Cossela

Beschreibung für Cossela

Cossela für die Injektion enthält Trilaciclib Dihydrochlorid a Kinase -Inhibitor.

Der chemische Name für Trilaciclib beträgt 2 '-{[5- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl-Amino} -7'8'dihydro-6'h-spire [cyclohexan-19'-Pyrazino [1'2': 15] pyrrolo [23-d] pyrimaidin] -6'-a-a-a.

Trilaciclib Dihydrochlorid ist ein wasserlöslicher gelber Feststoff mit Molekularformel von C ₂₄ H ₃₀ N ₈ O • 2HCL Ein Molekulargewicht von 519,48 g/Mol (freie Basis: 446,56 g/mol) und die folgende chemische Struktur:

Cossela (Trilaciclib) für die Injektion ist ein steriler konservativ-freier gelb lyophilisierter Kuchen in einem eindosierten Fläschchen zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution und Verdünnung.

Jedes eindosis-Fläschchen enthält das Äquivalent von 300 mg Trilaciclib (als 349 mg Trilaciclib Dihydrochlorid) und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Zitronensäuremonohydrat (NULL,6 mg) und Mannit (300 mg); Salzsäure und Natriumhydroxid, um den pH -Wert einzustellen.

Verwendung für Cossela

Cossela ist angezeigt, um die Inzidenz von Chemotherapie-induziertem Myelosuppression bei erwachsenen Patienten zu verringern, wenn sie vor einem Platin/Etoposid-haltigen Regime oder Topotecan-umfassendes Regime für kleine Zell-Lungenkrebs umfangreicher Stadium (ESCLC) verabreicht werden.

Dosierung für Cossela

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cossela beträgt 240 mg/m² pro Dosis. Der Abschluss als 30-minütige intravenöse Infusion wurde an der täglichen Chemotherapie nicht mehr als 4 Stunden vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen.

Das Intervall zwischen Cossela -Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen sollte nicht größer als 28 Stunden betragen.

Verpasste Behandlungssitzung (en)

Wenn die Cossela -Dosis am Tag der Chemotherapie der Chemotherapie verpasst wird, wurde die Cossela -Dosis übersehen. Betrachten Sie die Wiederaufnahme von Cossela und Chemotherapie am nächsten geplanten Tag zur Chemotherapie.

Einstellung der Behandlung

Wenn Cossela vor der Wiederaufnahme der Chemotherapie nur vor der Wiederaufnahme der Chemotherapie abgebrochen wird.

Dosisänderung

Dosisänderung For Nebenwirkungens

Halten Sie die Verabreichung von Cossela ab, um nachteilige Reaktionen wie in Tabelle 1 beschrieben zu verwalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 1: Empfohlene Maßnahmen für unerwünschte Reaktionen

Dosisänderungs For Hepatische Beeinträchtigung

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Vorbereitung und Verwaltungsanweisungen

Rekonstituieren und weiter verdünnen Cossela vor der intravenösen Infusion, wie nachstehend beschrieben. Verwenden Sie die aseptische Technik zur Rekonstitution und Verdünnung.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Rekonstitution von Cossela

• Berechnen Sie die Cossela -Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten (BSA) des Gesamtvolumens der benötigten Cossela -Lösung und der Anzahl der benötigten Cossela -Fläschchen.
• Rekonstituieren Sie jeweils 300 mg Fläschchen mit 19,5 ml 0,9% iger Natriumchlorid -Injektion USP oder 5% Dextrose -Injektion USP unter Verwendung einer sterilen Spritze, um eine Konzentration von 15 mg/ml Trilaciclib zu erhalten.
• Die Fläschchen bis zu 3 Minuten vorsichtig schwenken, bis sich der sterile lyophilisierte Kuchen vollständig aufgelöst hat. Nicht schütteln.
• Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung für Verfärbungen und Partikel. Eine rekonstituierte Cossela -Lösung sollte eine klare gelbe Lösung sein. Verwenden Sie nicht, wenn die rekonstituierte Lösung verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält.
• Eine rekonstituierte Lösung im Fläschchen kann für bis zu 4 Stunden vor dem Übertragen in den Infusionsbeutel bei 20 ° C bis 25 ° C bis 77 ° F gelagert werden. Nicht kühlen oder einfrieren.
• Verwerfen Sie einen ungenutzten Teil nach dem Gebrauch.

Verdünnung der rekonstituierten Cossela -Lösung

• Ziehen Sie das erforderliche Volumen aus den Fläschchen der rekonstituierten Cossela -Lösung und in einen intravenösen Infusionsbeutel mit 0,9% iger Natriumchlorid -Injektion USP oder 5% Dextrose -Injektion USP verdünnt. Die Endkonzentration der verdünnten Cossela -Lösung sollte zwischen 0,5 mg/ml und 3 mg/ml liegen.
• Mischen Sie verdünnte Lösung durch sanfte Inversion. Nicht schütteln.
• Die verdünnte Cossela -Lösung für Infusion ist eine klare gelbe Lösung.
• Wenn Sie nicht sofort verwendet werden, speichern Sie die verdünnte Cossela -Lösung in der intravenösen Infusionstasche, wie in Tabelle 2 angegeben. Verwerfen Sie, wenn die Speicherzeit diese Grenzen überschreitet. Nicht kühlen oder einfrieren.

Tabelle 2: Verdünnte Cossela -Lösungsspeicherbedingungen

Verwaltung

• Verwalten Sie verdünnte Cossela-Lösung als 30-minütige intravenöse Infusion, die nicht mehr als 4 Stunden vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen wurde.
• Die verdünnte Cossela-Lösung muss mit einem Infusionssatz mit einem Inline-Filter (NULL,2 oder 0,22 Mikrometer) verabreicht werden. Kompatible Inline-Filter umfassen Polyethersulfon (PES) Polyvinylidenfluorid (PVDF) und Celluloseacetat (CA).
• Verabreichen Sie die verdünnte Cossela-Lösung nicht mit einem Polytetrafluorethylen (PTFE) Inline-Filter, da er nicht kompatibel ist. PTFE ist für die Verwendung in Luftentlüftungsfiltern akzeptabel.
• Verabschiedet andere Medikamente nicht durch dieselbe Infusionslinie.
• Beachten Sie andere Medikamente nicht über ein zentrales Zugriffsgerät, es sei denn, das Gerät unterstützt die gleichzeitige Verabreichung von inkompatiblen Medikamenten.
• Nach Abschluss der Infusion der verdünnten Cossela -Lösung muss die Infusionslinie/Kanüle mit mindestens 20 ml steriler 0,9% iger Natriumchlorid -Injektion USP oder 5% Dextrose -Injektion USP gespült werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion : Enthält das Äquivalent von 300 mg Trilaciclib (vorgesehen als 349 mg Trilaciclib Dihydrochlorid) als steriler konservativ-freier gelb lyophilisierter Kuchen in einem eindosis-eindosis-Fläschchen zur Rekonstitution und weiterer Verdünnung.

Cossela (Trilaciclib) zur Injektion ist ein gelb lyophilisierter Kuchen, der in einem eindosis-Fläschchen geliefert wird. Jeder Karton ( NDC 73462-101-01) enthält eine eindosierte Fläschchen von 300 mg.

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie Cossela -Fläschchen bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge sind auf 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) zulässig [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Der Fläschchenstopper wird nicht mit Naturkautschuk -Latex hergestellt.

Verteilt von: G1 Therapeutics Inc. Durham NC 27709. Überarbeitet: August 2023

Nebenwirkungen for Cosela

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle im Etikett beschrieben:

• Reaktionen zur Injektionsstelle wie Phlebitis und Thrombophlebitis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• ILD/Pneumonitis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von Cossela wurde in den Studien 1 2 und 3 bewertet [siehe Klinische Studien ]. Patients received Cossela 240 mg/m² by 30-minute intravenous infusion prior to Chemotherapie on each Chemotherapie day. The data described in this section reflect exposure to Cossela among 240 patients (122 patients in the trilaciclib group Und 118 patients in the placebo group) being treated for extensive stage-small cell lung cancer (ES-SCLC) in 3 rUndomized double-blind placebo-controlled trials: 32 patients with treatment naive ES-SCLC received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days; 58 received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days + atezolizumab (1200 mg on Day 1) every 21 days; 32 patients with previously treated ES-SCLC received topotecan (1.5 mg/m² Days 1-5) every 21 days.

Studie 1: Cossela vor Etoposid -Carboplatin und Atezolizumab (E/P/A)

Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCLC, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurde

Studie 1 (G1T28-05; NCT03041311) war eine internationale randomisierte (1: 1) doppelblinde placebokontrollierte Studie von Cossela oder Placebo, die vor der Behandlung mit Etoposid-Carboplatin und Atezolizumab (E/A) für Patienten mit neu diagnostiziertem ESCLC, das nicht mit Chemotherlichkeit nicht mit Chemotherlichkeit behandelt wurde, verabreicht wurde. Die nachstehend vorgestellten Daten sind für die 105 Patienten, die eine Studienbehandlung erhalten haben.

85 Prozent der Patienten, die Cossela und 91% Placebo erhielten, absolvierten 4 Zyklen Induktionstherapie.

Kannst du zu viel tumerisch nehmen?

Studie 2: Cossela vor Etoposid und Carboplatin (E/P)

Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCLC, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurde

Studie 2 (G1T28-02; NCT02499770) war eine internationale randomisierte (1: 1) doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Cossela oder Placebo, die vor der Behandlung mit Etoposid und Carboplatin (E/P) für Patienten mit neu diagnostiziertem ESCLC nicht zuvor mit Chemotherapie behandelt wurde. Die nachstehend vorgestellten Daten sind für die 75 Patienten, die eine Studienbehandlung erhalten haben.

Sechsundsiebzig Prozent der Patienten in der Cossela-Gruppe und 87% der Patienten in der Placebo-Gruppe absolvierten mindestens 4 Therapiezyklen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 6 Zyklen in jeder Behandlungsgruppe.

Studie 3: Cossela vor Topotecan

Patienten mit ES-SCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden

Die Studie 3 (G1T28-03; NCT02514447) war eine internationale randomisierte (2: 1) doppelblinde placebokontrollierte Studie mit Cossela oder Placebo, die vor der Behandlung mit Topotecan für Patienten mit ES-SCLC zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurde. Die nachstehend vorgestellten Daten sind für die 60 Patienten, die eine Studienbehandlung mit der 1,5 mg/m² -Dosis Topotecan erhalten haben.

Achtunddreißig Prozent der Patienten, die Cossela und 29% der Patienten, die Placebo erhielten, erhalten 5 oder mehr Therapiezyklen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 3 Zyklen in jeder Behandlungsgruppe.

Integrierte Sicherheitsanalyse

Die in Tabelle 3 dargestellte unerwünschte Reaktionsübersicht sind aus den Studien 1 2 und 3. Patienten gepoolte Sicherheitsergebnisse. Die im Pooling einbezogenen Patienten sind randomisierte Patienten, die mindestens 1 Dosis Cossela (122 Patienten) oder Placebo (118 Patienten) erhalten haben.

Einundsiebzig Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, und 78% der Patienten, die Placebo erhielten, absolvierten mindestens 4 Therapiezyklen. Die mediane Behandlungsdauer war für Patienten, die Cossela und Placebo erhielten, gleich (4 Zyklen).

Bei 30% der Patienten, die Cossela erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen bei> 3% der Patienten, die Cossela erhielten, umfassten Atemversagensblutungen und Thrombose.

Bei 9% der Patienten, die Cossela erhielten, trat eine dauerhafte Absetzung aufgrund einer nachteiligen Reaktion auf. Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen einer Studienbehandlung bei Patienten, die Cossela erhielten, führten, umfassten eine Pneumonie (2%) Asthenie (2%) Injektionsstelle Reaktion Thrombozytopenie cerebrovaskulärer Unfall-Unfall-Unfall-Unfall-Infusionsinfusionsinfusion infusionsbedingte Reaktionsversagen und Myositis (Myositis ((Myositis) ((myositis) (myositis <1% each).

Bei 5% der Patienten, die Cossela erhielten, wurden tödliche Nebenwirkungen beobachtet. Tödliche Nebenwirkungen für Patienten, die Cossela erhielten <1%) hemoptysis ( <1%) Und cerebrovascular accident ( <1%).

Infusionsunterbrechungen aufgrund einer nachteiligen Reaktion traten bei 4,1% der Patienten, die Cossela erhielten, auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) waren die Hypokalzämie -Hypokaliämie -Hypokaliämie -Hypokaliämie -Aminotransferase mit Hypophosphatämie erhöhte Kopfschmerzen und Pneumonie. Die am häufigsten berichtete Nebenreaktion von ≥3 (≥ 5%) bei Patienten, die Cossela erhalten, die bei derselben oder höheren Inzidenz auftreten, als bei Patienten, die Placebo erhielten, war eine Hypophosphatämie.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten, die Cossela mit einer ≥2% höheren Inzidenz erhalten, gemeldet wurden als bei Patienten, die Placebo erhalten, sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥ 5% Patienten mit SCLC -Empfangs -Cossela (mit ≥2% höherer Inzidenz in Cossela im Vergleich zu Placebo)

Grade 3/4 hematological adverse reactions occurring in patients treated with COSELA and placebo included neutropenia (32% and 69%) febrile neutropenia (3% and 9%) anemia (16% and 34%) thrombocytopenia (18% and 33%) leukopenia (4% and 17%) and lymphopenia ( <1% Und <1%) respectively.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Cosela

Auswirkung von Cossela auf andere Medikamente bestimmte Oct2 Mate1- und Mate-2K-Substrate

Cossela is an inhibitor of OCT2 MATE1 Und MATE-2K. Co-administration of Cossela may increase the concentration or net accumulation of OCT2 MATE1 Und MATE-2K substrates in the kidney (e.g. Dofetils Dalfampridin und Cisplatin) [see Klinische Pharmakologie ].

Siehe die Verschreibungsinformationen für diese begleitenden Medikamente zur Bewertung des Nutzens und des Risikos einer gleichzeitigen Verwendung von Cossela.

Tabelle 4: möglicherweise signifikante Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit Cossela

Warnungen für Cossela

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Cossela

Reaktionen zur Injektionsstelle wie Phlebitis und Thrombophlebitis

Cossela administration can cause injection-site reactions including phlebitis Und thrombophlebitis. Reaktionen zur Injektionsstelle wie Phlebitis und Thrombophlebitis occurred in 56 (21%) of 272 patients receiving Cossela in clinical trials including Grade 2 (10%) Und Grade 3 (0.4%) adverse reactions (ARs). The median time to onset from start of Cossela was 15 days (range 1 to 542) Und from the preceding dose of Cossela was 1 day (1 to 15). The median duration was 1 day (range 1 to 151 for the resolved cases). Reaktionen zur Injektionsstelle wie Phlebitis und Thrombophlebitis resolved in 49 (88%) of the 56 patients Und led to discontinuation of treatment in 3 (1%) of the 272 patients.

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen zur Injektionsseite, Phlebitis und Thrombophlebitis, einschließlich Schmerzen im Infusionsort und Erythem während der Infusion. Für milde (Grad 1) bis mittelschwere Reaktionen (Grad 2) Injektionsstelle Flush Line/Cannula mit mindestens 20 ml steriler 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP oder 5% Dextrose-Injektion USP nach Ende der Infusion. Für schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Reaktionen zur Injektionsstelle stoppen die Infusion und stellt Cossela dauerhaft ein [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen

Cossela administration can cause acute drug hypersensitivity reactions including facial edema Und urticaria. Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen occurred in 16 (6%) of 272 patients receiving Cossela in clinical trials including Grade 2 reactions (2%). One patient experienced a Grade 2 anaphylactic reaction 4 days after receiving Cossela which resolved with epinephrine Und treatment with Cossela was continued. The median time to onset from start of Cossela was 77 days (range 2 to 256) Und from the preceding dose of Cossela was 1 day (range 1 to 28). The median duration was 6 days (range 1 to 69 for the resolved cases). Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen resolved in 12 (75%) of the 16 patients.

Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen für akute Arzneimittel, einschließlich Augen- und Zungenödeme Urticaria Pruritus und anaphylaktische Reaktionen. Für mäßige (Grad 2) Akute Arzneimittel Überempfindlichkeitsreaktionen stoppen die Infusion und halten Sie Cossela, bis sich die unerwünschte Reaktion auf den Grad ≤ 1 erholt. Für schwerwiegende (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen stoppen die Infusion und stellt Cossela dauerhaft ein [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Severe life-threatening or fatal interstitial lung disease (ILD) and/or pneumonitis can occur in patients treated with cyclin-dependent kinases (CDK)4/6 inhibitors the same drug class as COSELA. ILD/pneumonitis occurred in 1 (0.4%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials. The adverse reaction was Grade 3 and reported 2 months after discontinuing COSELA in a patient receiving a confounding medication. The adverse reaction did not resolve.

Überwachen Sie Patienten auf Lungensymptome, die auf ILD/Pneumonitis wie Hustendyspnoe und Hypoxie hinweisen. Für rezidivierende mäßige (Grad 2) ILD/Pneumonitis dauerhaft Cossela einstellen. Für schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) ILD/Pneumonitis dauerhaft Cossela einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus kann Cossela bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Frauen des Fortpflanzungspotentials sollten während der Behandlung mit Cossela und mindestens 3 Wochen nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenesestudien wurden nicht mit Trilaciclib durchgeführt.

Trilaciclib war für mutagenisches Potential in einem AMES -Assay (Bacterial Reverse Mutation) negativ und für ein klastogenes Potential in einem In -vitro -Histon -H2AX -Phosphorylierungsassay bei primären menschlichen Fibroblasten negativ. Trilaciclib erhöhte die Häufigkeit der Mikronukleus -Bildung in menschlichen Lymphozyten in vitro. Das klastogene Potential von Trilaciclib wurde in vivo nicht bewertet.

Es wurden keine Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt, um die Auswirkungen von Trilaciclib zu bewerten. Die Behandlung mit Trilaciclib bei weiblichen Ratten und Hunden führte zu einer Verringerung der mittleren Eierstock- und Gebärmuttergewichte bei klinisch relevanten Expositionen, die nach einer zweiwöchigen medikamentenfreien Erholungsperiode reversibel waren.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus kann Cossela bei Verabreichung einer schwangeren Frau fetalen Schaden verursachen [siehe Klinische Pharmakologie ]. There are no available human or animal data on Cossela use to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt jedoch 2% bis 4% und von Fehlgeburt 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften in der allgemeinen Bevölkerung der USA.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Trilaciclib bei Menschen oder Tiermilch. Die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern raten laktierende Frauen, während der Kossela nicht zu stillen, und nach der letzten Dosis mindestens 3 Wochen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Schwangerschaft Testing

Verwendung in bestimmten Populationen ]. Schwangerschaft testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Cossela.

Empfängnisverhütung

Cossela can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cossela Und for at least 3 weeks after the final dose.

Unfruchtbarkeit

Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, um die Auswirkungen von Cossela auf die Fruchtbarkeit beider Geschlecht zu bewerten.

Basierend auf tierischer Toxikologiestudien kann Cossela die Fruchtbarkeit bei Frauen des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In dem gepoolten Wirksamkeitsdatensatz aus den Studien 1 2 und 3 46% der 123 Patienten, die randomarisierten, waren ≥ 65 Jahre alt und 49% der 119 Patienten, die randomarisierten, waren ≥ 65 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Cossela zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Hepatische Beeinträchtigung

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Dosierung und Verwaltung ].

Trilaciclib ist hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die Trilaciclib-Exposition nahm mit mittelschwerer und schwerer Leberbeeinträchtigung zu (Kinder-Pugh-Klassen B und C) [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Cossela

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Cossela

Cossela is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reactions to trilaciclib. Reactions have included anaphylaxis [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Cosela

Wirkungsmechanismus

Trilaciclib ist ein transienter Inhibitor von CDK 4 und 6. Hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) im Knochenmark führt zu zirkulierenden Neutrophilen RBCs und Plättchen. Die HSPC -Proliferation hängt von der CDK4/6 -Aktivität ab.

Pharmakodynamik

Knochenmark

Trilaciclib zeigte eine dosisabhängige Hemmung der CD45 /CD3-Lymphozytenproliferation nach Verabreichung von Einzeldosis-Cossela 96 oder 192 mg /m² (NULL,4 oder 0,8-mal die zugelassene empfohlene Dosis) bei gesunden Probanden.

Trilaciclib increased the percentage of cells arrested in G1 up to 32 hours post-infusion for all bone marrow progenitor subsets evaluated (hematopoietic stem cell/multipotent progenitor oligopotent progenitor monocyte lineage granulocyte lineage erythroid lineage and megakaryocyte lineage) following a single dose of COSELA 192 mg/m² (NULL,8 -mal die zugelassene empfohlene Dosis) bei gesunden Probanden. Partial recovery of the total bone marrow with resumption of proliferation of the bone marrow progenitor subsets was observed by 32 hours post-dose. Diese vorübergehende G1 -Störung hämatopoetischer Stammzellen trug zur myeloprotektiven Wirkung von Trilaciclib bei.

Herzelektrophysiologie

Cossela ist mit einer dosisabhängigen und verzögerten Zunahme des QTC-Intervalls verbunden. Der zugrunde liegende Mechanismus des verzögerten QT -Effekts ist unbekannt. Bei der klinischen Dosis von 240 mg/m² hatte Cossela keine klinisch relevante Wirkung auf QTC (d. H.> 10 msc). Die QTC -Verlängerung wurde bei höheren Dosen beobachtet.

Pharmakokinetik

Die maximale Konzentration (CMAX) stieg proportional an, während die Gesamtplasmaexposition (AUC0-Last) über einen Dosierungsbereich von Trilaciclib von 200 mg/m² bis 700 mg/m² geringfügig höher war Nach wiederholter Dosierung gab es keine Ansammlung von Trilaciclib.

Verteilung

Die Bindung von Trilaciclib in vitro humanes Plasmamaprotein beträgt 69% und wirkte unabhängig von der Trilaciclib -Konzentration von 0,75 bis 3,0 μg/ml. Das Blut/Plasma -Verhältnis lag bei Trilaciclib zwischen 1,21 und 1,53 über Konzentrationen von 0,5 μg/ml bis 50 μg/ml in vitro. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand betrug 1130 L.

Beseitigung

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Trilaciclib beträgt ungefähr 14 Stunden. Die Clearance wurde auf 158 l/h geschätzt.

Stoffwechsel

Trilaciclib unterliegt einem umfangreichen Stoffwechsel. Trilaciclib ist die vorherrschende zirkulierende Verbindung im Plasma nach intravenöser Verabreichung von ~ 50% der gesamten Plasma -Gesamtradioaktivität. In -vitro -Studien zeigten, dass Trilaciclib hauptsächlich durch Aldehydoxidase (AO) -Cytochrom p450 (CYP) 3A4 und CYP2C8 metabolisiert wird.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen Dosis aus radioaktiv markiertem Trilaciclib 192 mg/m² (NULL,8 -mal die zugelassene empfohlene Dosierung) wurde ungefähr 79,1% der Dosis in Kot (7% unverändert) gewonnen und 14% im Urin (2% unverändert) gewonnen.

Trilaciclib wird hauptsächlich über die Fäkalroute mit einem kleinen Beitrag der Nierenroute beseitigt.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Trilaciclib beobachtet, basierend auf dem Alter (Bereich 19 bis 80 Jahre). Ã - uln unabhängig von AST). Die Wirkung schwerer Nierenbeeinträchtigungen ( <30 mL/min/1.73 m²) end stage renal disease or dialysis on trilaciclib pharmacokinetics has not been studied.

Probanden mit Leberbeeinträchtigung

Trilaciclib Unbound Aucinf stieg bei Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberbeeinträchtigung um 40% bzw. 63% (Kinder-Pugh-Klassen B und C). Bei Probanden mit leichter Leberbeeinträchtigung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei trilaciclib -systemischen Expositionen beobachtet [siehe Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien

Cytochrom P450 (CYP) Enzyme

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Trilaciclib -Pharmakokinetik, wenn sie gleichzeitig mit Itraconazol (starker CYP3A -Inhibitor) oder Rifampin (starker CYP3A -Induktor) verwendet wurden. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A -Substrat), wenn sie gleichzeitig mit Trilaciclib verwendet wurden.

Transportersysteme

Die gleichzeitige Verwendung von Trilaciclib erhöhte das Metformin (OCT2 Mate1 und das MAT-2K-Substrat) Aucinf und Cmax um ungefähr 65% bzw. 81%. Die Nieren -Clearance von Metformin war um 37%verringert. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik der Topotecan (Mate1 und Mate-2K-Substrat), wenn sie gleichzeitig mit Trilaciclib verwendet wurden.

In -vitro -Studien

CYP -Enzyme

Trilaciclib hemmte CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 oder CYP2D6 nicht. Trilaciclib ist ein Induktor für CYP1A2 und kein Induktor für CYP2B6 oder CYP3A4.

Transportersysteme

Trilaciclib hemmte P-Glykoprotein (P-GP) Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) organisches Anionen-Transportpolypeptid 1B1 (OATP1B1) OATP1B3 OAT1 oder OAT3. Trilaciclib war ein Substrat von BCRP und P-GP, jedoch nicht von Gallensalzexportpumpen (BSEP) Mate1 Mate-2K oder Oct.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Cossela wurde in drei randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studien bei Patienten mit umfangreichem Lungenkrebs im Stadium-Small-Zell (ESCLC) eingerichtet. Studie 1 (G1T28-05; NCT03041311) Eingeschlossene erwachsene Patienten, die Carboplatin-Etoposid und Atezolizumab für neu diagnostizierte ES-SCLC erhalten. Studie 2 (G1T28-02; NCT02499770) Eingeschlossene erwachsene Patienten, die Etoposid/Carboplatin für neu diagnostizierte ES-SCC erhalten. Studie 3 (G1T28-03; NCT02514447) Eingeschlossene erwachsene Patienten, die Topotecan für zuvor behandelte ESCLC erhalten.

Während des Zyklus 1 verbot alle drei Studien primäre prophylaktische Granulozyten-Colony-Stimulationsfaktor (G-CSF) und Erythropoese-stimulierende Wirkstoff (ESA). Sowohl ESAs als auch prophylaktische G-CSF wurden ab Zyklus 2 als klinisch angegeben zulässig. Therapeutische G-CSF-RBC- und Thrombozyten-Transfusionen wurden jederzeit während der Studien als klinisch angegeben zulässig.

Studie 1: Cossela vor Etoposid -Carboplatin und Atezolizumab (E/P/A)

Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCLC, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurde

Studie 1 (G1T28-05) war eine randomisierte (1: 1) doppelblind-placebokontrollierte Studie von Cossela oder Placebo, die vor der Behandlung mit Etoposid-Carboplatin und Atezolizumab (E/P/A) für Patienten mit neu diagnostiziertem ESCLC nicht zuvor mit Chemotherapie behandelt mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Insgesamt 107 Patienten wurden vor der Verabreichung von E/P/A randomisiert, um Cossela (n = 54) oder Placebo (n = 53) zu erhalten; Die Patienten wurden mit dem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 bis 1 gegen 2) und dem Vorhandensein von Hirnmetastasen geschichtet. Carboplatin (AUC 5) und Atezolizumab (1200 mg) wurden am Tag 1 verabreicht und Etoposid (100 mg/m²) und Cossela (240 mg/m²) oder Placebo wurden an den Tagen 1 2 und 3 eines 21-tägigen Zyklus für ein Maximum von 4 Zyklen verabreicht (Induktion). Nach der Aufrechterhaltung der Induktion wurde Atezolizumab (1200 mg) Monotherapie am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Cossela wurde während der Wartung nicht verabreicht.

Die Studienpopulationseigenschaften waren: Durchschnittsalter 64 Jahre (Bereich: 45 bis 83); 70% männlich; 97% weiß; 14% ECOG -Leistungsstatus 2; 28% mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen; 38% aktuelle Raucher; 46% Laktat -Dehydrogenase (LDH)> uln.

Die mittleren relativen Dosisintensitäten (RDIs) für E/P/A bei Patienten, die Cossela erhielten, betrugen 93% 95% bzw. 93%. Der mittlere RDIS für E/P/A bei Patienten, die Placebo erhielten, betrugen 88% 89% bzw. 91%. Bei 2% der Patienten, die Cossela erhielten, und bei 25% der Patienten, die Placebo erhielten, traten Dosisreduzierungen von Carboplatin auf. Bei 6% der Patienten, die Cossela erhielten, und bei 26% der Patienten, die Placebo erhielten, traten die Dosisreduktionen von Etoposid auf. Für Cossela oder Atezolizumab wurde keine Dosisreduktion erlaubt.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikant kürzere Dauer einer schweren Neutropenie (DSN) in Zyklus 1 (0 gegenüber 4 Tagen) und einen niedrigeren Anteil der Patienten mit schwerer Neutropenie (SN) (2% gegenüber 49%) bei Patienten, die im Vergleich zu Placebo Cossela erhielten (Tabelle 5). Neunzehn Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, hatten ein verringertes Hämoglobin Grades 3 oder 4, verglichen mit 28% der Patienten, die Placebo erhielten (angepasstes relatives Risiko 0,663 [95% CI: 0,336 1,310]). Die Geschwindigkeit von RBC -Transfusionen im Laufe der Zeit betrug 1,7/100 Wochen für Patienten, die Cossela erhielten, und 2,6/100 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten (angepasste relative Risiko war nicht geschätzt). Sechs Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, erhielten Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs), verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten (angepasstes relatives Risiko 0,529 [95% CI: 0,145 1,927]).

Tabelle 5: Studie 1: Myeloprotektive Wirksamkeit führt bei Patienten, die vor der Chemotherapie mit Cossela oder Placebo behandelt wurden (Analyse der Absicht)

Studie 2: Cossela vor Etoposid und Carboplatin

Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCLC, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurde

Die Studie 2 (G1T28-02) war eine randomisierte (1: 1) doppelblinde, placebokontrollierte Bewertung von Cossela oder Placebo, die vor der Behandlung mit Etoposid und Carboplatin (E/P) für Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCL nicht zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurde. Insgesamt 77 Patienten wurden randomisiert zu Cossela (n = 39) oder Placebo (n = 38) und nach dem ECOG -Leistungsstatus (0 bis 1 gegenüber 2) geschichtet. Carboplatin (AUC 5) wurde am Tag 1 verabreicht und Etoposid (100 mg/m²) und Cossela (240 mg/m²) oder Placebo wurden an den Tagen 1 2 und 3 eines 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten oder nicht akzeptabler Toxizität verabreicht.

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Zehn Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, hatten ein verringertes Hämoglobin Grades 3 oder 4, verglichen mit 18% der Patienten, die Placebo erhielten. Die Geschwindigkeit der RBC -Transfusionen im Laufe der Zeit betrug 0,5/100 Wochen für Patienten, die Cossela erhielten, und 1,9/100 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Drei Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, erhielten ESAs, verglichen mit 5% der Patienten, die Placebo erhielten.

Tabelle 6: Studie 2: Myeloprotektive Wirksamkeit führt bei Patienten, die vor der Chemotherapie mit Cossela oder Placebo behandelt wurden (Analyse der Absicht)

Studie 3: Cossela vor Topotecan

Patienten mit ES-SCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden

Studie 3 (G1T28-03) umfasste eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Bewertung von Cossela oder Placebo, die vor Topotecan bei Patienten mit ES-SCLC zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurde. Insgesamt 61 Patienten wurden randomisiert zu Cossela (n = 32) oder Placebo (n = 29). Die Patienten wurden nach dem ECOG-Leistungsstatus (0 bis 1 gegen 2) und der Empfindlichkeit gegenüber der Erstline-Behandlung geschichtet. Topotecan (NULL,5 mg/m²) und Cossela (240 mg/m²) oder Placebo wurden an den Tagen 1-5 eines 21-Tage-Zyklus verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder in nicht akzeptabler Toxizität verabreicht.

38 Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, hatten ein verringertes Hämoglobin Grades 3 oder 4, verglichen mit 59% der Patienten, die Placebo erhielten. Die Geschwindigkeit der RBC -Transfusionen im Laufe der Zeit betrug 2,6/100 Wochen für Patienten, die Cossela erhielten, und 6,3/100 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Drei Prozent der Patienten, die Cossela erhielten, erhielten ESAs, verglichen mit 21% der Patienten, die Placebo erhielten.

Tabelle 7: Studie 3: Myeloprotektive Wirksamkeit führt bei Patienten, die vor der Chemotherapie mit Cossela oder Placebo behandelt wurden (Analyse der Absicht)

Patientenuntergruppen

Die Wirksamkeit der Behandlung wurde in verschiedenen Untergruppen untersucht, einschließlich derer, die das fieberhafte Risiko quantifizieren, Neutropenie Anämie- und RBC -Transfusionen; Die Ergebnisse waren über Untergruppen hinweg konsistent.

Patienteninformationen für Cossela

Reaktionen zur Injektionsstelle wie Phlebitis und Thrombophlebitis

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Reaktionen zur Injektionsseite, einschließlich Phlebitis und Thrombophlebitis. Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, um Anzeichen und Symptome von Reaktionen zur Injektionsseite einschließlich Phlebitis und Thrombophlebitis zu erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Akute Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen

Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, um Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen für akute Arzneimittel -Reaktionen wie Augen- und Zungenödeme -Urtikaria -Pruritis und anaphylaktische Reaktionen zu erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Raten Sie den Patienten, sofort neue oder sich verschlechternde Atmungssymptome zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Dosierung und Verwaltung ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus und informieren Sie ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Cossela und mindestens 3 Wochen nach der endgültigen Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Cossela und mindestens 3 Wochen nach der endgültigen Dosis von Cossela nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Beraten Sie den Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister über alle begleitenden Medikamente zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger Medikamente rezeptfreie Medikamente Vitamine und Kräuterprodukte [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].