahrungsergänzung von All-Trans-Retinosäure (Tretinoin) erhalten. Tretinoin in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag in der Ernährung (etwa das 2 -fache der menschlichen Dosis auf einem mg/m ² Basis) wurde gezeigt, dass sie die Rate von DEN-induzierten Maus-Hepatozellulationskarzinomen erhöht. Tretinoin in Kombination mit 50 mg/kg Den erhöhte auch die Inzidenz von Hämangiomen und Hämangiosarkomen.

Tretinoin war negativ, wenn es in den Ames- und chinesischen Hamster -V79 -Zell -HGPRT -Assays auf Mutagenität getestet wurde. Bei menschlichem diploiden Fibroblasten wurde ein 2-facher Anstieg des Schwesterchromatidenaustauschs (SCE) nachgewiesen, aber andere Chromosomen-Aberrationstests einschließlich eines in vitro Assay in menschlichen peripheren Lymphozyten und auf vergeblich Der Maus -Mikronukleus -Assay zeigte keine klastogene oder aneuploidogene Wirkung.

Nebenwirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung wurden in Studien, die bei Ratten mit Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag durchgeführt wurden ² Basis). In einer 6-wöchigen toxikologischen Studie bei Hunden wurde die Hodendegeneration mit erhöhter Anzahl unreifer Spermatozoen nach 10 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 4-fache der äquivalenten menschlichen Dosis in mg/m ² ).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren und ihrem Wirkungsmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Vesanoid kann bei Verabreichung einer schwangeren Frau Embryo-3-Verlust und Missbildungen verursachen. Vesanoid ist ein Retinoid und es besteht ein erhöhtes Risiko für spontane Abtreibungen und vorzeitige Geburten für angeborene Fehlbildungen nach Retinoiden während der Schwangerschaft beim Menschen. Tretinoin war teratogen und embryotoxisch bei Mäusenratten Hamstern -Kaninchen und Zopfaffen in Dosen weniger als die menschliche Dosis auf einem Mg/m ² Basis (siehe Daten ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburt für die angegebenen Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Menschliche Daten

Vesanoid is a retinoid Und increased spontaneous abortions Und major fetal abnormalities related to the use of retinoids have been documented in humans. Reported malformations include abnormalities of the central nervous system musculoskeletal system external ear eye thymus Und great vessels; Und facial dysmorphia cleft palate Und parathyroid hormone deficiency. Some of these abnormalities were fatal.

IQ -Werte weniger als 85 mit oder ohne offensichtliche ZNS -Anomalien wurden in Pädiatrie gemeldet, die in der Gebärmutter Retinoiden ausgesetzt sind.

Tierdaten

sonniger Strand Bulgarien

Tretinoin verursacht fetale Resorptionen und eine Abnahme lebender Feten bei allen untersuchten Tieren. In Mäusen 2 mg/kg/Tag traten bei Dosen von mehr als 0,7 mg/kg/Tag bei Hamstern 2 mg/kg/Tag in Dosen von mehr als 0,7 mg/kg/Tag in Dosen von 0,7 mg/kg/Tag auf, und bei Hamstern und bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag die einzige Dosis, die bei Panzzing (etwa 1/20 1/4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4, in einem MG (ca. 1/20) getestet wurde, in einer Dosis von 10 mg/kg/tags 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4, was bei einer MG 1/20 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 sind, und das. ² Basis).

Stillzeit

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Tretinoin in der Muttermilch. Die Auswirkungen auf das Stillenkind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von Vesanoid bei gestillten Säuglingen raten Frauen, während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht gestillt zu werden.

Verwendung bei Frauen und Männern des Fortpflanzungspotentials

Vesanoid can cause embryo-fetal loss Und malformations when administered to a pregnant woman [see Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor dem Initiieren von Vesanoid. Frauen des Fortpflanzungspotentials müssen innerhalb von 1 Woche vor dem Einleiten von Vesanoid mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 MIU/ml einen negativen Schwangerschaftstest durchführen.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, kontinuierlich auf den Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei wirksame Methoden zur Verhütung anzuwenden. Anwält Patienten, um zwei wirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Monat nach der letzten Dosis zu verwenden. Zwei Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung werden auch angegeben, wo es in der Vorgeschichte der Unfruchtbarkeit vorliegt, es sei denn, die Hysterektomie. Weitere Informationen zum Fortpflanzungspotential finden Sie bei Bedarf auf einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden.

Männer

Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während und nach der Behandlung mit Vesanoid und 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

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Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf testikulären Toxizitäten, die bei Hunden beobachtet werden, können Vesanoid die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. The reversibility of effect on fertility is unknown.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Vesanoid wurde bei pädiatrischen Patienten ab einem Jahr und älter eingerichtet, und die Informationen zu dieser Verwendung werden während der gesamten Kennzeichnung erörtert. Die maximal tolerierte Dosis ist bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen niedriger. Einige pädiatrische Patienten haben schwerwiegende Kopfschmerzen und intrakranielle Hypertonie, die ein Management mit einer Analgetikerin und einer Lumbalpunktion erforderten. Die Dosisreduktion kann bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden und/oder unerträglichen Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Alter von weniger als 1 Jahr wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien von Vesanoid waren 21% 60 Jahre und älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Vesanoid

Bei Überdosierung mit vesanoiden reversiblen Anzeichen einer Hypervitaminose kann A (Kopfschmerz -Übelkeit erbrechen mukokutane Symptome) auftreten. Überdosierung mit anderen Retinoiden wurde mit vorübergehenden Kopfschmerzen in der Gesichtsspülung von Cheisis -Bauchschmerzen und Ataxie in Verbindung gebracht. Diese Symptome haben sich ohne offensichtliche Resteffekte schnell aufgelöst.

Bei einer Überdosis gibt es keine spezifische Behandlung; Es ist jedoch wichtig, dass der Patient in einer speziellen hämatologischen Einheit behandelt wird.

Kontraindikationen für Vesanoid

Vesanoid is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Vesanoid any of its components or other retinoids. Reactions have included rash pruritus face edema Und dyspnea. [see Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Vesanoid

Wirkungsmechanismus

Tretinoin induziert Zytodifferenzierung und verringerte die Proliferation von APL -Zellen in Kultur und verringert vergeblich . Bei APL -Patienten erzeugt Tretinoinbehandlung eine anfängliche Reifung der primitiven Promyelozyten, die aus dem Leukämieklon abgeleitet wurden, gefolgt von einer Wiedergutmachung des Knochenmarks und des peripheren Blutes durch normale polyklonale hämatopoetische Zellen bei Patienten, die eine vollständige Remission erreichen (CR). Der genaue Wirkungsmechanismus von Tretinoin in APL ist unbekannt.

Pharmakodynamik

Die Expositionsbesprechungsbeziehung und der Zeitverlauf der pharmakodynamischen Reaktion für die Sicherheit und Wirksamkeit von Vesanoid wurden nicht charakterisiert.

Pharmakokinetik

Nach der Verabreichung von Vesanoid 22,5 mg/m ² oral zweimal täglich betrug die durchschnittliche Tretinoin -Konzentration von ± SD -Peak nach der ersten Dosis 394 ± 89 und nach 1 Woche kontinuierlicher Behandlung 138 ± 139 ng/ml, während die Fläche unter der Kurve (AUC) nach der ersten Dosis 537 ± 191 ng · h/ml war und nach 1 Woche der kontinuierlichen Behandlung 249 ± 185 ng · h/ml.

Absorption

Die Zeit, um die Spitzenkonzentration zu erreichen, lag zwischen 1 und 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vesanoid betrug ungefähr 50%.

Wirkung von Nahrung

The effect of food on the absorption of VESANOID has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids as a class.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tretinoin wurde nicht bestimmt.

Die Proteinbindung ist mehr als 95% überwiegend für Albumin. Die Plasmaproteinbindung bleibt über den Konzentrationsbereich von 10 bis 500 ng/ml konstant.

Beseitigung

Bei Patienten mit APL beträgt die terminale Eliminierungshälfte von Tretinoin nach anfänglicher Dosierung 0,5 bis 2 Stunden.

Stoffwechsel

Tretinoin induzierte seinen eigenen Stoffwechsel mit Plasmakonzentrationen nach 1 Woche kontinuierlicher Therapie auf ein Drittel ihrer Werte des Tages 1. Tretinoin wird durch Cytochrom -P450 -Enzyme CYP3A4 2C8 und 2E metabolisiert und durch UGT2B7 Glucuronidation unterzogen. Metaboliten umfassen 9- cis Retinsäure 13-CIS-Retinsäure 4-Oxo trans Retinsäure 4-Oxo cis Retinsäure und 4-Oxo trans Retinsäure Glucuronid. Die Metaboliten 4-Oxo-Retinsäure und 4-Oxo trans Retinsäureglucuronid hat ein Drittel der pharmakologischen Aktivität der Elternverbindung.

Ausscheidung

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Tretinoin 2,75 mg und 50 mg (NULL,53 bis 9,6 -fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung basierend auf 1,7 m ² ) Ungefähr 63% der Radioaktivität wurden innerhalb von 72 Stunden im Urin gewonnen und 31% traten innerhalb von 6 Tagen im Kot auf.

Spezifische Populationen

Die Auswirkung der Nierenbeeinträchtigung von Altersrassen im Alter und der Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Tretinoin ist unbekannt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (starker CYP3A -Inhibitor) erhöhte Tretinoin AUC um 72%.

In -vitro -Studien

Wirkung von Tretinoin auf Transporter: Tretinoin hemmt P-GP und BCRP nicht in vitro .

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Vesanoid wurde bei 114 zuvor behandelten Patienten und bei 67 zuvor unbehandelten (DE-novo) -Patienten mit APL in einem unkontrollierten klinischen Untersuchungsstudium (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [MSKCC]) und in zwei Kohorten von mitfühlenden Fällen (NCI) (NCI) (NCI) untersucht. Patienten erhielten Vesanoid 22,5 mg/m ² Nach der ersten Dosis oder 30 Tagen nach Erreichung einer vollständigen Remission mündlich täglich für bis zu 90 Tage. Wirksamkeitsergebnisse sind Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2. Wirksamkeit führt zu einer kontrollierten klinischen Studie (MSKCC) und einer mitfühlenden Verwendung

Die mediane Zeit für die vollständige Remission lag zwischen 40 und 50 Tagen (Bereich: 2 bis 120 Tage). Die meisten Patienten erhielten während der Remissionsphase eine zytotoxische Chemotherapie.

Zehn von 15 pädiatrischen Fällen erreichten eine vollständige Remission (8 von 10 Männern und 2 von 5 Frauen).

Patienteninformationen für Vesanoid

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie weibliche Patienten über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, 2 Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Monat nach der letzten Dosis zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Differenzierungssyndrom

Beraten Sie Patienten, dass Vesanoid Differenzierungssyndrom verursachen kann. Bitten Sie die Patienten, Symptome sofort zu melden Niedriger Blutdruck schnelle Gewichtszunahme oder Schwellung ihrer Arme oder Beine an ihren Gesundheitsdienstleister zur weiteren Bewertung [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Patienten ohne T (15; 17) Translokation oder PML/RARα -Fusion

Beraten Sie den Patienten, dass Vesanoid nicht für die Verwendung bei Patienten ohne T (15; 17) Translokation oder PML/RARα -Fusion empfohlen wird [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Leukozytose

Informieren Patienten, die sich schnell entwickelnde Leukozytose entwickeln, die lebensbedrohlich während der Behandlung mit Vesanoid auftreten kann [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Intrakranielle Hypertonie

Beraten Sie Patienten, dass Vesanoid insbesondere bei pädiatrischen Patienten intrakranieller Hypertonie verursachen kann. Bitten Sie die Patienten, Symptome sofort zu melden, die auf intrakranielle Hypertonie hinweisen, wie z. Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Lipidanomalien

Informieren Sie Patienten, dass während der Behandlung mit Vesanoid Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie auftreten können. Beraten Sie den Patienten über die Notwendigkeit einer Überwachung des Fastens Triglyceride Und cholesterol [see Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Hepatotoxizität

Beraten Sie Patienten, dass Vesanoid erhöhte Leberfunktionstests verursachen kann. Beraten Sie den Patienten über die Überwachung der Leberfunktionstests [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Thromboembolische Ereignisse

Informieren Patienten, dass venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich Zerebrovaskulärer Unfall Myokardinfarkt und Niereninfarkt können während der Behandlung mit Vesanoid auftreten [siehe Warnungen AND PRECAUTIONS ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Vesanoid und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwaltungsanweisungen

Raten Sie den Patienten, Vesanoidkapseln mit Wasser ganz zu schlucken. Raten Sie den Patienten, die Kapseln nicht auflösen oder zu öffnen. Raten Sie den Patienten, keine fehlende Dosis Vesanoid zu nehmen, es sei denn, es ist mehr als 10 Stunden bis zur nächsten geplanten Dosis. Beraten Sie den Patienten, dass, wenn Erbrechen nach der Verabreichung von Vesanoiden auftritt Dosierung und Verwaltung ].

Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Fahren und Gebrauchmaschinen

Beraten Sie den Patienten, dass die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu betreiben