Clozaril

WARNUNG

Schwere Neutropenie; Orthostatische Hypotonie Bradykardie und Synkope; BESCHLAGNAHME; Myokarditis und Kardiomyopathie; Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Schwere Neutropenie

Die Clozaril -Behandlung hat eine schwere Neutropenie verursacht, die als absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 500/μl definiert wurde. Eine schwere Neutropenie kann zu schwerwiegenden Infektionen und zu einem Tod führen. Vor der Initiierung der Behandlung mit Clozaril muss ein Basis -ANC für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500/ μl betragen. und müssen für Patienten mit dokumentierten gutartigen ethnischen Neutropenie (Ben) mindestens 1000/μl betragen. Während der Behandlung müssen Patienten eine regelmäßige ANC -Überwachung haben. Raten Sie den Patienten, Symptome im Einklang mit schwerer Neutropenie oder Infektion (z. B. Fieberschwäche Lethargie oder Halsschmerzen) sofort zu berichten [siehe Dosierung und Verwaltung und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Aufgrund des Risikos schwerer Neutropenie Clozaril ist nur durch ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Risikobewertungsprogramm (REMS) als Clozapine REMS -Programm verfügbar. [Siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Orthostatische Hypotonie Bradykardie -Synkope

Bei der Clozaril -Behandlung wurden orthostatische Hypotonie -Bradykardien -Synkope und Herzstillstand aufgetreten. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationszeit am höchsten, insbesondere mit einer schnellen Eskalation der Dosis. Diese Reaktionen können mit der ersten Dosis mit Dosen von nur 12,5 mg pro Tag auftreten. Die Behandlung mit 12,5 mg ein- oder zweimal täglich einleiten; langsam titrieren; und verwenden Sie geteilte Dosierungen. Verwenden Sie Clozaril vorsichtig bei Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen, die für Hypotonie prädisponiert werden (z. Dosierung und Verwaltung und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Anfälle

Anfälle have occurred with Clozaril treatment. The risk is dose-related. Behandlung einleiten at 12.5 mg titrate gradually Und use divided dosing. Use caution when administering Clozaril to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Myokarditis und Kardiomyopathie

Bei der Clozaril -Behandlung sind tödliche Myokarditis und Kardiomyopathie aufgetreten. Clozaril einstellen und eine Herzbewertung nach dem Verdacht dieser Reaktionen erhalten. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozaril-bedingter Myokarditis oder Kardiomyopathie nicht mit Clozaril neu gestaltet werden. Betrachten Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie, wenn Brustschmerzen Tachykardie-Palpitationen Dyspnoe-Fieber Grippe-ähnliche Symptome Hypotonie oder EKG-Veränderungen auftreten [siehe Warnungen und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit Antipsychotika behandelt wurden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Clozaril ist nicht für die Verwendung bei Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose zugelassen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Clozaril

Clozaril® (Clozapin) Ein atypisches Antipsychotikum ist ein trizyklisches Dibenzodiazepin-Derivat 8-Chlor-11- (4-Methyl-1-Piperazinyl) -5H-Dibenzo [BE] [14] Diazepin. Die strukturelle Formel ist

Clozaril ist in hellgelben Tabletten von 25 mg und 100 mg zur oralen Verabreichung erhältlich.

Wirkstoff: Clozapin

Inaktive Inhaltsstoffe sind kolloidale Siliziumdioxid -Laktose -Magnesium -Stearat -Povidon -Stärke (Mais) und Talk.

Verwendung für Clozaril

Behandlungsresistente Schizophrenie

Clozaril ist für die Behandlung schwerer kranker Patienten mit Schizophrenie angezeigt, die nicht angemessen auf die Standard -Antipsychotika -Behandlung ansprechen. Aufgrund der Risiken einer schweren Neutropenie und der mit seiner Verwendung verbundenen Anfälle sollte Clozaril nur bei Patienten verwendet werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die Wirksamkeit von Clozaril bei behandlungsresistenten Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen randomisierten doppelblinden aktiv kontrollierten Studie nach dem Vergleich von Clozaril und Chlorpromazin bei Patienten nachgewiesen, die andere Antipsychotika nicht bestanden hatten [siehe Klinische Studien ].

Verringerung des Risikos eines rezidivierenden Selbstmordverhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Clozaril ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, die als chronisches Risiko für das Wiedererleben von Selbstmordverhalten auf der Grundlage der Geschichte und des jüngsten klinischen Zustands ausgesetzt sind. Selbstmordverhalten bezieht sich auf Handlungen einer Patienten, die sich/selbst gefährdet.

Die Wirksamkeit von Clozaril bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde über einen zweijährigen Behandlungszeitraum in der Intersept ™ -Verhebung nachgewiesen [siehe Klinische Studien ].

Dosierung for Clozaril

Erforderliche Labortests vor der Einweihung und während der Therapie

Vor der Initiierung der Behandlung mit Clozaril muss ein Basis -ANC erhalten werden. Der Basis -ANC muss für die Allgemeinbevölkerung und mindestens 1000/μl für Patienten mit dokumentierten gutartigen ethnischen Neutropenie (Ben) mindestens 1500/μl betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dosierungsinformationen

Die Startdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die gesamte tägliche Dosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie gut vertragen, um eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilte Dosen verabreicht) bis Ende von 2 Wochen zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. So minimieren Sie das Risiko einer orthostatischen Hypotonie Bradykardie und Synkop WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Clozaril kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Pharmakokinetik ].

Erhaltungsbehandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf Clozaril reagieren, die Erhaltungsbehandlung in ihrer wirksamen Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

Einstellung der Behandlung

Der Absetzen des Behandlungsverfahrens variiert je nach dem letzten ANC des Patienten:

• In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine angemessene ANC -Überwachung basierend auf dem Grad der Neutropenie, wenn eine abrupte Behandlungsabbruch aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen allmählich, wenn die Beendigung der Clozaril -Therapie geplant ist und es keine Hinweise auf eine mittelschwere bis schwere Neutropenie gibt.
• Für abrupte Clozapin -Absetzen aus einem Grund, der nicht mit der Neutropenie der vorhandenen ANC -Überwachung zu tun hat, wird für die allgemeinen Bevölkerungspatienten empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500/μl und für Ben -Patienten bis zur ANC ≥1000/μl oder über ihrer Basislinie beträgt.
• Eine zusätzliche ANC -Überwachung ist für jeden Patienten, der mit Fieber (Temperatur von 38,5 ° C oder 101,3 ° F oder höher) auftritt WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen und Symptomen im Zusammenhang mit cholinergen Rückprall wie stark schwitzen Kopfschmerzen Übelkeit und Durchfall.

Neuinitiation der Behandlung

Beim Neustarten von Clozaril bei Patienten, die Clozaril (d. H. 2 Tage oder mehr seit der letzten Dosis) eingestellt haben, haben Sie einmal täglich oder zweimal täglich mit 12,5 mg eingeleitet. Dies ist erforderlich, um das Risiko einer Bradykardie und Synkope von Hypotonie zu minimieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Dosierung Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

Dosisanpassungen können bei Patienten mit gleichzeitiger Verwendung von: starken CYP1A2 -Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin -Ciprofloxacin oder Enoxacin) erforderlich sein; moderate oder schwache CYP1A2 -Inhibitoren (z. B. orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6- oder CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Cimetidin Escitalopram erythromycin paroxetin bupropionfluoxetin -Quinidin -Duloxetin Terbinafin oder Sertralin); CYP3A4 -Induktoren (z. B. Phenytoin Carbamazepine St. Johns Würze und Rifampin); oder CYP1A2 -Induktoren (z. B. Tabakrauchen) (Tabelle 1) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die begleitende Medikamente einnehmen

Nieren- oder Leberbeeinträchtigung oder CYP2D6 schlechte Metabolisierer

Es kann notwendig sein, die Clozaril -Dosis bei Patienten mit einer signifikanten Nieren- oder Leberbeeinträchtigung oder bei CYP2D6 -schlechten Metabolisierern zu verringern [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Clozaril (Clozapin) ist als 25 mg 50 mg und 100 mg runde, hellgeleichte, unbeschichtete Tabletten mit einer erleichterten Punktzahl auf einer Seite erhältlich. Clozaril (Clozapin) 200-mg-Tabletten sind kapselförmige blassgelbe, unbeschichtete Tabletten mit einer erleichterten Punktzahl auf einer Seite.

Clozaril® (Clozapin) Tabletten

25 mg

Rundes blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Einmal mit Clozaril an der Peripherie einer Seite. Mit einer erleichterten Partitur und 25 einmal auf der anderen Seite entlastet. Flasche 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Rundes blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Einmal mit Clozaril an der Peripherie einer Seite. Entblasete 50 eine erleichterte Punktzahl und MG auf der anderen Seite. Flasche 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Rundes blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Einmal mit Clozaril an der Peripherie einer Seite. Mit einer erleichterten Partitur und 100 einmal auf der anderen Seite entlastet. Flasche 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Kapselförmige, blassgelbe, unbeschichtete Tablette. Einmal auf einer Seite mit Clozaril entlastet. Mit 200 eine erleichterte Partitur und MG auf der anderen Seite entlastet. Flasche 100 .......... NDC 69809-0135-05

Lagerung und Handhabung

Die Lagertemperatur sollte 30 ° C nicht überschreiten.

Außerhalb der Reichweite von Kindern.

Verteilt von: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Überarbeitet: Februar 2021

Nebenwirkungen for Clozaril

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Schwere Neutropenie [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Orthostatische Hypotonie Bradykardie und Synkope [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Fällt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Anfälle [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Myokarditis -Kardiomyopathie und Inkompetenz der Mitralklappen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Magen -Darm -Hypomotilität mit schweren Komplikationen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Eosinophilie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• QT -Intervallverlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Metabolische Veränderungen (Hyperglykämie und Diabetes Mellitus Dyslipidämie und Gewichtszunahme) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Neuroleptisches maligneres Syndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hepatotoxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Fieber [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Lungenembolie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Anticholinerge Toxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Störung der kognitiven und motorischen Leistung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verspätete Dyskinesie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Wiederauftreten von Psychose und cholinergen Erholung nach abrupter Abnahme [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen (≥ 5%) in klinischen Clozaril -Studien waren: ZNS -Reaktionen, einschließlich Sedation Schwindel/Schwindel Kopfschmerzen und Zittern; kardiovaskuläre Reaktionen wie Hypotonie und Synkope von Tachykardien; Reaktionen des autonomen Nervensystems, einschließlich Hyperalivation, das trockene Mund schwitzt und Sehstörungen; Magen -Darm -Reaktionen einschließlich Verstopfung und Übelkeit; und Fieber. Tabelle 9 fasst die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen (≥ 5%) bei Clozaril-behandelten Patienten (im Vergleich zu Chlorpromazin-behandelten Patienten) bei der entscheidenden 6-wöchigen kontrollierten Studie bei behandlungsresistenten Schizophrenie zusammen.

Tabelle 9: Häufige Nebenwirkungen (≥ 5%) in der 6-wöchigen randomisierten Chlorpromazin-kontrollierten Studie bei Behandlungsresistenten Schizophrenie

Tabelle 10 fasst die unerwünschten Reaktionen zusammen, die bei Clozaril-behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 2% oder mehr über alle Clozaril-Studien berichtet wurden (ohne die 2-Jahres-Intersept ™ -Studie). Diese Raten werden für die Dauer der Exposition nicht angepasst.

Tabelle 10: Nebenwirkungen (≥2%), die bei Clozaril-behandelten Patienten (n = 842) über alle Clozaril-Studien berichtet wurden (ohne die 2-Jahres-Intersept ™ -Studie)

Tabelle 11 fasst die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10% der Clozaril- oder Olanzapin -Gruppe) in der Intersept ™ -Studie zusammen. Dies war eine angemessene und gut kontrollierte zweijährige Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Clozaril im Vergleich zu Olanzapin bei der Verringerung des Risikos eines Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung. Die Raten werden für die Dauer der Exposition nicht angepasst.

Tabelle 11: Inzidenz von unerwünschten Reaktionen bei Patienten, die in der Intersept ™ -Studie mit Clozaril oder Olanzapin behandelt wurden (≥ 10% in der Clozaril- oder Olanzapingruppe)

Dystonie

Klasseneffekt

Die Symptome einer Dystonie verlängerten abnormalen Kontraktionen von Muskelgruppen können bei anfälligen Personen in den ersten Tagen der Behandlung auftreten. Dystonische Symptome umfassen: Krampf der Halsmuskeln, die manchmal zu Enge des Hals und der Schwierigkeitsgrad der Schwierigkeiten bei der Atmung und/oder dem Vorsprung der Zunge führen. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit höherer Schwere mit hoher Potenz und höheren Dosen der Antipsychotika der ersten Generation auf. Bei Männern und jüngeren Altersgruppen wird ein erhöhtes Risiko einer akuten Dystonie beobachtet.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Clozapin nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Zentralnervensystem

Delirium EEG Abnormale Myoklonus Parästhesie Mögliche Kataplexie-Status Epilepticus Zwangsymptome unruhiges Beinsyndrom und nach der Diskontinuierung cholinergen Rückprallreaktionen.

Herz -Kreislauf System

Vorhoffleitende oder ventrikuläre Fibrillationsventrikulations-Tachykardie-Palpitationen QT-Intervallverlängerung Torsades de Poines Mitralklappen-Inkompetenz im Zusammenhang mit Clozapin-bedingten Kardiomyopathie-Myokardinfarkt-Myokarditis und periorbitalem Ödemen.

Endokrines System

Pseudopheochromozytom

Magen -Darm System

Akute Pankreatitis Dysphagie Speicheldrüse Schwellungskolitis Megakolon -Darm -Ischämie oder Infarkt.

Lebersystem

Cholestase Hepatitis -Gelbsucht hepatotoxizität Leberische Steatose -Leber -Nekrose -Fibrose -Leberfibrose -Leber -Leber -Leberverletzung (Lebercholestatisch und gemischt) und Leberversagen.

Immunsystemstörungen

Angioödem -Leukozytoklastik -Vaskulitis.

Urogenital System

Akute interstitielle Nephritis nächtliche Enuresis -Priapismus Nierenversagen und retrograde Ejakulation.

Haut And Subcutaneous Tissue Disorders

Überempfindlichkeitsreaktionen: Photoempfindlichkeit Vaskulitis Erythema Multiforme-Hautpigmentierungsstörung und Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskuloskelettsystem und Bindegewebestörungen

Rhabdomyolyse des Myasthenischen Syndroms und systemischer Lupus erythematodes.

Atmungssystem

Aspiration Pleura -Erguss Pneumonie Unterattrakt -Infektion Schlafapnoe.

Hemik- und Lymphsystem

Leichte mittelschwere oder schwere Leukopenie-Agranulozytose-Granulozytopenie WBC verringerte eine erhöhte Hämoglobin/Hämatokrit-Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR) erhöhte Sepsis-Thrombozytose und Thrombozytopenie.

Sehstörungen

Schmalwinkelglaukom.

Verschiedenes

Kreatinphosphokinase -Erhöhung Hyperurikämie Hyponatriämie Polyserositis und Gewichtsverlust.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Clozaril

Potenzial für andere Medikamente, um Clozaril zu beeinflussen

Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom -P450 -Isozyme, insbesondere CYP1A2 CYP3A4 und CYP2D6. Machen Sie Vorsicht bei der Verabreichung von Clozaril gleichzeitig mit Medikamenten, die Induktoren oder Inhibitoren dieser Enzyme sind.

CYP1A2 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Clozaril- und CYP1A2 -Inhibitoren kann die Plasmaspiegel von Clozapin erhöhen, was möglicherweise zu Nebenwirkungen führt. Reduzieren Sie die Clozaril-Dosis auf ein Drittel der ursprünglichen Dosis, wenn Clozaril mit starken CYP1A2-Inhibitoren zusammengefasst ist (z. B. Fluvoxamin-Ciprofloxacin oder Enoxacin). Die Clozaril -Dosis sollte auf die ursprüngliche Dosis erhöht werden, wenn die gleichzeitige Verabreichung starker CYP1A2 -Inhibitoren abgesetzt wird [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Zu den mäßigen oder schwachen CYP1A2 -Inhibitoren gehören orale Kontrazeptiva und Koffein. Überwachen Sie die Patienten genau, wenn Clozaril mit diesen Inhibitoren zusammengefasst ist. Erwägen Sie, die Clozaril -Dosierung bei Bedarf zu reduzieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

CYP2D6- und CYP3A4 -Inhibitoren

Gleichzeitige Behandlung mit Clozaril- und CYP2D6- oder CYP3A4 -Inhibitoren (z. B. Cimetidin Escitalopram erythromycin paroxetin bupropion fluoxetin quinidin dulloxetin terbinafin oder sertralin) können Clozapinspiegel erhöhen und zu adwierenden Reaktionen [siehe [siehe [siehe [siehe Klinische Pharmakologie ]. Use caution Und monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Clozaril dose [see Dosierung und Verwaltung ].

CYP1A2- und CYP3A4 -Induktoren

Eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die CYP1A2 oder CYP3A4 induzieren, können die Plasmakonzentration von Clozapin verringern, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Clozaril führt. Tabakrauch ist ein mäßiger Induktor von CYP1A2. Starke CYP3A4 -Induktoren sind Carbamazepin -Phenytoin St. John's Wurt und Rifampin. Es kann notwendig sein, die Clozaril -Dosis zu erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit Induktoren dieser Enzyme verwendet werden. Die gleichzeitige Verwendung von Clozaril- und starken CYP3A4 -Induktoren wird jedoch nicht empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Erwägen Sie, die Clozaril -Dosierung zu reduzieren, wenn Sie koadministratierte Enzyminduktoren absetzen; Da das Absetzen von Induktoren zu einem erhöhten Clozapin -Plasma -Spiegel und einem erhöhten Risiko für unerwünschte Reaktionen führen kann [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Anticholinergika

Eine gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und anderen Arzneimitteln mit anticholinerger Aktivität (z. B. Benztropin -Cyklobenzaprin -Diphenhydramin) kann das Risiko für die anticholinerge Toxizität und schwere gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Hypomotilität erhöhen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Clozaril mit Anticholinergika, wenn möglich [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nebenwirkungen von Citalopram 40 mg

Medikamente, die eine QT -Intervallverlängerung verursachen

Machen Sie Vorsicht bei der Verabreichung von gleichzeitigen Medikamenten, die das QT -Intervall verlängern oder den Metabolismus von Clozapin hemmen. Medikamente, die eine QT -Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (z. oder Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron -Sotalol) und andere (z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Potenzial für Clozaril, andere Medikamente zu beeinflussen

Die gleichzeitige Verwendung von Clozaril mit anderen durch CYP2D6 metabolisierten Medikamenten kann die Spiegel dieser CYP2D6 -Substrate erhöhen. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Clozaril mit anderen Medikamenten, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, zusammenfassen. Es kann notwendig sein, niedrigere Dosen solcher Arzneimittel zu verwenden als normalerweise verschrieben. Solche Medikamente umfassen spezifische Antidepressiva -Phänothiazine -Carbamazepin- und Typ -1C -Antiarrhythmika (z. B. Propafenon -Flecainid und Encainid).

Warnungen für Clozaril

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Clozaril

Schwere Neutropenie

Hintergrund

Clozaril can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential Und is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC entspricht der gesamten WBC -Anzahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der aus dem Differential erhaltenen Neutrophilen (neutrophile Segs plus neutrophile Banden). Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei, und ihre Messung ist nicht erforderlich [siehe Nebenwirkungen ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 Und 3). To improve Und stUndardize understUnding severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Schwere Neutropenie ANC weniger als ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Clozaril Und is associated with an increase in the risk of serious Und potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment Und then declines. The mechanism by which Clozaril causes neutropenia is unknown Und is not dose-dependent.

Zwei separate Managementalgorithmen sind nachstehend für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und die zweite für Patienten, die als Grundlinienneutropenie identifiziert wurden, vorgesehen.

Clozaril Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Erhalten Sie einen CBC, einschließlich des ANC -Werts, bevor Sie die Behandlung mit Clozaril einleiten, um das Vorhandensein einer normalen Grundlinie -Neutrophilenzahl (gleich oder mehr als 1500/μl) zu gewährleisten und spätere Vergleiche zuzulassen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC, der gleich oder größer als (≥) 1500/μl ist, werden im normalen Bereich betrachtet (Tabelle 2) und können die Behandlung einleiten. Wöchentliche ANC -Überwachung ist für alle Patienten in den ersten 6 Monaten der Behandlung erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Monaten der Behandlungsüberwachungsfrequenz in den nächsten 6 Monaten gleich oder mehr als 1500/μl bleibt. Wenn der ANC für die zweiten 6 Monate der kontinuierlichen Therapie die Häufigkeit der ACT -Überwachung in Höhe von mehr als 1500/μl bleibt, kann die Häufigkeit der AC -Überwachung auf einmal alle 4 Wochen danach reduziert werden.

Tabelle 2: Clozaril -Behandlungsempfehlungen auf der Grundlage der Absolutneutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation

Clozaril Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Gutartige ethnische Neutropenie (Ben) ist eine Erkrankung, die in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC -Werte niedriger sind als die Standardlaborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (ungefähre Prävalenz von 25-50%) einigen ethnischen Gruppen aus dem Nahen Osten und in anderen nicht kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunklerer Haut beobachtet. Ben ist häufiger bei Männern. Patienten mit Ben haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und die myeloische Reifung sind gesund und leiden nicht unter wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Clozaril-induzierter Neutropenie. Es kann möglicherweise eine zusätzliche Bewertung erforderlich sein, um festzustellen, ob die Basisneutropenie auf Ben zurückzuführen ist. Berücksichtigen Sie die hämatologische Konsultation, bevor Sie initiieren oder während der Clozaril -Behandlung bei Bedarf behandelt werden.

Patienten mit Ben benötigen aufgrund ihrer niedrigeren ANC -Basis -ANC -Werte einen anderen ANC -Algorithmus für das Clozaril -Management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für die Behandlung von Clozaril -Behandlung und ANC -Überwachung bei Patienten mit Ben.

Tabelle 3: Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (Ben); Empfehlungen zur Behandlung von Clozaril -Behandlungen auf der Grundlage der absoluten Neutrophilenanzahl (ANC)

Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder mit Neutropenie

• Fieber: Interrupt Clozaril as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater Und obtain an ANC level. Fieber is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC weniger als 1000/μl: Wenn ein Fieber bei einem Patienten mit einem ANC von weniger als 1000/μl auftritt, leiten Sie eine geeignete Aufarbeitung und Behandlung für die Infektion ein und beziehen sich auf die Tabellen 2 oder 3 für das Management.
• Betrachten Sie die hämatologische Beratung.
• Sehen Neuroleptisches maligneres Syndrom [NMS] Und Fieber under WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN und Anweisungen für Patienten unter Patienteninformationen .

Nach einem ANC weniger als 500/& mgr; l (schwere Neutropenie) wiederholen (schwere Neutropenie)

Bei einigen Patienten mit schwerer Clozaril-bezogenem Neutropenie kann das Risiko einer schwerwiegenden psychiatrischen Erkrankung durch die Abnahme der Clozaril-Behandlung größer sein als das Risiko einer Wiederbelebung (z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankungen, die keine anderen Behandlungsoptionen als Clozaril haben). Eine hämatologische Konsultation kann nützlich sein, um einen Patienten neu zu belegen. Im Allgemeinen können Patienten, die eine schwere Neutropenie mit Clozaril oder einem Clozapinprodukt entwickeln, nicht wieder aufbauen.

Wenn ein Patient neu gestaltet wird, sollte der Kliniker Schwellenwerte in den Tabellen 2 und 3 in Betracht ziehen, die die medizinische und psychiatrische Anamnese des Patienten mit dem Patienten und seiner Pflegekraft über die Vorteile und Risiken der Clozaril -Wiederaufbereitung sowie die Schwere und Eigenschaften der neutropenischen Folge.

Verwendung von Clozaril mit anderen mit Neutropenie verbundenen Medikamenten

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder die Schwere der Clozaril-induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starke wissenschaftliche Gründe, um eine Clozaril -Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Medikamenten behandelt werden. Wenn Clozaril gleichzeitig mit einem Mittel verwendet wird, von dem bekannt ist Chemotherapie .

Clozapine REMS -Programm

Clozaril is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS -Programm because of the risk of severe neutropenia.

Zu den bemerkenswerten Anforderungen des Clozapine REMS -Programms gehören:

• Angehörige der Gesundheitsberufe, die Clozaril verschreiben
• Patienten, die Clozaril erhalten
• Apotheken, die Clozaril verzichten, muss mit dem Programm zertifiziert werden, indem sie Schulungen anmelden und abschließen und nur an Patienten ausgeben, die Anspruch auf Clozaril erhalten können

Weitere Informationen finden Sie unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

Orthostatische Hypotonie Bradykardie und Synkope

Hypotonie bradycardia syncope Und cardiac arrest have occurred with Clozapin treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Die Behandlung muss bei einer maximalen Dosis von 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich beginnen. Die gesamte tägliche Dosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie bis zum Ende von 2 Wochen an einer Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilte Dosen verabreicht) gut vertragen. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie vorsichtiger Titration und einen geteilten Dosierungsplan, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Clozaril (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Dosierung und Verwaltung ].

Verwenden Sie Clozaril vorsichtig bei Patienten mit Herz -Kreislauf -Erkrankungen (Vorgeschichte des Myokardinfarkts oder Ischämie Herzinsuffizienz oder Leitungsanomalien) zerebrovaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen, die Patienten in Hypotonie (z. B. gleichzeitiger Anwendung von Antihypertensiven Dehydration und Hypovolämie) prädisponieren würden.

Falls

Clozaril may cause somnolence postural hypotension motor Und sensory instability which may lead to falls Und consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment Und recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Anfälle

Es wurde geschätzt, dass die Anfälle in Verbindung mit der Verwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz bei einem Jahr von ca. 5% auf dem Auftreten einer oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die während seiner klinischen Tests vor dem Inlandsmarketing Clozapin ausgesetzt waren (d. H. Eine Rohfrequenz von 3,5%), auftreten. Das Risiko einer Anfalls ist dosisbedingt. Initiieren Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (NULL,5 mg) langsam und verwenden Sie eine geteilte Dosierung.

Achten Sie bei der Verabreichung von Patienten mit Anfällen oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (z. B. Kopftrauma oder anderer CNS -Pathologie Verwendung von Medikamenten, die den Anfallschwelle oder Alkoholmissbrauch senken). Aufgrund des erheblichen Risikos eines Anfalls im Zusammenhang mit Clozaril verwenden Patienten mit Vorsicht, dass sie sich auf eine Aktivität beteiligen, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust ein ernstes Risiko für sich selbst oder andere verursachen kann (z. B. Fahren eines Automobilbetriebskomplexes, das das Schwimmen auf dem Betrieb ist).

Myokarditis -Kardiomyopathie und Mitralklappen -Inkompetenz

Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Verwendung von Clozaril aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Clozaril einstellen und eine Herzbewertung nach Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie erhalten. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie nicht mit Clozaril wiederbelebt werden. Wenn der Vorteil der Clozaril -Behandlung jedoch beurteilt wird, dass die potenziellen Risiken einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Kliniker nach einer vollständigen Herzbewertung und einer engen Überwachung in Absprache mit einem Kardiologen in Betracht ziehen.

Betrachten Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die Clozaril erhalten, die mit Brustschmerzen Dyspnoe persistierende Tachykardie bei Paste Fieber Grippe-ähnliche Symptome Hypotonie Andere Anzeichen oder Symptome der Herzversagen oder Elektrokardiographie und arm-rw-Wellen-Abnormalitäten Arrhythiker-Achse-Achsen-Deviation und arm Wellen-Adgression). Die Myokarditis zeigt am häufigsten innerhalb der ersten 2 Monate nach der Clozapinbehandlung. Symptome der Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später als Clozapin-assoziierte Myokarditis und normalerweise nach 8 Wochen Behandlung auf. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch während der Behandlung mit Clozaril zu jedem Zeitraum auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie die pleuritischen Brustschmerzen von Myalgie und minderwertige Fieber ununterbrochener Anzeichen einer Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborergebnisse umfassen erhöhte Troponin I oder T erhöhte Kreatinin-Kinase-MB-periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Das Brustroentgenogramm kann die Vergrößerung der Herzsilhouette und die Herzbildgebung (Echokardiogramm -Radionukleotidstudien oder Herzkatheterisierung) nachweisen können, kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion ergeben. Bei Patienten, bei denen eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird, während die Inkompetenz von Clozaril -Mitralklappen eingenommen wurde, wurde berichtet. Diese Fälle berichteten über leichte oder mittelschwere Mitralinsuffizienz bei zweidimensionaler Echokardiographie. Bei Patienten mit verdächtiger Kardiomyopathie berücksichtigen Sie eine 2D-Echo-Doppler-Untersuchung, um die Inkompetenz von Mitralklappen zu identifizieren.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit Antipsychotika behandelt wurden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modaler Dauer von 10 Wochen) bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Risiko für das Todesfällen bei medikamentenbehandelten Patienten mit zwischen 1,6 und 1,7-fachen des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebo-Gruppe. Obwohl die Todesursachen variiert wurden, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär (z. B. plötzlicher Todesfall -Herzversagen) oder infektiös (z. B. Lungenentzündung) in der Natur zu sein. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie eine atypische Behandlung mit Antipsychotika mit konventionellen Antipsychotika in dieser Population die Mortalität erhöhen kann. Das Ausmaß, in dem die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotika im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. Clozaril ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenzpsychose zugelassen [siehe WARNUNG BOXED ].

Magen -Darm Hypomotility With Severe Complications

Bei der Verwendung von Clozaril sind schwere gastrointestinale Nebenwirkungen aufgetreten, hauptsächlich aufgrund seiner starken anticholinergen Wirkungen und der daraus resultierenden gastrointestinalen Hypomotilität. In der nach Marketingerfahrung gemeldeten Effekte reichen von Verstopfung bis hin zu paralytischem Ileus. Eine erhöhte Häufigkeit von Verstopfung und verzögerte Diagnose und Behandlung erhöhte das Risiko schwerer Komplikationen der gastrointestinalen Hypomotilität, was zu Megakolon und Darmischämie oder Infarkt von Darmverstopfung führte [siehe Nebenwirkungen ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery Und death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (Und other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Vor der Einleitung des Clozaril -Bildschirms auf Verstopfung und Behandlungsbehandlung nach Bedarf. Subjektive Symptome der Verstopfung spiegeln möglicherweise nicht genau den Grad der gastrointestinalen Hypomotilität bei mit Clozaril behandelten Patienten wider. Daher funktionieren die Darmsbewegung häufig mit sorgfältiger Beachtung von Änderungen der Häufigkeit oder des Charakters von Darmbewegungen sowie Anzeichen und Symptomen der Komplikationen der Hypomotilität (z. Wenn Verstopfung oder gastrointestinale Hypomotilität genau identifiziert werden und bei Bedarf sofort mit geeigneten Abführmitteln behandelt werden, um schwerwiegende Komplikationen zu verhindern. Betrachten Sie prophylaktische Abführmittel bei Patienten mit hohem Risiko.

Eosinophilie

Eosinophilie defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Clozaril treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis Und nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia Und systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Clozaril treatment evaluate promptly for signs Und symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Clozaril-related systemic disease is suspected discontinue Clozaril immediately.

Wenn eine Ursache für Eosinophilie nicht mit Clozaril in Verbindung steht (z. B. Asthma -Allergien kollagener Gefäßerkrankungen mit parasitären Infektionen und spezifischen Neoplasmen) behandeln die zugrunde liegende Ursache und fortzusetzen Clozaril.

Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch in Abwesenheit von Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention aufgelöst werden. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche Wiederbelebung nach Absetzen von Clozapin ohne Wiederauftreten von Eosinophilie. In Ermangelung einer Organbeteiligung wird Clozaril unter sorgfältiger Überwachung fortgesetzt. Wenn die Gesamtzahl von Eosinophilen in Ermangelung einer systemischen Erkrankung über mehrere Wochen weiter zunimmt, sollte die Entscheidung, die Clozaril -Therapie zu unterbrechen und nach dem Abnahme der Eosinophil -Anzahl von Wiederbelebung zu unterbrechen, in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen beruhen.

QT -Intervallverlängerung

QT-Verlängerung Torsade de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien-Herzstillstand und plötzlicher Tod traten bei Clozaril-Behandlung auf. Bei der Verschreibung von Clozaril das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für die QT -Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen berücksichtigen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören Folgendes: Anamnese der QT -Verlängerung Langes QT -Syndrom -Familiengeschichte des Langen QT -Syndroms oder des plötzlichen Herz -Todes Signifikantes Herzrhythmus -Arrhythmie Jüngste Myokardinfarkt Unkompensierte Herzversagen Behandlung mit anderen Medikamenten, die QT -Verlängerungsbehandlung mit Medikamenten verursachen, die den Stofflack von Clozapin und Elektrolyten -Abnörungen behindern.

Vor der Initiierung mit Clozaril durchführen eine sorgfältige medizinische Anamnese für die körperliche Untersuchung und eine gleichzeitige Medikamentenanamnese. Erwägen Sie, ein Basis -EKG- und Serumchemie -Panel zu erhalten. Richtige Elektrolytanomalien. Clozaril abschließen, wenn das QTC -Intervall 500 ms überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien (z. B. Synkope Presyncope Schwindel oder Herzklopfen) übereinstimmen, erhalten Sie eine Herzbewertung und eine Abnahme von Clozaril.

Machen Sie Vorsicht bei der Verabreichung von gleichzeitigen Medikamenten, die das QT -Intervall verlängern oder den Metabolismus von Clozaril hemmen. Medikamente, die eine QT -Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (z. Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron -Sotalol) und andere (z. B. Pentamidin -Levomethadylacetat -Methadon -Halofantrin -Mefloquin -Dolasetron -Mesylat -Probucol oder Tacrolimus). Clozapin wird hauptsächlich durch CYP Isoenzyme 1A2 2D6 und 3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von Clozaril erhöhen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Hypokaliämie und Hypomagneämie erhöhen das Risiko einer QT -Verlängerung. Hypokaliämie kann sich aus Diuretherapie -Durchfall und anderen Ursachen ergeben. Seien Sie Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko einer signifikanten Elektrolytstörung, insbesondere einer Hypokaliämie. Erhalten Sie Basismessungen des Serumkalium- und Magnesiumspiegels und überwachen Sie regelmäßig Elektrolyte. Richtige Elektrolytanomalien vor der Initiierung der Behandlung mit Clozaril.

Metabolische Veränderungen

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglykämie und Diabetes Mellitus

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Clozaril behandelt wurden, wurde in einigen Fällen extrem und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod in Verbindung gebracht. Die Bewertung der Beziehung zwischen atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos von Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und der zunehmenden Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung kompliziert. Angesichts dieser Störfaktoren ist die Beziehung zwischen atypischer Antipsychotika und hyperglykämischbedingter Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für die Behandlung von Behandlungshyperglykämien hin, die bei Patienten mit den atypischen Antipsychotika behandelt werden. Genauige Risikoschätzungen für hyperglykämischbedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, sind nicht verfügbar.

Patienten mit einer festgelegten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit Clozaril begonnen werden, sollten regelmäßig zur Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Familienanamnese der Fettleibigkeit von Diabetes), die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung einen Nüchternblutglukosetest durchlaufen. Jeder mit atypische Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie, einschließlich Polydipsie -Polyurie -Polyphagie und Schwäche, überwacht werden. Patienten, die Symptome einer Hyperglykämie während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika entwickeln, sollten sich einem Nast -Blutzucker -Test unterziehen. In einigen Fällen hat sich eine Hyperglykämie gelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde; Einige Patienten mussten jedoch trotz Abnahme des verdächtigen Arzneimittels die Fortsetzung der Antidiabetikbehandlung benötigten.

In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen die mittleren Veränderungen der Nüchternglukosekonzentration in den Clozaril- und Chlorpromazingruppen 11 mg/dl bzw. 4 mg/dl. Ein höherer Anteil der Clozaril -Gruppe zeigte im Vergleich zur Chlorpromazingruppe eine kategorische Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert bei Nüchternglukosekonzentrationen (Tabelle 4). Die Clozaril -Dosen betrugen 100 € 900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazin -Dosis betrug 1800 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 1029 mg pro Tag). Die mittlere Expositionsdauer betrug 42 Tage für Clozaril und Chlorpromazin.

Tabelle 4: Kategorische Veränderungen im Nüchternglukosespiegel in Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Clozaril behandelt wurden, sind unerwünschte Veränderungen in Lipiden aufgetreten. Eine klinische Überwachung einschließlich der Basis- und periodischen Nachuntersuchungslipidbewertungen bei Patienten mit Clozaril wird empfohlen.

In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie -Clozaril -Behandlung war mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins des Serums verbunden. Über LDL- und HDL -Cholesterinspiegel wurden keine Daten gesammelt. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg/dl in der Clozaril -Gruppe und 15 mg/dl in der Chlorpromazingruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie -Clozaril -Behandlung war mit einem Anstieg des Nüchternserumtriglycerids verbunden. Der mittlere Anstieg des Nüchterntriglycerids betrug 71 mg/dl (54%) in der Clozaril -Gruppe und 39 mg/dl (35%) in der Chlorpromazingruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Clozaril -Behandlung mit kategorialen Erhöhungen des Gesamtcholesterins und Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischer Erhöhung des Gesamtcholesterins oder des Nüchterntriglycerids stieg mit der Expositionsdauer an. Die mittlere Dauer der Exposition von Clozaril und Chlorpromazin betrug 45 Tage bzw. 38 Tage. Der Clozaril -Dosisbereich betrug täglich 100 mg bis 900 mg; Die maximale Chlorpromazin -Dosis betrug täglich 1800 mg.

Tabelle 5: mittlere Änderungen der Gesamtcholesterin- und Triglyceridkonzentration in Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 6: Kategorische Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Gewichtszunahme

Gewichtszunahme ist bei der Verwendung von Antipsychotika einschließlich Clozaril aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit Clozaril. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme durch die Dauer der Exposition zusammen, die aus 11 Studien mit Clozaril- und aktiven Komparatoren zusammengefasst ist. Die mittlere Expositionsdauer betrug 609 728 und 42 Tage in der Clozaril -Olanzapin- bzw. Chlorpromazingruppe.

Tabelle 7: mittlere Änderung des Körpergewichts (kg) durch Expositionsdauer aus Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie zusammen, die eine Gewichtszunahme von ≥ 7% des Körpergewichts im Vergleich zur Grundlinie zeigen. Die mittlere Expositionsdauer betrug 609 728 und 42 Tage in der Clozaril -Olanzapin- bzw. Chlorpromazingruppe.

Tabelle 8: Anteil der erwachsenen Probanden in Schizophrenie -Studien mit Gewichtszunahme ≥ 7% im Vergleich zum Körpergewicht des Grundliniens

Neuroleptisches maligneres Syndrom

Antipsychotika einschließlich Clozaril können einen potenziell tödlichen Symptomkomplex verursachen, der als neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Zu den klinischen Manifestationen von NMs gehören Hyperpyrexia -Muskelsteifigkeit verändert den psychischen Status und die autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck -Tachykardie -Diaphorese und Herzdysrhythmien). Die damit verbundenen Befunde können erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) Myoglobinurie Rhabdomyolyse und umfassen Akutes Nierenversagen .

Die diagnostische Bewertung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Es ist wichtig, das Vorhandensein anderer schwerwiegender Erkrankungen zu berücksichtigen (z. B. schwere Neutropenie -Infektionswärme -Schlaganfall -Schlaganfall.

Das Management von NMS sollte (1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Medikamenten umfassen, die für die gleichzeitige Therapie (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung und (3) Behandlung komorbider Erkrankungen nicht wesentlich sind. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungen für NMS.

Wenn ein Patient nach der Genesung von NMS eine Antipsychotikalmedikamentenbehandlung benötigt, sollte die potenzielle Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig berücksichtigt werden. NMs können wieder auftreten. Überwachen Sie genau, wenn Sie die Behandlung mit Antipsychotika neu starten.

NMS ist bei der Clozaril-Monotherapie und bei gleichzeitigen CNS-aktiven Medikamenten einschließlich Lithiums aufgetreten.

Hepatotoxizität

Eine schwerwiegende lebensbedrohliche und in einigen Fällen fataler Hepatotoxizität, einschließlich Lebernekrose und Hepatitis in Leberversagen Nebenwirkungen ]. Monitor for the appearance of signs Und symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy Und hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury Und consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to Clozapin.

Fieber

Während der Clozapin-Therapie hatten Patienten vor transientes Clozapin-bezogenes Fieber. Die Spitzeninzidenz liegt innerhalb der ersten 3 Wochen der Behandlung. Während dieses Fieber im Allgemeinen gutartig und selbstbeschränkung ist, kann es eine Behandlung abnehmen. Das Fieber kann mit einer Erhöhung oder Abnahme der WBC -Anzahl verbunden sein. Bewerten Sie Patienten mit Fieber sorgfältig, um eine schwere Neutropenie oder eine Infektion auszuschließen. Betrachten Sie die Möglichkeit von NMS [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lungenembolie

Bei Patienten, die mit Clozaril behandelt wurden, sind Lungenembolien und Thrombose für die Tiefe aufgetreten. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Lungenembolie bei Patienten, die mit einer Thrombose mit einer tiefen Thrombose akute Schmerzen im Brustkorb oder mit anderen Atemnoten und Symptomen auftreten. Ob Lungenembolie und Thrombose für die Tiefe auf Clozapin oder einige Merkmale der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar.

Anticholinerge Toxizität

Clozaril has potent anticholinergic effects. Treatment with Clozaril can result in CNS Und peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Überdosierung ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of Verstopfung urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Störung der kognitiven und motorischen Leistung

Clozaril can cause sedation Und impairment of cognitive Und motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Clozaril does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Verspätete Dyskinesie

Bei Patienten, die mit Antipsychotika wie Clozaril behandelt wurden, ist eine verspätete Dyskinesie (TD) aufgetreten. Das Syndrom besteht aus potenziell irreversiblen unfreiwilligen dyskinetischen Bewegungen. Es wird angenommen, dass das Risiko von TD und die Wahrscheinlichkeit, dass es irreversibel wird, mit größerer Behandlung und höheren kumulativen Gesamtdosen zunehmen wird. Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln. Clozaril auf eine Weise verschreiben, die am wahrscheinlichsten das Risiko einer TD -Entwicklung minimiert. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis und die kürzeste Dauer, die erforderlich ist, um die Symptome zu kontrollieren. Bewerten Sie regelmäßig die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung. Erwägen Sie die Einstellung der Behandlung, wenn TD auftritt. Einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit Clozaril.

Es ist keine Behandlung für TD bekannt. Das Syndrom kann jedoch teilweise oder vollständig überweisen, wenn die Behandlung abgesetzt wird. Die Antipsychotika selbst kann die Anzeichen und Symptome unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und kann den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der Symptomunterdrückung auf den langfristigen Verlauf von TD ist unbekannt.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

In kontrollierten Studien hatten ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko (im Vergleich zu Placebo) für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (z. B. vorübergehender ischämischer Angriff) einschließlich Todesfällen. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für Clozaril oder andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. Clozaril sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen mit Vorsicht verwendet werden.

Wiederauftreten von Psychose und cholinergen Erholung nach abrupter Abnahme von Clozarilil

Wenn eine abrupte Abnahme von Clozaril erforderlich ist (z. B. aufgrund einer schweren Neutropenie oder einer anderen Krankheit) [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Überwachen Sie sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit cholinergen Erholungen wie zahlreichem Schwitzen Kopfschmerz -Übelkeit und Durchfall.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten bei Dosen von bis zu 0,3-mal bzw. 0,4-fach wurde in Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 900 mg/Tag auf einer mg/m²-Körperoberflächenbasis kein krebserregendes Potential nachgewiesen.

Mutagenese

Clozapin war nicht genotoxisch, wenn sie in den folgenden Genmutationen und in chromosomalen Aberrationstests getestet wurden: Der Bakterienames -Test die In -vitro -Säugetier -V79 in chinesischen Hamsterzellen Die in vitro außerplanmäßige DNA -Synthese in Rattenhepatozyten oder den In -vivo -Mikronuktor -Assay in MICE.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Clozapin hatte keinen Einfluss auf die Parameter der Fruchtbarkeitsschwangerschaft fetaler oder postnataler Entwicklung, wenn sie männliche Ratten 70 Tage vor der Paarung und weiblichen Ratten 14 Tage lang oral verabreicht wurden, bevor sie bis zu dem 0,4 -fachen der MRHD von 900 mg/Tag auf einer mg/m² -Basisfläche verglichen wurden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category B

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen oder gut kontrollierten Studien an Clozapin bei schwangeren Frauen.

Fortpflanzungsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 0,4 bzw. 0,9 -fach durchgeführt. Die Studien zeigten keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder einen Schaden für den Fötus aufgrund von Clozapin. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer für die menschliche Reaktion vorhersagen werden, sollte Clozaril während der Schwangerschaft nur dann eindeutig verwendet werden.

Klinische Überlegungen

Berücksichtigen Sie das Risiko einer Verschlimmerung der Psychose, wenn sie die Behandlung mit Antipsychotika während der Schwangerschaft und nach der Geburt abgesetzt oder verändert. Erwägen Sie ein frühes Screening auf Schwangerschaftsdiabetes für Patienten, die mit Antipsychotika behandelt wurden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal Und/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress Und feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support Und prolonged hospitalization.

Tierdaten

In Embryofetalentwicklungsstudien hatte Clozapin keine Auswirkungen auf mütterliche Parameter, bei denen Schwangere Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese bei Dosen bis zu 0,4 bzw. 0,9 -fach der MRHD von 900 mg/Tag auf einer mg/m² -Körperoberfläche oral an eine orale Basis von MRHD von 900 mg/Tag verabreicht wurden.

In peri/postnatalen Entwicklungsstudien wurde schwangere weibliche Ratten im letzten Drittel der Schwangerschaft und bis zum 21. Tag nach der Geburt Clozapin verabreicht. Beobachtungen wurden bei der Geburt und während der postnatalen Zeit an Feten gemacht; Die Nachkommen durften sexuelle Reife erreichen und sich kombinieren. Clozapin verursachte eine Abnahme des Körpergewichts des Mutter, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Wurfgröße oder das Körpergewicht von F1- oder F2 -Generationen bei Dosen bis zum 0,4 -fachen der MRHD von 900 mg/Tag auf mg/m² Körperoberfläche.

Pflegemütter

Clozaril is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clozaril a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien, die Clozaril verwendeten, gab es nicht ausreichend geriatrische Patienten, um festzustellen, ob sich diejenigen über 65 Jahre von jüngeren Probanden in ihrer Reaktion auf Clozaril unterscheiden.

Orthostatische Hypotonie und Tachykardie können bei Clozaril -Behandlung auftreten [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

Ältere Patienten können besonders anfällig für die anticholinergen Wirkungen von Clozaril wie Harnretention und Verstopfung sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wählen Sie bei älteren Patienten sorgfältig Clozaril -Dosen aus, unter Berücksichtigung ihrer größeren Häufigkeit einer verminderten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern sowie anderen gleichberechtigten Erkrankungen und anderen medikamentösen Therapie. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass die Prävalenz von verspäteter Dyskinesie bei älteren Menschen am höchsten zu sein scheint; vor allem ältere Frauen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Patienten mit Nieren- oder Leberbeeinträchtigung

Bei Patienten mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Clozapinkonzentrationen können bei diesen Patienten erhöht werden, da Clozapin fast vollständig metabolisiert und dann ausgeschieden wird [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

CYP2D6 Arme Stoffwechsel

Bei Patienten, bei denen es sich um schlechte Metabolisierer von CYP2D6 handelt, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Clozapinkonzentrationen können bei diesen Patienten erhöht werden, da Clozapin fast vollständig metabolisiert und dann ausgeschieden wird [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Hospizpatienten

Für Hospizpatienten (d. H. Todkranke Patienten mit einer geschätzten Lebenserwartung von sechs Monaten oder weniger) kann der Prescriber die ANC -Überwachungshäufigkeit auf einmal alle 6 Monate nach einer Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegekraft verringern. Individuelle Behandlungsentscheidungen sollten die Bedeutung der Überwachung des ANC im Kontext der Notwendigkeit, psychiatrische Symptome und der unheilbaren Krankheit des Patienten zu überwachen, abwägen.

Überdosierungsinformationen für Clozaril

Überdosiererfahrung

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome, die mit einer Überdosierung von Clozapin verbunden sind, sind: Sedation Delirium Coma Tachykardie Hypotonie Atemdepression oder Versagen; und Hyperalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie Herzrhythmusstörungen und Beschlagnahme. Bei Clozapin wurde im Allgemeinen bei Dosen über 2500 mg tödliche Überdosierungen berichtet. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen von mehr als 4 g erholten.

Management der Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosis Clozaril. Eine Atemwege etablieren und aufrechterhalten; Gewährleisten Sie eine angemessene Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Betrachten Sie die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Drogen.

Wenden Sie sich an ein zertifiziertes Poison Control Center, um die aktuellsten Informationen zur Verwaltung der Überdosierung (1-800â222-1222) zu erhalten.

Kontraindikationen für Clozaril

Clozaril is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to Clozapin (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Clozaril [see Nebenwirkungen ].

Welche Art von Droge ist Clonidin

Klinische Pharmakologie for Clozaril

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Clozapin ist unbekannt. Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass die therapeutische Wirksamkeit von Clozapin bei Schizophrenie durch Antagonismus des Dopamin Typ 2 (D2) und der Serotonin Typ 2A (5âht2A) -Rezeptoren vermittelt wird. Clozaril wirkt auch als Antagonist bei adrenergen cholinergen histaminergen und anderen dopaminergen und serotonergen Rezeptoren.

Pharmakodynamik

Clozapine demonstrated binding affinity to the following receptors: histamine H1 (Ki 1.1 nM) adrenergic α1A (Ki 1.6 nM) serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonin 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarinic M1 (Ki 6.2 nM) serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonin 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamine D4 (Ki 24 nM) adrenergic α2A (Ki 90 nM) serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM) dopamine D2 (Ki 160 nM) dopamine D1 (Ki 270 nM) dopamine D5 (Ki 454 nM) and Dopamin D3 (KI 555 nm).

Clozapin verursacht wenig oder gar keine Prolaktinerhöhung.

Klinische Elektroenzephalogrammstudien (EEG) zeigten, dass Clozapin die Delta- und Theta -Aktivität erhöht und die dominanten Alpha -Frequenzen verlangsamt. Eine verbesserte Synchronisation tritt auf. Es können sich auch scharfe Wellenaktivität sowie Spike- und Wellenkomplexe entwickeln. Patienten haben eine Intensivierung der Traumaktivität während der Clozapin -Therapie berichtet. Der REM -Schlaf wurde auf 85% der gesamten Schlafzeit erhöht. Bei diesen Patienten trat der Einsetzen des REM -Schlafes fast unmittelbar nach dem Einschlafen auf.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Menschen sind Clozaril -Tabletten (25 mg und 100 mg) im Verhältnis zu einer Clozaril -Lösung ebenso bioverfügbar. Nach oraler Verabreichung von Clozaril 100 mg zweimal täglich betrug die durchschnittliche Plasmakonzentration des Steady-State-Peaks 319 ng/ml (Bereich: 102 bis 771 ng/ml), die nach der Dosierung im Durchschnitt 2,5 Stunden (Bereich: 1 bis 6 Stunden) auftraten. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im stationären Zustand betrug 122 ng/ml (Bereich: 41 bis 343 ng/ml) nach 100 mg zweimal täglicher Dosierung. Lebensmittel scheint die systemische Bioverfügbarkeit von Clozaril nicht zu beeinflussen. Somit kann Clozaril mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Clozapin ist ungefähr 97% an Serumproteine ​​gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hochproteingebundenen Medikamenten wurde nicht vollständig bewertet, kann aber wichtig sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert und im Urin und im Kot werden nur Spuren von unveränderten Arzneimitteln festgestellt. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom -P450 -Isozyme, insbesondere CYP1A2 CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten hydroxylierten und n-Oxidderivate sind Komponenten sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass das Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und n-Oxidderivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminierungs-Halbwertszeit von Clozapin nach einer einzigen 75-mg-Dosis betrug 8 Stunden (Bereich: 4 bis 12 Stunden) im Vergleich zu einer mittleren Eliminierungs-Halbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4 bis 66 Stunden), nachdem er einen stationären Zustand mit 100 mg zweimal täglicher Dosierung erreicht hatte.

Ein Vergleich der Einzeldosierungs- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminierungs-Halbwertszeit nach mehreren Dosierungen im Vergleich zur Verabreichung von Einzeldosis signifikant anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hinweist. Im stationären Zustand wurden jedoch nach Verabreichung von 37,5 75 und 150 mg zweimal täglich ungefähr dosis-proportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve) und die minimalen Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Interaktionsstudien für Arzneimittel-Drogen

Fluvoxamin

Eine pharmakokinetische Studie wurde bei 16 schizophrenen Patienten durchgeführt, die unter stationären Bedingungen Clozapin erhielten. Nachdem die gleichzeitige Verabreichung von Fluvoxamin 14 Tage lang die durchschnittlichen Trogkonzentrationen von Clozapin und seine Metaboliten N-Desmethylclozapin- und Clozapin-N-Oxid im Vergleich zu Grundzustandskonzentrationen der Basislinien etwa dreifach erhöht waren.

Paroxetinfluoxetin und Sertralin

In einer Studie an schizophrenen Patienten (n = 14), die unter stationären Bedingungen Clozapin erhielten, führten die gleichzeitige Verabreichung von Paroxetin nur geringfügige Veränderungen der Clozapinspiegel und seiner Metaboliten. Andere veröffentlichte Berichte beschreiben jedoch bescheidene Erhöhungen (weniger als zweifach) von Clozapin- und Metabolitenkonzentrationen, wenn Clozapin mit Paroxetin-Fluoxetin und Sertralin eingenommen wurde.

Spezifische Populationsstudien

Nieren- oder Leberbeeinträchtigung

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Nieren- oder Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Clozapin zu untersuchen. Höhere Clozapin -Plasmakonzentrationen sind wahrscheinlich bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberbeeinträchtigung, wenn sie übliche Dosen verabreicht.

CYP2D6 Arme Stoffwechsel

Eine Untergruppe (3%€ 10%) der Bevölkerung hat die Aktivität von CYP2D6 (CYP2D6 schlechte Metabolisierer) verringert. Diese Personen können sich höher entwickeln als erwartete Plasmakonzentrationen von Clozapin, wenn sie übliche Dosen verabreicht.

Klinische Studien

Behandlungsresistente Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Clozaril bei Behandlungsresistenten Schizophrenie wurde in einer multizentrischen randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten (Chlorpromazin) bei Patienten mit einer DSM-III-Diagnose von Schizophrenie mit mindestens 3 unterschiedlichen Antipsychotiken (mindestens 2 unterschiedliche chemische Klassen) während der Vorbehaltung von 5 Jahren (mindestens 2 unterschiedliche chemische Klassen) festgelegt. Die Antipsychotika müssen angemessen beurteilt worden sein; Die antipsychotischen Dosierungen müssen für einen Zeitraum von jeweils mindestens 6 Wochen mit einem Zeitraum von jeweils 6 Wochen äquivalent oder mehr als 1000 mg pro Tag ohne signifikante Verringerung der Symptome gewesen sein. Innerhalb der vorangegangenen 5 Jahre muss es keine gute Funktion des Funktionierens gegeben haben. Die Patienten müssen auf der von Investigator bewerteten kurzen psychiatrischen Bewertungsskala (BPRS) einen Grundlinienwert von mindestens 45 erhalten haben. Auf dem 18-Punkte-BPRS 1 zeigt das Fehlen von Symptomen und 7 schwerwiegende Symptome; Der maximale potenzielle Gesamtwert der BPRS beträgt 126. Zu Studienbeginn betrug der mittlere BPRS -Score 61. Außerdem müssen die Patienten bei mindestens zwei der folgenden vier einzelnen BPRS -Elemente mindestens 4 eine Punktzahl von mindestens 4 hatten: Konzeptionelle Desorganisation des Halluzinationsverhaltens und ungewöhnlicher Gedankeninhalte. Die Patienten müssen einen klinischen Global Impressions -Wert von mindestens 4 (mäßig krank) gehabt haben.

In der prospektiven Einführungsphase der Studie erhielten alle Patienten (n = 305) eine Einzelblindbehandlung mit Haloperidol (die mittlere Dosis betrug 61 mg pro Tag) für 6 Wochen. Mehr als 80% der Patienten haben die 6-wöchige Studie abgeschlossen. Patienten mit einer unzureichenden Reaktion auf Haloperidol (n = 268) wurden randomisiert, um mit Clozaril (n = 126) oder Chlorpromazin (n = 142) eine doppelblinde Behandlung zu erzielen. Die maximale tägliche Clozaril -Dosis betrug 900 mg; Die mittlere tägliche Dosis betrug> 600 mg. Die maximale tägliche Chlorpromazin -Dosis betrug 1800 mg; Die mittlere tägliche Dosis betrug> 1200 mg.

Der primäre Endpunkt wurde als Abnahme des BPRS-Scores von mindestens 20% und entweder (1) einen CGI-S-Score von vordefiniert <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Clozaril Und chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Clozaril group responded to treatment Und 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 Und -5 in the Clozaril Und chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 Und -2 in the Clozaril Und chlorpromazine group respectively; Und the mean change in CGI-S score was -1.2 Und -0.4 in the Clozaril Und chlorpromazine group respectively. These changes in the Clozaril group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Wiederkehrendes Selbstmordverhalten bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Die Wirksamkeit von Clozaril bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der internationalen Suizidpräventionsstudie (Intersept ™ Eine Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation) bewertet. Dies war ein prospektiver randomisierter, aktiv gesteuerter multizentrischer internationaler Parallelgruppenvergleich von Clozaril mit Olanzapin (*Zyprexa® Ein eingetragenes Markenzeichen von Eli Lilly und Company) bei 956 Patienten mit Schizophrenie oder Schizoaffektivstörungen (DSM-IV), die als zu einem Risiko eingerichteten Sachen zu einem Selbstikationsverhalten beurteilt wurden. Nur etwa ein Viertel dieser Patienten (27%) wurden als resistent gegen eine standardmäßige Behandlung mit Antipsychotika angesehen. Um in die Studie einzusteigen, müssen Patienten 1 der folgenden Kriterien erfüllt haben:

• Sie hatten innerhalb der drei Jahre vor ihrer Basisbewertung Selbstmord versucht.
• Sie waren ins Krankenhaus eingeliefert worden, um einen Selbstmordversuch innerhalb der drei Jahre vor ihrer Grundbewertung zu verhindern.
• Sie zeigten innerhalb einer Woche vor ihrer Basisbewertung eine mäßige bis schwere Selbstmordgedanken mit einer depressiven Komponente.
• Sie zeigten eine mittelschwere bis schwere Selbstmordgedanken, die von Kommando-Halluzinationen begleitet wurden, um innerhalb einer Woche vor ihrer Basisbewertung Selbstverletzung zu machen.

Die Dosierungsschemata für jede Behandlungsgruppe wurden von einzelnen Forschern bestimmt und vom Patienten individualisiert. Die Dosierung war flexibel mit einem Dosisbereich von 200 € 900 mg/Tag für Clozaril und 5 € 20 mg/Tag für Olanzapin. Bei den 956 Patienten, die in dieser Studie Clozaril oder Olanzapin erhielten, gab es einen umfassenden Einsatz von gleichzeitigen Psychopharmaka: 84% mit Antipsychotika 65% mit Anxiolytics 53% mit Antidepressiva und 28% mit Stimmungsstabilisatoren. Bei den Patienten in der Olanzapingruppe gab es signifikant größere Anwendung von gleichzeitigen Psychopharmaka.

Die primäre Wirksamkeitsmaßnahme war Zeit für (1) einen signifikanten Selbstmordversuch mit einem abgeschlossenen Selbstmord; (2) Krankenhausaufenthalt aufgrund eines bevorstehenden Selbstmordrisikos, einschließlich eines erhöhten Überwachungsniveaus für die Selbstminderung bei Patienten, die bereits ins Krankenhaus eingeliefert wurden; oder (3) Verschlechterung der Schwere der Suizidalität, wie sich durch viel Verschlechterung oder sehr stark verschlechtert vom Ausgangswert im klinischen globalen Eindruck der Schwere der Suizidalität, wie vom geblendeten Psychiater bewertet.

Insgesamt 980 Patienten wurden in die Studie randomisiert und 956 erhielten Studienmedikamente. Bei 62 Prozent der Patienten wurde Schizophrenie diagnostiziert, und der Rest (38%) wurde eine schizoaffektive Störung diagnostiziert. Nur etwa ein Viertel der gesamten Patientenpopulation (27%) wurde zu Studienbeginn als behandlungsresistent identifiziert. In der Studie gab es mehr Männer als Frauen (61% aller Patienten waren männlich). Das Durchschnittsalter der Patienten, die in die Studie eintraten, betrug 37 Jahre (Bereich 18 € 69). Die meisten Patienten waren kaukasisch (71%) 15% waren schwarz 1% asiatisch und 13% wurden als andere Rassen eingestuft.

Patienten, die mit Clozaril behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Olanzapin eine statistisch signifikante längere Verzögerung im Zeitpunkt des wiederkehrenden Selbstmordverhaltens. Dieses Ergebnis sollte nur als Beweis für die Wirksamkeit von Clozaril in der Verzögerung der Zeit auf wiederkehrendes Selbstmordverhalten und nicht als Demonstration der überlegenen Wirksamkeit von Clozaril gegenüber Olanzapin interpretiert werden.

Die Wahrscheinlichkeit, (1) einen signifikanten Selbstmordversuch zu erleben, einschließlich eines abgeschlossenen Selbstmordes oder (2) Krankenhausaufenthalt aufgrund eines unmittelbar bevorstehenden Selbstmordrisikos, einschließlich eines erhöhten Überwachungsniveaus für die Selbstmordrechte für Patienten, die bereits im Krankenhaus eingeliefert wurden, war bei Clozaril -Patienten niedriger als bei Olanzapin -Patienten in Woche 104: Clozaril 24% Versus -Olanzapin 32%; 95% CI der Differenz: 2% 14% (Abbildung 1).

Abbildung 1: Kumulative Wahrscheinlichkeit eines signifikanten Selbstmordversuchs oder eines Krankenhausaufenthalts zur Verhinderung von Selbstmord bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung mit hohem Selbstmordrisiko

Patienteninformationen für Clozaril

Besprechen Sie die folgenden Probleme mit Patienten und Betreuern:

• Schwere Neutropenie:
  • Weisen Sie Patienten (und Pflegekräfte) an, mit Clozaril über das Risiko einer schweren Neutropenie und einer Infektion zu beginnen.
  • Weisen Sie die Patienten an, ihrem Arzt sofort ein Symptom oder ein Anzeichen einer Infektion (z. B. grippeähnliche Krankheit; Fieber; Lethargie; allgemeine Schwäche oder Unwohlsein; Schleimmembrangeschwüre; Haut Pharyngeales Vaginalurinus oder Lungeninfektion; oder extreme Schwäche oder Letropen, die bei der Einsteigung bei der Einstimmung und einer Lungenentherapie zugunsten zu hilfreichem und aggropieren und geeigneter Therapie zugunsten und bei der Einsteigerung und geeigneter Therapie zugunsten und bei der Einsteigerung und geeigneter Therapie zu einer Bühne und einer Lungenanleitung zu berichten. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
  • Information von Patienten und Pflegepersonen Clozaril ist nur über ein eingeschränktes Programm namens Clozapine REMS -Programm zur Verfügung gestellt, um die erforderliche Blutüberwachung zu gewährleisten, um das Risiko einer schweren Neutropenie zu verringern. Beraten Sie Patienten und Betreuer, wie wichtig es ist, wie folgt die Blutprüfung zu haben:
    • Wöchentliche Blutuntersuchungen sind für die ersten 6 Monate erforderlich.
    • Ein ANC ist alle 2 Wochen für die nächsten 6 Monate erforderlich, wenn ein akzeptabler ANC in den ersten 6 Monaten einer kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten wird
    • Ein ANC ist alle 4 Wochen danach erforderlich, wenn ein akzeptabler ANC in den zweiten 6 Monaten der kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten wird.
  • Clozaril is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (Und caregivers) with website information Und the telephone number on how to obtain the product (www.Clozapinrems.com or 1-844-267-8678) [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Orthostatische Hypotonie Bradykardie und Synkope: Information von Patienten und Betreuern über das Risiko einer orthostatischen Hypotonie und Synkope, insbesondere während des Zeitraums der anfänglichen Dosis -Titration. Weisen Sie sie an, den Anweisungen des Klinikers für Dosierung und Verabreichung strikt zu befolgen. Raten Sie den Patienten, ihren Kliniker sofort zu konsultieren, wenn sie das Bewusstsein verlieren oder Anzeichen oder Symptome haben, die auf Bradykardie oder Arrhythmie hinweisen [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Anfälle: Inform patients Und caregivers about the significant risk of seizure during Clozaril treatment. Caution them about driving Und any other potentially hazardous activity while taking Clozaril [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Magen -Darm Hypomotility with Severe Complications: Educate patients Und caregivers on the risks prevention Und treatment of Clozapin-induced Verstopfung including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity Und fiber intake Und emphasize that prompt attention Und treatment to the development of Verstopfung or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients Und caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of Verstopfung (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• QT -Intervallverlängerung: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozaril with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozaril before any new drug [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Metabolische Veränderungen (hyperglycemia Und diabetes mellitus dyslipidemia Gewichtszunahme): Educate patients Und caregivers about the risk of metabolic changes Und the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia Und diabetes mellitus dyslipidemia Gewichtszunahme Und cardiovascular reactions. Educate patients Und caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) Und diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia Und weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment Und periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Einmischung in die kognitive und motorische Leistung: Da Clozaril möglicherweise das Potenzial hat, das Urteilsvermögen oder motorische Fähigkeiten zu beeinträchtigen, sollten Patienten davor wartet werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Verpasste Dosen und Wiedereinstellung der Behandlung: Die Patienten und Pflegekräfte informieren, dass der Patient, der Clozaril länger als 2 Tage einnimmt Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Schwangerschaft: Patients Und caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Krankenpflege: Raten Sie Patienten und Betreuern, dass der Patient ein Kind nicht stillen sollte, wenn sie Clozaril einnehmen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beglaubigte Medikamente: Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie einnehmen oder planen, verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einzunehmen. Es gibt ein Potenzial für signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].