Xifaxan

Beschreibung für Xifaxan

Xifaxan-Tabletten enthalten Rifaximin, ein nicht-Aminoglycosid-synthesedetisches nichtsystemisches Antibiotikum, das aus Rifamycin SV stammt. Rifaximin ist ein strukturelles Analogon von Rifampin. Der chemische Name für Rifaximin ist (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-Pentahydroxy-27- methoxy-2411620222222222626-Octamydroxy-27- (EPOPOXYPAUPADECAWA- [11113) (EPOPOXYPENTADE) (EPOPOXYPENTADE E] Pyrido [12-á] -Benzimidazol-115 (2 h) -Dion25-Acetat. Die empirische Formel ist c ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ und sein Molekulargewicht beträgt 785,9. Die chemische Struktur wird unten dargestellt:

Xifaxan-Tabletten für die orale Verabreichung sind filmbeschichtet und enthalten 200 mg oder 550 mg Rifaximin.

Inaktive Zutaten:

Jedes 200 -mg -Tablet enthält kolloidale Siliziumdioxid -Disodium -Ededetatglycerol -Palmitostarat -Hypromellose -Mikristallin -Cellulose -Propylenglykol -Rot -Eisenoxid -Natrium -Stärkendarzglykolat -Talk und Titaniumdioxid.

Jedes 550 -mg -Tablet enthält kolloidale Siliziumdioxidglycerin -Palmitostostarat -Mikrokristallin -Cellulose -Polyethylenglykol/Makrogol -Polyvinylalkohol -Rot -Eisenoxid -Natriumstärkglycolat -Talk und Titaniumdioxid.

Verwendung für Xifaxan

Um die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Xifaxan und anderen antibakteriellen Arzneimitteln Xifaxan bei der Behandlung zur Behandlung von Infektionen aufrechtzuerhalten, sollte nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, die nachgewiesen oder stark durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Kultur- und Anfälligkeitsinformationen verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Modifizierung der antibakteriellen Therapie in Betracht gezogen werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Reisende Durchfall

Xifaxan ist für die Behandlung von Reisenden durch DiarRhea (TD) angezeigt, die durch nichtinvasive Stämme von verursacht werden Sie zeigten Chill Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter und älter.

Einschränkungen der Nutzung

Xifaxan sollte bei Patienten mit Durchfall nicht durch Fieber oder Blut im Stuhl oder Durchfall aufgrund anderer Krankheitserreger als durch Krankheit Sie zeigten Chill [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Klinische Pharmakologie Klinische Studien ].

Hepatische Enzephalopathie

Xifaxan ist für die Verringerung des Risikos einer offenen hepatischen Enzephalopathie (HE) Rezidiv bei Erwachsenen angezeigt.

In der placebokontrollierten Studie von Xifaxan für He 91% der Patienten verwendeten Lactulose gleichzeitig. Unterschiede in der Behandlungseffekte bei Patienten, die nicht gleichzeitig Lactulose verwenden, konnten nicht bewertet werden.

Xifaxan wurde bei Patienten mit MELD-Werten (Modell für Lebererkrankungen im Endstadium) nicht untersucht. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Reizdarmsyndrom mit Durchfall

Xifaxan ist für die Behandlung des Reizdarmsyndroms mit Durchfall (IBS-D) bei Erwachsenen angezeigt.

Dosierung for Xifaxan

Dosierung For Reisende Durchfall

Die empfohlene Dosierung von Xifaxan beträgt 3 Tage lang dreimal täglich 200 mg.

Dosierung For Hepatische Enzephalopathie

Die empfohlene Dosierung von Xifaxan beträgt 550 mg oral zweimal täglich.

Dosierung For Irritable Bowe l Syndrome With Durchfall

Die empfohlene Dosierung von Xifaxan beträgt 14 Tage lang dreimal täglich 550 mg. Patienten, bei denen ein Wiederauftreten von Symptomen auftritt, können mit demselben Dosierungsschema bis zu zweimal zurückgezogen werden.

Verwaltung

Xifaxan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Xifaxan ist ein pinkfarbenes Biconvex-Tablet und ist in den folgenden Stärken erhältlich:

• 200 mg - ein rundes Tablet, das mit SX auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschafft wurde.
• 550 mg - eine ovale Tablette, die mit RFX auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschafft wurde.

Lagerung und Handhabung

Das 200-mg-Tablet ist ein rosa rundes, biconvexes Tablet, dessen SX auf der einen Seite und auf der anderen Seite schlicht ist. Es ist in der folgenden Präsentation erhältlich:

NDC 65649-301-03 Flaschen mit 30 Tabletten

Die 550 mg Tablette ist ein rosa-farbiges ovales, bikonvexes Tablet mit RFX auf der einen Seite und auf der anderen Seite. Es ist in den folgenden Präsentationen erhältlich:

NDC 65649-303-02 Flaschen mit 60 Tabletten N
DC 65649-303-03 Karton der 60 Tabletteneinheit Dosis
NDC 65649-303-04 Karton der 42 Tabletteneinheit Dosis

Lagerung

Speichern Sie Xifaxan -Tabletten bei 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Verteilt von: Salix Pharmaceuticals Eine Abteilung von Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Überarbeitet: Okt. 2023

Nebenwirkungen for Xifaxan

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle bei der Markierung beschrieben:

• Clostridium difficile -Anterendurchfall [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Reisende Durchfall

Die Sicherheit von Xifaxan 200 mg, die dreimal täglich eingenommen wurden, wurde bei Patienten mit Reisenden-Durchfall aus 320 Patienten in zwei placebokontrollierten klinischen Studien mit 95% der Patienten, die drei oder vier Tagen mit Xifaxan erhalten, bestand. Die untersuchte Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 31,3 (18-79) Jahren, von denen ungefähr 3% ≥ 65 Jahre alt waren. 53% waren männlich und 84% waren weiß 11% hispanisch.

Bei 0,4% der Patienten traten Unterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen auf. Die nachteiligen Reaktionen, die zum Absetzen führen, waren Geschmacksverlust, die die Gewichtsabnahme der Magersucht und die Nasenpassage -Reizung abnehmen.

Die nachteilige Reaktion, die bei mit Xifaxan-behandelten Patienten (n = 320) bei einer höheren Geschwindigkeit als Placebo (n = 228) in den beiden placebokontrollierten Studien mit TD mit einer Häufigkeit von ≥ 2% auftrat:

• Kopfschmerzen (10% Xifaxan 9% placebo)

Hepatische Enzephalopathie

Versuch 1

Die in Tabelle 1 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Xifaxan bei 348 Patienten wider, darunter 265 ausgesetzt für 6 Monate und 202 für mehr als ein Jahr (durchschnittliche Exposition betrug 364 Tage). Die Sicherheit von Xifaxan 550 mg, die zweimal täglich eingenommen wurden, um das Risiko eines offenen Wiederauftretens bei erwachsenen Patienten zu verringern Klinische Studien ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Tabelle 1: Häufige Nebenwirkungen* aus einer klinischen Studie von Xifaxan bei erwachsenen Patienten mit Leberdephalopathie (Studie 1)

Versuch 2

Die in Tabelle 2 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Xifaxan bei 221 von 222 randomisierten Probanden wider, die für eine mediane Dauer von 169 Tagen ausgesetzt waren, wobei 113 der Xifaxan-Monotherapie ausgesetzt waren und 108 Xifaxan in einem sechsmonatigen aktiven kontrollierten Studie auf Lactulose hinzugefügt wurden [siehe [siehe Klinische Studien ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen* aus einer klinischen Studie mit Xifaxan Lactulose im Vergleich zur Xifaxan -Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit hepatischer Enzephalopathie (Studie 2)

die Welt bereisen

Reizdarmsyndrom mit Durchfall

Die Sicherheit von Xifaxan zur Behandlung von IBS-D wurde in 3 placebokontrollierten Studien bewertet, in denen 952 Patienten 14 Tage lang dreimal täglich auf Xifaxan 550 mg randomisiert wurden. In den 3 Studien erhielten 96% der Patienten mindestens 14 Tage Behandlung mit Xifaxan. In den Studien 1 und 2 624 Patienten erhielten Patienten nur eine 14-tägige Behandlung. In Studie 3 wurden die Sicherheit von Xifaxan bei 328 Patienten bewertet, die 1 Open-Label-Behandlung und 2 doppelblinde Wiederholungsbehandlungen von jeweils 14 Tagen über einen Zeitraum von bis zu 46 Wochen erhielten. Die untersuchte kombinierte Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 47 (Bereich: 18 bis 88) Jahre, von denen ungefähr 11% der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren.

Die nachteilige Reaktion, die bei mit Xifaxan-behandelten Patienten mit höherer Geschwindigkeit als Placebo in den Studien 1 und 2 für IBS-D bei einer Frequenz von ≥ 2% auftrat, war:

• Brechreiz (3% Xifaxan 2% placebo)

Die nachteiligen Reaktionen, die bei mit Xifaxan-behandelten Patienten (n = 328) bei einer höheren Geschwindigkeit als Placebo (n = 308) in Versuch 3 für IBS-D während der doppelblind-Behandlungsphase bei einer Häufigkeit von ≥ 2% auftraten, waren:

• ALT stieg (Xifaxan 2% Placebo 1%)
• Brechreiz (Xifaxan 2% placebo 1%)

Weniger häufige Nebenwirkungen

Die folgenden nachteiligen Reaktionen, die vom Körpersystem vorgestellt wurden, wurden bei weniger als 2% der Patienten in klinischen Studien mit TD und IBS-D sowie bei weniger als 5% der Patienten in klinischen Studien von HE berichtet:

Lebererkrankungen: Clostridium Colitis

Untersuchungen: Erhöhte Blutkreatinphosphokinase

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Myalgie

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Xifaxan nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größenschätzungen der Frequenz gemeldet werden, kann nicht durchgeführt werden. Diese Reaktionen wurden aufgrund ihrer Schwere der Berichterstattung oder ihrer kausalen Verbindung zu Xifaxan für die Einbeziehung ausgewählt.

Infektionen und Befall

Fälle von C. schwierig -Anterkundige Kolitis wurde berichtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden ein peppoliatives Dermatitisausschlag angioneurotisch (Schwellung von Gesicht und Zunge und Schwierigkeiten beim Schlucken) Urtikaria -Spülung von Pruritus und Anaphylaxie berichtet. Diese Ereignisse ereigneten sich bereits innerhalb von 15 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung.

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen

Fälle von rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (zehn), wurden in Verbindung mit Rifaximin bei Patienten mit Zirrhose berichtet. Einbruch von Rifaximin bei den ersten Anzeichen oder Symptomen schwerer kutaner Nebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit und einer klinischen Bewertung durchführen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Xifaxan

P-Glykoprotein-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin, einem Inhibitor von P-GP und Oatps, erhöhte die systemische Exposition von Rifaximin signifikant. Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen kann ein potenzieller additiver Effekt des verringerten Stoffwechsels und zu gleichzeitigen P-GP-Inhibitoren die systemische Exposition gegenüber Rifaximin weiter erhöhen. Vorsicht sollte bei gleichzeitiger Verwendung von Xifaxan und einem P-GP-Inhibitor wie Cyclosporin benötigt werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Klinische Pharmakologie ].

Warfarin

Änderungen im INR wurden nach dem Stempeln bei Patienten, die Rifaximin und Warfarin erhalten, gleichzeitig gemeldet. Überwachen Sie die Zeit der INR und Prothrombin. Eine Dosisanpassung von Warfarin kann erforderlich sein, um die Ziel -INR -Reichweite aufrechtzuerhalten. Siehe Verschreibungsinformationen für Warfarin.

CYP3A4 -Substrate

Eine In -vitro -Studie hat darauf hingewiesen, dass Rifaximin CYP3A4 induziert [siehe Klinische Pharmakologie ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Warnungen für Xifaxan

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Xifaxan

Reisende Durchfall Not Caused by Sie zeigten Chill

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by Fieber and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Sie zeigten Chill.

Abbruch Xifaxan Wenn sich Durchfallsymptome verschlimmern oder mehr als 24 bis 48 Stunden bestehen und eine alternative Antibiotikatherapie berücksichtigt werden sollte.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [sehen Indikationen und Nutzung ].

Clostridium difficile-assoziiertes Durchfall

Clostridium difficile -Anterendurchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Xifaxan, berichtet und kann von leichten Durchfall bis zu tödlicher Kolitis in Schweregrad reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms C. schwierig .

C. schwierig Produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzieren Stämme von C. schwierig verursachen erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber der antimikrobiellen Therapie refraktär sein können und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, die nach Antibiotika -Anwendung mit Durchfall auftreten. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von Antibakterienmeistern berichtet wurde.

Wenn CDAD vermutet wird oder bestätigt wird C. schwierig Möglicherweise muss eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement -Protein -Supplementierung Antibiotika -Behandlung von C. schwierig und die chirurgische Bewertung sollte als klinisch angegeben eingeleitet werden.

Entwicklung von drogenresistenten Bakterien

Die Verschreibung von Xifaxan für die Durchfall von Reisenden in Ermangelung einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation ist wahrscheinlich nicht, dass der Patient den Nutzen ist und das Risiko der Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien erhöht.

Schwere (Kinder-Pugh-Klasse C) Leberbeeinträchtigung

Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung gibt es eine erhöhte systemische Exposition. Die klinischen Studien beschränkten sich auf Patienten mit MELD -Werten <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Kinder-Pugh-Klasse C) [sehen Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Studien ].

Gleichzeitige Verwendung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die P-Glykoprotein (P-GP) -Hemmer mit Xifaxan sind, kann die systemische Exposition gegenüber Rifaximin erheblich erhöhen. Vorsicht sollte bei der gleichzeitigen Verwendung von Xifaxan und einem P-GP-Inhibitor wie Cyclosporin benötigt werden. Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen kann ein potenzieller additiver Effekt des verringerten Metabolismus und eingehenden P-GP-Inhibitoren die systemische Exposition gegenüber Rifaximin weiter erhöhen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Maligne Schwannome im Herzen waren bei männlichen CRL: CD (SD) -Ratten, die Rifaximin von oraler Gavage für zwei Jahre bei 150 bis 250 mg/kg pro Tag erhielten (Dosen entsprechen 2,4 bis 4 -mal. Die empfohlene Dosis von 200 mg, die zweimal täglich für TD und gleichbalivalent bis zum 2,2 -mal -Bereich bis zum 2,2 -fachen bis zum 2,2 -fachen bis zum 2,2 -fachen einer 2,2 -mal -1 -fachen. Vergleiche). Es gab keine Zunahme der Tumoren bei TG.Rash2 -Mäusen, die 26 Wochen lang mit Rifaximin mit 150 bis 2000 mg/kg pro Tag mit Rifaximin dosiert wurden (Dosen entsprechen das 1,2 bis 16 -fache der empfohlenen täglichen Dosis für TD und äquivalent zu 0,7 bis 9 -fachen der empfohlenen täglichen Dosis für die Vergleiche der relativen Körperfläche).

Rifaximin war im bakteriellen Reverse -Mutation -Assay -Chromosomal -Aberrationstest nicht genotoxisch Ratten -Knochenmarkmikronukleus -Assay -Assay -Ratten -Hepatozyten -außerplanmäßiges DNA -Synthese -Assay oder der CHO/HGPRT -Mutationstest. Nach der Verabreichung von Rifaximin bei Dosen von bis zu 300 mg/kg gab es keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten (ungefähr das 5 -fache der klinischen Dosis von 600 mg pro Tag für TD und ungefähr das 2,6 -fache der klinischen Dosis von 1100 mg pro Tag für die Körperoberfläche).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es sind keine Daten zur Verwendung von Xifaxan bei schwangeren Frauen verfügbar, um alle drogenassoziierten Risiken zu informieren. Teratogene Wirkungen wurden in tierischen Fortpflanzungsstudien nach Verabreichung von Rifaximin an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Dosen ungefähr 0,9 bis 5 Mal bzw. 0,7 bis 33 -mal der empfohlenen menschlichen Dosen von 600 mg bis 1650 mg pro Tag beobachtet. Bei Kaninchen wurden orale und maxillofaziale Herz- und Lendenwirbelsäulenfehlbildungen beobachtet. Augenfehlbildungen wurden sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen in Dosen beobachtet, die eine verminderte Körpergewichtszunahme der Mutter verursachten [siehe Daten ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Daten

Tierdaten

Rifaximin war bei Ratten bei Dosen von 150 bis 300 mg/kg (ungefähr 2,5 bis 5-mal die empfohlene Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 1,3 bis 2,6-mal die empfohlene Dosis für HE [1100 mg pro Tag] und ungefähr 0,9 bis 1,8-mal die empfohlene Dosis für ibs-dose [1650 mg]. Rifaximin war bei Kaninchen in Dosen von 62,5 bis 1000 mg/kg teratogen (ungefähr 2 bis 33-mal die empfohlene Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 1,1 bis 18-mal die empfohlene Dosis für He [1100 mg pro Tag] und ungefähr 0,7 bis 12 Mal die empfohlene Dose für IBS-D [1650 mg pro Tag]. Diese Effekte umfassen Gaumenpalate Agnathia -Kiefer -Verkürzung des Blutes Auge teilweise offenen kleinen Augen Brachygnathia Unvollständige Ossifikation und erhöhte Thorakolumbar -Wirbel.

Eine vor- und postnatale Entwicklungsstudie bei Ratten zeigte keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung auf die vor- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen von Rifaximin von bis zu 300 mg/kg pro Tag (ungefähr das Fünftel der jeweils 5-fachen der empfohlenen Dosis für TD [600 mg pro Tag] und ungefähr 2,6-fache der empfohlenen Dosis für HE-Tag [1100 mg pro Tag] und ungefähr 1,8-mal. Körperoberfläche).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Rifaximin in der Muttermilch die Auswirkungen von Rifaximin auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Rifaximin auf die Milchproduktion. Die Entwicklung und die gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Xifaxan und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes von Xifaxan oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xifaxan wurde bei pädiatrischen Patienten, die weniger als 12 Jahre alt sind, mit TD oder bei Patienten unter 18 Jahren für He und IBS-D nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in der klinischen Studie von Xifaxan für He 19% der Patienten waren 65 und älter, während 2% 75 Jahre alt waren. In den klinischen Studien an IBS-D waren 11% der Patienten 65 und älter, während 2% 75 Jahre alt waren. Zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Klinische Studien mit Xifaxan für TD umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Rifaximin bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Hepatische Beeinträchtigung

Nach der Verabreichung von Xifaxan 550 mg zweimal täglich an Patienten mit einer Vorgeschichte der hepatischen Enzephalopathie war die systemische Exposition (d. H. Aucτ) von Rifaximin etwa 10- 14- und 21-fach höher bei Patienten mit leichten (Kinder-Pugh-Klasse A) mittelschwerer (Kinder-Pugh-Klassen B) und schwere (Kinder-Pugh-Klassen). Es wird keine Dosierungsanpassung empfohlen, da Rifaximin vermutlich lokal wirkt. Trotzdem sollte Vorsicht geboten werden, wenn Xifaxan Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung verabreicht wird [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Klinische Pharmakologie Klinische Studien (14.2)].

Überdosierungsinformationen für Xifaxan

Zur Behandlung von Überdosierung mit Xifaxan sind keine spezifischen Informationen verfügbar. In klinischen Studien in Dosen höher als die empfohlene Dosis (mehr als 600 mg pro Tag für TD von mehr als 1100 mg pro Tag für He oder mehr als 1650 mg pro Tag für IBS-D) waren unerwünschte Reaktionen bei Probanden ähnlich, die Dosen höher als die empfohlene Dosis und Placebo erhielten. Im Falle einer Überdosierung behandeln Xifaxan symptomatisch und ergreifen Sie nach Bedarf unterstützende Maßnahmen.

Kontraindikationen für Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [sehen Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Xifaxan

Wirkungsmechanismus

Rifaximin ist ein antibakterielles Medikament [siehe Klinische Pharmakologie ].

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit, um die Spitzen -Rifaximin -Plasmakonzentrationen zu erreichen, etwa eine Stunde und der mittlere Cmax lag nach einer einzelnen Dosis und mehreren Dosen von Xifaxan 550 mg 2,4 bis 4 ng/ml.

Reisende Durchfall

Die systemische Absorption von Xifaxan (200 mg dreimal täglich) wurde bei 13 Probanden bewertet, die an den Tagen 1 und 3 eines dreitägigen Behandlungsverlaufs mit Shigellose in Frage gestellt wurden. Die Konzentrationen und Expositionen der Rifaximin -Plasma waren niedrig und variabel. Es gab keine Hinweise auf eine Ansammlung von Rifaximin nach wiederholten Verabreichung für 3 Tage (9 Dosen). Die Peak-Plasma-Rifaximin-Konzentrationen nach 3 und 9 aufeinanderfolgenden Dosen lagen am Tag 1 und 0,68 bis 2,26 ng/ml am Tag 3. In ähnlicher Weise waren AUC0-Last-Schätzungen 6,95 ± 5,15 ng. Bakterieninfektionen aufgrund einer begrenzten systemischen Exposition nach oraler Verabreichung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

Hepatische Enzephalopathie

Die mittlere Rifaximin-Exposition (AUCτ) bei Patienten mit einer Vorgeschichte von IH war ungefähr 12-fach höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte des mittleren AUC bei Patienten mit einer Leberbeeinträchtigung der Kinder-Pugh-Klasse war 2-fach höher als bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung der Kinder-Pugh-Klasse A [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen (5.4) in bestimmten Populationen (8.7).

Reizdarmsyndrom mit Durchfall

Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Durchfall (IBS-D), die 14 Tage lang dreimal täglich mit Xifaxan 550 mg behandelt wurden, betrug der mittlere Tmax 1 Stunde und der mittlere Cmax und AUC waren im Allgemeinen mit denen bei gesunden Probanden vergleichbar. Nach mehreren Dosen war Auctau am Tag 1 bei IBS-D-Patienten um das 1,65-fach höher als die an Tag 1 (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittelwert (± SD) Pharmakokinetische Parameter von Rifaximin nach Xifaxan 550 mg dreimal täglich bei IBS-D-Patienten und gesunden Probanden

Lebensmitteleffekt bei gesunden Probanden

Eine fettreiche Mahlzeit, die 30 Minuten vor der Dosierung von Xifaxan bei gesunden Probanden verbraucht wurde, verzögerte die mittlere Zeit auf die Spitzen-Plasmakonzentration von 0,75 auf 1,5 Stunden und erhöhte die systemische Exposition (AUC) von Rifaximin um 2-fach, wirkte sich jedoch nicht signifikant auf Cmax aus.

Dosis-Proportionalität

Nach oraler Verabreichung von Xifaxan-200 mg 400 mg oder 600 mg Rifaximin-systemische Exposition erhöhte die Dosis- für Auklaste und Cmax von 200 mg bis 400 mg jedoch um ungefähr das 2-fache, jedoch bei einer Dosis-Proportional-Anstieg von 1,3-fach und CMAX von 400 mg bis 600 mg von 400 mg von 400 mg auf 600 mg.

Verteilung

Rifaximin ist mäßig an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden. In vivo betrug das mittlere Proteinbindungsverhältnis bei gesunden Probanden 67,5% und bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen bei 62%, als Xifaxan verabreicht wurde.

Beseitigung

Die mittlere Halbwertszeit von Rifaximin bei gesunden Probanden im stationären Zustand betrug 5,6 Stunden und bei IBS-D-Patienten 6 Stunden.

Stoffwechsel

In einer In -vitro -Studie wurde Rifaximin hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Rifaximin machte 18% der Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hindeutet, dass das absorbierte Rifaximin einen umfassenden Stoffwechsel durchläuft.

Ausscheidung

Wofür wird Gentak -Salbe verwendet?

In einer Massenbilanzstudie nach Verabreichung von 400 mg 14c-rifaximin an gesunde Freiwillige der 96,94% der Gesamtrecovery wurden 96,62% der verabreichten Radioaktivität in Kot vor allem als unveränderter Arzneimittel gewonnen, und 0,32% wurden in Urin hauptsächlich als Metaboliten mit 0,03% als Unchranged-Drogen gewonnen.

Die biliäre Ausscheidung von Rifaximin wurde durch eine separate Studie vorgeschlagen, in der Rifaximin nach der Cholezystektomie bei Patienten mit intakter gastrointestinaler Schleimhaut in der Galle nachgewiesen wurde.

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Die systemische Exposition von Rifaximin war bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu gesunden Probanden deutlich erhöht.

Die Pharmakokinetik von Rifaximin bei Patienten mit einer Vorgeschichte wurde nach Verabreichung von Xifaxan 550 mg zweimal täglich bewertet. Die pharmakokinetischen Parameter waren mit einer hohen Variabilität und einer mittleren Rifaximin -Exposition (AUCτ) bei Patienten mit einer Vorgeschichte von IH im Vergleich zu Patienten bei gesunden Probanden assoziiert. Das mittlere Aucτ bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung der Kinder-Pugh-Klasse A B und C war 10- 14- bzw. 21-fach höher als bei gesunden Probanden (Tabelle 3).

Tabelle 3: Mittelwert (± SD) Pharmakokinetische Parameter von Rifaximin bei stationären Zustand bei Patienten mit einer Vorgeschichte der Leberdephalopathie durch Kinder-Pugh-Klasse ¹

Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Rifaximin bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Eine In -vitro -Studie legt nahe, dass Rifaximin ein Substrat von CYP3A4 ist.

In-vitro Rifaximin ist ein Substrat von P-Glykoprotein OATP1A2 OATP1B1 und OATP1B3. Rifaximin ist kein Substrat von OATP2B1.

Cyclosporin

In vitro in Gegenwart eines P-Glykoprotein-Inhibitors Verapamil war das Efflux-Verhältnis von Rifaximin um mehr als 50%reduziert. In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der mittlere Cmax für Rifaximin um das 83-fache von 0,48 auf 40,0 ng/ml erhöht; Das mittlere Auc∞ wurde nach gleichzeitiger Verabreichung einer einzelnen Dosi Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Welche Stärken kommt Hydrocodon herein

Cyclosporin is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Auswirkung von Rifaximin auf andere Medikamente

In In -vitro -Arzneimittel -Wechselwirkungsstudien betrug die IC50 -Werte für Rifaximin> 50 mikromolar (~ 60 mcg) für CYP -Isoformen 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 und 2E1. Der In -vitro IC50 -Wert von Rifaximin für CYP3A4 betrug 25 mikromolar. Basierend auf In -vitro -Studien wird eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung durch Hemmung von 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 und 3A4 durch Rifaximin nicht erwartet.

Die hemmende Wirkung von Rifaximin auf den P-Glykoprotein-Transport wurde in einer In-vitro-Studie beobachtet. Die Wirkung von Rifaximin auf den P-GP-Transporter wurde in vivo nicht bewertet.

In In -vitro -Studien inhibierte Rifaximin bei 3 mikromolar die Aufnahme von Östradiolglucuronid über OATP1B1 um 64% und über OATP1B3 um 70%, während die Aufnahme von Estronsulfat über OATP1A2 um 40% gehemmt wurde. Das Hemmpotential von Rifaximin an diesen Transportern in den klinisch relevanten Konzentrationen ist unbekannt.

Midazolam

In einer In -vitro -Studie wurde gezeigt, dass Rifaximin CYP3A4 bei Konzentration von 0,2 mikromolar induziert. Es wurde keine signifikante Induktion des CYP3A4 -Enzyms unter Verwendung von Midazolam als Substrat beobachtet, wenn Rifaximin 7 Tage lang bei gesunden Probanden 7 Tage lang Rifaximin für 7 Tage lang bei 200 mg und 550 mg Dosen verabreicht wurde.

Die Wirkung von Xifaxan 200 mg wurde 3 Tage lang alle 8 Stunden und 7 Tage auf die Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis von entweder 2 mg intravenöses Midazolam oder 6 mg orales Midazolam bewertet. Es wurde kein signifikanter Unterschied bei der systemischen Exposition oder Eliminierung von intravenöses oder oralem Midazolam oder seinem Hauptmetabolit 1 € ™ -Hydroxymidazolam zwischen Midazolam allein oder zusammen mit Xifaxan beobachtet. Daher wurde nicht gezeigt, dass Xifaxan die Darm- oder Leber -CYP3A4 -Aktivität für das 200 mg Dosierungsregime für 200 mg signifikant beeinflusst.

Wenn eine einzelne Dosis von 2 mg Midazolam nach Verabreichung von Xifaxan 550 mg dreimal täglich für 7 Tage und 14 Tage oral verabreicht wurde, betrug der mittlere AUC von Midazolam 3,8% bzw. 8,8% niedriger als als Midazolam allein verwaltet wurde. Der mittlere Cmax von Midazolam war um 4 bis 5% niedriger, als Xifaxan vor der Verabreichung von Midazolam 7-14 Tage verabreicht wurde. Dieser Interaktionsgrad wird nicht klinisch aussagekräftig angesehen.

Orale Kontrazeptiva, die Ethinyl -Östradiol und Norstimate enthalten

Die orale Verhütungsstudie verwendete bei 28 gesunden weiblichen Probanden ein Open-Label-Crossover-Design, um zu bestimmen, ob Xifaxan 200 mg dreimal täglich oral verabreicht wurde (das Dosierungsschema für Reisende € ™ Durchfall) die Pharmakokinetik einer einzigen Dosis einer oralen kontazeptiven MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-ESTIOL und 0,07-MG-MG-MG-MG-MG-MG-MG-ESTIOL und 0,07-MG-MG-MG-MG-MG-MG-ESTRADIOL und 0,07-MG-MG-MG-MG-MG-ESTRADIOL und 0,07-07-07-MG-MG-ESTRADIOL und 0,07 veränderte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik einzelner Dosen von Ethinyl -Östradiol und Norstimate nicht durch Xifaxan verändert wurde.

Bei 39 gesunden weiblichen Probanden wurde eine orale Verhütungsstudie mit offenem Label durchgeführt, um festzustellen, ob Xifaxan 550 mg 7 Tage lang dreimal täglich die Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis einer oralen Verhütungsmittel mit 0,025 mg von Ethinyl Estradiol (EE) und 0,25 mg (NGM) verändert hat. Der mittlere Cmax von EE und NGM war nach dem 7-Tage-Xifaxan-Regime um 25% und 13% niedriger als wenn der orale Verhütungsmittel allein gegeben wurde. Die mittleren AUC -Werte von NGM -aktiven Metaboliten waren um 7% bis ungefähr 11% niedriger, während AUC von EE in Gegenwart von Rifaximin nicht verändert wurde. Die klinische Relevanz der Cmax- und AUC -Reduktionen in Gegenwart von Rifaximin ist nicht bekannt.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Rifaximin ist ein synthetisches Derivat von Rifampin und wirkt durch Bindung an die Beta-Untereinheit von bakteriellen DNA-abhängigen RNA-Polymerase, die einen der Schritte in der Transkription blockieren. Dies führt zur Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese und hemmt folglich das Wachstum von Bakterien.

Widerstand

Widerstand to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Antibakterielle Aktivität

Es wurde gezeigt, dass Rifaximin gegen die meisten Isolate der folgenden Mikroorganismen sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen aktiv ist [siehe Indikationen und Verwendung (1.1)]:

Aerobische Bakterien

Gramnegative Bakterien

Sie zeigten Chill (Enterotoxigene und enteroaggregative Stämme)

Empfindlichkeitstest

Für spezifische Informationen zu Suszeptibilitätstest -Interpretationskriterien und zugehörigen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament erkannt wurden, siehe: https://www.fda.gov/stic.

Klinische Studien

Reisende Durchfall

Die Wirksamkeit von Xifaxan, die 3 Tage lang dreimal täglich mit 200 mg verabreicht wurde, wurde in 2 randomisierten multizentrischen doppelblinden, placebokontrollierten Studien an erwachsenen Probanden mit Reisenden mit einem Durchfall von Reisenden bewertet. Eine Studie wurde an klinischen Stellen in Mexiko -Guatemala und Kenia durchgeführt (Studie 1). Die andere Studie wurde in Mexiko Guatemala Peru und Indien durchgeführt (Studie 2). Stuhlproben wurden vor der Behandlung und 1 bis 3 Tage nach dem Ende der Behandlung gesammelt, um enterische Krankheitserreger zu identifizieren. Der vorherrschende Erreger in beiden Studien war Escherichia coli.

Die klinische Wirksamkeit von Xifaxan wurde bis zum Zeitpunkt der Rückkehr zu normalen gebildeten Stühlen und der Auflösung der Symptome bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Zeit für den letzten nicht geformten Stuhl (TLUS), der als die Zeit bis zum letzten nicht geformten Stuhl definiert wurde, nach dem klinische Heilung deklariert wurde. Tabelle 4 zeigt den mittleren TLUS und die Anzahl der Patienten, die klinisch heilen, für die Absicht, bei Patienten, die mit Xifaxan behandelt wurden, signifikant kürzer zu behandeln (ITT) der Studie zu behandeln. Mehr mit Xifaxan behandelte Patienten wurden als klinische Heilmittel eingestuft als die in der Placebo -Gruppe.

Tabelle 4: Klinische Reaktion in Studie 1 (ITT -Population)

Die mikrobiologische Ausrottung (definiert als das Fehlen eines Basis -Erregers in der Kultur des Stuhls nach 72 Stunden Therapie) sind in Tabelle 5 für Patienten mit jedem Erreger zu Studienbeginn und für die Untergruppe der Patienten mit dargestellt Sie zeigten Chill zu Studienbeginn. Sie zeigten Chill war der einzige Erreger mit ausreichender Anzahl, um Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen zu ermöglichen.

Obwohl Xifaxan eine mikrobiologische Aktivität wie Placebo hatte, zeigte es eine klinisch signifikante Verringerung der Durchfalldauer und eine höhere klinische Heilungsrate als Placebo. Daher sollten die Patienten eher auf klinischem Ansprechen auf die Therapie als auf mikrobiologisches Ansprechen behandelt werden.

Tabelle 5: mikrobiologische Ausrottungsraten in Studie 1 Probanden mit einem Basis -Erreger

Die Ergebnisse von Studie 2 stützten die für Studie dargestellten Ergebnisse. Darüber hinaus lieferten diese Studie Beweise dafür, dass Probanden mit Xifaxan mit Fieber und/oder Blut im Stuhl zu Studienbeginn eine längere TLUS hatten. Diese Probanden hatten zu Studienbeginn niedrigere klinische Heilungsraten als solche ohne Fieber oder Blut im Stuhl. Viele der Patienten mit Fieber und/oder Blut im Stuhl (dysenteryähnliche Durchfallsyndrome) hatten invasive Krankheitserreger hauptsächlich Campylobacter Jejuni, die im Basishocker isoliert wurden.

Auch in dieser Studie war die Mehrheit der mit Xifaxan behandelten Probanden, die Campylobacter Jejuni als einziger Pathogen isoliert wurden, und die resultierende klinische Heilungsrate für diese Patienten betrug 23,5% (4/17). Zusätzlich zu dem Unterschied von Placebo waren die mikrobiologischen Ausrottungsraten für Probanden mit Campylobacter Jejuni, die zu Studienbeginn isoliert wurden, viel niedriger als die für Escherichia coli beobachteten Ausrottungsraten.

In einer nicht verwandten offenen pharmakokinetischen Studie über orale Xifaxan 200 mg wurden alle 8 Stunden für 3 Tage mit Shigella Flexneri 2a herausgefordert, von denen 13 Durchfall oder Ruhr entwickelten und mit Xifaxan behandelt wurden. Obwohl diese Open-Label-Challenge-Studie nicht ausreicht, um die Wirksamkeit von Xifaxan bei der Behandlung von Shigellose zu bewerten, wurden folgende Beobachtungen festgestellt: acht Probanden erhielten eine Rettungsbehandlung mit Ciprofloxacin entweder aufgrund des Mangels an Reaktion auf Xifaxan-Behandlung innerhalb von 24 Stunden (2) oder weil sie schwere Dysenterie (5) (5) oder aufgrund von Rezusen von Shigella 2a 2a (1) (1) (1) (1) (1). Fünf der 13 Probanden erhielten Ciprofloxacin, obwohl sie keine Hinweise auf eine schwere Krankheit oder einen Rückfall hatten.

Hepatische Enzephalopathie

Versuch 1

Die Wirksamkeit von Xifaxan 550 mg, die zweimal täglich mündlich eingenommen wurden, wurde in einem randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-6-monatigen 6-monatigen Versuch mit erwachsenen Probanden aus dem US-amerikanischen Kanada und Russland, die als Remission (Conn-Score von 0 oder 1) aus hepatischer Enzephalopathie definiert waren, bewertet. In den letzten 6 Monaten hatten berechtigte Probanden ≥2 Episoden von He mit chronischer Lebererkrankung.

In dieser Studie wurden insgesamt 299 Probanden randomisiert, um entweder Xifaxan (n = 140) oder Placebo (n = 159) zu empfangen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren (Bereich 21-82 Jahre) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> 25. Neun Prozent der Patienten waren die Kinder-Pugh-Klasse C. Lactulose wurde von 91% der Patienten in jedem Behandlungsarm der Studie gleichzeitig angewendet. Gemäß den Studienprotokollpatienten wurden die Patienten aus der Studie nach einem Durchbruch der IH -Episode zurückgezogen. Weitere Gründe für die frühe Studienabbruch waren: Nebenwirkungen (Xifaxan 6%; Placebo 4%) Patientenantrag zum Rückzug (Xifaxan 4%; Placebo 6%) und anderer (Xifaxan 7%; Placebo 5%).

Der primäre Endpunkt war an der Zeit, die erste Durchbruch über die Folge zu haben. Eine durchbrachliche Folge wurde als eine deutliche Verschlechterung der neurologischen Funktion und als Zunahme des Conn -Scores auf Grad ≥2 definiert. Bei Patienten mit einem Basis -Conn -Score von 0, der eine Durchbruch überlastet, könnte die Folge auch als Zunahme des Conn -Scores von 1 und Asterixis von 1 definiert werden.

Durchbrachliche Folgen wurden von 31 von 140 Probanden (22%) in der Xifaxan-Gruppe und von 73 von 159 Probanden (46%) in der Placebo-Gruppe während des 6-monatigen Behandlungszeitraums erlebt. Der Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen ereignisfreier Kurven zeigte, dass Xifaxan das HE-Durchbruch während des 6-monatigen Behandlungszeitraums signifikant verringerte. Nachstehend in Abbildung 1 ist die Kaplan-Meier-ereignisfreie Kurve für alle Probanden (n = 299) in der Studie dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier ereignisfreie Kurven ¹ In der Studie (Zeit bis zum ersten Durchbruch der Episode bis zu 6 Monaten Behandlungstag 170) (ITT-Population) ²

Hinweis: Offene Diamanten und offene Dreiecke repräsentieren zensierte Themen.

1 ereignisfrei bezieht sich auf das Nicht-Auftreten des Durchbruchs er

2 91% der Probanden nahmen gleichzeitig Lactulose ein

Wenn die Ergebnisse anhand der folgenden demografischen und grundlegenden Merkmale bewertet wurden, war der Behandlungseffekt von Xifaxan 550 mg bei der Verringerung des Durchbruchsrisikos. Das Wiederauftreten war konsistent für: Conn -Score -Dauer des Geschlechts Conn -Score der aktuellen Remission und Diabetes. Die Unterschiede in der Behandlungseffekte konnten in den folgenden Subpopulationen aufgrund der geringen Stichprobengröße nicht bewertet werden: Nicht-weiße (n = 42) Grundlinienmeldung> 19 (n = 26) Child-Pugh-Klasse C (n = 31) und solche ohne gleichzeitige Verwendung von Lactulose (n = 26).

Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Erkrankungen (Krankenhausaufenthalte, die direkt aus dem von He komplizierten Krankenhauseinweisungen resultieren) wurden für 19 von 140 Probanden (14%) und 36 von 159 Probanden (23%) im Xifaxan (Rifaximin) bzw. Placebo-Gruppen gemeldet. Der Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen ereignisfreier Kurven zeigte, dass Xifaxan das Risiko von Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit HE-bezogenen Krankenhauseinweisungen während des 6-monatigen Behandlungszeitraums signifikant verringerte. Der Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen ereignisfreier Kurven ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier Event-Free Curven1 In einer zentralen Studie (Zeit für den ersten Erkrankungskrankenhaus in der HE-Studie bis zu 6 Monaten Behandlungstag 170) (ITT-Population) ²

Hinweis: Offene Diamanten und offene Dreiecke repräsentieren zensierte Themen.

Kann zu viel Tylenol durch Durchfall verursachen

1. Eventfrei bezieht

2. 91% der Probanden nahmen gleichzeitig Lactulose ein

Versuch 2: Risk Reduction of Hepatische Enzephalopathie (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

Die Wirksamkeit der Xifaxan-Monotherapie zur Verringerung des Wiederauftretens einer offenen Leberdephalopathie wurde in einem aktiv kontrollierten 6-monatigen Open-Label-Studien mit Open-Lack-Aktivitäten mit multizentrischen 6-monatigen Studien mit erwachsenen Probanden bewertet (Versuch 2). In den letzten 6 Monaten hatten berechtigte Probanden eine ≥1 -Episode von HE, die mit einer chronischen Lebererkrankung (gleichwertig zu Conn Score ≥2) assoziiert war.

Insgesamt 222 Probanden wurden randomisiert, um entweder eine Xifaxan-Monotherapie (550 mg zweimal täglich) (n = 113) oder Xifaxan (550 mg zweimal täglich) zu erhalten, Lactulose (von dem Patienten selbst titriert, um 2 bis 3 weiche Stühle pro Tag zu produzieren) (n = 109). 65 Prozent der Probanden erhielten bei der Registrierung Lactulose. Die von der Xifaxan -Monotherapie randomisierten Probanden, die am Tag der Randomisierung Lactulose Lactulose bei der Registrierung (n = 76) erhielten. Die Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 58 Jahren (Bereich 32-85 Jahre) 74% waren <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Primärer Endpunkt und Ergebnisse

Der primäre Endpunkt war der Zeitpunkt, um den ersten Durchbruch in der Folge zu haben, die als Zunahme des Conn -Scores auf Grad ≥2 definiert wurde. Breakthrough Overy er traten bei 28 von 113 Probanden (25%) in der Xifaxan-Monotherapiegruppe und in 15 von 109 Probanden (14%) in der Xifaxan Lactulose-Gruppe während des 6-monatigen Behandlungszeitraums auf. Die Gefahrenquote betrug 1,98 (95% CI: 1,06 bis 3,7). Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen ereignisfreier Kurven zeigten, dass die Xifaxan-Monotherapie im Vergleich zur Kombination von Xifaxan Laculose das Risiko eines IE-Durchbruchs während der 6-monatigen Behandlungszeit um 98% erhöhte (Abbildung 3).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-ereignisfreie Kurven in Versuch 2 (Zeit bis zum ersten Durchbruch er Ereignis mit bis zu 6 Monaten.

Reizdarmsyndrom mit Durchfall

Die Wirksamkeit von Xifaxan zur Behandlung von IBS-D wurde in 3 randomisierten multizentrischen doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studien bei erwachsenen Patienten festgelegt.

Versuche 1 und 2 - Design

Die ersten beiden Versuche Versuche 1 und 2 waren von identischem Design. In diesen Studien wurden insgesamt 1258 Patienten, die die Kriterien von Rome II für IBS* erfüllten, randomisiert, dreimal täglich 550 mg 550 mg (n = 624) oder Placebo (n = 634) für 14 Tage und dann für eine 10-wöchige Behandlungszeit nach 10 Wochen zu erhalten. In den Kriterien von Rom II werden IBS-Patienten weiter in 3 Subtypen eingeteilt: Durchfall-vor-dominantes IBS (IBS-D) -Pastipation-vor-dominantes IBS (IBS-C) oder abwechselnde IBS (Darmgewohnheiten, die zwischen Durchfall und Verstopfung abwechseln). Patienten mit IBS-D- und Wechsel-IBS wurden in die Studien 1 und 2. Xifaxan für die Verwendung bei Patienten mit IBS-D empfohlen.

*Kriterien für Rom II: Mindestens 12 Wochen, die in den vorangegangenen 12 Monaten von Bauchbeschwerden oder Schmerzen, die zwei von drei Merkmalen haben, nicht aufeinanderfolgend sein müssen: 1. Mit Defäkation erleichtert; und/oder 2. Beginn, die mit einer Häufigkeitsänderung des Stuhls verbunden ist; und/oder 3. Beginn, die mit einer Änderung der Form (Erscheinung) des Stuhls verbunden sind.

Symptome, die kumulativ die Diagnose eines Reizdarmsyndroms unterstützen

â € â € € Abnormale Stuhlhäufigkeit (für Forschungszwecke können abnormal als mehr als 3 Darmbewegungen pro Tag und weniger als 3 Darmbewegungen pro Woche definiert werden); Abnormale Stuhlform (klumpiger/harter oder locker/wässriger Stuhl); Abnormaler Stuhlgang (anstrengender Dringlichkeit oder unvollständiger Evakuierung); Durchgang von Schleim; Blähungen oder Bauchgefühl.

Versuch 3 - Design

In Studie 3 wurde die Wiederholungsbehandlung bei Erwachsenen mit IBS-D-Treffen mit den Kriterien von Rom III für bis zu 46 Wochen bewertet. Insgesamt 2579 Patienten wurden für 14 Tage auf dem Open-Label Xifaxan eingeschlossen. Von 2438 bewertbaren Patienten sprachen 1074 (44%) auf die anfängliche Behandlung an und wurden über 22 Wochen auf fortgesetzte Reaktion oder Wiederholung von IBS-Symptomen bewertet. Insgesamt 636 Patienten hatten ein rezidiviertes Rezidiv und wurden in die doppelblinde Phase der Studie randomisiert. Diese Patienten hatten für zwei weitere 14-tägige Wiederholungsbehandlung Kurse, die um 10 Wochen getrennt sind, dreimal täglich 550 mg 550 mg 550 mg (n = 328) oder Placebo (n = 308). Siehe Abbildung 4.

Abbildung 4: Versuch 3 Studiendesign

Die IBS-D-Bevölkerung aus den drei Studien hatte ein Durchschnittsalter von 47 (Bereich: 18 bis 88) Jahre, von denen ungefähr 11% der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren, 72% waren weiblich und 88% waren weiß.

** Rom III -Kriterien: Wiederkehrende Bauchschmerzen oder Beschwerden (unangenehmes Gefühl, das nicht als Schmerz beschrieben wird) mindestens 3 Tage/Monat in den letzten 3 Monaten im Zusammenhang mit zwei oder mehr der folgenden: 1. Verbesserung mit Defäkation; 2. Beginn, die mit einer Häufigkeitsänderung des Stuhls verbunden ist; 3.. Beginn, die mit einer Änderung der Form (Erscheinung) des Stuhls verbunden ist.

Versuche 1 und 2 - Ergebnisse

Die Studien 1 und 2 umfassten 1258 IBS-D-Patienten (309 Xifaxan 314 Placebo); (315 Xifaxan 320 Placebo). Der primäre Endpunkt für beide Studien war der Anteil der Patienten, die mindestens 2 von 4 Wochen im Monat nach 14 Tagen der Behandlung eine angemessene Linderung von IBS -Anzeichen und -Symptomen erreichten. Eine angemessene Erleichterung wurde als Reaktion von Ja auf die folgende wöchentliche Frage der Global Assessment (SGA) definiert: In Bezug auf Ihre IBS -Symptome haben Sie in den letzten 7 Tagen eine angemessene Linderung Ihrer IBS -Symptome hatten, da Sie sich vor dem Studium von Medikamenten in den letzten 7 Tagen angestanden haben? [Ja/Nein].

Eine angemessene Linderung der IBS-Symptome wurde bei mehr Patienten auftrat, die Xifaxan erhielten als solche, die im Monat nach 2 Wochen der Behandlung Placebo erhielten (SGA-IBS Wöchentliche Ergebnisse: 41% gegenüber 31% p = 0,0125; 41% gegenüber 32% P = 0,0263 (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Angemessene Linderung der IBS -Symptome im Monat nach zwei Wochen der Behandlung

In den Studien wurde ein zusammengesetzter Endpunkt untersucht, der die Responder durch IBS-bezogene Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenzmessungen definierte. Die Patienten waren monatliche Responte, wenn sie beide folgenden Kriterien erfüllten:

• verzeichnete einen Abnahme von ≥ 30% gegenüber dem Ausgangswert bei Bauchschmerzen für ≥2 Wochen im Monat nach 2 Wochen der Behandlung
• hatte einen wöchentlichen mittleren Stuhlkonsistenzwert <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Weitere Patienten, die Xifaxan erhielten, waren monatliche Responte wegen Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz in den Studien 1 und 2 (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wirksamkeitsempfangsraten in Versuch 1 und 2 im Monat nach zwei Wochen der Behandlung

Versuch 3 - Ergebnisse

In Target 3 wurden 2579 Patienten einen ersten 14-tägigen Verlauf von Open-Label Xifaxan erhalten, gefolgt von â

Die Patienten wurden als Responder angesehen, wenn sie beide folgenden erreichten:

• ≥ 30% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im wöchentlichen durchschnittlichen Bauchschmerzwert basierend auf der täglichen Frage: In Bezug auf Ihre spezifischen IBS-Symptome von Bauchschmerzen auf einer Skala von 0-10 Was war Ihre schlimmsten IBS-bezogenen Bauchschmerzen in den letzten 24 Stunden? â € žBero bedeutet, dass Sie überhaupt keine Schmerzen haben. â € žNen »bedeutet den schlimmsten Schmerz, den Sie sich vorstellen können.
• mindestens eine Verringerung der Anzahl der Tage in der Woche um 50% mit einer täglichen Stuhlkonsistenz von Typ 6 oder 7 in Bristol Stuhlskala im Vergleich zu Grundlinien, wobei 6 = flauschige Teile mit zerlumpten Kanten einen matschigen Stuhl; 7 = wässriger Stuhl keine festen Stücke; völlig flüssig.

Anschließend wurden die Responders für das Wiederauftreten ihrer IBS-bezogenen Symptome von Bauchschmerzen oder einer matschigen/wässrigen Stuhlkonsistenz für bis zu 20 behandlungsfreie Wochen verfolgt.

Wenn Patienten 3 Wochen lang 4-wöchiger Zeit mit einem rollenden 4-wöchigen Zeitraum in die doppelblinde placebokontrollierte Wiederholungsphase in die doppelblinde placebokontrollierte Wiederholungsphase randomisiert wurden. Von 1074 Patienten, die auf Open-Label Xifaxan 382 reagierten, erlebten eine Periode mit Symptominaktivität oder -abnahme, die zum Zeitpunkt des Abbruchs, einschließlich Patienten, die die 22 Wochen nach der ersten Behandlung mit Xifaxan abgeschlossen hatten, keine wiederholte Behandlung erforderten. Siehe Abbildung 3.

Gesamt 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

Es gab 1074 (44%) von 2438 evaluierlichen Patienten, die auf eine anfängliche Behandlung mit Verbesserung der Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz reagierten. Die Ansprechrate für jedes IBS-Symptom während der offenen Labelphase der Studie 3 ähnelt den in den Versuchen 1 und 2 beobachteten Raten (siehe Tabelle 7). Insgesamt 636 Patienten hatten anschließend ein Anzeichen und ein Symptomrezidiv und wurden in die Wiederholungsbehandlungsphase randomisiert. Die mediane Zeit bis zum Wiederauftreten von Patienten, die während der offenen Labelphase mit Xifaxan anfänglich reagierten, betrug 10 Wochen (Bereich 6 bis 24 Wochen).

Die Gruppen von Xifaxan (Rifaximin) und Placebo hatten zum Zeitpunkt des Wiederauftretens und Randomisation der Doppelblindphase ähnliche Basis-IBS-Symptomwerte, aber die Symptomwerte waren jedoch weniger schwerwiegend als beim Eintritt in die Untersuchung in die Open-Label-Phase.

Die Patienten wurden nach folgenden Kriterien als wiederkehrende Anzeichen und Symptome angesehen: eine Rückkehr von Bauchschmerzen oder mangelnde Stuhlkonsistenz für mindestens 3 Wochen während einer 4-wöchigen Nachbeobachtungszeit. Der primäre Endpunkt im doppelblinden, placebokontrollierten Teil der Studie war der Anteil der Patienten, die eine wiederholte Behandlung in IBS-bezogenen Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz wie oben in den 4 Wochen nach der ersten Wiederholungsbehandlung mit Xifaxan definiert waren. Die Primäranalyse wurde unter Verwendung der schlimmsten Fallanalysemethode durchgeführt, bei der Patienten mit <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Weitere Patienten, die Xifaxan erhielten, waren monatliche Responder für Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz in der Primäranalyse in Studie 3 (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Wirksamkeitsempfängerquoten in Versuch 3 in einer bestimmten Woche für mindestens 2 Wochen in den Wochen 3 bis 6 der ersten Wiederholungsphase-Phase der Doppelblind

Sechsunddreißig von 308 (NULL,7%) von Placebo-Patienten und 56 von 328 (NULL,1%) von mit Xifaxan-behandelten Patienten reagierten auf die erste Wiederholungsbehandlung und hatten während der behandlungsfreien Nachbeobachtungszeit (10 Wochen nach der ersten Wiederholungsbehandlung) kein Wiederauftreten von Anzeichen und Symptomen. Die Rücklaufdifferenz betrug 5,4% mit einem Konfidenzintervall von 95% (NULL,2% bis 11,6%).

Patienteninformationen für Xifaxan

Anhaltender Durchfall

Für Patienten, die wegen Reisenden behandelt werden, diskontinuieren Sie Xifaxan, wenn der Durchfall mehr als 24-48 Stunden bleibt oder sich verschlechtert. Raten Sie dem Patienten, medizinische Versorgung von Fieber und/oder Blut im Stuhl zu suchen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Clostridium difficile-Associated Durchfall

Clostridium difficile -Anterendurchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Xifaxan, berichtet und kann von leichten Durchfall bis zu tödlicher Kolitis in Schweregrad reichen. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Flora des Dickdarms, die zu möglicherweise führen kann C. schwierig . Patienten können wässrige und blutige Stühle (mit oder ohne Magenkrämpfe und Fieber) entwickeln, auch bis nach zwei oder mehr Monaten nach der letzten Dosis des Antibiotikums. Wenn Durchfall nach der Therapie auftritt oder sich während der Therapie nicht verbessert oder sich verschlimmert, rät der Patienten, so bald wie möglich einen Arzt zu kontaktieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Verwaltung With Food

Informieren Sie die Patienten, dass Xifaxan mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.

Antibakterienresistenz

Anwälte Patienten, dass antibakterielle Medikamente einschließlich Xifaxan nur zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine Virusinfektionen (z. B. die Erkältung). Wenn Xifaxan für die Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben wird, sollte Patienten mitgeteilt werden, dass es zwar üblich ist, sich im Verlauf der Therapie besser zu fühlen, sollten die Medikamente genau wie angeführt eingenommen werden. Überspringen von Dosen oder nicht abschließen, um den vollständigen Therapieverlauf zu vervollständigen (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenz entwickeln und in Zukunft nicht von Xifaxan oder anderen antibakteriellen Arzneimitteln behandelt werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].