Activella

WARNUNG

Herz -Kreislauf -Störungen Brustkrebs -Endometriumkrebs und wahrscheinliche Demenz

Östrogen und Progestin -Therapie

Was sind die Vorteile von Niacin

Herz -Kreislauf -Störungen und wahrscheinliche Demenz

Östrogen und Progestin -Therapie sollte nicht zur Vorbeugung von Herz -Kreislauf -Erkrankungen oder Demenz angewendet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

The Women’s Health Initiative (WHI) estrogen plus progestin substudy reported increased risks of deep vein thrombosis (DVT) pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral conjugated estrogen (CE) [0.625 mg] combined with medroxyprogesterone Acetat (MPA) [2,5 mg] relativ zu Placebo [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

Die WHI -Gedächtnisstudie (Launen) Östrogen und Progestin -Nebenstudie der WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen nach der Menopause 65 Jahre oder älter während 4 Jahre Behandlung mit täglichem CE (NULL,625 mg) in Kombination mit MPA (NULL,5 mg) relativ zu einem Placebo. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund für jüngere Frauen nach der Menopause gilt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Brustkrebs

Die WHI -Östrogen plus Progestin -Substudie zeigte auch ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

In Ermangelung vergleichbarer Daten sollten angenommen werden, dass diese Risiken für andere Dosen von CE und MPA und anderen Kombinationen und Dosierungsformen von Östrogenen und Progestinen ähnlich sind.

Östrogene mit oder ohne Progestine sollten in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer mit den Behandlungszielen und Risiken für die einzelnen Frau verschrieben werden.

Östrogen-Alone-Therapie

Endometriumkrebs

Bei einer Frau mit einer Gebärmutter, die ungehinderte Östrogene verwendet, besteht ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs. Es wurde gezeigt, dass ein Progestin zur Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein kann. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gerichteter oder zufälliger endometrialer Stichproben, die angegeben werden sollten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herz -Kreislauf -Störungen und wahrscheinliche Demenz

Die Östrogen-Alone-Therapie sollte nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz angewendet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

Die WHI-Östrogen-Alone WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

In der Laune Östrogen-Alone-Nebenstudie des WHI wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter während der 5,2-jährigen Behandlung mit dem täglichen CE (NULL,625 mg) im Verhältnis zu Placebo entwickelt. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund für jüngere Frauen nach der Menopause gilt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

In Ermangelung vergleichbarer Daten sollten angenommen werden, dass diese Risiken für andere Dosen von CE und andere Dosierungsformen von Östrogenen ähnlich sind.

Östrogene mit oder ohne Progestine sollten in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer mit der Behandlung verschrieben werden.

Beschreibung für Activella

Activella 1 mg/0,5 mg ist eine einzelne Tablette für orale Verabreichung, die 1 mg Östradiol und 0,5 mg Norethindronacetat und die folgenden Hilfsstoffe enthält: Lactose -Monohydrat -Stärke (Mais) Copovidon Talc Magnesium -Starat -Hypromellose und Triacetin.

Activella 0,5 mg/0,1 mg ist eine einzelne Tablette für orale Verabreichung, die 0,5 mg Östradiol und 0,1 mg Norethindronacetat und die folgenden Hilfsstoffe enthält: Lactose -Monohydratstärke (Mais) Hydroxypropylcellulose -Talk -Magnesium -Stearat Hypromellose und Triacetin.

Östradiol (e ₂ ) Ein Östrogen ist ein weißes oder fast weißes kristallines Pulver. Sein chemischer Name ist Estra-1 3 5 (10) Trie-3 17β-Diol-Hemihydrat mit der empirischen Formel von C ₁₈ H ₂₄ O ₂ ½ h ₂ O und ein Molekulargewicht von 281,4. Die strukturelle Formel von e ₂ ist wie folgt:

Norethindrone Acetat (Neta) Ein Progestin ist ein weißes oder gelblich-weißes kristallines Pulver. Sein chemischer Name ist 17β-Acetoxy-19-NOR-17α-PREGN-4-EN-20-NY-3-One mit der empirischen Formel von C ₂₂ H ₂₈ O ₃ Und molecular weight of 340.5. The structural formula of NETA ist wie folgt:

Verwendung für Activella

Activella ist angezeigt für:

Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen aufgrund von Wechseljahren

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva und Vaginalatrophie aufgrund von Wechseljahren

Gebrauchsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva und vaginaler Atrophie aufgrund von Wechseljahren werden erstmals die Verwendung topischer Vaginalprodukte berücksichtigen.

Verhinderung der postmenopausalen Osteoporose

Gebrauchsbeschränkung

Bei der Verschreibung ausschließlich zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose berücksichtigen Sie zunächst die Verwendung von Nicht-Östrogen-Medikamenten. Betrachten Sie eine Östrogentherapie nur für Frauen mit einem signifikanten Risiko für Osteoporose.

Dosierung für Activella

Verwenden Sie Östrogen-Alone oder in Kombination mit einem Progestogen bei der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer mit den Behandlungszielen und Risiken für die einzelnen Frau. Bewerten Sie die postmenopausalen Frauen regelmäßig als klinisch angemessen, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen aufgrund von Wechseljahren

Nehmen Sie ein einzelnes Activella -Tablet einmal täglich zur Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen aufgrund der Wechseljahre oral ein.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva und Vaginalatrophie aufgrund von Wechseljahren

Nehmen Sie ein einzelnes Activella -Tablette einmal täglich zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome von Vulva und Vaginalatrophie aufgrund der Wechseljahre oral ein.

• Activella 1 mg/0,5 mg

Verhinderung der postmenopausalen Osteoporose

Nehmen Sie ein einzelnes Activella -Tablet einmal täglich mündlich zur Vorbeugung von Osteoporose nach der Menopause.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Activella ist in zwei Stärken erhältlich:

• Activella 1 mg/ 0.5 mg contains 1 mg of estradiol Und 0.5 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALH on the one side Und plain on the other side.
• Activella 0.5 mg/ 0.1 mg contains 0.5 mg of estradiol Und 0.1 mg of norethindrone acetate. The tablets are white round biconvex film-coated tablets debossed with ALL on the one side Und plain on the other side.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 1 mg/0.5 mg sind als weiße runde biconvex-filmbeschichtete Tabletten erhältlich, die mit ALH auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschickt wurden. ( NDC 60846-232-01). Es wird als 28 Tabletten in einem Blasenpaket mit einem Blasenpaket pro Karton geliefert.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tablets 0.5 mg/0.1 mg sind als weiße runde biconvex-filmbeschichtete Tablets erhältlich, die mit allem auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschmückt sind. ( NDC 60846-231-01). Es wird als 28 Tabletten in einem Blasenpaket mit einem Blasenpaket pro Karton geliefert.

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie an einem trockenen Ort, der vor Licht geschützt ist. Speichern Sie bei 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) Exkursionen zwischen 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Verteilt von: Amneal Specialty Eine Abteilung von Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Überarbeitet: Nov 2023

Nebenwirkungen for Activella

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz -Kreislauf -Störungen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Maligne Neoplasmen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen, die mit Activella 1 mg/0,5 mg von den Forschern in klinischen Studien unabhängig von der Kausalitätsbewertung angegeben wurden.

Tabelle 1: Alle mit Behandlungen aufmerksamen Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung, die bei einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent mit Activella 1 mg/0,5 mg angegeben ist

In klinische Studien sind in Tabelle 2 unerwünschte Reaktionen mit 0,5 mg/0,1 mg von Activella von 0,5 mg/0,1 mg während klinischer Studien angegeben.

Tabelle 2: Alle mit Behandlungen aufmerksamen unerwünschten Reaktionen unabhängig von der Beziehung, die bei einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent mit Activella von 0,5 mg/0,1 mg gemeldet wurde <

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Activella nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Genitourinarsystem

Veränderungen des Vaginalblutungsmusters und abnormaler Entzugblutung oder -fluss; Durchbruchblutungen; Spotting; Dysmenorrhoe Zunahme der Größe von Uterus -Leiomyomata; Vaginitis einschließlich vaginaler Candidiasis; Änderung der Halssekretion; Veränderungen des zervikalen Ekropions; Prä-Menstruation-ähnliches Syndrom; Zystitis-ähnliches Syndrom; Eierstockkrebs; Endometriumhyperplasie; Endometriumkrebs.

Brust

Zärtlichkeitsvergrößerung Schmerz Nippel Entladung Galaktorrhoe; Fibrocystische Brustveränderungen; Brustkrebs.

Herz -Kreislauf

Tiefe und oberflächliche Venenthrombose; Lungenembolie; Thrombophlebitis; Myokardinfarktschlag; Erhöhung des Blutdrucks.

Magen -Darm

Brechreiz Erbrechen; changes in appetite; cholestatic jaundice ; abdominal pain/cramps flatulence Blähung; increased incidence of Gallenblasenerkrankung Und pancreatitis.

Haut

Chloasma oder Melasma, die beim Absetzen von Drogen bestehen bleiben können; Erythema multiforme; Erythema nodosum; hämorrhagischer Ausbruch; Verlust von Kopfhaarern; Seborrhö; Hirsutismus; Juckreiz; Hautausschlag; Pruritus.

Augen

Netzhautgefäßthrombose Intoleranz gegenüber Kontaktlinsen.

Zentralnervensystem

Kopfschmerzen; migraine; dizziness; mental depression; chorea; insomnia; nervousness; mood disturbances; irritability; exacerbation of epilepsy; Demenz.

Verschiedenes

Gewichtserhöhung oder Abnahme des Gewichts; Ödem; Beinkrämpfe; Veränderungen in der Libido; Ermüdung; Verschärfung von Asthma; erhöhte Triglyceride; Überempfindlichkeit; Anaphylaktoid/anaphylaktische Reaktionen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Activella

Die gleichzeitige Verabreichung von Östradiol mit Norethindronacetat löste keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Norethindroneacetat aus. In ähnlicher Weise wurde keine relevante Wechselwirkung von Norethindronacetat über die Pharmakokinetik von Östradiol innerhalb des in einer einzelnen Dosisstudie untersuchten Neta -Dosisbereichs gefunden.

Östradiol

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Östrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden. Daher können Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Östrogen -Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen. Induktoren von CYP3A4 wie dem St. John's Wort (Hypericum Perforatum) Phenobarbital -Carbamazepin und Rifampin können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen verringern, was möglicherweise zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkungen und/oder der Veränderungen des Uterusblutprofils führt. Inhibitoren von CYP3A4 wie Erythromycin Clarithromycin Ketoconazol Itraconazol Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

Norethindrone Acetat

Medikamente oder Kräuterprodukte, die Cytochrom-P-450-Enzyme einschließlich CYP3A4 induzieren oder hemmen, können die Serumkonzentrationen von Norethindron verringern oder erhöhen.

Warnungen für Activella

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Activella

Herz -Kreislauf Disorders

Mit Östrogen und Progestintherapie werden über ein erhöhtes Risiko von PE -DVT -Schlaganfall und MI berichtet. Über erhöhte Schlaganfallrisiken und DVT werden durch eine Östrogen-Alone-Therapie berichtet. Östrogen sofort mit oder ohne Progestogentherapie einstellen, wenn einer dieser Voraussetzungen auftritt oder vermutet wird.

Verwalten Sie angemessene Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Hypertonie -Diabetes Mellitus Tabakverbrauch Hypercholesterinämie und Adipositas) und/oder venöser Thromboembolie (VTE) (zum Beispiel persönliche Vorgeschichte oder Familiengeschichte von VTE -Adessität und systemischem Lupus erythematisch).

Schlaganfall

Das WHI-Östrogen plus Progestin-Substudie berichtete Klinische Studien ]. The increase in risk was demonstrated after the first year Und persisted. ¹ Das Östrogen sofort mit oder ohne Progestogentherapie einstellen, wenn ein Schlaganfall auftritt oder vermutet wird.

Die WHI-Östrogen-Alone-Substudie berichtete über ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, das täglich CE (NULL,625 mg) im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe erhielt, die Placebo erhalten (45 gegenüber 33 Strichen pro 10000 Frauenjahre). Der Risikoanstieg wurde im ersten Jahr nachgewiesen und bestand [siehe Klinische Studien ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a Schlaganfall occurs or is suspected.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass ein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen, die CE (NULL,625 mg) erhielten, gegen diejenigen, die Placebo erhalten (18 gegenüber 21 pro 10000 Frauenjahre). ¹

Koronarherzerkrankung

Die WHI-Östrogen plus Progestin-Substudie berichtete über ein erhöhtes Risiko (nicht statistisch signifikant) für koronare Herzerkrankungen (KHK) (KHK) (definiert als nicht tödlicher MI-stiller MI oder CHD-Tod) bei Frauen, die täglich CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) im Vergleich zu Frauen erhalten (41 gegenüber 34 PERSUMPA). ¹ In den Jahren 2 bis 5 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen und ein Trend zur Verringerung des relativen Risikos berichtet [siehe Klinische Studien ].

Die WHI-Östrogen-Alone-Substudie berichtete über keine Gesamtwirkung auf KHK-Ereignisse bei Frauen, die im Vergleich zu Placebo Östrogen-Alone erhielten ² [sehen Klinische Studien ].

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die weniger als 10 Jahre seit den Wechseljahren waren, deuten auf eine Reduzierung (nicht statistisch signifikant) bei KHK-Ereignissen bei Frauen an, die täglich CE (NULL,625 mg) im Vergleich zu Placebo erhalten (8 gegenüber 16 pro 10000 Frauenjahre). ¹

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierten Herzerkrankungen (n = 2763) durchschnittlich 66,7 Jahre in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz- und Östrogen-/Progestin-Ersatzstudie; HERS) wurde die Behandlung mit dem täglichen CE (NULL,625 mg plus MPA (NULL,5 mg). Bei einer MPA-MPA-MPA-MPA-Runde, die keine kardiovasziulare, mit einer kardiovasziularen, profitiert wurde. von CHD-Ereignissen in postmenopausaler Frauen mit etabliertem KHK. Die CE Plus MPA Group und die Placebo -Gruppe in ihrer II und insgesamt.

Venöser Thromboembolismus

Die WHI-Östrogen plus Progestin-Substudie berichtete über eine statistisch signifikante 2-fache höhere VTE-Rate (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10000 Frauenjahre). Es wurden statistisch signifikante Risikosteigerungen sowohl für DVT (26 gegenüber 13 pro 10000 Frauen) als auch für PE (18 gegenüber 8 pro 10000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE -Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und bestand ³ [sehen Klinische Studien ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

In der WHI-Östrogen-Alon-Substudie war das Risiko einer VTE für Frauen erhöht, die täglich CE (NULL,625 mg) im Vergleich zu Placebo erhielten (30 gegenüber 22 pro 10000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte Risiko für DVT statistische Signifikanz erreichte (23 Verus 15 pro 10000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE -Risikos wurde in den ersten 2 Jahren nachgewiesen ⁴ [sehen Klinische Studien ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Wenn realisierbare Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor der Operation des Typs mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolie oder in Perioden längerer Immobilisierung in Verbindung stehen.

Maligne Neoplasmen

Brustkrebs

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 5,6 Jahren berichtete die WHI-Substudie von täglichem CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen.

In dieser Substudie wurde die vorherige Anwendung von Östrogen-Alone oder Östrogen plus Progestin-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über die frühere Anwendung der Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko eines invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung der Hormontherapie berichteten, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09 und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Substudie waren invasive Brustkrebserkrankungen größere Wahrscheinlichkeiten, dass sie positiv knoten, und wurden in einer fortgeschritteneren Stufe in der CE -Gruppe (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) im Vergleich zur Placebo -Gruppe diagnostiziert. Die metastatische Erkrankung war selten ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp -Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen ⁵ [sehen Klinische Studien ].

Die WHI-Substudie von täglicher CE (NULL,625 mg) -Alone lieferte Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Alone-Anwendern. In der WHI-Östrogen-Alone ⁶ [sehen Klinische Studien ].

In Übereinstimmung mit den Beobachtungsstudien für klinische Studien der WHI-Studien haben auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko mit Östrogen und Progestin-Therapie und ein geringer Anstieg des Brustkrebsrisikos mit Östrogen-Alone-Therapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko erhöhte sich mit Dauer der Nutzung und schien etwa 5 Jahre nach der Beendigung der Behandlung zu Grundlinien zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach Abbruch). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko von Brustkrebs höher war und früher mit Östrogen plus Progestintherapie im Vergleich zur Östrogen-Alone-Therapie erkennbar war. Diese Studien haben im Allgemeinen keine signifikante Variation des Brustkrebsrisikos bei verschiedenen Östrogen und Progestin -Kombinationen in Dosen oder Verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen-Alone und Östrogen und Progestintherapie zu einer Erhöhung der abnormalen Mammogramme führt, die eine weitere Bewertung erfordern.

In einer einjährigen Studie unter 1176 Frauen, die entweder 1 mg Östradiol oder eine Kombination von 1 mg Estradiol plus einer von drei verschiedenen Dosen von neta (NULL,1 0,25 0,5 mg) erhielten, wurden sieben neue Fälle von Brustkrebs diagnostiziert. Zwei von der Gruppe von 295 Frauen, die mit 1 mg/0,5 mg auftraten. MG Neta.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Brust-Selbstprüfungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen auf der Grundlage der Risikofaktoren des Patientenalters und den früheren Mammogrammergebnissen geplant werden.

Endometriumkrebs

Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs wurde unter Verwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit einer Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Endometriumkrebsrisiko bei ungehinderten Östrogenkonsumenten ist etwa 2 bis 12 fach höher als bei Nichtnutzern und scheint von der Dauer der Behandlung und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikantes erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko scheint mit einem längeren Einsatz mit einem erhöhten Risiko von 15 bis 24-fach für 5 bis 10 Jahre oder länger verbunden zu sein. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko mindestens 8 bis 15 Jahre nach Abbruch der Östrogentherapie bestehen bleibt.

Die klinische Überwachung aller Frauen unter Verwendung von Östrogen-Alone oder Östrogen sowie der Progestogentherapie ist wichtig. Führen Sie angemessene diagnostische Maßnahmen durch, einschließlich gerichteter oder zufälliger endometrialer Stichproben, wenn sie angezeigt werden, um die Malignität bei Frauen nach der Menopause mit nicht diagnostiziertem anhaltendem oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutung mit unbekannter Ätiologie auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometriumrisikoprofil führt als synthetische Östrogene äquivalenter Östrogendosis. Es wurde gezeigt, dass ein Progens zur Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein kann.

Die Endometriumhyperplasie trat in einer klinischen Studie mit einer Rate von ungefähr 1 Prozent oder weniger auf.

Eierstockkrebs

Die CE Plus MPA -Substudie von WHI berichtete, dass Östrogen plus Progestin das Risiko für Eierstockkrebs erhöhte. Nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Ovarialkarzinom für CE plus MPA gegenüber Placebo 1,58 (95 Prozent Konfidenzintervall [CI] 0,77-3,24), war jedoch statistisch nicht signifikant. Das absolute Risiko für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10000 Frauenjahre. ⁷

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven Epidemiologiestudien ergab, dass Frauen, die eine hormonelle Therapie für Menopausesymptome verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fallkontrollvergleiche umfasste 12110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken, die mit der aktuellen Verwendung einer hormonellen Therapie verbunden sind, betrug 1,41 (95% CI 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [Median von 3 Jahren] gegenüber mehr als 5 Jahren [Median von 10 Jahren] vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit kombinierter aktueller und neuer Anwendung (abgebrochener Gebrauch innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1,37 (95% CI 1,27-1,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Alone als auch für Östrogen sowie Progestin-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie -Anwendung im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHI -Gedächtnisstudie (Laune) Östrogen plus Progestin -Zusatzstudie wurde eine Population von 4532 postmenopausalen Frauen von 65 bis 79 Jahren auf Daily CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) oder Placebo randomisiert.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 4 Jahren 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe wurden wahrscheinlich Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz für das CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 2,05 (95 Prozent CI 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10000 Frauenjahre ⁸ [sehen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

In der Laune Östrogen-Alone-Zusatzstudie wurde eine Population von 2947 hysterektomierten Frauen 65 bis 79 Jahre auf Daily CE (NULL,625 mg) -Alone oder Placebo randomisiert. Nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 5,2 Jahren wurden 28 Frauen in der Östrogen-Alone-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe wahrscheinlich Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-Alone gegenüber Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI 0,832,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-Alone gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10000 Frauenjahre ⁸ [sehen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den Laundern Östrogen-Alone und Östrogen sowie Progestin-Ancillarstudien wie im Launenprotokoll geplant geplant wurden, betrug das gemeldete relative Risiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent CI 1,19-2,60). Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist es nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten ⁸ [sehen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Gallenblasenerkrankung

Es wurde über ein 2-zu-4-facher Anstieg des Risikos für Gallenblasenerkrankungen bei Frauen nach der Menopause, die Östrogene erhalten, operiert werden.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu einer schweren Hyperkalzämie führen. Östrogene einschließlich Activella einstellen, wenn eine Hyperkalzämie auftritt und geeignete Maßnahmen ergreifen, um den Calciumspiegel des Serums zu verringern.

Vision Abnormalitäten

Netzhautgefäßenthrombose wurde bei Frauen berichtet, die Östrogene erhalten. Aktivieren Sie die Aktiva für die Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweise oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzliches Einsetzen der Proptosendiplopie oder Migräne vorliegt. Dauerhaft Östrogene einschließlich Activella einstellen, wenn die Untersuchung papilliertes oder retinale Gefäßläsionen zeigt

Zugabe eines Progens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Progens für 10 oder mehr Tage mit einem Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine gesenkte Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies allein durch Östrogenbehandlung induziert würde. Endometrielle Hyperplasie kann ein Vorläufer für Endometriumkrebs sein. Es besteht jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Progestogenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Alon-Regimen in Verbindung gebracht werden können. Dazu gehören ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer geringen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Erhöhungen des Blutdrucks auf eigenwillige Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung der Östrogentherapie auf den Blutdruck beobachtet.

Verschärfung der Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit bereits bestehender Hypertriglyceridämie kann eine Östrogentherapie mit Erhöhungen von Plasma-Triglyceriden in Verbindung gebracht werden, die zu einer Pankreatitis führen. Activella abbrechen, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberbeeinträchtigung und/oder vergangene Geschichte des cholestatischen Gelbsucht

Östrogene können bei Frauen mit hepatischer Beeinträchtigung schlecht metabolisiert werden. Vorsicht bei jeder Frau mit einer Vorgeschichte cholestatischer Ikterus im Zusammenhang mit der Verbreitung früherer Östrogen oder mit der Schwangerschaft. Im Falle eines erneuten Auftretens von cholestatischer Gelbsucht diskontinuieren Sie Activella.

Verschärfung der Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu einem erhöhten Schilddrüsenbindungs-Globulin (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können den erhöhten TBG auskompensieren, indem mehr Schilddrüsenhormon hergestellt wird, wodurch die freien T4- und T3 -Serumkonzentrationen im normalen Bereich aufrechterhalten werden. Frauen, die von der Schilddrüsenhormonersatztherapie abhängig sind, die auch Östrogen erhalten, kann erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie erfordern. Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion bei diesen Frauen während der Behandlung mit Activella, um ihren freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich aufrechtzuerhalten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene plus Gestagene können zu einem gewissen Grad an Flüssigkeitsretention führen. Überwachen Sie jede Frau mit einer Erkrankung, die sie möglicherweise für die Flüssigkeitsretention wie eine Herz- oder Nierenbeeinträchtigung prädisponieren könnte. Brechen Sie Östrogen plus Progenapie ab, einschließlich Aktiva mit Hinweisen auf medizinische Flüssigkeitsretention.

Hypokalzämie

Östrogeninduzierte Hypokalzämie kann bei Frauen mit Hypoparathyreose auftreten. Überlegen Sie, ob die Vorteile der Östrogentherapie einschließlich Activella die Risiken bei solchen Frauen überwiegen.

Verschärfung der Endometriose

Einige Fälle einer malignen Transformation von verbleibenden Endometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die eine nach der Hysterektomie mit Östrogen-Alone-Therapie behandelte Therapie behandelt haben.

Erbliches Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome des Angioödems bei Frauen mit erblichem Angioödem verschlimmern. Überlegen Sie, ob die Vorteile der Östrogentherapie einschließlich Activella die Risiken bei solchen Frauen überwiegen.

Verschärfung anderer Zustände

Die Östrogentherapie einschließlich Aktiva kann eine Verschlechterung der Asthma -Diabetes mellitus Epilepsie Migphyria Systemic Lupus erythematosus und hepatische Hämangiome verursachen. Überlegen Sie, ob die Vorteile der Östrogentherapie die Risiken bei solchen Frauen überwiegen.

Labortests

Das stimulierende Hormon (FSH) und Östradiol -Spiegel des Serumfollikels ist nicht nützlich bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome und mittelschwerer bis schwerer Symptome von Vulval und vaginaler Atrophie.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labor-Testen

• Beschleunigte Prothrombinzeit partieller Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; Erhöhte Faktoren II VII-Antigen VIII Koagulansaktivität IX x xii vii-x-Komplex und Betathromboglobulin; Verringerte Spiegel von Anti-Faktor-XA und Antithrombin III verringerten die Antithrombin-III-Aktivität erhöhte die Fibrinogen- und Fibrinogenaktivität. Erhöhtes Plasminogen -Antigen und Aktivität.
• Erhöhte Schilddrüsen-Bindungs-Globulin (TBG) -Spegel, was zu erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormonspiegeln führt, gemessen durch proteingebundene Iod-T4-Spiegel (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel nach Radioimmunoassay. Die T3 -Harzaufnahme wird verringert, was den erhöhten TBG widerspiegelt. Freie T4- und freie T3 -Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit Schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen an Schilddrüsenhormon.
• Andere Bindungsproteine ​​können in Serum erhöht werden, beispielsweise Corticosteroid-Bindung-Globulin (CBG) Sexualhormon-Bindeln (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden und Sexualsteroiden führt. Freie Hormonkonzentrationen wie Testosteron und Östradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine ​​können erhöht werden (Angiotensinogen/Rennin-Substrat Alpha-1-Antitrypsin-Ceruloplasmin).
• Eine erhöhte Plasma-Lipoprotein (HDL) mit hoher Dichte und HDL2-Cholesterinsubfraktionskonzentration verringerte die Cholesterinkonzentration mit niedriger Dichte (Lipoprotein) mit niedriger Dichte (LDL) -Koniglyceridkonzentration (LDL).
• Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie Frauen, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen )

Vaginalblutung

Informieren Sie Frauen nach der Menopause, um ihren Gesundheitsdienstleister so schnell wie möglich über vaginale Blutungen zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogen plus Progestogentherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen mit möglichen schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen von Östrogen und Progestogentherapie, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen maligne Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Mögliche häufige Nebenwirkungen mit Östrogen plus Progenapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen mit möglichen weniger schwerwiegenden, aber häufigen Nebenwirkungen von Östrogen sowie Progenapie, wie z.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brustgeberendeherms-Vagina-Testis und der Leber.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Activella is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Activella in pregnant women; however epidemiologic studies Und meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth dWennects (including cardiac anomalities Und limb-reduction dWennects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen Und progestins) bWennore conception or during early pregnancy.

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Östrogene plus Gestagene sind in Muttermilch vorhanden und können die Milchproduktion bei stillenden Frauen reduzieren. Diese Reduktion kann jederzeit auftreten, ist jedoch weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut festgelegt ist. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter und Aktiva der Mutter und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes von Activella oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Activella is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrische Verwendung

Es gab keine ausreichende Anzahl von geriatrischen Frauen, die an klinischen Studien beteiligt waren, in denen Activella verwendet wurde, um festzustellen, ob sich diejenigen über 65 Jahre von jüngeren Probanden in ihrer Reaktion auf Activella unterscheiden.

Die Studien der Frauengesundheitsinitiative der Frauen

In der WHI -Östrogen plus Progestin -Substudie (Daily CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] gegenüber Placebo) bestand ein höheres relativ Klinische Studien ].

Wofür wird Lotrison -Creme verwendet?

In der WHI-Östrogen-Alone-Substudie (Daily CE [0,625 mg] -Alone gegen Placebo) bestand ein höheres relatives Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von über 65 Jahren [siehe Klinische Studien ].

Die Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative in der Frauen

In den Launenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen zu entwickeln, die im Vergleich zu Placebo Östrogen plus Progestin oder Östrogen-Alone erhielten. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund für jüngere Frauen nach der Menopause gilt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

Da beide Nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist es nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten ⁸ [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Studien ].

Referenzen

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2. Hsia J et al. Konjugierte Equinülene und koronare Herzerkrankungen. Arch int med. 2006; 166: 357365.

3. Cushman M et al. Östrogen plus Progestin und Risiko einer venösen Thrombose. Jama. 2004; 292: 15731580.

4. Curb JD et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Einfluss von Östrogen und Progestin auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden postmenopausalen Frauen. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML et al. Auswirkungen von konjugierten Equine -Östrogenen auf Brustkrebs und Mammographie -Screening bei Frauen nach der Menopause mit Hysterektomie. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Auswirkungen von Östrogen plus Progestin auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene diagnostische Verfahren. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Konjugierte Equine -Östrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichte kognitive Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Überdosierungsinformationen für Activella

Überdosierung von Östrogen plus Progestogen kann Übelkeit verursachen, die Brustzeitbauchschmerzen schlägt und Müdigkeit und Entzugblutungen bei Frauen auftreten können. Die Behandlung der Überdosierung besteht aus dem Absetzen der Aktiva -Therapie mit einer angemessenen symptomatischen Versorgung.

Kontraindikationen für Activella

Activella is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Brust cancer or history of Brustkrebs [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Östrogenabhängige Neoplasie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Aktive DVT PE oder Geschichte dieser Bedingungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankungen (zum Beispiel Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Bekannte anaphylaktische Reaktion Angioödeme oder Überempfindlichkeit gegen Activella
• Leberbeeinträchtigung oder Krankheit
• Protein -C -Protein oder Antithrombin -Mangel oder andere bekannte thrombophile Störungen

Klinische Pharmakologie for Activella

Wirkungsmechanismus

Endogene Östrogene sind weitgehend für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären sexuellen Merkmale verantwortlich. Obwohl zirkulierende Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht der metabolischen Interkonversionen existieren, ist Estradiol das wichtigste intrazelluläre menschliche Östrogen und ist wesentlich wirksamer als sein Metaboliten -Estron und Östriol auf dem Rezeptorebene.

Die primäre Östrogenquelle bei normalen zykling erwachsenen Frauen ist der Ovarialfollikel, der täglich 70 bis 500 mcg Östradiol abhängig von der Phase des Menstruationszyklus absättigt. Nach der Wechseljahre erzeugt sich das meiste endogene Östrogen durch Umwandlung von Androstenedion, das vom Nebennierenrinde in Estron in den peripheren Geweben sekretiert wird. So sind Estron und die sulfatkonjugierte Form Estronsulfat die am häufigsten vorkommenden zirkulierenden Östrogene bei Frauen nach der Menopause.

Östrogene wirken durch die Bindung an Kernrezeptoren in östrogen ansprechenden Geweben. Bisher wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren proportional von Gewebe zu Gewebe.

Zirkulierende Östrogene modulieren die Hypophysensekretion der Gonadotropine, die durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus luteinisierendes Hormon (LH) und FSH ist. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Hormone, die bei Frauen nach der Menopause beobachtet werden.

Progestinverbindungen verbessern die zelluläre Differenzierung und lehnen im Allgemeinen den Wirkungen von Östrogenen ab, indem sie die Östrogenrezeptorspiegel verringern, indem der lokale Metabolismus von Östrogenen auf weniger aktive Metaboliten oder induzierende Genprodukte, die die zellulären Reaktionen auf Östrogen stumpft, erhöht. Progestine üben ihre Wirkungen in Zielzellen aus, indem sie an spezifische Progesteronrezeptoren binden, die mit Progesteron -Antwortelementen in Zielgenen interagieren. Progesteronrezeptoren wurden im weiblichen Reproduktionstraktbrusthypophysenhypothalamus und im Zentralnervensystem identifiziert.

Pharmakodynamik

Im Allgemeinen prognostiziert eine Serumöstrogenkonzentration weder die therapeutische Reaktion einer einzelnen Frau auf Activella noch ihr Risiko für unerwünschte Ergebnisse. Ebenso sind Expositionsvergleiche über verschiedene Östrogenprodukte hinweg, um die einzelnen Frau in die Wirksamkeit oder Sicherheit zu schließen, möglicherweise nicht gültig.

Pharmakokinetik

Absorption

Östradiol

Östradiol is absorbed through the gastrointestinal tract. Following oral administration of Activella tablets peak plasma estradiol concentrations are reached within 5 to 8 hours. The oral bioavailability of estradiol following administration of Activella 1 mg/0,5 mg when compared to a combination oral solution is 53%. Administration of Activella 1 mg/0,5 mg with food did not modify the bioavailability of estradiol.

Norethindrone Acetat

Nach oraler Verabreichung wird Norethindrone -Acetat absorbiert und in Norethindrone transformiert. Norethindrone erreicht eine Spitzenplasmakonzentration innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden nach Verabreichung von Activella -Tabletten. Die orale Bioverfügbarkeit von Norethindrone nach Verabreichung von Activella 1 mg/0,5 mg im Vergleich zu einer mündlichen Kombinationslösung beträgt 100%. Die Verabreichung von Activella 1 mg/0,5 mg mit Nahrung erhöht Norethindrone AUC0-72 um 19% und verringert Cmax um 36%.

Die pharmakokinetischen Parameter von Östradiol (E2) Estron (E1) und Norethindron (NET) nach oraler Verabreichung von 1 Activella 1 mg/0,5 mg oder 2 Activella 0,5 mg/0,1 mg Tablette (en) zu gesunden postmenopausalen Frauen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter nach Verabreichung von 1 Tablette von Activella 1 mg/0,5 mg oder 2 Tabletten von Activella 0,5 mg/0,1 mg an gesunde Frauen nach der Menopause

Nach kontinuierlicher Dosierung mit einmal täglicher Verabreichung von Activella 1 mg/0,5 mg Serumkonzentrationen von Östradiol-Östron und Norethindron erreichten innerhalb von zwei Wochen einen stationären Zustand mit einer Akkumulation von 33 bis 47% über den Konzentrationen nach einer einzelnen Dosisverabreichung. In den Abbildungen 1a und 1b sind nicht angepasste zirkulierende Konzentrationen von E2 E1 und NET während der Behandlung von 1 mg/0,5 mg im stationären Zustand (Dosierung zum Zeitpunkt 0) angegeben.

Abbildung 1A: mittlere Grundlinienkonzentrationsprofile für Östradiol und Estronserum nach mehreren Dosen von Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Abbildung 1B: mittlere Basis-Basis-nicht-nicht-orethindrone-Serumkonzentrationszeitprofil nach mehreren Dosen von Activella 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Verteilung

Östradiol

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und werden im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons gefunden. Östradiol zirkuliert im Blut, das an SHBG (37%) und Albumin (61%) gebunden ist, während nur ungefähr 1 bis 2%ungebunden ist.

Norethindrone Acetat

Norethindrone bindet auch in ähnlichem Maße mit SHBG (36%) und Albumin (61%).

Stoffwechsel

Östradiol

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht der metabolischen Interkonversionen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Östradiol wird reversibel in Estron umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, einem Hauptmetaboliten im Harn. Östrogene werden auch eine enterohepatische Rezirkulation durch Sulfat- und Glucuronidkonjugation in der Leber -Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und die Hydrolyse im Darm gefolgt von einer Reabsorption unterzogen. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Estronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Norethindrone Acetat

Die wichtigsten Metaboliten von Norethindron sind Isomere von 5α-Dihydro-Norethindron und Tetrahydronorethindron, die hauptsächlich im Urin als Sulfat oder Glucuronid-Konjugate ausgeschieden werden.

Ausscheidung

Östradiol

Östradiol estrone Und estriol are excreted in the urine along with glucuronide Und sulfate conjugates. The half-life of estradiol following single dose administration of Activella 1 mg/0,5 mg is 12 to 14 hours.

Norethindrone Acetat

Die terminale Halbwertszeit von Norethindrone beträgt ungefähr 8 bis 11 Stunden.

Klinische Studien

Auswirkungen auf vasomotorische Symptome bei postmenopausalen Frauen

In einer 12-wöchigen randomisierten klinischen Studie mit 92 Probanden wurde Activella 1 mg/0,5 mg mit 1 mg Östradiol und Placebo verglichen. Die mittlere Anzahl und Intensität heißer Flushes war sowohl in der Activella 1 mg/0,5 mg als auch in der 1 mg Östradiolgruppe im Vergleich zu Placebo von Ausgangswert bis Woche 4 und 12 signifikant reduziert (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: mittlere wöchentliche Anzahl mittelschwerer und schwerer heißer Flushes in einer 12-wöchigen Studie

In einer in Europa durchgeführten Studie wurden insgesamt 577 postmenopausale Frauen entweder Activella 0,5 mg/0,1 mg 0,5 mg E2/0,25 mg Neta oder Placebo für 24 Wochen der Behandlung zufällig zugeordnet. Die mittlere Anzahl und Schweregrad der heißen Flushs war in Woche 4 und Woche 12 in der Activella 0,5 mg/0,1 mg (siehe Abbildung 3) und 0,5 mg E2/0,25 mg Neta -Gruppen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert.

Abbildung 3: mittlere Anzahl mittelschwerer bis schwerer heißer Flushes für Wochen 0 bis 12

Auswirkungen auf das Endometrium bei Frauen nach der Menopause

Activella 1 mg/0,5 mg reduced the incidence of estrogen-induced endometrial hyperplasia at 1 year in a rUndomized controlled clinical trial. This trial enrolled 1176 postmenopausal women who were rUndomized to one of 4 arms: 1 mg estradiol unopposed (n = 296) 1 mg e2 + 0.1 mg NETA (n = 294) 1 mg e2 + 0.25 mg NETA Und Activella 1 mg/0,5 mg (n = 295). At the end of the study endometrial biopsy results were available for 988 women. The results of the 1 mg estradiol unopposed arm compared to Activella 1 mg/0,5 mg are shown in Table 4.

Tabelle 4: Inzidenz der Endometriumhyperplasie mit ungehindertem Östradiol und Activella 1 mg/0,5 mg in einer 12-monatigen Studie

Auswirkungen auf Uterusblutung oder Fleckung bei Frauen nach der Menopause

Während der ersten Monate der Therapie traten unregelmäßige Blutungen oder Spotten bei einer Activella 1 mg/0,5 mg Behandlung auf. Die Blutungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit und nach 12 Monaten Behandlung mit Activella 1 mg/0,5 mg, etwa 86 Prozent der Frauen amenorrhoisch (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Patienten, die mit Activella 1 mg/0,5 mg mit kumulativer Amenorrhoe im Laufe des Zeitanteils von Frauen behandelt wurden, ohne Blutungen oder Spotten in einem Zyklus durch Zyklus 13 zur Behandlung von Populations -Locf

Hinweis: Der Prozentsatz der Patienten, die in einem bestimmten Zyklus und durch Zyklus 13 amenorrhoisch waren, wird gezeigt. Wenn Daten fehlten, wurde der Blutungswert aus dem letzten gemeldeten Tag vorangetrieben (loCF).

In der klinischen Studie mit Activella waren 0,5 mg/0,1 mg 88 Prozent der Frauen nach 6 Monaten Behandlung amenorrhoisch (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5: Patienten, die mit Activella mit 0,5 mg/0,1 mg mit kumulativer Amenorrhoe im Laufe des Zeitanteils von Frauen behandelt wurden, ohne Blutungen oder Spotten in einem Zyklus durch Zyklus 6 zur Behandlung von Populationslod

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte bei Frauen nach der Menopause

Die Ergebnisse von zwei randomisierten multizentrischen Calcium-Supplementierten (500 bis 1000 mg pro Tag), placebokontrollierte 2-jährige klinische Studien haben gezeigt, dass Activella 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg bei der Verhinderung des Knochenverlusts bei Frauen nach der Menopaus wirksam sind. Insgesamt 462 Frauen nach der Menopause mit intakten Gebärmutter und Basis -BMD -Werten für Lendenwirbelsäule innerhalb von 2 Standardabweichungen des Mittelwerts bei gesunden jungen Frauen (T -Score> -2,0) wurden aufgenommen. In a US trial 327 postmenopausal women (mean time from menopause 2.5 to 3.1 years) with a mean age of 53 years were randomized to 7 groups (0.25 mg 0.5 mg and 1 mg of estradiol alone 1 mg estradiol with 0.25 mg norethindrone acetate 1 mg estradiol with 0.5 mg norethindrone acetate and 2 mg estradiol with 1 mg Norethindrone Acetat und Placebo). In einer europäischen Studie (EU -Studie) 135 postmenopausale Frauen (mittlere Zeit von 8,4 bis 9,3 Jahren) wurden mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren auf 1 mg Estradiol mit 0,25 mg Norethindronacetat 1 mg Estradiol mit 0,5 mg Norethindrone Acetat und Placetat randomisiert. Ungefähr 58 Prozent bzw. 67 Prozent der randomisierten Probanden in den beiden klinischen Studien haben die beiden klinischen Studien abgeschlossen. Die BMD wurde unter Verwendung von Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die Activella 1 mg/0,5 mg und Östradiol von 0,5 mg mit Placebo aus den beiden Präventionsversuchen verglichen, ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 prozentuale Veränderung (Mittelwert ± SD) in der Knochenmineraldichte (BMD) für Activella 1 mg/0,5 mg und 0,5 mg E2 † (Absicht, die Analyse der letzten Beobachtung vorwärts zu behandeln)

Der Gesamtunterschied in der mittleren prozentualen Änderung der BMD an der Lumbalwirbelsäule in der US -amerikanischen Studie (1000 mg pro Tag) zwischen Activella 1 mg/0,5 mg und Placebo betrug 5,9 Prozent und zwischen Estradiol 0,5 mg und Placebo 4,4 Prozent. In der europäischen Studie (500 mg pro Tag Kalzium) betrug die Gesamtdifferenz der mittleren prozentualen Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule 6,3 Prozent. Activella 1 mg/0,5 mg und Östradiol 0,5 mg erhöhte auch BMD am Oberschenkelhals und Oberschenkelrochanter im Vergleich zu Placebo. Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule in den US -amerikanischen und europäischen klinischen Studien für Activella 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg ist in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6: prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) ± SEM der Lendenwirbelsäule (L1-L4) für Activella 1 mg/0,5 mg und Estradiol 0,5 mg (Absicht, die Analyse mit der letzten vorgezogenen Beobachtung zu behandeln)

Studien zur Gesundheitsinitiative von Frauen von Frauen

Die WHI umfasste ungefähr 27000 überwiegend gesunde Frauen nach der Menopause in zwei Substudien zur Beurteilung der Risiken und Vorteile des täglichen oralen CE (NULL,625 mg) -Alone oder in Kombination mit MPA (NULL,5 mg) im Vergleich zu Placebo bei der Vorbeugung bestimmter chronischer Krankheiten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von KHK (definiert als nicht tödlicher Mi -stiller MI und KHK -Tod) mit invasivem Brustkrebs als primäres Nebengebiet. Ein globaler Index beinhaltete das früheste Auftreten von CHD -invasiven Brustkrebs -Schlaganfall -PE -Endometriumkrebs (nur im CO -Plus -MPA -Substudy) Darmkrebs -Hüftfraktur oder -ster aufgrund anderer Ursache. Diese Substudien bewerteten die Auswirkungen von CE plus MPA oder CE-Alone nicht auf die Symptome der Wechseljahre.

WHI Östrogen plus Progestin -Substudie

Die WHI Östrogen plus Progestin -Substudie wurde früh gestoppt. Nach der vordefinierten Stoppregel nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 5,6 Jahren Behandlung übertraf das erhöhte Risiko eines invasiven Brustkrebs und kardiovaskulären Ereignisse die angegebenen Vorteile, die im globalen Index enthalten sind. Das absolute überschüssige Risiko von Ereignissen im globalen Index betrug 19 pro 10000 Frauenjahre.

Für die im WHI Global Index enthaltenen Ergebnisse, die nach 5,6 Jahren nach Follow-up die absoluten Überschussrisiken pro 10000 Frauenjahre in der mit CE und MPA behandelten Gruppe erreichten, waren 7 weitere KH-Ereignisse mehr.

Die Ergebnisse der CE-Plus-MPA-Substudie, zu der 16608 Frauen gehörten (durchschnittlich 5,9 Prozent hispanischer 3,9 Prozent anderer 5,9-prozent-Weiß-6,8-prozent-Gewinne von 83,9 Prozent) sind in Tabelle 6 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln zentral beurteilte Daten nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 5,6 Jahren wider.

Tabelle 6: Relatives und absolutes Risiko im Östrogen plus Progestin -Substudie von WHI bei einem Durchschnitt von 5,6 Jahren ^ab

Der Zeitpunkt der Initiierung von Östrogen plus Progestin -Therapie im Vergleich zum Beginn der Wechseljahre kann das Gesamtrisiko -Nutzen -Profil beeinflussen. Das WHI-Östrogen plus Progestin-Substudie nach Alter zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zum verringerten Risiko für die Gesamtmortalität [Hazard-Verhältnis (HR) 0,69 (95 Prozent CI 0,44-1,07)].

Amlodipin Beylat 5 mg pro Tablette

WHI Östrogen-Alone-Substudie

Die WHI-Östrogen-Alone-Substudie wurde früh gestoppt, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und es angenommen wurde, dass keine weiteren Informationen über die Risiken und Vorteile von Östrogen-Alone in vorgegebenen primären Endpunkten erhalten würden.

Die Ergebnisse der östrogen-Alone-Substudie, zu der 10739 Frauen (durchschnittlich 63 Jahre Alter 50 bis 79; 75,3 Prozent weiß 15,1 Prozent schwarz 6,1 Prozent hispanisch 3,6 Prozent anderer) umfassten, nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 7,1 Jahren sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Relatives und absolutes Risiko in der Östrogen-Alone-Substudie von WHI ^a

Für die im WHI Global Index enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Überschussrisiko pro 10000 Frauenjahre in der mit CE-Alone behandelten Gruppe 12 weitere Schlaganfälle, während die absolute Risikominderung pro 10000 Frauenjahre 7 weniger Hüftfrakturen betrug. ⁹ Das absolute überschüssige Risiko von Ereignissen, die im globalen Index enthalten sind, waren nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10000 Frauenjahre. Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Gesamtmortalität.

Kein Gesamtunterschied für primäre KHK-Ereignisse (nicht tödliche MI Stille MI und KHK-Tod) und invasive Brustkrebs-Inzidenz bei Frauen, die CE-Alone erhielten, wurde in endgültigen zentral beurteilten Ergebnissen aus der Östrogen-Alone-Substudie nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7,1 Jahren berichtet.

Zentral beschlagnahmte Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der östrogen-Alone-Substudie nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7,1 Jahren gaben keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung des Schlaganfall-Subtyps oder der Schwere, einschließlich tödlicher Schlaganfälle bei Frauen, die CE-Alone erhielten. Östrogen-Alone erhöhte das Risiko für ischämisches Schlaganfall, und dieses überschüssige Risiko war in allen untersuchten Untergruppen von Frauen vorhanden. ¹⁰

Der Zeitpunkt der Initiierung der Östrogen-Alone-Therapie im Vergleich zum Beginn der Wechseljahre kann das Gesamtrisiko-Nutzenprofil beeinflussen. Die nach Alter geschichtete WHI-Östrogen-Alone-Substudie zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zum verringerten Risiko für KHK [HR 0,63 (95 Prozent CI 0,36-1,09)] und die Gesamtmortalität [HR 0,71 (95 Prozent CI 0,46-1,11)].

Gedächtnisstudie von Frauen Gesundheitsinitiative

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (primary Ergebnis) im Vergleich zu Placebo.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA gegenüber Placebo 2,05 (95 Prozent CI 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA gegenüber Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste Alzheimer -Krankheit (AD) -Vaskuläre Demenz (VAD) und gemischte Typen (Merkmale von AD und VAD). Die häufigste Klassifizierung wahrscheinlicher Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebo -Gruppe war AD. Da die Zusatzstudie bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist es nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die Laune Östrogen-Alon-Ancillarstudie an der WHI-Studie umfasste 2947 überwiegend gesunde hysterektomisierte postmenopausale Frauen von 65 bis 79 Jahren (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und waren 75 Jahre lang 75 Jahre alt und älter), um die Wirkung der Auswirkungen der täglichen (NULL,625 mg) (NULL,625 mg) (NULL,625 mg) zu bewerten (NULL,625 mg). Ergebnis) im Vergleich zu Placebo.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-Alone gegenüber Placebo 1,49 (95 Prozent CI 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-Alone gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10000 Frauenjahre. Wahrscheinliche Demenz im Sinne dieser Studie umfasste AD -VAD- und Mischtypen (mit Merkmalen von AD und VAD). Die häufigste Klassifizierung wahrscheinlicher Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebo -Gruppe war AD. Da die Zusatzstudie bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist es nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wenn Daten aus den beiden Populationen wie geplant im Launenprotokoll geplant waren, betrug das gemeldete relative Risiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent CI 1,19-2,60). Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich im ersten Jahr der Behandlung. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Referenzen

9. Jackson Rd et al. Auswirkungen von konjugiertem Equine -Östrogen auf das Risiko von Frakturen und BMD bei Frauen nach der Menopause mit Hysterektomie: Ergebnisse der randomisierten Studie der Frauengesundheitsinitiative. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix SL et al. Auswirkungen von konjugiertem Equine -Östrogen auf Schlaganfall in der Gesundheitsinitiative der Frauen. Verkehr. 2006; 113: 2425-2434.

Patienteninformationen für Activella

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.