Acow

Beschreibung für Acova

Argatroban ist ein synthetischer Direkt-Thrombin-Inhibitor, der aus L-Arginin stammt. Der chemische Name für Argatroban ist 1- [5-[(Aminoiminomethyl) -Anino] -1-oxo-2-[[(1234-Tetrahydro-3- methyl-8-Quinolinyl) Sulfonyl] Amino] Pentyl] -4-methyl-2-Piperidinkarboncarbonylinsäure-Monohyhydrat. Argatroban hat 4 asymmetrische Kohlenstoffe. Eine der asymmetrischen Kohlenstoffe hat eine R -Konfiguration (Stereoisomer Typ I) und eine S -Konfiguration (Stereoisomer Typ II). Argatroban besteht aus einer Mischung aus R- und S -Stereoisomeren in einem Verhältnis von ungefähr 65:35.

Die molekulare Formel von Argatroban ist c ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. sein Molekulargewicht beträgt 526,66. Die strukturelle Formel ist unten dargestellt:

Figur

Argatroban ist ein weißes, geruchloses kristallines Pulver, das in Ethanol leicht löslich und in Aceton -Ethylacetat und Äther unlöslich ist. ACOVA ™ (Argatroban) -injektion ist eine sterile, farbenlose bis hellgelb leicht viskose Lösung. ACOVA ™ ist in 250 mg (in 2,5 ml) Einwendungsbernfläschchen mit grauen Fliptop-Kappen erhältlich. Jede ml steriler nicht pyrogener Lösung enthält 100 mg Argatroban. Inerte Zutaten: D-Sorbitol-Dehydrated Alkohol.

Verwendung für Acova

ACOVA ™ ist als Antikoagulans zur Prophylaxe oder Behandlung von Thrombose bei Patienten mit Heparin-induzierte Thrombozytopenie .

Dosierung für Acova

ACOVA ™ As geliefert ist ein konzentriertes Arzneimittel (100 mg/ml), das vor der Infusion 100-fach verdünnt werden muss. ACOVA ™ sollte vor der Verdünnung in einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

Vorbereitung auf die intravenöse Verabreichung

ACOVA ™ sollte in 0,9% iger Natriumchlorid -Injektion 5% Dextrose -Injektion oder laktierter Ringer in eine Endkonzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Jedes 2,5 ml Fläschchen sollte durch Mischen mit 250 ml Verdünnungsmittel verdünnt werden. Verwenden Sie 250 mg (NULL,5 ml) pro 250 ml Verdünnungsmittel oder 500 mg (500 ml) pro 500 ml Verdünnungsmittel. Die konstituierte Lösung muss durch wiederholte Inversion der Verdünnungsbeutel eine Minute lang gemischt werden. Bei der Vorbereitung kann die Lösung aufgrund der Bildung von Mikroprovitaten, die sich beim Mischen schnell auflösen, eine leichte, aber kurze Haken aufweisen. Der pH-Wert der intravenösen Lösung beträgt 3,2-7,5.

Erste Dosierung für Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Vor der Verabreichung der ACOVA ™ -Heparin -Therapie und erhalten Sie eine Basis -APTT. Die empfohlene anfängliche Dosis von ACOVA ™ für erwachsene Patienten ohne Leberbeeinträchtigung beträgt 2 & mgr; g/kg/min als kontinuierliche Infusion (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Standardinfusionsraten für 2 μg/kg/min -Dosis (1 mg/ml Endkonzentration)

Überwachung und Anpassung der Therapie

Überwachungstherapie

Im Allgemeinen wird die Therapie mit ACOVA ™ unter Verwendung des APTT überwacht. Tests von Antikoagulansffekten (einschließlich des APTT) erreichen typischerweise innerhalb von 1 Stunden nach Beginn von ACOVA ™ Steady-State-Werte. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, um das Ziel APTT zu erreichen. Überprüfen Sie die APTT zwei Stunden nach Beginn der Therapie, um zu bestätigen, dass sich die APTT innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs befindet.

Dosierungsanpassung

Nach der anfänglichen Dosis von ACOVA ™ kann die Dosis als klinisch angegeben (nicht mehr als 10 μg/kg/min) angepasst werden, bis das stationäre APTT 1,5 bis 3-fache des anfänglichen Grundlinienwerts (nicht mehr als 100 Sekunden) beträgt (siehe Klinische Studien für Mittelwerte von APTT, die nach anfänglichen Dosen von ACOVA ™ erhalten wurden).

Leber beeinträchtigte Patienten

Bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie mit Leberbeeinträchtigung sollte die anfängliche Dosis von ACOVA ™ verringert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung wird eine anfängliche Dosis von 0,5 μg/kg/min empfohlen, basierend auf der ungefähren vierfachen Abnahme der Argatroban-Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die APTT sollte genau überwacht und die Dosierung wie klinisch angepasst werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Renal beeinträchtigte Patienten

Bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Umwandlung zur oralen Antikoagulans -Therapie

Initiierung der oralen Antikoagulans -Therapie

Sobald die Entscheidung getroffen wurde, die orale Antikoagulans-Therapie zu initiieren, erkennen Sie das Potenzial kombinierter Wirkungen auf INR mit der gleichzeitigen Verabreichung von Argatroban und Warfarin an. Eine Ladendosis Warfarin sollte nicht verwendet werden. Initiieren Sie die Therapie unter Verwendung der erwarteten täglichen Dosis Warfarin.

Ko-Verabreichung von Warfarin und ACOVA ™ in Dosen von bis zu 2 μg/kg/min

Die Verwendung von ACOVA ™ mit Warfarin führt zu einer Verlängerung von INR, die allein von Warfarin allein produziert wurde. Die zuvor etablierte Beziehung zwischen INR und Blutungsrisiko wird verändert. Der INR -Wert für Warfarin allein (INRW) kann aus dem INR -Wert der Kombination Argatroban und Warfarin -Therapie berechnet werden (siehe Klinische Pharmakologie Abbildung 3). INR sollte täglich gemessen werden, während ACOVA ™ und Warfarin gemeinsam verabreicht werden. Im Allgemeinen können mit Dosen von ACOVA ™ bis zu 2 μg/kg/min ACOVA ™ abgesetzt werden, wenn der INR bei der kombinierten Therapie> 4 ist. Nachdem ACOVA ™ eingestellt wurde, wiederholen Sie die INR -Messung in 4 bis 6 Stunden. Wenn der Wiederholungs -INR unter dem gewünschten therapeutischen Bereich liegt, fährt die Infusion von ACOVA ™ fort und wiederholen Sie das Verfahren täglich, bis der gewünschte therapeutische Bereich auf Warfarin allein erreicht ist. Die Beziehung zwischen INR zur kombinierten Therapie und INR, die allein auf Warfarin erhalten wurde, hängt sowohl von der Dosis von ACOVA ™ als auch von dem verwendeten Thromboplastin -Reagenz ab.

Die Kombination von Argatroban und Warfarin führt nicht zu einer weiteren Verringerung der Vitamin K. Abhängiger Faktor XA -Aktivität als die, die allein bei Warfarin gesehen wird.

Ko-Verabreichung von Warfarin und ACOVA ™ in Dosen von mehr als 2 μg/kg/min

Für Dosen von mehr als 2 & mgr; g/kg/min ist die Beziehung von INR zu Warfarin allein zum INR auf Warfarin Plus ACOVA ™ weniger vorhersehbar. In diesem Fall reduzieren Sie die INR auf Warfarin allein vorübergehend die Dosis von ACOVA ™ auf eine Dosis von 2 & mgr; g/kg/min. Wiederholen Sie die INR auf ACOVA ™ und Warfarin 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der ACOVA ™ -Dosis und folgen Sie dem oben beschriebenen Vorgang zur Verabreichung von ACOVA ™ in Dosen von bis zu 2 μg/kg/min.

Stabilität/Kompatibilität

ACOVA ™ ist eine klare farblos bis hellgelb leicht viskose Lösung. Wenn die Lösung bewölkt ist oder wenn ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird, sollte die Fläschchen verworfen werden.

Die empfohlenen Lösungen sind bei 25 ° C (77 ° F) stabil, wobei Exkursionen 24 Stunden im Innenlicht im Innenlicht in Umgebungsleuchten zulässig sind. Daher sind leichte Messungen wie Folienschutz für intravenöse Linien unnötig. Lösungen sind bis zu 48 Stunden lang physisch und chemisch stabil, wenn sie bei 2 bis 8 ° C im Dunkeln gelagert werden. Vorbereitete Lösungen sollten nicht direktem Sonnenlicht ausgesetzt sein. Nach der simulierten Abgabe der Lösung durch intravenöse Schläuche wurden keine signifikanten Potenzverluste festgestellt.

Wie geliefert

Acow Die Injektion von ™ (Argatroban) wird in einer Lösung von 2,5 ml in Einweg-Fläschchen in einer Konzentration von 100 mg/ml geliefert. Jede Fläschchen enthält 250 mg Argatroban.

NDC 0007-4407-01 (Paket von 1)
NDC 0007-4407-10 (Paket von 10)

Hergestellt von Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 für Texas. Biotechnology Corporation Houston TX 77030. Verteilt von SmithKline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Überarbeitet: N/A.

Nebenwirkungen for Acova

Unerwünschte Ereignisse, die bei HIT/Hitts -Patienten gemeldet wurden

Die folgenden Sicherheitsinformationen basieren auf allen 568 Patienten, die in Studie 1 und Studie 2 mit ACOVA ™ behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil der Patienten aus diesen Studien wird mit dem von 193 historischen Kontrollen verglichen, bei denen die unerwünschten Ereignisse rückwirkend erfasst wurden. Die in diesem Abschnitt gemeldeten unerwünschten Ereignisse enthalten alle Ereignisse unabhängig von der Beziehung zur Behandlung. Unerwünschte Ereignisse werden in hämorrhagische und nicht hemorrhagische Ereignisse unterteilt.

Thera m

Große Blutungen wurden als Blutungen definiert, die offen und mit a verbunden waren Hämoglobin Abnahme von ≥ 2 g/dl, was zu einer Transfusion von ≥ 2 Einheiten führte oder intrakranielles Retroperitoneal oder in ein Major war prothetisch gemeinsam. Geringfügige Blutungen waren offene Blutungen, die die Kriterien für schwere Blutungen nicht erfüllten.

Tabelle 3 gibt einen Überblick über die am häufigsten beobachteten hämorrhagischen Ereignisse, die getrennt durch Haupt- und geringfügige Blutungen durch ein Verringerung des Auftretens von mit Argatroban behandelten Patienten sortiert sind.

Tabelle 3: Haupt- und kleinere hämorrhagische unerwünschte Ereignisse

Tabelle 4 gibt einen Überblick über die am häufigsten beobachteten nicht-hemorrhagischen Ereignisse, die durch abnehmende Häufigkeit des Auftretens (≥ 2%) bei mit Argatroban behandelten Patienten sortiert sind.

Tabelle 4: Nicht-Hemorrhagische unerwünschte Ereignisse*

Unerwünschte Ereignisse in anderen Populationen gemeldet

Die folgenden Sicherheitsinformationen basieren auf insgesamt 1127 Personen, die in klinischen Pharmakologiestudien (n = 211) oder für andere klinische Indikationen (n = 916) mit ACOVA ™ behandelt wurden.

Intrakranielle Blutungen

In der Hit/Hitts -Population wurde nicht intrakranielle Blutungen beobachtet. Intrakranielle Blutungen traten nur bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt auf, die mit Streptokinase sowohl bei ACOVA ™ als auch mit thrombolytischer Therapie begonnen wurden. Die Gesamtfrequenz dieser potenziell lebensbedrohlichen Komplikation bei Patienten, die sowohl ACOVA ™ als auch thrombolytische Therapie (Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator) erhielten, betrug 1% (8 von 810 Patienten). Intrakranielle Blutungen wurden bei 317 Probanden oder Patienten, die keine gleichzeitige Thrombolyse erhielten, nicht beobachtet (siehe Warnungen).

Allergische Reaktionen

156 Allergische Reaktionen oder vermutete allergische Reaktionen wurden bei 1127 Personen beobachtet, die in klinischen Pharmakologiestudien oder in anderen klinischen Indikationen mit ACOVA ™ behandelt wurden. Etwa 95% (148/156) dieser Reaktionen traten bei Patienten auf, die gleichzeitig eine thrombolytische Therapie (z. B. Streptokinase) für akutes Myokardinfarkt und/oder Kontrastmedien für die koronare Angiographie erhielten.

Allergische Reaktionen oder vermutete allergische Reaktionen in anderen Populationen als Hit -Patienten umfassen (in absteigender Reihenfolge der Frequenz*):

• Atemwegsreaktionen (Husten von Dyspnoe): 10% oder mehr
• Hautreaktionen (ausschlaghaltiger Bullous -Eruption): 1 bis <10%
• Allgemeine Reaktionen (Vasodilatation): 1 bis 10%

* Die CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) III -Standardkategorien werden zur Klassifizierung von Frequenzen verwendet.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Acova

Heparin

Da Heparin bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie kontraindiziert ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Argatroban und Heparin für diese Indikation unwahrscheinlich. Wenn Argatroban jedoch nach Beendigung der Heparin -Therapie initiiert werden soll, lassen sich die Auswirkung von Heparin auf die APTT vor dem Einleiten der ACOVA ™ -Therapie aus einer ausreichenden Zeit.

Aspirin/Acetamol

Pharmakokinetische oder pharmakodynamische Arzneimittelmedikamentenwechselwirkungen wurden nicht zwischen Argatroban und gleichzeitig verabreichtem Aspirin (NULL,5 mg oral verabreicht 26 und 2 Stunden vor Beginn der Einleitung von Argatroban 1 μg/kg/min über 4 Stunden) oder Acetaminoph (100 mg oral oral). μg/kg/min über 18 Stunden).

Orale Antikoagulanzien

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Argatroban und Warfarin (NULL,5 mg Einzeldosis) wurden nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Verwendung von Argatroban- und Warfarin (5-7,5 mg anfängliche orale Dosis gefolgt von 2,5-6 mg/Tag für 6-10 Tage) führt jedoch zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und des internationalen normalisierten Verhältnisses (INR). (Siehe klinische Pharmakologie und Dosierung und Verabreichung).

Thrombolytische Wirkstoffe

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ACOVA ™ mit thrombolytischen Wirkstoffen wurde nicht festgestellt (siehe Nebenwirkungen: intrakranielle Blutungen). Ko-Verabreichung: Die gleichzeitige Anwendung von Argatroban mit Thrombolytikern und anderen Antikoagulanzieren können das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Warnungen). Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Argatroban und Digoxin oder Erythromycin (siehe klinische Pharmakologie-Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen) nicht beobachtet.

Warnungen für Acova

Acow™ is intended for intravenous administration. All parenteral Antikoagulanss should be discontinued before administration of Acow™.

Blutung

Blutung can occur at any site in the body in patients receiving Acow™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. Acow™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Vorsichtsmaßnahmen für Acova

Hepatische Beeinträchtigung

Bei der Verabreichung von Argatroban an Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten, indem sie mit einer niedrigeren Dosis und sorgfältig titrieren, bis das gewünschte Niveau der Antikoagulation erreicht ist. Auch bei der Beendigung der ACOVA ™ -Pleiterin in der hepatischimpairten Patienten kann die volle Umkehrung der Antikoagulans-Effekte aufgrund einer verminderten Clearance und einer erhöhten Eliminierungs Halbwertszeit von Argatroban länger als 4 Stunden erfordern (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Labortests

Antikoagulationseffekte, die mit der ACOVA ™ -Fusion in Dosen von bis zu 40 μg/kg/min assoziiert sind, korrelieren gut mit der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT). Obwohl andere globale Gerinnsel-basierte Tests, einschließlich Prothrombinzeit (PT), das internationale normalisierte Verhältnis (INR) die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) und die Thrombinzeit (TT) von Argatroban beeinflusst werden; Die therapeutischen Bereiche für diese Tests wurden für die ACOVA ™ -Therapie nicht identifiziert. Plasma -Argatroban -Konzentrationen korrelieren auch gut mit antikoagulanten Wirkungen (siehe Klinische Pharmakologie ).

Die gleichzeitige Verwendung von Argatroban und Warfarin führt zu einer Verlängerung der PT und INR, die allein von Warfarin allein hervorgebracht wurde. Alternative Ansätze zur Überwachung der gleichzeitigen ACOVA ™ und der Warfarin -Therapie sind in einem nachfolgenden Abschnitt beschrieben (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Argatroban zu bewerten.

Argatroban war im Ames-Test nicht genotoxisch.

Es wurde festgestellt, dass Argatroban bei intravenösen Dosen von bis zu 27 mg/kg/Tag (NULL,3 -fach die empfohlene maximale menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung von männlichen und weiblichen Ratten hat.

Schwangerschaft: teratogene Wirkungen: Schwangerschaft Kategorie B

Teratologiestudien wurden bei Ratten mit intravenösen Dosen von bis zu 27 mg/kg/Tag (NULL,3 -fach die empfohlene maximale menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und Kaninchen bei intravenöser Dosen bis zu 10,8 mg/kg/Tag (NULL,2 -fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis auf der Körperfläche) durchgeführt. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer der menschlichen Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Pflegemütter

Experimente an Ratten zeigen, dass Argatroban in Milch nachgewiesen wird. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen aus Argatroban ausgegeben werden, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Krankenpflege eingestellt oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Geriatrische Verwendung

In den klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Hit oder Hitts wurde die Wirksamkeit von Argatroban nicht vom Alter beeinflusst.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ACOVA ™ bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für ACOVA

Symptome/Behandlung

Übermäßige Antikoagulation mit oder ohne Blutung kann durch Absetzen von ACOVA ™ oder durch Verringern der ACOVA ™ -Fusionsdosis kontrolliert werden (siehe Warnungen ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of Antikoagulans effect may take longer bei Patienten mit hepatic impairment.

Amsterdam in 3 Tagen

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Argatroban verfügbar. Wenn lebensbedrohliche Blutungen auftreten und übermäßige Plasmaspiegel von Argatroban vermutet werden, sollte ACOVA ™ sofort abgesetzt werden, und andere Koagulationstests sollten bestimmt werden. Die symptomatische und unterstützende Therapie sollte dem Patienten zur Verfügung gestellt werden (siehe Warnungen ).

Einzelne intravenöse Dosen von Argatroban bei 200 124 150 und 200 mg/kg waren tödlich zu Mäusenratten Kaninchen bzw. Hunde. Die Symptome einer akuten Toxizität waren Verlust von Reflex -Zittern klonischer Krämpfe von Hinterliefen und Koma.

Kontraindikationen für ACOVA

Acow™ is contraindicated bei Patienten mit overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Warnungen).

Klinische Pharmakologie for Acova

Wirkungsmechanismus

Argatroban ist ein direkter Thrombin -Inhibitor, der reversibel an das Thrombin -aktive Zentrum bindet. Argatroban benötigt nicht den Co-Faktor-Antithrombin III für die antithrombotische Aktivität. Argatroban übt seine antikoagulanten Wirkungen aus, indem er thrombin-katalysierte oder induzierte Reaktionen einschließlich Fibrinbildung hemmt; Aktivierung von Gerinnungsfaktoren V VIII und XIII; Protein C; und Thrombozytenaggregation.

Argatroban ist für Thrombin mit einer inhibitorischen Konstante (KI) von 0,04 μm sehr selektiv. Bei therapeutischen Konzentrationen hat Argatroban wenig oder gar keine Auswirkung auf verwandte Serinproteasen (Trypsin -Faktor Xa Plasmin und Kallikrein).

Argatroban ist in der Lage, die Wirkung von freiem und gerinnernem Thrombin zu hemmen. Argatroban interagiert nicht mit Heparin-induzierten Antikörpern. Die Bewertung von Seren von 12 gesunden Probanden und 8 Patienten, die mehrere Argatroban -Dosen erhielten Klinische Studien ).

Pharmakokinetik

Verteilung

Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit, wie ein scheinbares Verteilungsvolumen von 174 ml/kg (NULL,18 l bei einem Erwachsenen von 70 kg) zeigt. Argatroban ist zu 54% an menschliche Serumproteine ​​gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α1-Säure-Glykoprotein 20% bzw. 34% beträgt.

Stoffwechsel

Der Hauptweg des Argatroban-Metabolismus ist die Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolin-Rings in der Leber. Die Bildung jedes der vier bekannten Metaboliten wird in vitro durch die menschlichen lebermikrosomalen Cytochrom -P450 -Enzyme CYP3A4/5 katalysiert. Der primäre Metabolit (M1) übt 3 bis 5-fach schwächere Antikoagulans-Wirkungen aus als Argatroban. Unveränderter Argatroban ist die Hauptkomponente im Plasma. Die Plasmakonzentrationen von M1 liegen zwischen 0 € 20% der des übergeordneten Arzneimittels. Die anderen Metaboliten (M2 € 4) sind nur in sehr niedrigen Mengen im Urin zu finden und wurden in Plasma oder Kot nicht nachgewiesen. Diese Daten zusammen mit der mangelnden Wirkung von Erythromycin (einem potenziellen CYP3A4/5 -Inhibitor) auf die Argatroban -Pharmakokinetik legen nahe, dass CYP3A4/5 -vermittelter Metabolismus in vivo kein wichtiger Eliminierungsweg ist.

Die Gesamtkörper -Clearance beträgt für Infusionsdosen von bis zu 40 μg/kg/min ungefähr 5,1 ml/min/kg (NULL,31 l/h/kg). Die terminale Eliminierungs Halbwertszeit von Argatroban liegt zwischen 39 und 51 Minuten.

Es gibt keine Interkonversion der 21 (R): 21 (S) Diastereoisomere. Das Plasmaverhältnis dieser Diastereoisomere bleibt durch den Stoffwechsel oder die Leberbeeinträchtigung unverändert bei 65:35 (± 2%) konstant.

Ausscheidung

Argatroban wird hauptsächlich im Kot vermutlich durch Gallensekretion ausgeschieden. In einer Studie, in der ¹⁴ C-Argatroban (5 & mgr; g/kg/min) wurde 4 Stunden lang in gesunde Probanden infundiert, die innerhalb von 6 Tagen nach Beginn der Infusion mit geringer oder nicht ohne Radioaktivität in der Folge festgestellt wurden. Ungefähr 22% der Radioaktivität traten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Infusion im Urin auf. Anschließend wurde wenig oder keine zusätzliche Radioaktivität im Urin festgestellt. Die durchschnittliche prozentuale Erholung des unveränderten Arzneimittels im Vergleich zur Gesamtdosis betrug 16% im Urin und mindestens 14% bei Kot.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung

Wenn ACOVA ™ durch kontinuierliche Infusions -Antikoagulans -Effekte und Plasmakonzentrationen von Argatroban verabreicht wird, folgen ähnliche vorhersehbare zeitliche Antwortprofile mit niedriger Variabilität mit geringer Intersubjekt. Unmittelbar nach Beginn der ACOVA ™ -Fusionsinfusion werden Antikoagulans -Effekte erzeugt, wenn die Plasma -Argatroban -Konzentrationen zunehmen. Die stationären Stadienspiegel sowohl des Arzneimittels als auch der antikoagulanten Wirkung werden typischerweise innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht und gehalten, bis die Infusion abgesetzt oder die Dosierung angepasst wird. Steady-State-Plasma-Argatroban-Konzentrationen nehmen proportional mit der Dosis zu (für Infusionsdosen von bis zu 40 μg/kg/min bei gesunden Probanden) und korrelieren gut mit Antikoagulans-Wirkungen des stationären Zustands. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 μg/kg/min ACOVA ™ erhöht sich die dosisabhängige Weise die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (APTT) Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) die Prothrombinzeit (PT) und das internationale normalisierte Verhältnis (INR) und die Thrombinzeit (TT) bei gesunden Freiwilligen sowie bei kardialen Patienten. Repräsentative stationäre Plasma-Argatroban-Konzentrationen und Antikoagulans-Effekte sind nachstehend für ACOVA ™ -Fusionsdosen von bis zu 10 μg/kg/min dargestellt (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Beziehung im stationären Zustand zwischen ACOVA ™ Dosis -Plasma -Argatroban -Konzentration und antikoagulierter Wirkung

Auswirkung auf das internationale normalisierte Verhältnis (INR)

Weil Argatroban eine direkte Thrombin-Inhibitor ist, die die gleichzeitige Verabreichung von ACOVA ™ und Warfarin hat, wirkt sich eine kombinierte Wirkung auf die Labormessung des INR aus. Die gleichzeitige Therapie im Vergleich zur Warfarin -Monotherapie hat jedoch keinen zusätzlichen Einfluss auf die Aktivität des Vitamin -K -abhängigen Faktors XA.

Wo in Athen übernachten

Die Beziehung zwischen INR zur Co-Therapie und Warfarin allein hängt sowohl von der Dosis von ACOVA ™ als auch von dem verwendeten Thromboplastin-Reagenz ab. Diese Beziehung wird durch den internationalen Sensitivitätsindex (ISI) des Thromboplastins beeinflusst. Daten für zwei häufig verwendete Thromboplastine mit ISI -Werten von 0,88 (Innovin Dade) und 1,78 (Thromboplastin C plus Dade) sind in Abbildung 3 für eine ACOVA ™ -Dosis von 2 μg/kg/min dargestellt. Thromboplastine mit höheren ISI -Werten als gezeigt führen zu höheren INRs bei der kombinierten Therapie von Warfarin und ACOVA ™. Diese Daten basieren auf Ergebnissen, die bei normalen Personen erhalten wurden (siehe Dosierung und Verwaltung Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Abbildung 3: INR -Beziehung von Argatroban plus Warfarin gegen Warfarin allein

Abbildung 3 zeigt die Beziehung zwischen INR für Warfarin allein und INR für Warfarin, die mit Argatroban in Argatroban -Dosen • 2 μg/kg/min zusammengefasst sind. Wenn Sie INR für Warfarin allein (INRW) berechnen, basierend auf INR für die Co-Therapie von Warfarin und Argatroban (INRWA), verwenden Sie die Gleichung neben der entsprechenden Kurve. Beispiel: Bei einer Dosis von 2 & mgr; g/kg/min und einer INR mit Thromboplastin A der Gleichung 0,19 0,57 (INRWA) = INRW würde eine Vorhersage des INR auf Warfarin allein (INRW) ermöglichen. Daher unter Verwendung eines inrwa -Wertes von 4,0, der bei einer kombinierten Therapie erhalten wurde: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 als Wert für INR auf Warfarin allein. Der mit einer Vorhersage verbundene Fehler (Konfidenzintervall) beträgt ± 0,4 Einheiten. Somit kann für Argatroban -Dosen von 1 oder 2 & mgr; g/kg/min INRW aus INRWA vorhergesagt werden. Für Argatroban -Dosen ist der Fehler, der mit der Vorhersage von INRW von INRWA von INRWA verbunden ist, ± 1. Somit kann INRW bei Dosen von mehr als 2 & mgr; g/kg/min nicht zuverlässig von INRWA vorhergesagt werden.

Besondere Populationen

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Die Wirkung von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Argatroban wurde bei 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (mittlerer CLCR = 95 ± 16 ml/min) und bei 18 Probanden mit mildem (mittlerer CLCR = 64 ± 10 ml/min) mittelschwer (mittlerer CLCR = 41 ± 5,8 ml/min) und schwer (mittleres (mittleres) und schweres (mittleres (mittleres) und schweres (mittleres) und schweres (mittleres) und schweres (mittleres CLCR = 5 ± 7 ± 7 ± 7 ± 7 ml/min) im Nieren. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Argatroban bei Dosierungen von bis zu 5 μg/kg/min wurden durch Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant beeinflusst.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Dosierung von Argatroban sollte bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung verringert werden (siehe Dosierung und Verwaltung ). Die Leberbeeinträchtigungen sind mit einer verminderten Clearance und einer erhöhten Eliminierungs halbe Leben von Argatroban verbunden (auf 1,9 ml/min/kg bzw. 181 Minuten für Patienten mit einem Kinder-Pugh-Score> 6).

Altersgeschlecht

Es gibt keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik (z. B. APTT) von Argatroban.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Digoxin

Bei 12 gesunden Freiwilligen intravenöser Infusion von Argatroban (2 & mgr; g/kg/min) hatte 5 Tage lang über 5 Stunden täglich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der stationären Pharmakokinetik von oralem Digoxin (NULL,375 mg täglich für 15 Tage).

Erythromycin

Bei 10 gesunden Probanden verabreichte er Erythromycin (ein starker Inhibitor von CYP3A4/5) bei 500 mg viermal täglich 7 Tage lang keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Argatroban in einer Dosis von 1 & mgr; g/kg/min für 5 Stunden. Diese Daten legen nahe, dass der oxidative Stoffwechsel durch CYP3A4/5 in vivo kein wichtiger Eliminierungsweg für Argatroban ist.

Klinische Studien

Heparinâ€induced thrombocytopenia (SCHLAG) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of Heparin therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial Thrombose. Whereas initial treatment of SCHLAG is to discontinue administration of all Heparin patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

Die Schlussfolgerung, dass ACOVA ™ eine wirksame Behandlung für Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und Heparin 'induzierte Thrombozytopenie- und Thrombose-Syndrom (Hitts) ist, basiert auf den Daten aus einer historisch kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie (Studie 1) sowie einer nachfolgenden Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie (Studie 2). Diese Studien waren in Bezug auf Studiendesignstudienziele dosierte Regime sowie die Umrisse und Überwachung der Studie vergleichbar.

In diesen Studien wurden 568 erwachsene Patienten mit ACOVA ™ und 193 erwachsenen Patienten mit der historischen Kontrollgruppe behandelt. Die Patienten mussten eine klinische Diagnose einer durch Heparin induzierten Thrombozytopenie entweder ohne Thrombose (HIT) oder mit Thrombose (Hitts) haben und Männer oder nicht schwangere Frauen zwischen 18 und 80 Jahren sind. Hit/Hitts wurde durch einen Rückgang der Thrombozytenzahl auf weniger als 100000/μl oder eine Abnahme der Blutplättchen um 50% nach Beginn der Heparin -Therapie definiert. Patienten mit Hitts hatten auch eine arterielle oder venöse Thrombose vorhanden, die durch geeignete Bildgebungstechniken dokumentiert wurde oder durch klinische Beweise wie akute Myokardinfarkt -Schlaganfalllungenembolie oder andere klinische Indikationen einer Gefäßverschlachtung gestützt wurden. Patienten, die eine Antikoagulation mit dokumentierten Vorgeschichte eines positiven Hit -Antikörper -Tests benötigten, waren auch in Abwesenheit einer Thrombozytopenie oder Heparin -Exposition (z. B. Patienten mit latenter Erkrankung) in Frage kommen.

Patienten mit dokumentierten ungeklärten APTT -> 200% der Kontrolle zu Studienbeginn dokumentierter Gerinnungsstörungen oder Blutungsdiathese, die in den letzten 7 Tagen nicht mit Hitts in Zusammenhang stehen, oder eine Vorgeschichte früherer Aneurysma -hämorrhagischer Schlaganfall oder kürzlich thrombotischer Schlaganfall in den letzten 6 Monaten, die nicht in den Studien ausgeschlossen wurden, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.

Die anfängliche Dosis von Argatroban betrug 2 & mgr; g/kg/min, um 10 μg/kg/min zu überschreiten. Zwei Stunden nach Beginn der Argatroban -Infusion wurde ein APTT -Niveau erhalten, und es wurden Dosisanpassungen vorgenommen, um einen APTT -Wert des stationären Zustands zu erreichen, der das 1,5 bis 3,0 -fache des Grundlinienwerts nicht über 100 Sekunden betrug. In Studie 1 betrug der mittlere APTT -Niveau für Hit -Patienten 38 Sekunden vor Beginn der Argatroban -Infusion. In der ersten Einschätzung* betrug der Mittelwert der Argatroban -Infusion für Hit -Patienten 64 Sekunden. Insgesamt betrug der mittlere APTT -Niveau während der Argatroban -Infusion für Hit -Patienten 62,5 Sekunden. In Studie 1 betrug der mittlere APTT -Niveau für Hitts -Patienten 34 Sekunden vor Beginn der Argatroban -Infusion. In der ersten Einschätzung* betrug der Mittelwert der Argatroban -Infusion für Hitts -Patienten 70 Sekunden. Insgesamt betrug der mittlere APTT -Niveau während der Argatroban -Infusion für Hitts -Patienten 64,5 Sekunden (siehe Dosierung und Verwaltung ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf einem Vergleich der Ereignisraten für einen zusammengesetzten Endpunkt, der die Amputation (alle Ursachen) (alle Ursachen) oder eine neue Thrombose während der Behandlung und der Nachbeobachtungszeit umfasste (Studientage 0 bis 37). Die Sekundäranalysen umfassten die Bewertung der Ereignisraten für die Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts sowie Zeit-zu-Event-Analysen.

In Studie 1 304 wurden Patienten mit aktivem Treffer (129/304 42%) aktive Hitts (144/304 47%) oder latente Erkrankungen (31/304 10%) eingeschlossen. Unter den 193 historischen Kontrollen hatten 139 (72%) einen aktiven Treffer von 46 (24%), die aktive Hitts hatten und 8 (4%) latente Erkrankungen hatten. In jeder Gruppe wurden diejenigen mit aktivem Treffer und Personen mit latenter Erkrankung zusammen analysiert. Eine positive Laborbestätigung von Hit/Hitts durch den Heparin-induzierten Thrombozytenaggregationstest oder Serotonin-Freisetzungstest wurde im Jahr 174 von 304 (57%) mit Argatroban behandelte Patienten (d. H. Bei 80 mit Hit oder latenten Krankheit und 94 mit Hitts) und 149 von 193 (77%) historische Kontrollverträge (d. I. Die Testergebnisse für den Rest der Patienten und Kontrollen waren entweder negativ oder nicht bestimmt.

Amox Tr k Clv Nebenwirkungen

Eine kategoriale Analyse zeigte eine signifikante Verbesserung des zusammengesetzten Ergebnisses bei Patienten mit HIT- und Hitts, die mit ACOVA ™ gegenüber Patienten in der historischen Kontrollgruppe behandelt wurden (siehe Tabelle 1). Die Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse von Studie 1: zusammengesetzter Endpunkt †

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Studie 1: Komponenten des zusammengesetzten Endpunkts, der nach Schweregrad eingestuft wird †

Zeit-zu-Event-Analysen zeigten signifikante Verbesserungen im Zeitpunkt des Zeitpunkts bei Patienten mit HIT- oder HITTS, die mit ACOVA ™ gegen Patienten in der historischen Kontrollgruppe behandelt wurden. Die Unterschiede zwischen den Gruppen im Anteil der Patienten, die durch diese Analysen frei von Todesamputation oder neuer Thrombose blieben, waren statistisch signifikant (bei Patienten mit HIT und P = 0,018 bei Patienten mit Hitts, wie durch den Log-Rank-Test berechnet).

Eine Zeit-zu-Event-Analyse für den zusammengesetzten Endpunkt ist in Abbildung 4 für Patienten mit Treffer und 5 für Patienten mit Hitts dargestellt.

Studie 1

Abbildung 4: Zeit für das erste Ereignis für den Endpunkt der Verbundwirksamkeit: Hit -Patienten

*Zensierter zeigt an, dass kein klinischer Endpunkt (definiert als Todesamputation oder neue Thrombose) während der Nachbeobachtungszeit beobachtet wurde (maximale Nachuntersuchungszeit betrug 37 Tage).

Studie 1

Abbildung 5: Zeit für das erste Ereignis für die Composite -Wirksamkeitspunkt: Hitts -Patienten

*Zensierter zeigt an, dass kein klinischer Endpunkt (definiert als Todesamputation oder neue Thrombose) während der Nachbeobachtungszeit beobachtet wurde (maximale Nachuntersuchungszeit betrug 37 Tage).

In Studie 2 264 Patienten wurden entweder getroffen (125/264 47,3%) oder Hitts (139/264 52,7%) und dann mit Argatroban behandelt. Die kategoriale Analyse zeigte eine signifikante Verbesserung des Ergebnisses der Verbundwirksamkeit bei mit Argatroban behandelten Patienten gegenüber derselben historischen Kontrollgruppe aus Studie 1 bei Patienten, die (NULL,6% gegenüber 38,8%) Patienten mit Hitts (NULL,0% vs. 56,5%) und Patienten mit Treffern oder Hitts (NULL,7% Vs. 43,0%) getroffen haben. Zeit-zu-Event-Analysen zeigten signifikante Verbesserungen im Zeitpunkt des Zeitpunkts bei Patienten mit Hit oder Hitts, die mit Argatroban behandelt wurden, gegenüber Patienten in der historischen Kontrollgruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen im Anteil der Patienten, die frei von Todesamputation oder neuer Thrombose blieben, waren statistisch signifikant zugunsten von Argatroban.

Antikoagulans Wirkung

In Studie 1 betrug die durchschnittliche (± SE) Dosis des verabreichten Argatroban 2,0 ± 0,1 μg/kg/min im Trefferarm und 1,9 ± 0,1 μg/kg/min im Hitts -Arm. Sechsundsiebzig Prozent der Patienten mit Treffer und 81% der Patienten mit HITTS erreichten bei der ersten Bewertung, die durchschnittlich 4,6 Stunden (HIT) und 3,9 Stunden (HITTS) nachgelassen wurde, ein Ziel-APTT mehr als der Basislinie-APTT, der durchschnittlich durchschnittlich eine Argatroban-Therapie auftrat.

Bei Probanden, die eine wiederholte Verabreichung von Argatroban erhielten, wurde keine Verbesserung der APTT -Reaktion beobachtet.

Erholung der Thrombozytenzählung

In Studie 1 wurde die Mehrheit der Patienten 53% der Personen mit Treffer und 58% der Menschen mit HITTS eine Erholung der Thrombozytenzahl bis zum Tag 3. Thrombozytenzählungswiederherstellung als eine Zunahme der Thrombozytenzahl auf> 100000/ml oder auf mindestens 1,5 -fach größer als die Ausgangszahl (Thrombozytenzahl bei Studieninitiation) von Tag 3 der Studie definiert.

Weitere Informationen

Herztherapie

Acow™ has been administered in combination with aspirin to SCHLAG patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of Acow™ for cardiac indications have not been established.

Wiederbelichtung und mangelnde Antikörperbildung

Plasma von 12 gesunden Freiwilligen, die über sechs Tage mit Argatroban behandelt wurden, zeigten keine Hinweise auf neutralisierende Antikörper. Die wiederholte Verabreichung von Argatroban gegenüber mehr als 40 Patienten wurde ohne Verlust der antikoagulanten Aktivität toleriert. Es ist keine Änderung der Dosis erforderlich.

Patienteninformationen für ACOVA

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen AND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.