Bafiertam

Beschreibung für Bafierertam

Bafiertam enthält das Wirkstoffmonomethylfumarat, ein ungesättigter Monomethylester. Es ist auch durch seinen chemischen Namen Fumarsäure Monomethylester (C) bekannt ₅ H ₆ O ₄ ). Es hat die folgende Struktur:

Monomethylfumarat ist ein weißes bis achftes Pulver, das in Wasser mit einer molekularen Masse von 130,10 stark löslich ist.

Kaliumcitrat 10 meq tb

Bafierertam wird als weiche Gelatine-Kapseln verzögerter Release-Kapseln für orale Verabreichung bereitgestellt, die 95 mg Monomethylfumarat enthält, die aus folgenden inaktiven Inhaltsstoffen bestehen: Glyceryl-Caprylat/Caprat; Milchsäure; Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl; und Povidone K30. Die mit schwarze Tinte gedruckte Kapselschale enthält die folgenden inaktiven Zutaten: Gelatine; Lösung von Sorbitanen und Sorbitol; und Titandioxid. The coating system includes the following inactive ingredients: colloidal anhydrous silica GMCC Type 1 mono and di-glycerides hypromellose type 2910 methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer polyethylene glycol (MW=400) polyvinyl alcohol part hydrolyzed sodium bicarbonate sodium lauryl sulfate talc titanium dioxide and triethyl Citrate.

Verwendung für Bafierertam

Bafiertam ist für die Behandlung von rezidivierenden Formen der Multipler Sklerose (MS) angezeigt, um klinisch isolierte Syndrom-Rückfall-Remitting-Erkrankungen und aktive sekundäre progressive Erkrankungen bei Erwachsenen einzubeziehen.

Dosierung für Bafierertam

Blutuntersuchungen vor Beginn von Bafierertam

Erhalten Sie Folgendes vor der Behandlung mit Bafierertam:

• Eine vollständige Blutkörperchenzahl (CBC) einschließlich Lymphozytenzahl [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Serumaminotransferase alkalische Phosphatase- und Gesamtbilirubin -Spiegel [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosierungsinformationen

Die Startdosis für Bafierertam beträgt 7 Tage zweimal täglich 95 mg. Nach 7 Tagen sollte die Dosierung zweimal täglich auf die Erhaltungsdosis von 190 mg (als zwei 95 mg Kapseln verabreicht) erhöht werden. Temporäre Dosierungsreduzierungen auf 95 mg zweimal täglich können für Personen in Betracht gezogen werden, die die Erhaltungsdosis nicht tolerieren. Innerhalb von 4 Wochen sollte die empfohlene Dosierung von 190 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Die Einstellung von Bafierertam sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht in der Lage sind, zur Erhaltungsdosis zurückzukehren. Die Verabreichung von nichtentisch beschichtetem Aspirin (bis zu einer Dosis von 325 mg) 30 Minuten vor der Dosierung von Bafierertam kann die Inzidenz oder Schwere des Spülens verringern [siehe Klinische Pharmakologie ].

Verwaltungsanweisungen

Schlucke Bafierertam -Kapseln ganz und intakt. Zerquetschen Sie den Inhalt nicht mit Lebensmitteln. Bafierertam kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Blutuntersuchungen zur Bewertung der Sicherheit nach Beginn von Bafierertam

Erhalten Sie eine vollständige Blutkreistzahl (CBC), einschließlich der Lymphozytenzahl 6 Monate nach Beginn von Bafierertam und dann alle 6 bis 12 Monate danach, wie klinisch angegeben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Erhalten Sie Serumaminotransferase -alkalische Phosphatase- und Gesamt -Bilirubin -Spiegel während der Behandlung mit Bafiertam wie klinisch angegeben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Bafierertam ist als weiche Gelatine-Kapseln verzögerter Release-Kapseln mit 95 mg Monomethylfumarat erhältlich. Die 95 -mg -Kapsel ist weiß undurchsichtig, oval beschichtet und mit 95 in schwarzer Tinte am Körper gedruckt.

Bafierertam ist als weiche Gelatine-Kapseln verzögerter Release-Kapseln mit 95 mg Monomethylfumarat erhältlich. Die 95 -mg -Kapseln sind weißes undurchsichtiges ovales und mit 95 in schwarzer Tinten auf dem Körper gedruckter 95 gedruckt.

BAFIERTAM ist wie folgt erhältlich:

95 mg Kapseln : Flasche mit 120 Kapseln ( NDC 69387-001-01).

Lagerung und Handhabung

Ungeöffnete Flasche

Lagern Sie ungeöffnete Flaschen im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (35 ° F bis 46 ° F). NICHT einfrieren. Unter diesen Bedingungen ist Bafierertam bis zum Ablaufdatum stabil auf dem Paket.

Geöffnete Flasche

Geöffnete Flaschen können bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F) gelagert werden; Exkursionen zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) zulässig [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions BAFIERTAM is stable for 3 months.

Kapseln können deformiert werden, wenn sie bei hohen Temperaturen gehalten werden.

Hergestellt von: Banner Life Sciences LLC High Point NC 27265. Überarbeitet: Jan 2023

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Nebenwirkungen für Bafierertam

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Anaphylaxie und Angioödem [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Herpes Zoster und andere ernsthafte opportunistische Infektionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Lymphopenie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Leberverletzung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Flushing [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen Daten wurden unter Verwendung von Dimethylfumarat -Delelease -Kapseln (das Prodrug von Bafierertam) erhalten.

Nebenwirkungen in Placebo-kontrollierten Versuchen mit Dimethylfumarat

In den beiden gut kontrollierten Studien, die nachweisen, dass Effektivität 1529 Patienten mit Dimethylfumarat mit einer Gesamtbelastung von 2244 Personen Jahren erhielten [siehe Klinische Studien ].

Die in Tabelle 1 dargestellten nachteiligen Reaktionen basieren auf Sicherheitsinformationen von 769 Patienten mit Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich und 771 mit Placebo behandelte Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10% und ≥2% mehr als Placebo) für Dimethylfumarat waren spülende Bauchschmerzdurchfall und Übelkeit

Tabelle 1: Nebenwirkungen in Studie 1 und 2, die für Dimethylfumarat bei ≥ 2% höherer Inzidenz als Placebo berichtet

Magen -Darm

Dimethylfumarat verursachte GI -Ereignisse (z. B. Übelkeit Erbrechen durch Durchfallbauchschmerzen und Dyspepsie). In klinischen Studien war die Inzidenz von GI -Ereignissen im Verlauf der Behandlung (hauptsächlich im ersten Monat) höher und verringerte sich im Vergleich zu Placebo im Laufe der Zeit bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden. Vier Prozent (4%) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und weniger als 1% der Patienten, die auf Placebo aufgrund von Magen -Darm -Ereignissen abgebrochen wurden. Die Inzidenz schwerwiegender GI -Ereignisse betrug 1% bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden.

Lebertransaminasen

Eine erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Dimethylfumarat behandelt wurden <3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both dimethyl fumarate and in patients on placebo and were balanced between the groups. There were no elevations in transaminases ≥3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 -mal der uln. Diskontinuationen aufgrund erhöhter hepatischer Transaminasen waren <1% and were similar in patients treated with dimethyl fumarate or placebo.

Eosinophilie

In den ersten 2 Monaten der Therapie mit Dimethylfumarat wurde ein vorübergehender Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen beobachtet.

Nebenwirkungens In Studies With BAFIERTAM (Monomethyl Fumarate)

In klinischen Studien wurden insgesamt 178 gesunde Probanden einzelne Dosen Bafierertam erhalten. Das unerwünschte Reaktionsprofil von Bafierertam stimmte mit der Erfahrung in den placebokontrollierten klinischen Studien mit Dimethylfumarat überein. Die Einnahme von Bafierertam ohne Nahrung kann die Inzidenz von GI -Ereignissen verringern.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Dimethylfumarat nach der Genehmigung (dem Prodrug von Bafierertam) identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Magen -Darm Disorders : Akute Pankreatitis.

Lebererkrankungen : Leberfunktionsanomalien (Erhöhungen der Transaminasen ≥ 3 -fache ULN mit gleichzeitigen Erhöhungen des Gesamtbilirubins> 2 -mal uln) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Infektionen und Befall : Herpes -Zoster -Infektion und andere schwerwiegende opportunistische Infektionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Atemstillstand und Mediastinalstörungen : Rhinorrhoe.

Haut und subkutan : Alopezie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Bafierertam

Gleichzeitig Dimethylfumarat oder Diroximel Fumarat

Sowohl Dimethylfumarat als auch Diroximel -Fumarat werden zu Monomethylfumarat metabolisiert. Daher ist Bafiertam bei Patienten kontraindiziert, die derzeit Dimethylfumarat oder Diroximel Fumarat einnehmen. Bafiertam kann am Tag nach Absetzen eines dieser Medikamente initiiert werden.

Warnungen für Bafierertam

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Bafierertam

Anaphylaxie und Angioödem

BAFIERTAM can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs and symptoms in patients taking dimethyl fumarate (the prodrug of BAFIERTAM) have included Schwierigkeiten beim Atmen urticaria and swelling of the throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue BAFIERTAM and seek immediate medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist bei Patienten mit MS aufgetreten, die mit Dimethylfumarat (dem Prodrug von Bafierertam) behandelt wurden. PML ist eine opportunistische virale Infektion des durch das JC -Virus (JCV) verursachten Gehirns, die typischerweise nur bei Patienten auftritt, die immunokt, und die normalerweise zum Tod oder zur schweren Behinderung führt. Bei einem Patienten, der 4 Jahre lang Dimethylfumarat erhielt, trat ein tödlicher Fall von PML auf, während er sich in eine klinische Studie angemeldet hatte. Während der klinischen Studie erlebte der Patient eine längere Lymphopenie (Lymphozytenzahlen überwiegend <0.5x10 ⁹ /L für 3,5 Jahre) während der Dimethylfumarat [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function and had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML ist auch bei Patienten aufgetreten, die Dimethylfumarat im Nachmarkting in Gegenwart einer Lymphopenie (in Gegenwart von Lymphopenie ( <0.9x10 ⁹ /L). Während die Rolle der Lymphopenie in diesen Fällen ungewiss ist, sind die PML -Fälle bei Patienten mit Lymphozytenzahlen überwiegend aufgetreten <0.8x10 ⁹ /L beharrt länger als 6 Monate.

Beim ersten Anzeichen oder Symptom, der auf PML hindeutet, hält Bafierertam zurück und führt eine geeignete diagnostische Bewertung durch. Typische Symptome, die mit PML verbunden sind, sind unterschiedliche Fortschritte über Tage bis Wochen und umfassen progressive Schwäche auf einer Seite des Körpers oder der Ungeschicklichkeit der Gliedmaßenstörungen des Sehens und der Veränderungen des Denkgedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Die Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT) können vor klinischen Anzeichen oder Symptomen ersichtlich sein. Fälle von PML diagnostiziert auf der Grundlage von MRT -Befunden und dem Nachweis von JCV -DNA in der Cerebrospinalflüssigkeit in Abwesenheit klinischer Anzeichen oder Symptome, die für PML spezifisch sind, wurden bei Patienten berichtet, die mit anderen mit PML verbundenen MS -Medikamenten behandelt wurden. Viele dieser Patienten wurden anschließend mit PML symptomatisch. Daher kann die Überwachung mit MRT auf Anzeichen, die mit PML übereinstimmen können, nützlich sein, und alle verdächtigen Befunde sollten zu weiteren Untersuchungen führen, um eine frühzeitige Diagnose von PML zu ermöglichen, falls vorhanden. Eine niedrigere Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit PML wurde nach Absetzen eines anderen MS-Medikaments im Zusammenhang mit PML bei Patienten mit PML berichtet, die im Vergleich zu Patienten mit PML mit charakteristischen klinischen Anzeichen und Symptomen bei der Diagnose anfänglich asymptomatisch waren. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf eine frühzeitige Erkennung und Abnahme der MS -Behandlung oder auf Unterschiede in der Krankheit bei diesen Patienten zurückzuführen sind.

Herpes Zoster und andere ernsthafte opportunistische Infektionen

Schwere Fälle von Herpes Zoster sind mit Dimethylfumarat (dem Prodrug von Bafierertam) aufgetreten, einschließlich disseminierter Herpes Zoster Herpes Zoster Ophthalmicus Herpes Zoster Meningoencephalitis und Herpes Zoster Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie die Patienten auf Bafierertam auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster eine angemessene Behandlung für Herpes -Zoster auftritt, sollte Zoster verabreicht werden.

Andere schwerwiegende opportunistische Infektionen sind mit Dimethylfumarat aufgetreten, einschließlich Fälle von schweren viralen (Herpes -Simplex -Virus -West -Nil -Virus -Cytomegalovirus) -Pilzen (Candida und Aspergillus) und bakterielle (Nocardia listeria monocytogenes mycobacterium tubercuosis). Diese Infektionen wurden bei Patienten mit verringerten absoluten Lymphozytenzahlen (ALC) sowie bei Patienten mit normalem ALC berichtet. Diese Infektionen haben die Hirnmeningen aus Magen -Darm -Takt -Lungenhaut und Ohr beeinflusst. Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die mit einer dieser Infektionen übereinstimmen, sollten eine sofortige diagnostische Bewertung durchführen und eine angemessene Behandlung erhalten.

Betrachten Nebenwirkungen ].

Lymphopenie

BAFIERTAM may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials with dimethyl fumarate (the prodrug of BAFIERTAM) mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with dimethyl fumarate and then remained stable. Four weeks after stopping dimethyl fumarate mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of dimethyl fumarate patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x10 ⁹ /L (Untergrenze von normalem 0,91 x 10 ⁹ /L). Die Inzidenz von Infektionen (60% gegenüber 58%) und schwerwiegende Infektionen (2% gegenüber 2%) war bei Patienten, die mit Dimethylfumarat bzw. Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen gab es keine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen <0.8x10 ⁹ /L oder <0.5x10 ⁹ /L in kontrollierten Studien, obwohl ein Patient in einer Verlängerungsstudie PML im Umfeld einer längeren Lymphopenie entwickelte (Lymphozytenzahlen überwiegend <0.5x10 ⁹ /L für 3,5 Jahre) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

In kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Dimethylfumarat 2% der Patienten verzeichneten Lymphozytenzahlen <0.5 x 10 ⁹ /L für mindestens sechs Monate und in dieser Gruppe blieb die Mehrheit der Lymphozytenzahlen <0.5x10 ⁹ /L mit fortgesetzter Therapie. Bei Patienten mit bereits bestehenden Lymphozytenzahlen wurden weder Bafierertam noch Dimethylfumarat untersucht. Erhalten Sie eine CBC, einschließlich der Lymphozytenzahl, bevor Sie die Behandlung mit Bafierertam 6 Monaten nach Beginn der Behandlung und dann alle 6 bis 12 Monate danach und wie klinisch angegeben initiieren. Betrachten Sie die Unterbrechung von Bafierertam bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von weniger als 0,5 x 10 ⁹ /L beharrt länger als sechs Monate. Angesichts des Potenzials für eine verzögerte Wiederherstellung der Lymphozytenzahlen erhalten weiterhin die Lymphozytenzahlen bis zur Genesung, wenn Bafierertam aufgrund von Lymphopenie abgesetzt oder unterbrochen wird. Erwägen Sie, die Behandlung von Patienten mit schwerwiegenden Infektionen bis zur Lösung vorzunehmen. Entscheidungen darüber, ob Bafierertam neu gestartet werden soll oder nicht, sollten auf der Grundlage klinischer Umstände individualisiert werden.

Leberverletzung

Klinisch signifikante Fälle von Leberschäden wurden bei Patienten mit Dimethylfumarat (dem Prodrug von Bafierertam) im Postmarkting -Umfeld berichtet. Der Beginn lag zwischen einigen Tagen und mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat. Anzeichen und Symptome einer Leberverletzung, einschließlich der Erhöhung der Serumaminotransferasen auf mehr als 5-fach die Obergrenze des Normalen und Erhöhung des Gesamtbilirubins bis zu einem 2-fachen der Obergrenze von Normalen wurden beobachtet. Diese Anomalien wurden beim Absetzen der Behandlung aufgelöst. Einige Fälle erforderten einen Krankenhausaufenthalt. Keiner der gemeldeten Fälle führte zu einer Lebertransplantation oder dem Tod von Leberversagen. Die Kombination aus neuen Serumaminotransferase-Erhöhungen mit erhöhten Bilirubinspiegeln, die durch medikamenteninduzierte hepatozelluläre Verletzung verursacht werden, ist jedoch ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberverletzungen, der bei einigen Patienten zu einer akuten Leberverpflanzung oder zum Tod führen kann.

Erhöhungen der Lebertransaminasen (die meisten nicht mehr als das Dreifache der Obergrenze der Normalen) wurden während kontrollierter Versuche mit Dimethylfumarat beobachtet [siehe Nebenwirkungen ].

Erhalten Sie vor der Behandlung mit Bafierertam und während der Behandlung die Serumaminotransferase -alkalische Phosphatase (ALP) und die gesamten Bilirubinspiegel und während der Behandlung klinisch angegeben. Bafierertam einstellen, wenn klinisch signifikante Leberverletzungen durch Bafierertam vermutet werden.

Spülen

BAFIERTAM may cause spülen (e.g. warmth redness Juckreiz and/or burning sensation). In clinical trials of dimethyl fumarate (the prodrug of BAFIERTAM) 40% of dimethyl fumaratetreated patients experienced spülen. Spülen symptoms generally began soon after initiating dimethyl fumarate and usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced spülen it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued dimethyl fumarate for spülen and <1% had serious spülen symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Studies with dimethyl fumarate show that administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to dosing may reduce the incidence or severity of spülen [see Klinische Pharmakologie ]. In the BAFIERTAM studies the presence of food did not impact the incidence of spülen.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Dosierung

Informieren Sie die Patienten, dass sie bei Beginn der Behandlung eine Stärke von Bafierertam zur Verfügung stellen: Nehmen Sie eine Kapsel für die 7 -Tage -Starterdosis und zwei Kapseln für die Erhaltungsdosis, die beide zweimal täglich eingenommen werden sollen. Informieren Sie die Patienten, um Bafierertam -Kapseln und intakt zu schlucken. Informieren Sie die Patienten, den Inhalt der Kapsel nicht mit Lebensmitteln zu zerquetschen oder zu mischen. Informieren Sie die Patienten, dass Bafiertam mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Anaphylaxie und Angioödem

Raten Sie den Patienten, Bafierertam abzubrechen und medizinische Versorgung zu suchen, wenn sie Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie oder Angioödem entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Informieren die Patienten, dass bei Patienten, die Dimethylfumarat erhielten (das Prodrug von Monomethylfumarat), progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) aufgetreten ist. Informieren Sie den Patienten, dass PML durch ein Fortschreiten der Defizite gekennzeichnet ist und in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder schwerer Behinderung führt. Weisen Sie den Patienten an, wie wichtig es ist, seinen Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn sie Symptome entwickeln, die auf PML deuten. Informieren Sie den Patienten, dass typische Symptome, die mit PML verbunden sind Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Herpes Zoster und andere ernsthafte opportunistische Infektionen

Informieren Sie Patienten, dass Herpes Zoster und andere schwerwiegende opportunistische Infektionen bei Patienten aufgetreten sind, die Dimethylfumarat erhalten haben. Weisen Sie den Patienten an, wie wichtig es ist, ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit Herpes Zoster oder anderen schwerwiegenden opportunistischen Infektionen entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Lymphozytenzahlen

Informieren Sie die Patienten, dass Bafiertam die Lymphozytenzahlen verringern kann. Vor Beginn der Therapie sollte eine Blutuntersuchung durchgeführt werden. Blutuntersuchungen werden auch nach 6 Monaten Behandlung alle 6 bis 12 Monate danach und wie klinisch angegeben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Nebenwirkungen ].

Leberverletzung

Informieren Sie die Patienten, dass Bafierertam zu Leberverletzungen führen kann. Weisen Sie Patienten an, die mit Bafierertam behandelt wurden, ihren Gesundheitsdienstleister alle Symptome, die auf Leberverletzungen hinweisen können, unverzüglich zu melden, einschließlich Müdigkeit Anorexie Right Upper Bauchempfänger, dunkle Urin oder Gelbsucht. Ein Bluttest sollte vor Beginn der Therapie und während der Behandlung wie klinisch angegeben erhalten werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Spülen And Magen -Darm (GI) Reactions

Spülen and GI reactions (Bauchschmerzen Durchfall and Brechreiz) are the most common reactions especially at the initiation of therapy and may decrease over time. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe spülen or GI reactions. Advise patients experiencing spülen that taking a non-enteric coated aspirin prior to taking BAFIERTAM may help [see Nebenwirkungen ].

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Schwangerschaft

Weisen Sie die Patienten an, dass sie, wenn sie schwanger sind oder planen, während der Einnahme von Bafierertam schwanger zu werden, ihren Gesundheitsdienstleister informieren [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien von Dimethylfumarat (DMF) wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen oraler Verabreichung von DMF (0 25 75 200 und 400 mg/kg/Tag) führte bis zu zwei Jahre zu einem Anstieg des nicht anänglichen Magens (Forstomach) und Nierentumoren: Plattenepithelkarzinome und Papillome der Forstomach bei Männern und Frauen bei 200 und 400 mg/kg/kg/Tag; Leiomyosarkom des Forstomachs bei 400 mg/kg/Tag bei Männern und Frauen; Nieren -tubuläre Adenome und Karzinome bei 200 und 400 mg/kg/Tag bei Männern; und Nieren -Tubulus Adenome bei 400 mg/kg/Tag bei Frauen. Die Plasma -MMF -Exposition (AUC) bei der höchsten Dosis, die nicht mit Tumoren bei Mäusen (75 mg/kg/Tag) assoziiert ist, war dem beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von MMF (380 mg/Tag) ähnlich.

Bei Ratten führte die orale Verabreichung von DMF (0 25 50 100 und 150 mg/kg/Tag) für bis zu zwei Jahre zu einer Erhöhung der Plattenepithelkarzinome und Papillome der Forestomach bei allen Dosen, die bei Männern und Frauen und bei testikulären interstitiellen (Leydig) Adenomas bei 100 und 150 mg/kg/tag/tags (Leydig) Zelladenomas getestet wurden. Plasma MMF AUC bei der niedrigsten getesteten Dosis war niedriger als beim Menschen am RHD von MMF.

Mutagenese

Monomethylfumarat (MMF) war im In -vitro -Bakterien -Reverse -Mutation -Assay (AMES) nicht mutagen. MMF war in dem In -vitro -chromosomalen Aberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung klastogen. DMF war im In -vivo -Mikronukleus -Assay bei der Ratte nicht klastogen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei männlichen Ratten hatten die orale Verabreichung von DMF (0 75 250 und 375 mg/kg/Tag) vor und während des gesamten Paarungszeitraums keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit; In der mittleren und hohen Dosen wurden jedoch Zunahme der nicht motilen Spermien beobachtet. Die No-Effect-Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Spermien ähnelt der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von DMF (480 mg/Tag) auf einer Basis der Körperoberfläche (mg/m²). MMF (380 mg/Tag) ist bioäquivalent zu DMF (480 mg/Tag).

Bei weiblichen Ratten orale Verabreichung von DMF (0 20 100 und 250 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung und der Fortsetzung des Schwangerschaftstags 7 verursachte eine Störung des Östruszyklus und eine Zunahme der Embryolethalität bei der höchsten getesteten Dosis. Die höchste Dosis, die nicht mit nachteiligen Auswirkungen (100 mg/kg/Tag) assoziiert ist, ist doppelt so hoch wie das RHD für DMF auf mg/m². MMF (380 mg/Tag) ist bioäquivalent zu DMF (480 mg/Tag).

Die Hodentoxizität (Keimdepitheldegenerationatrophie -Hypospermie und/oder Hyperplasie) wurde bei klinisch relevanten Dosen bei Mäuseratten und Hunden in subchronischer und chronischer oraler Toxizitätsstudien von DMF und in einer chronischen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die eine Kombination von vier Fumarsäure -Estern bewertet (einschließlich DMF).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen Daten zum Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Bafierertam oder Dimethylfumarat (das Prodrug von Bafierertam) bei schwangeren Frauen. Bei Tieren, die nachteilige Auswirkungen auf das Überlebenswachstum der sexuellen Reifung und die neurobehaviorale Funktion des Nachkommens überlebens Daten ].

In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%. Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.

Daten

Tierdaten

Bei Ratten, die DMF oral verabreicht wurden (0 25 100 und 250 mg/kg/Tag) während der gesamten Organogenese -Embryofetal -Toxizität (reduziertes fötales Körpergewicht und verzögerte Ossifikation) wurden bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Diese Dosis lieferte auch Hinweise auf mütterliche Toxizität (reduziertes Körpergewicht). Plasmaexposition (AUC) für Monomethylfumarat (MMF) Der wichtigste zirkulierende Metaboliten bei der Nicht-Wirkungsdosis beträgt ungefähr dreimal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von MMF (380 mg/Tag). Bei Kaninchen wurden während der Organogenese -Embryolethalität und einem verminderten Körpergewicht des Muttermütterliche oral (0 25 75 und 150 mg/ kg/ Tag) oral verabreicht (0 25 75 und 150 mg/ kg/ Tag) bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Das Plasma-AUC für MMF an der Nicht-Wirkungsdosis beträgt ungefähr fünffache, bei Menschen am RHD von MMF.

Die orale Verabreichung von DMF (0 25 100 und 250 mg/kg/Tag) an Ratten während der gesamten Organogenese und der Laktation führte zu einer erhöhten Letalität, die anhaltende Verringerung der verzögerten sexuellen Reifung des Körpergewichts (männliche und weibliche Welpen) und das testikuläre Hodengewicht bei der am höchsten getesteten Dosis verringerte. In allen Dosen wurde eine Beeinträchtigung der neurobehavioralen Beeinträchtigung beobachtet. Es wurde nicht eine Dosis für Entwicklungstoxizität identifiziert. Die niedrigste getestete Dosis war mit Plasma -AUC für MMF geringer als beim Menschen am RHD von MMF verbunden.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von DMF oder MMF in der Muttermilch. Die Auswirkungen auf das gestillte Kind und die Milchproduktion sind unbekannt.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Bafierertam und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus dem Arzneimittel oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Dimethylfumarat (das Prodrug von Bafierertam) und Bafierertam umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.

Überdosierungsinformationen für Bafierertam

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Bafierertam

BAFIERTAM is contraindicated in patients

• Mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Monomethylfumarat dimethylfumarat diroximel fumarat oder an einen der Hilfsstoffe von Bafierertam. Reaktionen können Anaphylaxie oder Angioödem umfassen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Dimethylfumarat oder Diroximel Fumarat einnehmen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Pharmakologie for Bafiertam

Wirkungsmechanismus

Der Mechanismus, durch den Monomethylfumarat (MMF) seine therapeutische Wirkung bei Multipler Sklerose ausübt, ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass MMF den Kernfaktor (erythroid-abgeleitetes 2) wie 2 (Nrf2) -Pweg in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen aktiviert. Der Nrf2 -Weg ist an der zellulären Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt. MMF wurde in vitro als Nikotinsäurerezeptor -Agonist identifiziert.

Pharmakodynamik

Potenzial zur Verlängerung des QT -Intervalls

In einer placebo kontrollierten gründlichen QT-Studie, die an gesunden Probanden mit Dimethylfumarat [dem Prodrug von Bafierertam] durchgeführt wurde, gab es keinen Hinweis darauf, dass Dimethylfumarat eine QT-Intervallverlängerung von klinischer Signifikanz verursachte (d. H. Die Obergrenze des 90% -Fach-Konfidenzintervalls für die größte placebo-angepasste Basis, die unter 10 MS untergebracht war).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik of monomethyl fumarate have previously been characterized after oral administration of its prodrug dimethyl fumarate as delayed-release capsules in healthy subjects and subjects with multiple sclerosis. After oral administration dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite monomethyl fumarate (MMF). Additional pharmacokinetic data of monomethyl fumarate were obtained after oral administration of BAFIERTAM the monomethyl fumarate delayed-release capsules in healthy subjects.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Bafierertam 190 mg (zwei 95 mg Monomethylfumarat -Verzögerungskapseln) unter Nüchternbedingungen beträgt der mittlere Tmax von MMF 4,03 Stunden; und die Peak-Plasma-Konzentration (CMAX) und die Gesamtexposition (AUC) von Monomethylfumarat sind nach oraler Verabreichung von 240 mg Dimethylfumarat-Verzögerungsrelease-Kapsel bioäquivalent.

Eine kalorienarm hohe Mahlzeit beeinflusste die Gesamtmonomethylfumarat-Plasmaexposition (AUC) nicht signifikant, verringerte jedoch die Cmax von MMF mit längerer Absorption um 20%. Der mittlere Tmax von MMF wurde durch eine hohe Fettmahlzeit von ungefähr 4,0 Stunden auf 11 Stunden verzögert.

Verteilung

Aus Studien mit Dimethylfumarat (dem Prodrug von Bafierertam) wird gezeigt, dass das scheinbare Verteilungsvolumen von MMF bei gesunden Probanden zwischen 53 und 73 l variiert. Das menschliche Plasmaproteinbindung von MMF beträgt 27-45% und unabhängig von der Konzentration.

Beseitigung

Stoffwechsel

Im Menschen tritt der Metabolismus von MMF durch den Tricarbonsäure -Zyklus (TCA) ohne Beteiligung des Cytochrom -P450 -Systems (CYP450) auf. MMF Fumaric und Zitronensäure und Glukose sind die Hauptmetaboliten von MMF im Plasma.

Ausscheidung

Aus Studien mit Dimethylfumarat (das Prodrug von Bafierertam) ist das Ausatmen des CO2 der Hauptweg der Eliminierungsstrecke für ungefähr 60% der Dimethylfumarat -Dosis. Nieren- und Fäkalien Elimination sind geringfügige Eliminationswege für MMF -Auswahl von 16% bzw. 1% der Dimethylfumarat -Dosis. Spuren von unveränderten MMF waren im Urin vorhanden.

Die Plasma-Halbwertszeit von MMF beträgt ungefähr 0,5 Stunden, und bei der Mehrheit der individuellen Verabreichung von Bafierertam 190 mg (zwei 95-mg-Monomethylfumarat-Veröffentlichungskapsules) unter Nüchternbedingungen sind nach 24 Stunden kein zirkulierender MMF vorhanden. Die Akkumulation von MMF tritt bei mehreren Dosen von Dimethylfumarat nicht auf.

Spezifische Populationen

Das Körpergewicht und Altersunterschiede erfordern keine Dosierungsanpassung.

Bei Probanden mit Leber- oder Nierenbeeinträchtigung wurden keine Studien durchgeführt. Es würde jedoch zu erwarten, dass keine Bedingung die Plasmaexposition gegenüber MMF beeinflusst, und daher ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Arzneimittelinteraktionsstudien

In In-vitro-CYP-Hemmung und -induktionsstudien oder in P-Glykoprotein-Studien wurden keine möglichen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit Dimethylfumarat oder MMF identifiziert. Einzelne Dosen von Interferon Beta-1A oder Glatirameracetat veränderten die Pharmakokinetik von MMF nicht. Aspirin verabreichte bei Dimethylfumarat die Pharmakokinetik von MMF nicht.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Verabreichung des Prodrugs von Bafierertam Dimethylfumarat mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Norelgestromin und Ethinylstradiol) löste keine relevanten Wirkungen bei der Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiven aus. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt, die andere Gestagene enthalten.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Die Nierentoxizität wurde nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat (DMF) bei Mäuseratten Hunden und Affen beobachtet. Nieren -Tubuli -Epithelienregeneration, die auf Tubuli -Epithelverletzungen hinweisen, wurde bei allen Arten beobachtet. Nierenrohrhyperplasie wurden bei Ratten mit einer Dosierung von bis zu zwei Jahren beobachtet. Bei Hunden und Affen in Dosen über 5 mg/kg/Tag wurden kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. In Affen war die höchste getestete Dosis (75 mg/kg/Tag) mit einer einzelnen Zellnekrose und einer multifokalen und diffusen interstitiellen Fibrose assoziiert, was auf einen irreversiblen Verlust von Nierengewebe und Funktion hinweist. Bei Hunden und Affen war die 5 mg/kg/Tag -Dosis mit Plasma -MMF -Expositionen in Verbindung mit der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von MMF (380 mg/Tag) assoziiert.

Bei Mäusen wurde bei Mäusen nach oraler Verabreichung von DMF von DMF bis zu zwei Jahre in Dosen über 75 mg/kg/Tag eine Dosis, die mit Plasma-MMF-Exposition (AUC) ähnlich wie beim Menschen am RHD von MMF (380 mg/Tag) assoziiert ist.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Bafierertam basiert auf Bioverfügbarkeitsstudien bei gesunden Probanden, die orale Dimethylfumarat-Kapseln verzögerter Rettungskapseln verglichen werden Klinische Pharmakologie ].

Die nachstehend beschriebenen klinischen Studien wurden unter Verwendung von Dimethylfumarat durchgeführt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat wurde in zwei Studien (Studien 1 und 2) nachgewiesen, in denen Dimethylfumarat bei Patienten mit rezidivierenden Multipler Sklerose (RRMS) entweder zwei- oder dreimal täglich eingenommen wurde. Die Startdosis für Dimethylfumarat betrug in den ersten 7 Tagen zweimal oder dreimal täglich 120 mg, gefolgt von einer Zunahme von 240 mg zweimal oder dreimal täglich. Beide Studien umfassten Patienten, die im Laufe des Jahres vor der Studie mindestens einen Rückfall hatten, oder hatten einen Hirnmagnetresonanztomographie (MRT), der innerhalb von 6 Wochen nach der Randomisierung mindestens eine Gadolinium-Verbesserung (GD) -Läsion (GD) zeigt. Die erweiterte Behinderungsstatus -Skala (EDSS) wurde ebenfalls bewertet und die Patienten konnten alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdacht auf einen Rückfall zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt des Verdacht auf einen Rückfall von 0 bis 5. Neurologische Bewertungen haben. Die MRT -Bewertungen wurden zu einem Studium der Studie 6 und des Jahres 1 und 2 in einer Untergruppe von Patienten durchgeführt (44% in Studie 1 und 48% in Studie 2).

Studie 1: Placebo-kontrollierte Studie an RRMs

Studie 1 war eine 2-jährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 1234 Patienten mit RRMs. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit 2 Jahren. Zusätzliche Endpunkte nach 2 Jahren umfassten die Anzahl der neuen oder neu vergrößerten T2 -Hyperintense -Läsionen der Anzahl neuer T1 -Hypointense -Läsionen, Anzahl der annualisierten Rückfallrate (ARR) und der Zeit bis zur bestätigten Progression von Behinderungen. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde als mindestens 1 Punkterhöhung gegenüber den Ausgangsgründen (NULL,5 -Punkte -Anstieg für Patienten mit EDSS von 0) definiert, die 12 Wochen lang erlitten wurden.

Nebenwirkungen von Hefe -Infektionsmedikamenten

Die Patienten erhielten randomisiert zweimal täglich 240 mg Dimethylfumarat (n = 410) Dimethylfumarat 240 mg dreimal täglich (n = 416) oder Placebo (n = 408) bis zu 2 Jahre. Das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre durch die Durchschnittszeit seit der Diagnose 4 Jahre und der mittlere EDSS -Score zu Studienbeginn betrug 2. Die mittlere Zeit für das Studienmedikament für alle Behandlungsarme betrug 96 Wochen. Die Prozentsätze der Patienten, die 96 Wochen in der Studienmedikamente pro Behandlungsgruppe abgeschlossen haben, betrug 69% bei Patienten, die zweimal täglich 240 mg Dimethylfumarat für Patienten mit Dimethylfumarat von 240 mg dreimal täglich und 65% für Patienten für Patienten mit Placebo -Gruppen zugewiesen waren. Dimethylfumarat hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf alle oben beschriebenen Endpunkte, und die 240 mg dreimal täglicher Dosis zeigte keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber dem Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse für diese Studie (240 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 2: Klinische und MRT -Ergebnisse von Studie 1

Abbildung 1: Zeit bis 12 Wochen bestätigte Fortschritt der Behinderung (Studie 1)

Studie 2: Placebokontrollierte Studie an RRMs

Studie 2 war eine 2-jährige multizentrische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die auch einen Open-Label-Vergleichsarm bei Patienten mit RRMs umfasste. Der primäre Endpunkt war die annualisierte Rückfallrate nach 2 Jahren. Zusätzliche Endpunkte nach 2 Jahren umfassten die Anzahl der neuen oder neu vergrößerten T2 -Hyperintense -Läsionen der Anzahl der T1 -Hypointense -Läsionen Anzahl der GD -Läsionen, die rezidiviert waren, und die Zeit bis zu bestätigten Behinderungsprogression gemäß Studie 1.

Die Patienten erhielten randomisiert zweimal täglich Dimethylfumarat 240 mg (n = 359) Dimethylfumarat 240 mg dreimal täglich (n = 345) einen Open-Label-Komparator (n = 350) oder Placebo (n = 363) für bis zu 2 Jahre. Das Durchschnittsalter betrug 37 Jahre lang die Durchschnittszeit seit der Diagnose und 3 Jahre und der mittlere EDSS -Score zu Studienbeginn 2,5. Die mittlere Zeit für das Studienmedikament für alle Behandlungsarme betrug 96 Wochen. Die Prozentsätze der Patienten, die 96 Wochen in der Studienmedikamente pro Behandlungsgruppe abgeschlossen haben, betrug 70% bei Patienten, die zweimal täglich 240 mg Dimethylfumarat für Patienten mit Dimethylfumarat von 240 mg dreimal täglich und 64% für Patienten für Patienten mit Placebo -Gruppen zugewiesen waren.

Dimethylfumarat hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf den oben beschriebenen Rückfall- und MRT -Endpunkte. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das Fortschreiten der Behinderung. Das Dimethylfumarat von 240 mg dreimal täglicher Dosis führte zu keinem zusätzlichen Nutzen gegenüber dem Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglicher Dosis. Die Ergebnisse für diese Studie (240 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Klinische und MRT -Ergebnisse von Studie 2

Patienteninformationen für Bafierertam

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.