Gleevec

Beschreibung für Gleevec

Imatinib ist ein kleiner Molekül -Kinase -Inhibitor. Gleevec Film beschichtete Tabletten enthalten Imatinib-Mesylat, die 100 mg oder 400 mg imatinib-freie Basis entsprechen. Imatinib-Mesylat ist chemisch als 4-[(4-methyl1-piperazinyl) -Methyl] -n- [4-methyl-3-[4- (3-Pyridinyl) -2-Pyrimidinyl] Amino] -Phenyl] Benzamid-Methanesulfonat und seine Strukturformula ist:

Imatinib-Mesylat ist ein weißes bis weißes bis bräunliches oder gelbliches kristallines Pulver. Seine molekulare Formel ist c ₂₉ H ₃₁ N ₇ O • ch ₄ ALSO ₃ und sein Molekulargewicht beträgt 589,7. Imatinib -Mesylat ist in wässrigen Puffern weniger als oder gleich pH 5,5 löslich, aber in neutralen/alkalischen wässrigen Puffern sehr leicht löslich zu unlöslich. In nichtwässrigen Lösungsmitteln ist die Arzneimittelsubstanz in Dimethylsulfoxid-Methanol und Ethanol frei löslich, aber in N-Octanolaceton und Acetonitril unlöslich, unlöslich.

Inaktive Zutaten: kolloidales Siliziumdioxid (NF); Crospovidone (NF); Hydroxypropylmethylcellulose (USP); Magnesiumstearat (NF); und mikrokristalline Cellulose (NF). Tablettenbeschichtung: Eisenoxidrot (NF); Eisenoxidgelb (NF); Hydroxypropylmethylcellulose (USP); Polyethylenglykol (NF) und Talk (USP).

Verwendung für Gleevec

Neu diagnostizierte Philadelphia Positive chronische myeloische Leukämie (PH CML)

Neu diagnostizierte erwachsene und pädiatrische Patienten mit Philadelphia -Chromosomen -positiver chronischer myeloischer Leukämie (pH CML) in chronischer Phase.

PH CML in der BLAST-KRISE (BC) beschleunigte Phase (AP) oder chronische Phase (CP) nach Interferon-Alpha (IFN) -Therapie

Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der Explosionskrise beschleunigten Phase oder in chronischer Phase nach Versagen der Interferon-Alpha-Therapie.

Erwachsene Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (alle)

Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Philadelphia -Chromosom -positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (pH All).

Pädiatrische Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (alle)

Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia -Chromosomen -positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (pH All) in Kombination mit Chemotherapie.

Myelodysplastic/Myeloproliferative Erkrankungen (MDS/MPD)

Erwachsene Patienten mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen im Zusammenhang mit dem mit Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR) -Gen-Neuarrangements.

Aggressive systemische Mastozytose (ASM)

Erwachsene Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose ohne die D816V-C-Kit-Mutation oder mit dem C-Kit-Mutationsstatus unbekannt.

Überreglerisches Syndrom (HES) und/oder chronische eosinophile Leukämie (CEL)

Erwachsene Patienten mit überdurchschnittlichem Syndrom und/oder chronischer eosinophiler Leukämie mit der FIP1L1-PDGFRα; Fusionskinase (Mutationsanalyse oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung [FISH] Demonstration der Chic2-Allel-Deletion) und für Patienten mit HES und/oder CEL, die FIP1L1-PDGFRα sind; Fusionskinase negativ oder unbekannt.

Dermatofibrosarkom Prograuberans (DFSP)

Erwachsene Patienten mit nicht resezierbaren rezidivierenden und/oder metastasierten Dermatofibrosarkom -PRELUBERANS.

Magen -Darm -Stromaltumoren von Kit (GIST)

Patienten mit KIT (CD117) positive, nicht resezierbare und/oder metastasierende maligne Magen -Darm -Stromaltumoren.

Adjuvante Behandlung von GIST

Adjuvante Behandlung erwachsener Patienten nach vollständiger Bruttoresektion von KIT (CD117) positiver GIST.

Dosierung für Gleevec

Arzneimittelverwaltung

Die vorgeschriebene Dosis sollte oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser verabreicht werden. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während eine Dosis von 800 mg zweimal täglich 400 mg verabreicht werden sollte.

Für Patienten, die die filmbeschichteten Tabletten nicht schlucken können, können die Tabletten in einem Glas Wasser oder Apfelsaft verteilt werden. Die erforderliche Anzahl von Tablets sollte in das entsprechende Getränksvolumen (ca. 50 ml für ein 100-mg-Tablet und 200 ml für ein 400-mg-Tablet) gelegt werden und mit einem Löffel gerührt werden. Die Suspendierung sollte unmittelbar nach vollständiger Zerfall der Tabletten (en) verabreicht werden.

Für die tägliche Dosierung von 800 mg und über der DOSOS sollte mithilfe des 400-mg-Tablets die Eisenexposition verringert werden.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange es keine Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung oder eine inakzeptable Toxizität gibt.

Erwachsene Patienten mit PH CML CP AP oder BC

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten in chronischer Phase -CML und 600 mg/Tag für erwachsene Patienten in beschleunigter Phase oder Explosionskrise.

Bei CML-Anstieg von 400 mg auf 600 mg bei erwachsenen Patienten mit chronischer Phasenerkrankung oder von 600 mg auf 800 mg (als 400 mg zweimal täglich) kann bei erwachsenen Patienten in beschleunigter Phasen- oder Explosionskrise in Abwesenheit einer schweren unerwünschten Reaktion der Arzneimittelreaktion und einer starken Misserfolge, bei der die Krankheitsfirgorie oder eine Thrombozytopenie-Mischung auf die Verlauf der Krankheitsfirma oder eine Thrombozytopenie zu einer Thrombocytopenie-Aufgabe unter den folgenden Zahlen in der Folge einer schwerwiegenden Wirkungsverwaltung unterliegt. Hämatologisches Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung Versagen, eine zytogenetische Reaktion nach 6 bis 12 Monaten Behandlung oder Verlust eines zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens zu erreichen.

Pädiatrische Patienten mit pH -CML -CP

Die empfohlene Dosis von Gleevec für Kinder mit neu diagnostiziertem pH -CML beträgt 340 mg/m²/Tag (nicht mehr als 600 mg). Die Gleevec -Behandlung kann als einmal tägliche Dosis angegeben werden, oder die tägliche Dosis kann in zwei am Morgen dosierte Portion und abends in einen Teil aufgeteilt werden. Es gibt keine Erfahrung mit der Behandlung mit Gleevec bei Kindern unter 1 Jahr.

Erwachsene Patienten mit pH -aler

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 600 mg/Tag für erwachsene Patienten mit rezidiviertem/refraktärem pH -Wert.

Pädiatrische Patienten mit pH alle

Die empfohlene Dosis von Gleevec, die in Kombination mit Chemotherapie an Kinder mit neu diagnostiziertem pH verabreicht werden soll, beträgt 340 mg/m²/Tag (nicht mehr als 600 mg). Die Gleevec -Behandlung kann als einmal tägliche Dosis veranstaltet werden.

Erwachsene Patienten mit MDS/MPD

Bestimmen Sie die Umlagerung des PDGFRB -Gens vor der Initiierung der Behandlung.

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten mit MDS/MPD.

Erwachsene Patienten mit ASM

Bestimmen Sie den D816V-C-Kit-Mutationsstatus vor der Initiierung der Behandlung.

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten mit ASM ohne die D816V-C-Kit-Mutation. Wenn der C-Kit-Mutationsstatus nicht bekannt ist oder nicht verfügbar ist, kann bei Patienten mit ASM 400 mg/Tag in Betracht gezogen werden, die nicht zufriedenstellend auf andere Therapien reagieren. Bei Patienten mit ASM assoziiert mit Eosinophilie assoziiert eine klonale hämatologische Erkrankung im Zusammenhang mit der Fusionskinase FIP1L1-PDGFRα; Eine Startdosis von 100 mg/Tag wird empfohlen. Die Dosiszunahme von 100 mg auf 400 mg für diese Patienten kann ohne unerwünschte Arzneimittelreaktionen berücksichtigt werden, wenn Bewertungen eine unzureichende Reaktion auf die Therapie zeigen.

Erwachsene Patienten mit Hes/Cel

Die empfohlene Dosis Gleevec beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten mit HES/CEL. Für HES/CEL-Patienten mit nachgewiesenem FIP1L1-PDGFRα; Fusionskinase wird eine Startdosis von 100 mg/Tag empfohlen. Die Dosiszunahme von 100 mg auf 400 mg für diese Patienten kann ohne unerwünschte Arzneimittelreaktionen berücksichtigt werden, wenn Bewertungen eine unzureichende Reaktion auf die Therapie zeigen.

Erwachsene Patienten mit DFSP

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 800 mg/Tag für erwachsene Patienten mit DFSP.

Erwachsene Patienten mit metastasierter und/oder nicht resezierbarer Kern

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 400 mg/Tag für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem und/oder metastasierendem malignen Kern. Ein Dosissteigerung von bis zu 800 mg täglich (zweimal täglich 400 mg) kann als klinisch angegeben angesehen werden, wie bei Patienten eindeutige Anzeichen oder Symptome der Fortschreiten des Krankheit in einer niedrigeren Dosis und in Abwesenheit schwerer unerwünschter Arzneimittelreaktionen aufweisen.

Erwachsene Patienten mit adjuvanter GIST

Die empfohlene Dosis von Gleevec beträgt 400 mg/Tag für die adjuvante Behandlung erwachsener Patienten nach vollständiger grobe Resektion von GIST. In klinischen Studien wurden ein Jahr Gleevec und drei Jahre Gleevec untersucht. In der in Studie 2 in Studie 2 definierten Patientenpopulation wird empfohlen. [Siehe Klinische Studien ]. Die optimale Behandlungsdauer mit Gleevec ist nicht bekannt.

Dosisänderungsrichtlinien

Begleitende starke CYP3A4 -Induktoren

Die Verwendung von gleichzeitig starken CYP3A4 -Induktoren sollte vermieden werden (z. B. Dexamethason Phenytoin Carbamazepin Rifampin Rifabutin Rifampacin Phenobarbital). Wenn die Patienten ein starker CYP3A4 -Induktor auf der Grundlage pharmakokinetischer Studien zusammengefasst werden müssen, sollte die Dosierung von Gleevec um mindestens 50% erhöht werden und die klinische Reaktion sorgfältig überwacht werden Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Hepatische Beeinträchtigung

Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberbeeinträchtigung benötigen keine Dosisanpassung und sollten gemäß der empfohlenen Dosis behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung sollte eine Abnahme der empfohlenen Dosis um 25% verwendet werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nierenbehinderung

Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigungen (Kreatinin-Clearance [CRCL] = 20-39 ml/min) sollten eine Rücknahme der empfohlenen Startdosis um 50% erhalten und zukünftige Dosen als toleriert erhöht werden. Dosen von mehr als 600 mg werden bei Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung (CRCL = 40-59 ml/min) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigungsdosen werden keine Dosen von mehr als 400 mg empfohlen.

Imatinib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung mit Vorsicht verwendet werden. Eine Dosis von 100 mg/Tag wurde bei zwei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung toleriert [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosisanpassung für Hepatotoxizität und nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Wenn Erhöhungen in Bilirubin größer als das Dreifache der institutionellen Obergrenze des Normalen (IULN) oder in Lebertransaminasen mehr als das Fünffache des IULN auftreten sollten, bis die Bilirubinspiegel auf weniger als das 1,5 -fache der IULN- und Transaminase -Werte zurückgekehrt sind. Bei Erwachsenen kann die Behandlung mit Gleevec dann in einer reduzierten täglichen Dosis fortgesetzt werden (d. H. 400 mg bis 300 mg 600 mg bis 400 mg oder 800 mg bis 600 mg). Bei Kindern können tägliche Dosen unter den gleichen Umständen von 340 mg/m²/Tag auf 260 mg/m²/Tag reduziert werden.

Wenn sich eine schwere nicht-hematologische Nebenwirkungen entwickelt (z. B. schwere Hepatotoxizität oder schwere Flüssigkeitsretention), sollte Gleevec bis zum Auflösen des Ereignisses zurückgehalten werden. Danach kann die Behandlung je nach anfänglicher Schwere des Ereignisses nach angemessenem wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung für hämatologische Nebenwirkungen

Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechungen bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden wie in Tabelle 1 angegeben empfohlen.

Tabelle 1: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

• 100 mg Filmbeschichtete Tabletten

Sehr dunkelgelb bis bräunlich-orange Film beschichtete Tabletten rund biconvex mit abgeschriebenen Kanten mit NVR auf einer Seite und SA mit Punktzahl auf der anderen Seite

• 400 mg Filmbeschichtete Tabletten

Sehr dunkelgelb bis bräunlich-orange Filmbeschichteter Tabletten Ovaloid Biconvex mit abgeschrägten Kanten, die auf der einen Seite mit Gleevec nachgelassen wurden und auf der anderen Seite punkten.

Mit Gleevec-Film beschichtete Tabletten werden als 100 mg und 400 mg Tabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Jedes 100 -mg -Tablette enthält 119,5 mg Imatinib -Mesylat, die 100 mg imatinib -freier Basis entsprechen. Jedes 400 -mg -Tablet enthält 478 mg Imatinib -Mesylat, die 400 mg imatinib -freier Basis entsprechen.

• 100-mg-Tabletten

Sehr dunkelgelb bis bräunlich-orange Film beschichtete Tabletten rund biconvex mit abgeschriebenen Kanten mit NVR auf einer Seite und SA mit Punktzahl auf der anderen Seite.

Flaschen von 90 Tabletten ... ... ... ... ... ... NDC 0078-0401-34

• 400-mg-Tabletten

Sehr dunkelgelb bis bräunlich-orange Filmbeschichteter Tabletten Ovaloid Biconvex mit abgeschrägten Kanten, die auf der einen Seite mit Gleevec nachgelassen wurden und auf der anderen Seite punkten.

Einheit Dosis (Blisterpaket von 30) ... ... ... ... NDC 0078-0649-30
Einheit Dosis (Kartonbox mit 3 Blasenpaketen mit 10) ... ... ... ... NDC 0078-0649-13

Lagerung und Handhabung

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Protect from moisture.

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In einem engen Container -USP geben.

CRATINE GLEEVEC -Tabletten nicht. Vermeiden Sie den direkten Kontakt von zerkleinerten Tabletten mit Haut oder Schleimhäuten. Wenn ein solcher Kontakt auftritt, waschen Sie gründlich wie in den Referenzen beschrieben. Vermeiden Sie die Exposition gegenüber zerkleinerten Tabletten.

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Überarbeitet: März 2024

Nebenwirkungen for Gleevec

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Flüssigkeitsretention und Ödeme [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hämatologische Toxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hepatotoxizität [ Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Blutung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Magen -Darm -Störungen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Überregereosinophile Herztoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Dermatologische Toxizitäten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hypothyreose [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Tumor -Lyse -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit dem Fahren und der Verwendung von Maschinen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Nierentoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Chronische myeloische Leukämie

Die Mehrheit der mit Gleevec behandelten Patienten verzeichnete irgendwann nachteilige Reaktionen. Gleevec wurde aufgrund von medikamentenbedingten Nebenwirkungen bei 2,4% der Patienten, die Gleevec in der randomisierten Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit pH-CML erhielten, in chronischer Phase abgesetzt, die Gleevec gegenüber IFN-ARA-C und in 12,5% der Patienten im randomisierten GLEEVEC-Studie mit PH-Patienten mit pH-Patienten mit pH-Patienten mit PHC-Patienten mit PHC-Patienten mit PHC-Patienten erhielten. Gleevec wurde aufgrund von medikamentenbedingten Nebenwirkungen bei 4% der Patienten in chronischer Phase nach dem Versagen der Interferon-Alpha-Therapie bei 4% der Patienten in beschleunigter Phase und bei 5% der Patienten in der Explosionskrise abgesetzt.

Die am häufigsten berichteten medikamentenbedingten unerwünschten Reaktionen waren Ödemea und Erbrechen Muskelkrämpfe Muskuloskelett-Schmerzdurchfall und Hautausschlag (Tabelle 2 und Tabelle 3 für neu diagnostizierte CML-Tabelle 4 für andere CML-Patienten). Ödeme war am häufigsten periorbital oder in unteren Glied Dosierung und Verwaltung ]. The frequency of severe superficial edema was 1.5%-6%.

Eine Vielzahl von unerwünschten Reaktionen repräsentieren die lokale oder allgemeine Flüssigkeitsretention, einschließlich Pleura -Erguss Ascites Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne oberflächliche Ödeme. Diese Reaktionen scheinen in der Explosionskrise und beschleunigte Phasenstudien (bei denen die Dosis 600 mg/Tag betrug) häufiger zu sein und bei älteren Menschen häufiger. Diese Reaktionen wurden normalerweise durch Unterbrechung der Behandlung mit Gleevec und die Verwendung von Diuretika oder andere angemessene unterstützende Pflegemaßnahmen behandelt. Diese Reaktionen können ernst oder lebensbedrohlich sein.

Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten, die bei mindestens 10% der mit Gleevec behandelten Patienten berichtet wurden, sind in den Tabellen 2 3 und 4 gezeigt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament, das in einer neu diagnostizierten klinischen CML-Studie in der Gleevec-Studie im Vergleich zu IFN ARA-C-Studie (größer oder gleich 10% der mit Gleevec behandelten Patienten) berichtet wurde, berichtet ¹

Tabelle 3: Am häufigsten berichteten nicht hämatologische Nebenwirkungen (unabhängig von der Beziehung zum Studiumsmedikament) bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP in der Gleevec-Studie in Gleevec (größer als 10% in Gleevec 400 mg, sobald täglich oder Nilotinib 300 mg zweimal täglich Gruppen) 60-mon-Analyse analysieren) ^a

Tabelle 4: Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten in anderen klinischen CML -Studien (größer oder gleich 10% aller Patienten in einer Studie) ¹

Hämatologische und Biochemie -Laboranomalien

Zytopenien und insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie waren in allen Studien ein konsistenter Befund mit einer höheren Häufigkeit bei Dosen, die mehr oder gleich 750 mg sind (Phase 1 -Studie). Das Auftreten von Zytopenien bei CML -Patienten war auch vom Stadium der Krankheit abhängig.

Bei Patienten mit neu diagnostizierten CML -Zytopenien waren weniger häufig als bei den anderen CML -Patienten (siehe Tabellen 5 6 und 7). Die Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 lag im Vergleich zur chronischen Phase zwischen 2- und 3-fach höher in der Explosionskrise und der beschleunigten Phase (siehe Tabellen 4 und 5). Die mediane Dauer der neutropenischen und thrombozytopenischen Episoden variierte zwischen 2 und 3 Wochen bzw. von 2 bis 4 Wochen.

Diese Reaktionen können normalerweise entweder mit einer Verringerung der Dosis oder einer Unterbrechung der Behandlung mit Gleevec behandelt werden, erfordert jedoch möglicherweise eine dauerhafte Abnahme der Behandlung.

Tabelle 5: Laboranomalien in neu diagnostizierter klinischer CML-Studie (Gleevec gegen IFN ARA-C)

Tabelle 6: prozentuale Inzidenz klinisch relevanter Klasse 3/4* Laboranomalien in der neu diagnostizierten klinischen CML -Studie (Gleevec gegenüber Nilotinib)

Tabelle 7: Laboranomalien in anderen klinischen CML -Studien CML

Hepatotoxizität

Bei ungefähr 5% der CML -Patienten trat eine schwere Erhöhung der Transaminasen oder Bilirubin auf (siehe Tabellen 6 und 7) und wurden normalerweise mit Dosisreduktion oder Unterbrechung behandelt (die mediane Dauer dieser Episoden betrug ungefähr 1 Woche). Die Behandlung wurde aufgrund von Anomalien des Leberlabors bei weniger als 1,0% der CML -Patienten dauerhaft abgesetzt. Ein Patient, der regelmäßig Paracetamol wegen Fieber einnahm, starb an akutem Leberversagen. In der Phase -2 -GIST -Studie wurden in 6,8% der Patienten die Höhen der Grad 3 oder 4 SGPT (ALT) beobachtet, und bei 4,8% der Patienten wurden Erhöhungen des Grades 3 oder 4 SGOT (AST) beobachtet. Bei 2,7% der Patienten wurde die Erhöhung der Bilirubin beobachtet.

Nebenwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerung

Single-Agent-Therapie

Das Gesamtsicherheitsprofil von pädiatrischen Patienten, die mit Gleevec bei 93 untersuchten Kindern behandelt wurden, war ähnlich wie in Studien mit erwachsenen Patienten, mit Ausnahme der muskuloskelettalen Schmerzen weniger häufig (NULL,5%) und das periphere Ödeme nicht berichtet wurde. Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten individuellen Nebenwirkungen mit einer ähnlichen Inzidenz wie bei erwachsenen Patienten. Die meisten Patienten erlebten zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Studie Nebenwirkungen. Die Inzidenz von Ereignissen der 3/4 -Klasse in allen Arten von unerwünschten Reaktionen betrug 75%; Die Ereignisse mit der höchsten Inzidenz der Klasse 3/4 bei pädiatrischen CML -Patienten standen hauptsächlich mit der Myelosuppression zusammen.

In Kombination mit einer Chemotherapie mit mehreren Agenten

Pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit sehr hohem Risiko, die alle als Patienten mit einem erwarteten 5-jährigen überlebensfreien Überleben (EFS) unter 45% definiert wurden, wurden nach einer Induktionstherapie auf einem multizentrischen nicht randomisierten kooperativen Gruppenpilotprotokoll eingeschlossen. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren (1 bis 21 Jahre) 61% von männlich 75% Weiß 7% waren schwarz und 6% waren asiatische/pazifische Insulaner. Patienten mit pH All (n = 92) wurden zugewiesen, um Gleevec zu erhalten und in 5 aufeinanderfolgenden Kohorten behandelt zu werden. Die Gleevec -Exposition wurde in aufeinanderfolgenden Kohorten durch frühere Einführung und längerer Dauer systematisch erhöht.

Die Sicherheit von Gleevec in Kombination mit intensiver Chemotherapie wurde durch Vergleich der Inzidenz von Neutropenie von Grad 3 und 4 unerwünschten Ereignissen (weniger als 750/mcl) und Thrombozytopenie (weniger als 75000/mcl) in den 92 Patienten mit PH-Patienten im Vergleich zu 65 Patienten mit 65 Patienten mit 65 Patienten mit 65 Patienten bewertet. Die Sicherheit wurde auch bewertet, um die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in Zyklen der Therapie mit oder ohne Gleevec zu vergleichen. Das Protokoll umfasste bis zu 18 Therapiezyklen. Die Patienten waren mit Gleevec und 647 ohne Gleevec einer kumulativen Therapiezyklen ausgesetzt. Die unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten mit pH-Wert von 5% oder höher im Vergleich zu PH-ALL oder mit einer Inzidenz von 1% oder mehr in Therapiezyklen, die Gleevec enthalten, gemeldet wurden, sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen berichteten häufiger bei Patienten, die mit Studienmedikamenten (mehr als 5%) oder in Zyklen mit Studienmedikamenten (mehr als 1%) behandelt wurden (mehr als 1%)

Nebenwirkungen in anderen Subpopulationen

Bei älteren Patienten (größer oder gleich 65 Jahren), mit Ausnahme von Ödemen, bei dem es häufiger war, gab es keine Hinweise auf eine Zunahme der Inzidenz oder des Schweregrads von Nebenwirkungen. Bei Frauen stieg die Häufigkeit der Neutropenie sowie die oberflächliche Ödeme -Kopfschmerz -Übelkeitsstrengungen von ½ oberflächlichen Ödemen. Es wurden keine Unterschiede festgestellt, die mit der Rasse zusammenhängen, aber die Untergruppen waren zu klein, um eine ordnungsgemäße Bewertung zu erhalten.

Akute lymphoblastische Leukämie

Die nachteiligen Reaktionen waren für den pH -Wert von allen wie für pH -CML ähnlich. Die am häufigsten berichteten medikamentenbedingten unerwünschten Reaktionen, die in den pH-PH berichtet wurden, waren leichte Übelkeit und Erbrechen von Durchfall-Myalgie-Muskelkrämpfen und Ausschlag. Das oberflächliche Ödem war in allen Studien ein häufiger Befund und wurde hauptsächlich als Periorbital- oder untere Extremitäts -Edemas beschrieben. Diese Edideen wurden bei 6,3% der Patienten als Ereignisse der 3/4 Grad 3/4 gemeldet und können mit Diuretik anderen unterstützenden Maßnahmen oder bei einigen Patienten durch Reduzierung der Dosis von Gleevec behandelt werden.

Myelodysplastic/Myeloproliferative Krankheiten

Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten, die bei mindestens 10% der mit Gleevec für MDS/MPD behandelten Patienten in der Phase -2 -Studie berichtet wurden, sind in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Nebenwirkungen unabhängig von der in der Phase -2 -Studie gemeldeten Untersuchung des Arzneimittels (mehr als ein Patient) (mehr als ein Patient)

Aggressive systemische Mastozytose

Alle aggressiven systemischen Mastozytose -Patienten (ASM) erlebten irgendwann mindestens eine Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen waren Durchfall -Übelkeits -Ascites -Muskelkrämpfe Dyspnoe Müdigkeit periphere Ödeme Anämie Pruritus -Ausschlag und Infektion der unteren Atemwege. Keiner der 5 Patienten in der Phase-2-Studie mit ASM hat Gleevec aufgrund von medikamentenbedingten Nebenwirkungen oder abnormalen Laborwerten abgebaut.

Überstürmerhiles Syndrom und chronische eosinophile Leukämie

Das Sicherheitsprofil in der HES/CEL -Patientenpopulation scheint sich nicht von dem Sicherheitsprofil von Gleevec zu unterscheiden, das in anderen hämatologischen Malignitätspopulationen wie pH CML beobachtet wird. Alle Patienten erlebten mindestens eine nachteilige Reaktion, die am häufigsten gi -Haut- und muskuloskelettaler Erkrankungen waren. Hämatologische Anomalien waren ebenfalls häufig mit Fällen der Leukopenie -Leukopenie -Lymphopenie und Anämie von CTC Grad 3.

Dermatofibrosarkom Progrpluberanen

Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten, die bei mindestens 10% der 12 mit Gleevec für DFSP behandelten Patienten in der Phase -2 -Studie berichtet wurden, sind in Tabelle 10 gezeigt.

Tabelle 10: Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten bei DFSP -Patienten in der Phase -2 -Studie (größer als oder gleich 10% aller Patienten) alle Klassen

Klinisch relevante oder schwere Laboranomalien bei den 12 mit Gleevec für DFSP in der Phase -2 -Studie behandelten Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Laboranomalien bei DFSP -Patienten in der Phase -2 -Studie berichtet

Magen -Darm -Stromazumoren

Nicht resible und/oder maligne metastasierte Kern

In den Phase-3-Studien erlebte die Mehrheit der mit Gleevec behandelten Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen waren Ödemermüdung Übelkeit Bauchschmerz Durchfallausschlag Ausschlag erbrechen Myalgie -Anämie und Magersucht. Das Arzneimittel wurde bei unerwünschten Reaktionen bei insgesamt 89 Patienten (NULL,4%) abgesetzt. Das oberflächliche Ödem am häufigsten periorbitalen oder unteren Extremitätenödem wurde mit Diuretik andere unterstützende Maßnahmen oder durch Verringerung der Dosis von Gleevec behandelt [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Schwer (CTC Klasse 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%).

Nebenwirkung auf Hühnerpocken -Impfstoff

Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten, die bei mindestens 10% der mit Gleevec behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 12 gezeigt.

Insgesamt waren die Inzidenz aller Klassen unerwünschter Reaktionen und die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen (CTC Grad 3 und höher) zwischen den beiden Behandlungsarmen, mit Ausnahme von Ödemen, das in der 800 -mg -Gruppe häufiger berichtet wurde.

Tabelle 12: Anzahl (%) von Patienten mit Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament, bei dem die Häufigkeit in einer Gruppe (Vollanalyse) in der Phase 3 nicht resezierbar und/oder maligne metastasierte klinische Studien mehr oder/oder maligne metastatische GIST -Studien mehr oder gleich 10% sind

Klinisch relevante oder schwere Anomalien der routinemäßigen hämatologischen oder biochemischen Laborwerte wurden in den Phase -3 -GIST -Studien nicht gemeldet oder bewertet. Schwere abnormale Laborwerte, die in der Phase -2 -GIST -Studie angegeben wurden, sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Laboranomalien in der Phase 2 nicht resezierbar und/oder bösartige metastasierte GIST -Studie

Adjuvante Behandlung von GIST

In Studie 1 erlebte die Mehrheit von Gleevec- und Placebo-behandelten Patienten irgendwann mindestens eine Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen waren ähnlich wie in anderen klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen und umfassten Durchfall -Müdigkeits -Übelkeitsöde verringerte Hämoglobinausschlagsausschlag und Bauchschmerzen. In der adjuvanten GIST-Behandlung wurden keine neuen Nebenwirkungen gemeldet, die zuvor bei anderen Patientenpopulationen, einschließlich Patienten mit nicht resezierbarem und/oder malignen metastasierten Kern, nicht berichtet worden waren. Das Arzneimittel wurde bei unerwünschten Reaktionen bei 57 Patienten (17%) bzw. 11 Patienten (3%) der Gleevec bzw. von Placebo-behandelten Patienten abgesetzt. Ödeme -GI -Störungen (Übelkeit erbrechen Bauchdehnungsdehnung und Durchfall) ermüdete das niedrige Hämoglobin und den Ausschlag am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Absage.

In Studie 2 traten bei 15 Patienten (8%) und 27 Patienten (14%) der GleeVec 12-Monats- und 36-monatigen Behandlungsarme auf nachteilige Reaktionen aufgrund unerwünschter Reaktionen auf. Wie in früheren Studien waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen durch Durchfall von Müdigkeits Übelkeitsödemen, das Hämoglobin -Ausschlag zum Erbrechen und Bauchschmerzen verringerte.

Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten, die bei mindestens 5% der mit Gleevec behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 14 (Studie 1) und Tabelle 15 (Studie 2) gezeigt. In beiden Studien gab es keine Todesfälle, die auf die Behandlung von Gleevec zurückzuführen waren.

Tabelle 14: Nebenwirkungen unabhängig von der in Studie 1 gemeldeten Beziehung zum Studienmedikament (größer oder gleich 5% der mit Gleevec behandelten Patienten) ¹

Tabelle 15: Nebenwirkungen unabhängig von der Beziehung zum Studium des Arzneimittels durch bevorzugte Begriff alle Klassen und ¾ Klassen (größer oder gleich 5% der mit Gleevec behandelten Patienten) Studie 2 ¹

Nebenwirkungen aus mehreren klinischen Studien

Herzerkrankungen

Schätzungsweise 1%-10%: Herzglotzergüsse

Geschätzt 0,1%-1%: Herzykardie-Lungenödeme von Herzschwerern zu kongestiven Herzversagen

Geschätzt 0,01%-0,1%: Arrhythmie-Vorhofflimmern Herzstillstand Myokardinfarkt Angina Pectoris

Gefäßstörungen

Geschätzt 1%-10%: Spülenblutung

Geschätzt 0,1%-1%: Hypertonie-Hypotonie periphere Kälte Raynauds Phänomen Hämatom Subdurales Hämatom

Untersuchungen

Schätzungsweise 1%-10%: Blutkreatinphosphokinase (CPK) erhöhte die Blutamylase

Geschätzte 0,1%-1%: Blutlaktat-Dehydrogenase (LDH) erhöht

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen

Geschätzt 1%-10%: Trockenhaut Alopezie Gesicht Ödem Erythem Photoemsitivität Reaktion Nagelstörung Purpura

Estimated 0.1%-1%: exfoliative dermatitis bullous eruption psoriasis rash pustular contusion sweating increased urticaria ecchymosis increased tendency to bruise hypotrichosis skin hypopigmentation skin hyperpigmentation onychoclasis folliculitis petechiae erythema multiforme panniculitis (including erythema nodosum)

Geschätzt 0,01%-0,1%: Vesikuläres Rash Stevens-Johnson-Syndrom akute verallgemeinerte exanthematöser Pustulose akute fieberneutrophile Dermatose (süßes Syndrom) Nagelverfärbung Angioneurotischer Öde Leukozytoklastische Vaskulitis

Magen -Darm -Störungen

Geschätzt 1%-10%: Bauchdehnung Gastroösophagealer Rückfluss trockener Mund Gastritis

Geschätzt 0,1%-1%: Magen-Ulkus-Stomatitis Mund Ulzeration Eruktation Melena Ösophagitis Aszites Hämatemese Chelitis Dysphagia Pankreatitis

Geschätzt 0,01%-0,1%: Colitis ileus entzündliche Darmerkrankung

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungssituation Bedingungen

Geschätzt 1%-10%: Schwäche Anasarca Chills

Schätzungsweise 0,1%-1%: Unwohlsein

Blut- und Lymphsystemstörungen

Schätzungsweise 1%-10%: Panzytopenie febile Neutropenie-Lymphopenie-Eosinophilie

Geschätzt 0,1%-1%: Thrombocythämie Knochenmarkdepression Lymphadenopathie

Geschätzte 0,01%-0,1%: hämolytische Anämie Aplastische Anämie

Lebererkrankungen

Geschätzt 0,1%-1%: Hepatitis-Gelbsucht

Geschätzt 0,01%-0,1%: Leberversagen und Lebernekrose ¹

Immunsystemstörungen

Geschätzt 0,01%-0,1%: Angioödem

Infektions And Infestations

Geschätzt 0,1%-1%: Sepsis Herpes simplex Herpes Zoster Cellulitis Harnwegsinfektion Gastroenteritis

Geschätzt 0,01%-0,1%: Pilzinfektion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Geschätzt 1%-10%: Gewicht verringerte den Appetit verringerte Appetit

Geschätzte 0,1%-1%: Dehydratisierungsgicht erhöhte Appetithyperurikämie Hyperkalzämie Hyperglykämie Hyponatriämie Hyperkalämie Hypomagnesiämie

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen

Geschätzt 1%-10%: Gelenkschwellung

Geschätzt 0,1%-1%: Gelenk- und Muskelsteifigkeit Muskeldarmenschwäche Arthritis

Nervensystem/psychiatrische Störungen

Schätzungsweise 1%-10%: Parästhesie-Hypästhesie

Geschätzte 0,1%-1%: Synkope periphere Neuropathie Sämsträne Migräne-Gedächtnisbeeinträchtigung Libido verringerte Ischias Rastless Leg Syndrom Tremor

Geschätzt 0,01%-0,1%: Erhöhter Intrakranialdruck1 Verwirrungszustandskrämpfe optischer Neuritis

Nieren- und Harnstörungen

Geschätzte 0,1%-1%: Nierenversagen Akute Harnfrequenz erhöhte die Hämaturie Nierenschmerzen

Fortpflanzungssystem und Bruststörungen

Geschätzt 0,1%-1%: Brustvergrößerung Menorrhagie sexuelle Dysfunktion Gynäkomastie erektile Dysfunktion Menstruation Unregelmäßige Brustwarzenschro aus Skrotalödemen

Atemstillstand und Mediastinalstörungen

Schätzungsweise 1%-10%: Epistaxis

Geschätzt 0,1%-1%: Pleuraerguss

Geschätzt 0,01%-0,1%: interstitielle Pneumonitis-Lungenfibrose Pleuritische Schmerz Lungenhypertonie Lungenblutung

Endokrine Störungen

Geschätzt 0,1%-1%: Hypothyreose Hyperthyreose

Augenohr- und Labyrinthstörungen

Schätzungsweise 1%-10%: Bindehautentzündung Sehverschmutzt orbitaler Ödeme Ödeme-Konjunktivalblutung trockenes Auge

Geschätzt 0,1%-1%: Schwindel Tinnitus Augenreizung Augenschmerz Skleralblutung retinaler Blutung Blepharitis Makulalödem Hörverlustkatarakt

Schätzungsweise 0,01%-0,1%: Papilledema ¹ Glaukom

¹ Einschließlich einiger Todesfälle.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden zusätzlichen nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Gleevec nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystemstörungen: Thrombotische Mikroangiopathie

Herzerkrankungen: Perikarditis Herztamponade ¹

Otesla -Medikamente

Augenstörungen: Glaskörperblutung

Magen -Darm -Störungen: Ileus/Darmverstopfungstumorblutung/Tumornekrose GI -Perforation ¹ [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] Divertikulitis -Magen -Antralgefäße -Ektasie

Infektions: Hepatitis -B -Virusreaktivierung ¹

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Osteonekrose Rhabdomyolyse/Myopathie Wachstumsverzögerung bei Kindern muskuloskelettaler Schmerzen bei der Behandlung (einschließlich Myalgieschmerzen in Extremitäten Arthalgie -Knochenschmerzen)

Störungen des Nervensystems: Hebralödem ¹

Fortpflanzungsstörungen: Hämorrhagischer Korpus luteum/hämorrhagischer Ovarialzyste

Atemstörungen für Brust- und Mediastinalerkrankungen: Akutes Atemversagen ¹ Interstitielle Lungenerkrankung

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Lichenoid-Keratosis-Lichen-Planus Giftiger epidermaler Nekrolyse Palmar-Pflanzen-Erythrodysästhesie-Syndedikatausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid) Pseudoporphyria Pemphigus

Gefäßstörungen: Thrombose/Embolie Anaphylactic -Schock

¹ Einschließlich einiger Todesfälle.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Gleevec

Wirkstoffe, die den CYP3A -Stoffwechsel induzieren

Die gleichzeitige Verabreichung von Gleevec und starken CYP3A4 -Induktoren kann die Gesamtexposition von Imatinib verringern. Betrachten Sie alternative Agenten [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wirkstoffe, die den CYP3A -Stoffwechsel hemmen

Die gleichzeitige Verabreichung von Gleevec und starken CYP3A4 -Inhibitoren kann zu einer signifikanten Anstieg des Imatinib -Exposition führen. Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen. Grapefruitsaft vermeiden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wechselwirkungen mit durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln

Gleevec will increase plasma concentration of CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.). Use caution when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window.

Da Warfarin durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird, verwenden Sie bei Patienten, die Antikoagulation benötigen Klinische Pharmakologie ].

Wechselwirkungen mit durch CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Gleevec mit CYP2D6 -Substraten mit einem schmalen therapeutischen Fenster verabreichen.

Warnungen für Gleevec

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Gleevec

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Gleevec is often associated with edema and occasionally serious fluid retention [sehen Nebenwirkungen ]. Weigh and monitor patients regularly for signs and symptoms of fluid retention. Investigate unexpected rapid weight gain carefully and provide appropriate treatment. The probability of edema was increased with higher Gleevec dose and age greater than 65 years in the CML studies. Schwer superficial edema was reported in 1.5% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. In addition other severe fluid retention (e.g. pleural effusion pericardial effusion pulmonary edema and ascites) reactions were reported in 1.3% of newly diagnosed CML patients taking Gleevec and in 2% to 6% of other adult CML patients taking Gleevec. Schwer fluid retention was reported in 9% to 13.1% of patients taking Gleevec for GIST [sehen Nebenwirkungen ]. In a randomized trial in patients with newly diagnosed Ph+ CML in chronic phase comparing Gleevec and nilotinib severe (Klasse 3 or 4) fluid retention occurred in 2.5% of patients receiving Gleevec and in 3.9% of patients receiving nilotinib 300 mg twice daily. Effusions (including pleural effusion pericardial effusion ascites) or pulmonary edema were observed in 2.1% (none were Klasse 3 or 4) of patients in the Gleevec arm and 2.2% (0.7% Klasse 3 or 4) of patients in the nilotinib 300 mg twice daily arm.

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Gleevec ist mit Anämie -Neutropenie und Thrombozytopenie verbunden. Führen Sie im ersten Monat zweiwöchentliche Blutzahlen für den zweiten Monat wöchentlich und regelmäßig wie klinisch angegeben (zum Beispiel alle 2 bis 3 Monate) durch. Bei CML hängt das Auftreten dieser Zytopenien vom Erkrankungsstadium ab und bei Patienten mit einer beschleunigten Phase -CML- oder Explosionskrise häufiger als bei Patienten mit chronischer Phase -CML. Bei pädiatrischen CML -Patienten waren die häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad 3 oder 4 Zytopenien, einschließlich Neutropenie -Thrombozytopenie und Anämie. Diese treten im Allgemeinen innerhalb der ersten Monate der Therapie auf [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Gleevec einnahmen, wurden eine Herzinsuffizienz und eine linksventrikuläre Dysfunktion berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Komorbiditäten, einschließlich früherer Anamne für Herzerkrankungen, waren bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Komorbiditäten häufiger. In einer internationalen randomisierten Phase-3-Studie an 1106 Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML in chronischer Phase wurden bei 0,7% der Patienten, die Gleevec einnahmen, im Vergleich zu 0,9% der Patienten, die IFN-ARA-C einnahmen. In einer anderen randomisierten Studie mit neu diagnostizierten pH -CML -Patienten in chronischer Phase wurde bei 1,1% der Patienten im Gleevec -Arm und 2,2% der Patienten in der Nilotinib 300 mg zweimal täglich und schwerer (Grad 3 oder 4), in 0,7% der Patienten in jeder Gruppe, bei 1,1% der Patienten im Gleevec -Arm und 2,2% der Patienten in der Nilotinib 300 mg zweimal tägliche. Überwachen Sie die Patienten mit Herzerkrankungen oder Risikofaktoren sorgfältig auf Herz oder Vorgeschichte des Nierenversagens. Bewerten und behandeln Sie Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die mit Herz- oder Nierenversagen übereinstimmen.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität occasionally severe may occur with Gleevec [sehen Nebenwirkungen ]. Cases of fatal liver failure and severe liver injury requiring liver transplants have been reported with both short-term and long-term use of Gleevec. Monitor liver function (transaminases bilirubin and alkaline phosphatase) before initiation of treatment and monthly or as clinically indicated. Manage laboratory abnormalities with Gleevec interruption and/or dose reduction [sehen Dosierung und Verwaltung ]. When Gleevec is combined with chemotherapy liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinemia has been observed. Additionally there have been reports of acute liver failure. Monitoring of hepatic function is recommended.

Blutung

In einer Studie mit Gleevec gegen IFN ARA-C bei Patienten mit dem neu diagnostizierten CML-1,8% der Patienten hatten eine Blutungsblutung. In der Phase 3 gaben nicht resezierbare oder metastatische GIST -Studien 211 Patienten (NULL,9%) an einer Blutung der Grad 3/4 an jedem Standort an. In der Phase 2 waren nicht resezierbare oder metastasierte GIST -Studie 7 Patienten (5%) insgesamt 8 CTC -Ablagerungen; gastrointestinal (GI) (3 Patienten) intra-tumoral (3 Patienten) oder beides (1 Patient). Magen -Darm -Tumorstellen waren möglicherweise die Quelle für GI -Blutungen. In einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH -CML in chronischer Phase traten bei 1,4% der Patienten im Gleevec -Arm und bei 2,9% der Patienten im Nilotinib 300 mg zweimal täglich eine GI -Blutung in chronischer Phase auf. Keines dieser Ereignisse war im Gleevec -Arm Grade 3 oder 4; 0,7% waren im Nilotinib 300 mg zweimal täglich 3 oder 4 Grad 3 oder 4. Darüber hinaus wurde in der Nachkriegserfahrung eine antrale vaskuläre Magen -Ektasie gemeldet.

Magen -Darm -Störungen

Gleevec is sometimes associated with GI irritation. Gleevec should be taken with food and a large glass of water to minimize this problem. There have been rare reports including fatalities of GI perforation.

Überregereosinophile Herztoxizität

Bei Patienten mit überdachterosinophilem Syndrom mit okkulter Infiltration von HES -Zellen innerhalb der Myokardfälle von kardiogenem Schock/linksventrikulärer Dysfunktion wurden nach Beginn der GLEEVEC -Therapie mit HES -Zell -Degranulation in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass die Erkrankung mit der Verabreichung systemischer Steroide zirkulatorischer Unterstützung und vorübergehend einbehalten wird und Gleevec vorübergehend zurückhält.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen eosinophilen Spiegeln verbunden sein. Erwägen Sie, ein Echokardiogramm durchzuführen und Serum Troponin bei Patienten mit HES/CEL und bei Patienten mit MDS/MPD oder ASM im Zusammenhang mit hohen Eosinophilenspiegeln zu bestimmen. Wenn beide abnormal sind, berücksichtigen Sie die prophylaktische Verwendung systemischer Steroide (1-2 mg/kg) für ein bis zwei Wochen gleichzeitig mit Gleevec bei der Einleitung der Therapie.

Dermatologische Toxizitäten

Bullous Dermatologische Reaktionen wie Erythema Multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom wurden unter Verwendung von Gleevec berichtet. In einigen Fällen von bullous Dermatologischen Reaktionen, einschließlich Erythema Multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom, die während der Überwachung der Nachmarktung berichtet wurde, wurde bei der Wiederaufnahme eine wiederkehrende Dermatologische Reaktion beobachtet. In mehreren ausländischen Nachmarktberichten wurden Fälle beschrieben, in denen Patienten die Wiedereinführung der Gleevec -Therapie nach Auflösung oder Verbesserung der Bullous -Reaktion toleriert haben. In diesen Fällen wurde Gleevec in einer Dosis niedriger wieder aufgenommen als die Reaktion, und einige Patienten erhielten auch eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.

Hypothyreose

Klinische Fälle von Hypothyreose wurden bei Schilddrüsenpatienten berichtet, die sich während der Behandlung mit Gleevec einen Levothyroxin -Ersatz unterziehen. Überwachen Sie die TSH -Spiegel bei solchen Patienten.

Embryo-Fetal-Toxizität

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Imatinib mesylate was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses approximately equal to the maximum human dose of 800 mg/day based on body surface area (BSA). Significant post-implantation loss was seen in female rats administered imatinib mesylate at doses approximately one-half the maximum human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise sexually active female patients of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) when using Gleevec and for 14 days after stopping Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to a fetus [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Pre-Jugendlichen, die Gleevec erhielten, wurde bei Kindern und Pre-Jugendlichen gemeldet. Die langfristigen Auswirkungen einer längeren Behandlung mit Gleevec auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Überwachen Sie daher das Wachstum bei Kindern unter Gleevecbehandlung [siehe Nebenwirkungen ].

Tumor -Lyse -Syndrom

Fälle von Tumor -Lyse -Syndrom (TLS), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit CML -GIST All und eosinophile Leukämie berichtet, die Gleevec erhalten. Bei den Patienten mit TLS besteht diejenigen mit Tumoren mit einer hohen Proliferationsrate oder einer hohen Tumorbelastung vor der Behandlung. Überwachen Sie diese Patienten genau und treffen Sie geeignete Vorsichtsmaßnahmen. Aufgrund des möglichen Auftretens von TLS korrekte klinisch signifikante Dehydration und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn von Gleevec.

Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit dem Fahren und der Verwendung von Maschinen

Bei Patienten, die Gleevec erhielten, wurden Kraftfahrzeugunfälle berichtet. Raten Sie den Patienten, dass sie bei der Behandlung mit Gleevec Nebenwirkungen wie schwindelerregendes Sehen oder Schlämchen auftreten können. Empfehlen Sie Vorsicht beim Fahren eines Autos oder Betriebsmaschinen.

Nierentoxizität

Bei Patienten, die Gleevec erhalten, kann ein Rückgang der Nierenfunktion auftreten. Median estimated glomerular filtration rate (eGFR) values ​​in patients on Gleevec 400 mg daily for newly-diagnosed CML (four randomized trials) and malignant GIST (one single-arm trial) declined from a baseline value of 85 mL/min/1.73 m² (N = 1190) to 75 mL/min/1.73 m² at 12 months (N = 1082) and 69 ml/min/1,73 m² nach 60 Monaten (n = 549). Bewerten Sie die Nierenfunktion, bevor Sie Gleevec einleiten und während der Therapie auf Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen wie bereits bestehender Nierenbeeinträchtigung Diabetes Mellitus Hypertonie und Herzinsuffizienz von Nierenbeeinträchtigungen überwachen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In der 2-jährigen Rattenkarzinogenitätsstudie führte die Verabreichung von Imatinib bei 15 30 und 60 mg/kg/Tag zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Langlebigkeit von Männern bei 60 mg/kg/Tag und Frauen bei größer oder gleich 30 mg/kg/Tag. Zielorgane für neoplastische Veränderungen waren die Nieren (Nieren-Tubulus und Nierenbecken) Harnblasen-Urethra-Präputial- und Klitorisdrüsendünde-Dünndarm-Parathyreoiddrüsen und nicht-knanduläre Magen. Neoplastische Läsionen wurden bei den Nieren-Harnblasen-Urethra-Dünndarm-Parathyroid-Nebennieren-Nebennieren-Drüsen und nicht-knandulären Magen und 15 mg/kg/Tag für die Preputial- und Klitoraldose nicht: 30 mg/kg/Tag gesehen. Das Papillom/Karzinom der Präputial-/Klitoralen Drüse wurde bei 30 und 60 mg/kg/Tag mit etwa 0,5 bis 4 oder 0,3 bis 2,4 -fachen der täglichen Exposition des Menschen (basierend auf AUC) bei 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag und 0,4 bis 3,0 -mal das tägliche Exposition (basierend auf einer täglichen Exposition in Kindern) (basierend auf einem Tag) bei 340 mg/m² festgestellt. Das Nieren-Tubulus-Adenom/Karzinom-Nierenbecken-Übergangszellneoplasmen Die Übergangszelle im Harn und Urethra Die Dünndarm-Adenokarzinome Die Parathyroid-Drüsen Adenome Die benignen und malignen Medullärtumoren der ärgeralen Drüsen und die nicht-ungandgelandten Magenpapillom-Papillom-Papillom-Papillom-Papillom-Magens-Magen-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magen, die bei den 60-minusförmigen Magenpapillomen nicht-karkularer Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magens-Magen-Magens-Magen-Magens-Magen, die bei den 60-minusförmigen Bagenpapillomen nicht kennzeichneten Mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse in der Rattenkarzinogenitätsstudie für den Menschen ist nicht bekannt.

Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem In -vitro -Säugetier -Zell -Assay (chinesischer Hamster Ovar) zur Klastogenität (Chromosomenaberrationen) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung erhalten. Zwei Zwischenprodukte des Herstellungsprozesses, die auch im Endprodukt vorhanden sind, sind im AMES -Assay positiv für die Mutagenese. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus -Lymphom -Assay positiv. Imatinib war nicht genotoxisch, wenn es in einem In -vitro -Bakterienzell -Assay (AMES -Test) ein In -vitro -Säugetier -Zell -Assay (Mauslymphom) und einen In -vivo -Ratten -Mikronukleus -Assay getestet wurde.

In einer Studie mit Fruchtbarkeitsratten wurden männliche Ratten 70 Tage vor der Paarung dosiert, und weibliche Ratten wurden 14 Tage vor der Paarung und bis zum Schwangerschaftstag dosiert. Dies wurde bei Dosen von weniger als 20 mg/kg nicht gesehen (ein Viertel der maximalen menschlichen Dosis von 800 mg). Die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten war nicht betroffen.

Die Fruchtbarkeit wurde in der präklinischen Fertilität und der frühen embryonalen Entwicklungsstudie nicht beeinflusst, obwohl bei den Ratten mit hohen Dosismenschen niedrigere Hoden und epididymale Gewichte sowie eine verringerte Anzahl von Motilspermien beobachtet wurden. In der präklinischen vor- und postnatalen Studie an Rattenfruchtbarkeit bei den Nachkommen der ersten Generation wurde auch Imatinib-Mesylat nicht beeinflusst.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Gleevec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on human and animal data. There are no clinical studies regarding use of Gleevec in pregnant women. There have been postmarket reports of spontaneous abortions and congenital anomalies from women who have been exposed to Gleevec during pregnancy. Reproductive studies in rats have demonstrated that imatinib mesylate induced teratogenicity and increased incidence of congenital abnormalities following prenatal exposure to imatinib mesylate at doses equal to the highest recommended human dose of 800 mg/day based on BSA. Advise women to avoid pregnancy when taking Gleevec. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug apprise the patient of the potential hazard to the fetus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist nicht bekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler klinisch anerkannter Schwangerschaften jedoch 2% bis 4% und von Fehlgeburt 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

In Embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen erhielten schwangere Tiere orale Dosen von Imatinib-Mesylat bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag während der Organogenese.

Bei Ratten war Imatinib -Mesylat bei 100 mg/kg/Tag teratogen (ungefähr gleich der maximalen menschlichen Dosis von 800 mg/Tag basierend auf BSA). Niedrigere mittlere fetale Körpergewichte waren mit verzögerten Skelett -Osifikationen verbunden.

Bei Kaninchen in Dosen 1,5 -mal höher als die maximale menschliche Dosis von 800 mg/Tag, basierend auf BSA, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine morphologischen Veränderungen im Zusammenhang mit Drogen.

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten erhielten schwangere Ratten während der Schwangerschaft (Organogenese) und Laktation bis zu 45 mg/kg/Tag orale Dosen von Imatinib-Mesylat. Fünf Tiere entwickelten an den Tagen 14 oder 15 Schwangerschaftsgruppen eine rote Vaginalausgabe in der Gruppe von 45 mg/kg/Tag, deren Bedeutung unbekannt ist, da alle Frauen lebensfähige Würfe produzierten und keiner den Verlust nach der Implantation erhöht hatte. Andere mütterliche Effekte, die nur in der Dosis von 45 mg/kg/Tag (ungefähr die Hälfte der maximalen menschlichen Dosis von 800 mg/Tag basierend auf BSA) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von totgeborenen Welpen und Welpen, die zwischen der Postpartum-Tage 0 und 4 starben. In der F1-F1-Sachen wurden die Gewichtsgewichte des Schleifhäfens bis zum Schwerweig der Gewicht der Körpern mit der Anzahl der Körpergewichte reduziert. Die Trennung wurde leicht verringert. Es gab keine weiteren signifikanten Effekte bei Entwicklungsparametern oder Verhaltenstests. Die F1 -Fertilität war nicht beeinflusst, aber reproduktive Effekte wurden bei 45 mg/kg/Tag festgestellt, einschließlich einer erhöhten Anzahl von Resorptionen und einer verringerten Anzahl lebensfähiger Feten. Der No-beobachtete Effektspiegel (NOEL) für beide mütterlichen Tiere und die F1-Generation betrug 15 mg/kg/Tag.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Imatinib und sein aktiver Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Gleevec raten einer stillenden Frau, während der Behandlung und 1 Monat nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Menschliche Daten

Basierend auf Daten von 3 stillenden Frauen, die Gleevec einnehmen, beträgt das Verhältnis von Milch: Plasma für Imatinib etwa 0,5 und etwa 0,9 für den aktiven Metaboliten. In Anbetracht der kombinierten Konzentration von Imatinib und dem aktiven Metaboliten könnte ein gestilltes Kind bis zu 10% der mütterlichen therapeutischen Dosis auf der Grundlage des Körpergewichts erhalten.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Humane Postmarkting -Berichte und Tierstudien haben gezeigt, dass Gleevec für den sich entwickelnden Fötus schädlich ist [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Testing

Testschwangerschaftsstatus bei Frauen mit Fortpflanzungspotential vor Beginn der Behandlung mit Gleevec.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie weibliche Patienten mit dem Fortpflanzungspotential, bei der Verwendung von Gleevec während der Behandlung und vierzehn Tagen nach der Beendigung der Behandlung mit Gleeve Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Das Risiko einer Unfruchtbarkeit bei Frauen oder Männern des Fortpflanzungspotenzials wurde beim Menschen nicht untersucht. In einer Rattenstudie war die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen nicht beeinflusst [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gleevec wurde bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter pH -chronischer Phase -CML und pH -Wert nachgewiesen [siehe Klinische Studien ]. There are no data in children under 1 year of age.

Geriatrische Verwendung

In den CML -klinischen Studien waren ungefähr 20% der Patienten älter als 65 Jahre. In der Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem CML waren 6% der Patienten älter als 65 Jahre. Die Häufigkeit des Ödems war bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher; Es wurde kein anderer Unterschied im Sicherheitsprofil beobachtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. The efficacy of Gleevec was similar in older and younger patients.

In der nicht resezierbaren oder metastatischen GIST -Studie waren 16% der Patienten älter als 65 Jahre. Bei Patienten, die älter als 65 Jahre älter als 65 Jahre sind, wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheits- oder Wirksamkeitsprofil festgestellt, aber die geringe Anzahl von Patienten erlaubt keine formale Analyse.

In der adjuvanten GIST -Studie waren 221 Patienten (31%) älter als 65 Jahre. Im Sicherheitsprofil bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, wurde im Vergleich zu jüngeren Patienten kein Unterschied beobachtet, mit Ausnahme einer höheren Häufigkeit des Ödems. Die Wirksamkeit von Gleevec war bei Patienten älter als 65 Jahre und jüngere Patienten ähnlich.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Wirkung von Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik sowohl von Imatinib als auch der Hauptmetaboliten CGP74588 wurde bei 84 Krebs -Patienten mit unterschiedlichem Grad an Leberbeeinträchtigungen bei Imatinib -Dosen von 100 mg bewertet.

Leichte und mittelschwere Leberbeeinträchtigungen beeinflussen keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Imatinib und CGP74588. Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung stieg der Imatinib Cmax und die Fläche unter Kurve (AUC) um 63% und 45% und der CGP74588 CMAX und AUC um 56% und 55% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion [siehe Klinische Pharmakologie ]. Reduce the dose by 25% for patients with severe hepatic impairment [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Tabelle 16: Klassifizierung der Leberfunktion

Nierenbehinderung

Die Wirkung von Nierenbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei 59 Krebspatienten und unterschiedlich bewertet

Nierenbeeinträchtigungsgrade bei einzelnen und stationären Imatinib -Dosen von 100 bis 800 mg/Tag. Die mittlere Exposition gegenüber Imatinib (Dosis normalisierte AUC) bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung stieg im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,5- bis 2-fache. Es gibt nicht ausreichende Daten bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung [siehe Klinische Pharmakologie ]. Dose reductions are necessary for patients with moderate and severe renal impairment [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Tabelle 17: Klassifizierung der Nierenfunktion

Überdosierungsinformationen für Gleevec

Die Erfahrung mit Dosen von mehr als 800 mg ist begrenzt. Es wurden isolierte Fälle von Überdosis Gleevec berichtet. Im Falle einer Überdosierung beobachten Sie den Patienten und geben eine angemessene unterstützende Behandlung an.

Überdosis erwachsene

1200 bis 1600 mg (Dauer zwischen 1 und 10 Tagen variieren): Brechreiz Erbrechen Durchfall rash erythema edema Schwellung fatigue muscle spasms thrombocytopenia pancytopenia abdominal pain Kopfschmerzen decreased appetite.

1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich für 6 Tage): Schwäche Myalgie erhöhte die CPK Bilirubin GI -Schmerzen.

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6400 mg (Einzeldosis): In einem Fall in der Literatur berichtete ein Patient, der Übelkeit erbricht, Bauchschmerzen Pyrexia Gesichtsschwellungsneutrophilenanzahl verringerten die Erhöhung der Transaminasen.

8 bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen and GI pain have been reported.

Ein Patient mit Myeloid -Explosionskrise erlebte die Lebenden der 1 -Aszites im Serumkreatinin und die erhöhten Lebertransaminase -Werte und die Höhe von Bilirubin in Grad 3, nachdem er täglich 1200 mg Gleevec täglich für 6 Tage eingenommen hatte. Die Therapie wurde vorübergehend unterbrochen und die Umkehrung aller Anomalien trat innerhalb von 1 Woche auf. Die Behandlung wurde in einer Dosis von 400 mg täglich ohne Wiederauftreten von Nebenwirkungen wieder aufgenommen. Ein anderer Patient entwickelte schwere Muskelkrämpfe, nachdem er 6 Tage lang täglich 1600 mg Gleevec eingenommen hatte. Eine vollständige Auflösung von Muskelkrämpfen trat nach Unterbrechung der Therapie und der Behandlung wieder auf. Ein weiterer Patient, der täglich 400 mg verschrieben wurde, nahm am Tag 2 an Tag 2 800 mg Gleevec ein. Die Therapie wurde unterbrochen. Es traten keine nachteiligen Reaktionen auf, und der Patient nahm die Therapie wieder auf.

Überdosis pädiatrische

Ein 3 -jähriger Mann, der einer einzelnen Dosis von 400 mg ausgesetzt war, erlebte Erbrechen von Durchfall und Anorexie; und ein weiterer 3 -jähriger Mann, der einer einzelnen Dosis von 980 mg ausgesetzt war, erlebten eine verminderte Anzahl von weißen Blutkörperchen (WBC) und Durchfall.

Kontraindikationen für Gleevec

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Gleevec

Wirkungsmechanismus

Imatinib-Mesylat ist ein Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor, der die BCR-ABL-Tyrosinkinase der konstitutiven abnormalen Tyrosinkinase in der Philadelphia-Chromosom-Abnormalität in CML hemmt. Imatinib hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose in BCR-ABL-positiven Zelllinien sowie frische Leukämiezellen aus Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie. Imatinib hemmt die Koloniebildung in Assays unter Verwendung von ex vivo peripheren Blut- und Knochenmarkproben von CML -Patienten.

In vivo Imatinib hemmt das Tumorwachstum von myeloischen BCR-ABL-Murinen sowie BCR-ABL-positive Leukämielinien, die von CML-Patienten in Explosionskrise stammen.

Imatinib ist auch ein Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinasen für aus Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor (PDGF) und Stammzellfaktor (SCF) C-Kit und hemmt PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Ereignisse. In-vitro-Imatinib hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose in GIST-Zellen, die eine aktivierende C-Kit-Mutation exprimieren.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gleevec wurde in Studien an gesunden Probanden und in Populations pharmakokinetischen Studien bei über 900 Patienten bewertet. Die Pharmakokinetik von Gleevec ist bei CML- und GIST -Patienten ähnlich.

Absorption und Verteilung

Imatinib ist nach oraler Verabreichung mit Cmax innerhalb von 2-4 Stunden nach der Dosis gut absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt 98%. Der mittlere Imatinib AUC steigt proportional mit zunehmenden Dosen von 25 mg bis 1000 mg. Es gibt keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Imatinib bei wiederholten Dosierung und die Akkumulation beträgt 1,5 bis 2,5-fach im stationären Zustand, wenn Gleevec einmal täglich dosiert wird. Bei klinisch relevanten Konzentrationen der Imatinib-Bindung an Plasmaproteine ​​in In-vitro-Experimenten beträgt ungefähr 95% hauptsächlich Albumin und α; 1-Säure-Glykoprotein.

Beseitigung

Stoffwechsel

CYP3A4 ist das Hauptenzym, das für den Stoffwechsel von Imatinib verantwortlich ist. Andere Cytochrom -P450 -Enzyme wie CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 und CYP2C19 spielen eine untergeordnete Rolle in seinem Stoffwechsel. Das wichtigste aktive Metaboliten des Menschen beim Menschen ist das N-Demethylierte Piperazin-Derivat, das vorwiegend durch CYP3A4 gebildet wird. Es zeigt eine ähnliche In -vitro -Potenz wie die übergeordnete Imatinib. Das Plasma -AUC für diesen Metaboliten beträgt etwa 15% der AUC für Imatinib. Die Plasmaproteinbindung von n-demethyliertem Metaboliten CGP74588 ähnelt der der Elternverbindung. Humane Lebermikrosom -Studien zeigten, dass Gleevec ein starker Wettbewerbsinhibitor von CYP2C9 CYP2D6 und CYP3A4/5 mit KI -Werten von 27 7,5 bzw. 8 μM ist.

Ausscheidung

Die Imatinib -Eliminierung fällt vorwiegend in den Kot hauptsächlich als Metaboliten. Basierend auf der Wiederherstellung von Verbindungen nach einer oralen Verbindung ¹⁴ Die c-markierte Imatinib-Dosis ca. 81% der Dosis wurden innerhalb von 7 Tagen in Kot (68% der Dosis) und Urin (13% der Dosis) beseitigt. Eine unveränderte Imatinib machte 25% der Dosis (5% Urin 20% Kot) aus, als der Rest Metaboliten.

Nach oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen sind die Elimination halbwertsfreie Imatinib und sein wichtiges aktives Metabolit Das N-Demethylderivat (CGP74588) ungefähr 18 bzw. 40 Stunden.

In der Regel wird die Clearance von Imatinib bei einem 50-jährigen Patienten mit einem Gewicht von 50 kg 8 l/h erwartet, während bei einem 50-jährigen Patienten mit einem Gewicht von 100 kg die Freigabe auf 14 l/h erhöht wird. Die Variabilität der Interpatientenvariabilität von 40% in der Clearance gewährleistet keine anfängliche Dosisanpassung auf der Grundlage des Körpergewichts und/oder des Alters, weist jedoch auf die Notwendigkeit einer engen Überwachung für die behandlungsbezogene Toxizität hin.

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Die Wirkung von Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik sowohl von Imatinib als auch seines Hauptmetaboliten -CGP74588 wurde bei 84 Patienten mit Krebs und unterschiedlichem Grad an Leberbeeinträchtigungen bewertet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ] Bei Imatinib -Dosen im Bereich von 100 mg bis 800 mg. Die Exposition sowohl Imatinib als auch CGP74588 war zwischen den einzelnen und mäßig hepatisch inszenierten Gruppen und der normalen Gruppe vergleichbar. Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigungen haben tendenziell eine höhere Exposition gegenüber Imatinib und ihrem Metaboliten als Patienten mit normaler Leberfunktion. Im stationären Zustand stieg die mittlere Cmax/Dosis und die AUC/Dosis für Imatinib bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 63% bzw. 45%. Die mittlere Cmax/Dosis und AUC/Dosis für CGP74588 stieg bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 56% bzw. 55%. Für Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung sind Dosisreduzierungen erforderlich [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Nierenbehinderung

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei 59 Krebspatienten mit unterschiedlichem Grad an Nierenbeeinträchtigungen bewertet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ] Bei einzelnen und stationären Imatinib -Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg/Tag. Die mittlere Exposition gegenüber Imatinib (Dosis normalisierte AUC) bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung stieg im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 2,5- bis 2-fache. Die AUCs stiegen bei Dosen von mehr als 600 mg bei Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung nicht an. Die AUCs stiegen bei Dosen von mehr als 400 mg bei Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung nicht an. Zwei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurden mit 100 mg/Tag dosiert, und ihre Expositionen waren denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 400 mg/Tag ähnlich. Für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenbeeinträchtigung sind Dosisreduktionen erforderlich [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Pädiatrische Verwendung

Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib nach oraler Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit einem Cmax von 2-4 Stunden schnell absorbiert. Die scheinbare orale Clearance war ähnlich wie bei Kindern (NULL,0 l/h/m² bei Erwachsenen) wie die Halbwertszeit (NULL,8 Stunden bei Kindern gegenüber 17,1 Stunden bei Erwachsenen). Die Dosierung bei Kindern bei beiden 260 mg/m² und 340 mg/m² erreichte eine AUC, die der 400 mg -Dosis bei Erwachsenen ähnlich war. Der Vergleich von AUC am Tag 8 gegenüber Tag 1 bei 260 mg/m² und 340 mg/m²-Dosisspiegel ergab nach einer einmal täglichen Dosierung eine 1,5- bzw. 2,2-fache Arzneimittelakkumulation. Der mittlere Imatinib AUC stieg mit zunehmender Dosis nicht proportional an.

Basierend auf einer gepoolten Bevölkerungs pharmakokinetische Analyse bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen (CML pH alle oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit Imatinib behandelt wurden), nimmt die Clearance der Imatinib mit zunehmendem BSA zu. Nach der Korrektur des BSA -Effekts hatte andere demografische Merkmale wie das Alter des Körpers und der Body -Mass -Index klinisch signifikante Auswirkungen auf die Exposition von Imatinib. Die Analyse bestätigte, dass die Exposition von Imatinib bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich 260 mg/m² (nicht einmal täglich 400 mg) oder 340 mg/m² erhielten, einmal täglich (ohne einmal 600 mg einmal täglich) bei erwachsenen Patienten bei erwachsenen Patienten, die 400 mg oder 600 mg, einmal täglich 600 mg erhielten, erhielten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Wirkstoffe, die den CYP3A -Stoffwechsel induzieren

Die Vorbehandlung gesunder Freiwillige mit mehreren Dosen von Rifampin, gefolgt von einer einzelnen Dosis von Gleevec, erhöhte die Munddosis-Clearance von Gleevec um das 3,8-fache, die signifikant (p weniger als 0,05) den mittleren CMAX und AUC verringerte.

Ähnliche Befunde wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig 400 bis 1200 mg/Tag mit enzyminduzierenden Anti-Epileptikum-Arzneimitteln (EIAED) (z. B. Carbamazepin-Oxcarbamazepin-Phenytoin-Fasphenytoin-Phenobarbital und Primidon) erhielten. Die mittlere Dosis normalisierte AUC für Imatinib bei den Patienten, die EIEDs erhielten, verringerte sich um 73% im Vergleich zu Patienten, die nicht EIED erhielten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gleevec und St. Johns Würze führte zu einer Reduzierung der AUC von Imatinib um 30%.

Betrachten Sie alternative therapeutische Wirkstoffe mit weniger Enzyminduktionspotential bei Patienten, wenn Rifampin oder andere CYP3A4 -Induktoren angezeigt werden. Gleevec -Dosen von bis zu 1200 mg/Tag (600 mg zweimal täglich) wurden an Patienten verabreicht, die gleichzeitig starke CYP3A4 -Induktoren erhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Wirkstoffe, die den CYP3A -Stoffwechsel hemmen

Bei gesunden Probanden war ein signifikanter Anstieg der Exposition gegenüber Imatinib (mittlerer CMAX und AUC um 26% bzw. 40%) bei gesunden Probanden zu verzeichnen, wenn Gleevec mit einer einzelnen Ketoconazol -Dosis (A CYP3A4 -Inhibitor) zusammengefasst wurde. Bei der Verabreichung von Gleevec mit starken CYP3A4 -Inhibitoren wird empfohlen (z. Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen und sollten vermieden werden.

Wechselwirkungen mit durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln

Gleevec increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold respectively suggesting an inhibition of the CYP3A4 by Gleevec. Particular caution is recommended when administering Gleevec with CYP3A4 substrates that have a narrow therapeutic window (e.g. alfentanil cyclosporine diergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus or tacrolimus).

Gleevec will increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolized drugs (e.g. triazolo-benzodiazepines dihydropyridine calcium channel blockers certain HMG-CoA reductase inhibitors etc.).

Weil Warfarin von CYP2C9- und CYP3A4 -Patienten metabolisiert wird, die eine Antikoagulation benötigen, sollten anstelle von Warfarin niedrigem molekularen Gewicht oder Standard -Heparin erhalten.

Wechselwirkungen mit durch CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln

Gleevec increased the mean Cmax and AUC of metoprolol by approximately 23% suggesting that Gleevec has a weak inhibitory effect on CYP2D6-mediated metabolism. No dose adjustment is necessary however caution is recommended when administering Gleevec with CYP2D6 substrates that have a narrow therapeutic window.

Wechselwirkungen mit Paracetamol

In-vitro Gleevec hemmt den Acetamol-O-Glucuronidat-Weg (KI 58,5 μm). Die gleichzeitige Verabreichung von Gleevec (400 mg/Tag für 8 Tage) mit Paracetamol (1000 mg Einzeldosis am Tag 8) bei Patienten mit CML führte nicht zu Veränderungen in der Pharmakokinetik von Paracetaminophen. Die Pharmakokinetik von Gleevec wurde in Gegenwart von Singleledose -Paracetamol nicht verändert. Es gibt keine pharmakokinetischen oder Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Verwendung von Gleevec bei Dosen von mehr als 400 mg/Tag oder der chronischen Verwendung von gleichzeitigem Paracetamol und Gleevec.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Toxizitäten aus dem Langzeitgebrauch

Es ist wichtig, potenzielle Toxizitäten zu berücksichtigen, die durch Tierstudien spezifisch Lebernieren sowie Herztoxizität und Immunsuppression vorgeschlagen werden. Eine schwere Lebertoxizität wurde bei Hunden beobachtet, die 2 Wochen lang mit erhöhten Leberenzymen hepatozellulärer Nekrose behandelt wurden sogar Kanalnekrose und Gallengang Hyperplasie. Nierentoxizität wurde in Affen beobachtet, die 2 Wochen lang mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der Nieren -Tubuli und der tubulären Nephrose behandelt wurden. Bei mehreren dieser Tiere wurden erhöhte Blutharnstoffstickstoff (Bun) und Kreatinin beobachtet. Eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen wurde bei der chronischen Imatinib -Behandlung in Laborstudien beobachtet. In einer 39 -wöchigen Affenstudienbehandlung mit Imatinib führte zu einer Verschlechterung der normal unterdrückten Malaria -Infektionen bei diesen Tieren. Lymphopenie wurde bei Tieren (wie beim Menschen) beobachtet. Zusätzliche Langzeittoxizitäten wurden in einer 2-jährigen Rattenstudie identifiziert. Die histopathologische Untersuchung der behandelten Ratten, die in der Studie starben, ergab, dass die Kardiomyopathie (beide Geschlechter) chronische progressive Nephropathie (Frauen) und preputiale Drüsenpapilloma als Hauptstodsursachen oder Gründe für Opfer. Nicht-neoplastische Läsionen in dieser 2-Jahres-Studie, die in früheren präklinischen Studien nicht identifiziert wurden, waren das kardiovaskuläre Systempankreas endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen waren Herzhypertrophie und Dilatation, was bei einigen Tieren zu Anzeichen einer Herzinsuffizienz führte.

Klinische Studien

Chronische myeloische Leukämie

Chronische Phase neu diagnostiziert

Bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positive (pH) chronische myeloische Leukämie (CML) in chronischer Phase wurde eine offene multizentrische internationale internationale Phase-3-Studie (Gleevec gegenüber IFN ARA-C) durchgeführt. Diese Studie verglich die Behandlung mit einer Single-Agent-Gleevec oder einer Kombination von Interferon-Alpha (IFN) plus Cytarabin (ARA-C). Die Patienten durften zum alternativen Behandlungsarm übergehen, wenn sie nach 6 Monaten eine vollständige hämatologische Reaktion (CHR) nach einer großen zytogenetischen Reaktion (MCYR) nach 12 Monaten oder wenn sie einen CHR oder MCYR verloren haben. Patienten mit zunehmendem WBC oder schwerer Intoleranz gegenüber der Behandlung durften auch mit Genehmigung des Studienüberwachungsausschusses (SMC) zum alternativen Behandlungsarm übergehen. In den Gleevec -Arm -ARM wurden die Patienten zunächst mit 400 mg täglich behandelt. Dosis eskaliert wurden von 400 mg täglich bis 600 mg täglich und dann von 600 mg täglich bis 800 mg täglich. Im IFN-Arm wurden die Patienten mit einer Zieldosis von IFN von 5 miu/m²/Tag in Kombination mit subkutanem ARA-C 20 mg/m²/Tag für 10 Tage/Monat subkutan behandelt.

Insgesamt 1106 Patienten wurden von 177 Zentren in 16 Ländern 553 zu jedem Arm randomisiert. Die Grundlinieneigenschaften waren zwischen den beiden Armen gut ausbalanciert. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (Bereich 18 bis 70 Jahre), wobei 21,9% der Patienten über 60 Jahren im Alter von mehr als 60 Jahren. Es gab 59% Männer und 41% Frauen; 89,9% Kaukasische und 4,7% schwarze Patienten. Beim Grenzwert für diese Analyse (7 Jahre nach der Rekrutierung des letzten Patienten) betrug die mediane Dauer der Erstlinienbehandlung 82 bzw. 8 Monate im Gleevec bzw. IFN-Arm. Die mediane Dauer der zweiten Behandlung mit Gleevec betrug 64 Monate. Sechzig Prozent der Patienten, die nach Gleevec randomisiert werden, erhalten immer noch eine Erstlinienbehandlung. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Dosis von Gleevec 403 mg ± 57 mg. Insgesamt bei Patienten, die die erste Linie Gleevec erhielten, betrug die durchschnittliche tägliche Dosis 406 mg ± 76 mg. Aufgrund von Diskontinuationen und Kreuzfahrten lagen nur 2% der zu IFN randomisierten Patienten noch in der ersten Line-Behandlung. Bei der Einwilligung des IFN-Arms (14%) war der häufigste Grund für den Absetzen der Erstlinien-Therapie und der häufigste Grund für die Überquerung des Gleevec-Arms war eine schwerwiegende Intoleranz gegenüber Behandlung (26%) und Progression (14%).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Progression wurde als eines der folgenden Ereignisse definiert: Fortschreiten der beschleunigten Phasen- oder Explosionskrise (AP/BC) Todesverlust von CHR oder MCYR oder bei Patienten, die trotz geeigneter therapeutischer Behandlung keinen CHR -A -A -A -A -WBC -Unternehmen erreichten. Das Protokoll spezifizierte, dass die Progressionsanalyse die Absicht zur Behandlung von ITT -Populationen (ITT) vergleichen würde: Patienten, die randomisiert, um Gleevec zu erhalten, wurden mit Patienten verglichen, die zufällig IFN erhielten. Patienten, die vor dem Progression überquerten, wurden zum Zeitpunkt des Überkreuzung nicht zensiert, und Ereignisse, die bei diesen Patienten nach Kreuzlauf auftraten, wurden auf die ursprüngliche randomisierte Behandlung zurückgeführt. Die geschätzte Rate des progressionsfreien Überlebens nach 84 Monaten in der ITT-Population betrug 81,2% [95% CI: 78 85] im Gleevec-Arm und 60,6% [56 65] im IFN-Arm (P von weniger als 0,0001 log-Rank-Test) (Abbildung 1). Nach 7 Jahren gab es 93 (NULL,8%) Progressionsereignisse im Gleevec -Arm: 37 (NULL,7%) Progression zu AP/BC 31 (NULL,6%) Verlust von MCYR 15 (NULL,7%) Verlust von CHR oder Anstieg des WBC und 10 (NULL,8%) CML -nicht in nicht in Verbindung stehenden Todesfällen. Im Gegensatz dazu gab es 165 (NULL,8%) Ereignisse im IFN-ARA-C-Arm, von denen 130 während der Erstlinienbehandlung mit IFN-ARA-C auftraten. Die geschätzte Rate der Patienten, die progressionsfrei zur beschleunigten Phase (AP) oder der Explosionskrise (BC) nach 84 Monaten sind, betrug 92,5% [90 95] im Gleevec -Arm im Vergleich zu 85,1% [82 89] (P weniger als oder gleich 0,001) im IFN -Arm (Abbildung 2). Die jährlichen Raten von Progressionsereignissen sind mit der Zeit der Therapie zurückgegangen. Die Wahrscheinlichkeit einer verbleibenden Progressionsfreiheit nach 60 Monaten betrug 95% bei Patienten mit einer vollständigen zytogenetischen Reaktion (CCYR) mit molekularer Reaktion (höher als oder gleich 3 log-Reduktion von BCR-ABL-Transkripten, gemessen durch quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Reaktion), die mit einer quantitativen Reverse-Transkriptase-Polymerase-Reaktion 12 Monate mit 89% igen Patienten bei Ccyr, ohne Molekularverantwortung, und 70%. 0,001).

Abbildung 1: progressionsfreies Überleben (ITT -Prinzip)

Abbildung 2: Zeit zum Fortschreiten zu AP oder BC (ITT -Prinzip)

Insgesamt 71 (NULL,8%) und 85 (NULL,4%) Patienten starben in der Gruppe Gleevec und IFN ARA-C. Nach 84 Monaten beträgt das geschätzte Gesamtüberleben 86,4% (83 90) gegenüber 83,3% (80 87) im randomisierten Gleevec bzw. der IFN-ARA-C-Gruppe (p = 0,073 log-Rank-Test). Das Gefährdungsverhältnis beträgt 0,750 mit 95% CI 0,547-1,028. Dieser Zeitpunkt kann durch die hohe Crossover-Rate von IFN ARA-C nach Gleevec beeinflusst werden. Haupt -zytogenetische Reaktion Hämatologische Reaktionsbewertung der minimalen Resterkrankung (molekulare Reaktion) bis zur Beschleunigung der Phase oder der Explosionskrise und des Überlebens waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. Die Antwortdaten sind in Tabelle 18 gezeigt. Die vollständige hämatologische Reaktionsgrad der zytogenetischen Reaktion und CCYR waren im Gleevec-Arm im Vergleich zum IFN-AR-ARM statistisch signifikant höher (keine für die Bewertung der Antworten berücksichtigten Kreuz-OV-Daten). Die mittlere Zeit bis CCYR in den 454 Respondern betrug 6 Monate (Bereich 2 bis 64 Monate 25. bis 75. Perzentile = 3 bis 11 Monate), wobei 10% der Reaktionen erst nach 22 Monaten Therapie beobachtet wurden.

Tabelle 18: Antwort in neu diagnostizierter CML-Studie (84-Monats-Daten)

Die molekulare Reaktion wurde wie folgt definiert: Im peripheren Blut nach 12 Monaten Therapie Reduktion von mehr als oder gleich 3 Logarithmen in der Menge an BCR-ABL-Transkripten (gemessen durch quantitative Reverse-Transkriptase-PCR-Assay in Echtzeit) über eine standardisierte Basislinie. Die molekulare Reaktion wurde nur in einer Untergruppe von Patienten bewertet, die bis 12 Monate oder später einen CCYR hatten (n = 333). Die molekulare Ansprechrate bei Patienten mit einem CCYR im Gleevec -Arm betrug 59% nach 12 Monaten und nach 24 Monaten 72%.

Physikalische funktionelle und behandlungsspezifische biologische Reaktionsmodifikatorskalen aus dem Instrument der FACT-BRM (funktionelle Bewertung der Krebstherapie-Biologic Reaktionsmodifikator) wurden verwendet, um die allgemeinen Wirkungen der Interferontoxizität von Patienten in 1067 Patienten mit CML in chronischer Phase zu bewerten. Nach einem Monat Therapie bis 6 Monate Therapie trat eine Abnahme des Medianindex von 13% bis 21% gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die mit IFN behandelt wurden, im Einklang mit erhöhten Symptomen einer IFN -Toxizität. Es gab keine offensichtliche Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Medianindex für Patienten, die mit Gleevec behandelt wurden.

Eine offene randomisierte Studie mit offenem Label (Gleevec gegen Nilotinib) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Gleevec gegenüber Nilotinib bei erwachsenen Patienten mit zytogenetisch bestätigten neu diagnostizierten pH-CML-CP zu bestimmen. Die Patienten waren innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose und waren zuvor für CML-CP mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid unbehandelt. Die Wirksamkeit basierte auf insgesamt 846 Patienten: 283 Patienten in der Gleevec 400 mg, einmal täglich die Patienten der Gruppe 282 in der Nilotinib 300 mg zweimal täglicher Gruppe 281 in der Gruppe 281 in der Nilotinib 400 mg zweimal täglich.

Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre in der Gleevec -Gruppe und 47 Jahre in beiden Nilotinib -Gruppen mit 12% 13% und 10% der Patienten über 65 Jahre im Alter von 65 Jahren in Gleevec 400 mg einmal täglich 300 mg zweimal täglich und Nilotinib 400 mg zwei zwei zwei zwei zwei zwei zwei zwei zwei zwei täglicher Behandlungsgruppen. Es gab etwas mehr männliche als weibliche Patienten in allen Gruppen (56% 56% und 62% in Gleevec 400 mg einmal täglich Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Nilotinib 400 mg zweimal tägliche Behandlungsgruppen). Mehr als 60% aller Patienten waren kaukasisch und 25% asiatisch.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle 846 Patienten 12 Monate Behandlung abgeschlossen oder früher eingestellt wurden. Nachfolgende Analysen wurden durchgeführt, als die Patienten 24 36 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen oder früher eingestellt wurden. Die mittlere Zeit bei der Behandlung betrug in allen drei Behandlungsgruppen ungefähr 61 Monate.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war 12 Monate nach Beginn des Studienmedikaments eine Haupt molekulare Reaktion (MMR). MMR wurde als weniger als oder gleich 0,1 % BCR-ABL/ABL % durch internationale Skala definiert, gemessen durch RQ-PCR, was einer höheren oder gleich 3 logartigen Reduktion des BCR-ABL-Transkripts von der standardisierten Basislinie entspricht. Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 19 zusammengefasst.

Zwölf Patienten im Gleevec -Arm entwickelten sich entweder zu beschleunigten Phasen- oder Explosionskrisen (7 Patienten in den ersten 6 Monaten 2 Patienten innerhalb von 6 bis 12 Monaten 2 Patienten innerhalb von 12 bis 18 Monaten und 1 Patienten innerhalb von 18 bis 24 Monaten), während zwei Patienten in der Nilotinib -Arm -ARM entweder zu beschleunigter Phase oder der Explosionskrise (beide innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung) Fortschritte gemacht wurden.

Tabelle 19: Wirksamkeit (MMR und CCYR) von Gleevec im Vergleich zu Nilotinib in neu diagnostiziertem pH-CML-CP

Nach 60 Monaten wurde MMR von 60% der Patienten in Gleevec und 77% der Patienten auf Nilotinib erreicht.

Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem Arm erreicht. Zum Zeitpunkt der 60-monatigen Endanalyse betrug die geschätzte Überlebensrate bei Patienten auf Gleevec 91,7% und bei Patienten auf Nilotinib 93,7%.

Späte chronische Phase -CML- und Fortgeschrittenen -Stadium -CML

Es wurden drei internationale Open-Label-Ein-Arm-Phase-2-Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Gleevec bei Patienten mit pH-CML zu bestimmen: 1) in der chronischen Phase nach Versagen der IFN-Therapie 2) bei einer beschleunigten Phasenerkrankung oder 3) in myeloider Explosionskrise. Etwa 45% der Patienten waren Frauen und 6% schwarz. In klinischen Studien waren 38% bis 40% der Patienten größer oder gleich 60 Jahren und 10% bis 12% der Patienten waren größer oder gleich 70 Jahren.

Chronische Phase frühere Interferon-Alpha-Behandlung

532 Patienten wurden mit einer Startdosis von 400 mg behandelt; Die Dosis Eskalation auf 600 mg war erlaubt. Die Patienten wurden in drei Hauptkategorien gemäß ihrer Reaktion auf frühere Interferon verteilt: Versäumnis, (innerhalb von 6 Monaten) oder Verlust einer vollständigen hämatologischen Reaktion (29%) zu erreichen (innerhalb von 1 Jahr) oder Verlust einer wichtigen zytogenetischen Reaktion (35%) oder Intoleranz gegenüber Interferon (36%). Die Patienten hatten einen Median von 14 Monaten vor der IFN -Therapie in Dosen mehr als 25 x 106 Einheiten pro Woche und waren alle in einer späten chronischen Phase mit einer mittleren Zeit gegenüber der Diagnose von 32 Monaten. Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate der hämatologischen Reaktion und durch Knochenmarkuntersuchungen bewertet, um die Rate der wichtigsten zytogenetischen Reaktion (bis zu 35% pH -Metaphasen) oder CCYR (0% pH -Metaphasen) zu bewerten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 29 Monate, wobei 81% der Patienten mehr als 24 Monate behandelt wurden (maximal = 31,5 Monate). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 20 angegeben. Die bestätigte zytogenetische Ansprechraten bei Patienten mit IFN -Intoleranz (66%) und zytogenetischem Versagen (64%) waren höher als bei Patienten mit hämatologischem Versagen (47%). Die hämatologische Reaktion wurde bei 98% der Patienten mit zytogenetem Versagen 94% der Patienten mit hämatologischem Versagen und 92% der IFN-intoleranten Patienten erreicht.

Beschleunigte Phase

235 Patienten mit beschleunigter Phasenerkrankung wurden eingeschlossen. Diese Patienten erfüllten ein oder mehrere der folgenden Kriterien: größer oder gleich 15% - weniger als 30% Explosionen in PB oder BM; größer als oder gleich 30% Explosionen Promyelozyten in Pb oder BM; größer als oder gleich 20% Basophile in Pb; und weniger als 100 x 10 ⁹ /L platelets. The first 77 patients were started at 400 mg with the remaining 158 patients starting at 600 mg.

Die Wirksamkeit wurde hauptsächlich auf der Grundlage der Rate der hämatologischen Reaktion bewertet, die entweder als vollständige hämatologische Reaktion gemeldet wurde, kein Hinweis auf Leukämie (d. H. Die Clearance von Explosionen aus dem Mark und das Blut, jedoch ohne eine vollständige periphere Blutgewinnung in Bezug auf vollständige Reaktionen) oder zurück in die chronische Phase -CML zurückkehren. Zytogenetische Reaktionen wurden ebenfalls bewertet. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate, wobei 45% der Patienten mehr als oder gleich 24 Monate behandelt wurden (maximal = 35 Monate). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 20 angegeben. Die Ansprechraten in der beschleunigten Phase -CML waren für die 600 -mg -Dosisgruppe höher als für die 400 -mg -Gruppe: Hämatologische Reaktion (75% gegenüber 64%) bestätigte und unbestätigte Hauptsache der zytogenetischen Reaktion (31% gegenüber 19%).

Myeloide Explosionskrise

260 Patienten mit myeloischer Explosionskrise wurden eingeschrieben. Diese Patienten hatten mehr oder gleich 30% Explosion in PB oder BM und/oder extramedullärer Beteiligung als Milz oder Leber; 95. Die ersten 37 Patienten wurden bei 400 mg begonnen; Die verbleibenden 223 Patienten wurden bei 600 mg begonnen. Die Wirksamkeit wurde hauptsächlich auf der Grundlage der Rate der hämatologischen Reaktion bewertet, die entweder als vollständige hämatologische Reaktion gemeldet wurde. Zytogenetische Reaktionen wurden ebenfalls bewertet. Die mediane Behandlungsdauer betrug 4 Monate, wobei 21% der Patienten mehr als 12 Monate und 10% für mehr als 24 Monate (maximal = 35 Monate) behandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 20 angegeben. Die hämatologische Ansprechrate war bei unbehandelten Patienten höher als bei behandelten Patienten (36% gegenüber 22%) und in der Gruppe, die eine anfängliche Dosis von 600 mg anstelle von 400 mg (33% gegenüber 16%) erhielt. Die bestätigte und unbestätigte Hauptsache der zytogenetischen Ansprechrate war für die 600-mg-Dosisgruppe ebenfalls höher als für die 400-mg-Dosisgruppe (17% gegenüber 8%).

Tabelle 20: Reaktion in chronischen Studien zur myeloischen Leukämie

Die mittlere Zeit bis zur hämatologischen Reaktion betrug 1 Monat. In der späten chronischen Phase CML mit einer mittleren Zeit aus der Diagnose von 32 Monaten hielten 87,8% der Patienten, die MCY erreichten, 2 Jahre nach Erreichung ihrer anfänglichen Reaktion bei. Nach 2 Jahren Behandlung waren schätzungsweise 85,4% der Patienten frei zu AP oder BC und das geschätzte Gesamtüberleben von 90,8% [88,3 93,2]. Bei Patienten mit einer anfänglichen Dosis von 600 mg (NULL,5 Monate für 400 mg) betrug die mediane Phasendauer der hämatologischen Reaktion 28,8 Monate. Schätzungsweise 63,8% der Patienten, die MCY erzielten, waren 2 Jahre nach der Erlangung der anfänglichen Reaktion noch als Reaktion. Das mediane Überleben betrug 20,9 [13,1 34,4] Monate für die 400 -mg -Gruppe und wurde für die 600 -mg -Gruppe noch nicht erreicht (p = 0,0097). Schätzungsweise 46,2% [34,7 57,7] gegenüber 65,8% [58,4 73,3] der Patienten waren nach 2 Jahren Behandlung in den 400 mg -Dosisgruppen noch am Leben. In der Explosionskrise beträgt die geschätzte mittlere Dauer der hämatologischen Reaktion 10 Monate. Schätzungsweise 27,2% [16,8 37,7] der hämatologischen Responner behielten ihre Reaktion 2 Jahre nach Erreichung ihrer anfänglichen Reaktion bei. Das mediane Überleben betrug 6,9 [5,8 8,6] Monate und schätzungsweise 18,3% [13,4 23,3] aller Patienten mit Explosionskrise 2 Jahre nach Beginn der Studie.

Die Wirksamkeitsergebnisse waren bei Männern und Frauen ähnlich und bei Patienten jünger und älter als 65 Jahre. Bei schwarzen Patienten wurden Reaktionen beobachtet, es gab jedoch zu wenige schwarze Patienten, um einen quantitativen Vergleich zu ermöglichen.

Pädiatrische CML

Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit neu diagnostiziertem und unbehandeltem CML in chronischer Phase wurden in eine multizentrische einarmige Phase-2-Studie mit offenem Label aufgenommen. Die Patienten wurden mit Gleevec 340 mg/m²/Tag ohne Unterbrechungen in Abwesenheit einer Dosisbegrenzung der Toxizität behandelt. Bei 78% der Patienten wurde nach 8 Wochen Therapie eine vollständige hämatologische Reaktion (CHR) beobachtet. Die vollständige zytogenetische Ansprechrate (CCYR) war 65% vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten Ergebnissen. Zusätzlich wurde eine partielle zytogenetische Reaktion (PCYR) in 16%beobachtet. Die Mehrheit der Patienten, die einen CCYR erreichten, entwickelte den CCYR zwischen den Monaten 3 und 10 mit einer mittleren Zeit auf eine Reaktion auf der Grundlage der Kaplan-Meier-Schätzung von 6,74 Monaten. Die Patienten durften aus der Protokolltherapie entfernt werden, um einer alternativen Therapie einschließlich hämatopoetischer Stammzelltransplantation zu unterziehen. 31 Kinder erhielten Stammzelltransplantationen. Von den 31 Kindern 5 wurden 5 nach dem Fortschreiten der Krankheit in der Studie transplantiert und zog sich während der Behandlung der ersten Woche von der Studie zurück und erhielten ungefähr 4 Monate nach dem Entzug Transplantation. 25 Kinder zogen sich aus der Protokolltherapie zurück, um sich Stammzelltransplantation zu unterziehen, nachdem sie einen Median von 9-acht-Tag-Kursen erhalten hatten (Bereich 4 bis 24). Von den 25 Patienten hatten 13 (52%) CCYR und 5 (20%) am Ende der Protokolltherapie PCYR.

Eine einarmige Open-Label-Studie umfasste 14 pädiatrische Patienten mit chronischer Phase-CML-Rezidiv nach Stammzelltransplantation oder resistent gegen Interferon-Alpha-Therapie. Diese Patienten hatten zuvor nicht Gleevec erhalten und waren im Alter von 3 bis 20 Jahren im Alter. 3 waren 3 bis 11 Jahre alt 9 waren 12 bis 18 Jahre alt und 2 waren größer als 18 Jahre alt. Die Patienten wurden in Dosen von 260 mg/m²/Tag (n = 3) 340 mg/m²/Tag (n = 4) 440 mg/m²/Tag (n = 5) und 570 mg/m²/Tag (n = 2) behandelt. Bei den 13 Patienten, für die zytogenetische Daten verfügbar sind, erreichte 4 eine wichtige zytogenetische Reaktion 7 einen CCYR und 2 hatte eine minimale zytogenetische Reaktion.

In einer zweiten Studie 2 von 3 Patienten mit pH-chronischer Phase erreichte CML-resistent gegen Interferon-Alpha-Therapie einen CCYR in Dosen von 242 und 257 mg/m²/Tag.

Akute lymphoblastische Leukämie

Insgesamt 48 Philadelphia -Chromosom -positive akute lymphoblastische Leukämie (PH All) -Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Erkrankung wurden untersucht, von denen 43 die empfohlene Gleevec -Dosis von 600 mg/Tag erhielten. Zusätzlich erhielten 2 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem pH in einer Phase -1 -Studie alle Gleevec 600 mg/Tag.

Bestätigte und unbestätigte hämatologische und zytogenetische Ansprechraten für die 43 rezidivierten/refraktären pH -Patienten alle Phase -2 -Studienpatienten und für die 2 Phase -1 -Patienten sind in Tabelle 21 gezeigt. Die mittlere Dauer der hämatologischen Reaktion betrug 3,4 Monate und die mittlere Dauer von MCYR 2,3 Monate.

Tabelle 21: Auswirkung von Gleevec auf einen rezidivierten/refraktären pH -Wert alle

Pädiatrisch alle

Pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit sehr hohem Risiko, die alle als Patienten mit einem erwarteten 5-Jahres-überlebensfreien Überleben (EFS) unter 45% definiert wurden, wurden nach einer Induktionstherapie auf einem multizentrischen nicht randomisierten Kooperationsgruppenpilotprotokoll eingeschlossen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gleevec (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit intensiver Chemotherapie wurde in einer Untergruppe von Patienten mit einem pH -Wert bewertet. Das Protokoll umfasste eine intensive Chemotherapie und hämatopoetische Stammzelltransplantation nach 2 Chemotherapiekursen für Patienten mit einem geeigneten HLA-familiären Spender. Es gab 92 förderfähige Patienten mit pH -Wert. Das Durchschnittsalter betrug 9,5 Jahre (1 bis 21 Jahre: 2,2% zwischen 1 und weniger als 2 Jahren 56,5% zwischen 2 und weniger als 12 Jahren 34,8% zwischen 12 und weniger als 18 Jahren und 6,5% zwischen 18 und 21 Jahren). 64 Prozent waren männlich 75% waren weiß 9% waren asiatisch/pazifische Insulaner und 5% waren schwarz. In 5 aufeinanderfolgenden Kohorten von Patienten wurde die Gleevec -Exposition durch frühere Einführung und längere Dauer systematisch erhöht. Kohorte 1 erhielt die niedrigste Intensität und Kohorte 5 erhielt die höchste Intensität der Gleevec -Exposition.

Es gab 50 Patienten mit PH, die alle Kohorten 5 zugewiesen wurden, die alle Gleevec plus Chemotherapie erhielten. 30 wurden ausschließlich mit Chemotherapie und Gleevec behandelt und 20 erhielten Chemotherapie plus Gleevec und unterzog sich dann einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, gefolgt von einer weiteren Gleevec -Behandlung. Patienten in Kohorten 5, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, erhielten ab dem ersten Verlauf der Chemotherapie nach der Induktion eine kontinuierliche tägliche Exposition gegenüber Gleevec, die sich über Erhaltungszyklen 1 bis 4 Chemotherapie fortsetzte. Während der Wartungszyklen 5 bis 12 Gleevec wurden 28 Tage aus dem 56 -tägigen Zyklus verabreicht. Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen hatten, erhielten vor der HSCT und 28 Wochen (196 Tage) Gleevec nach der unmittelbaren Nachtransplantation 42 Tage Gleevec. Die geschätzten 4-Jahres-EFS von Patienten in Kohorten 5 betrug 70% (95% CI: 54 81). Die mittlere Nachbeobachtungszeit für EFS bei Datenausfall in Kohorte 5 betrug 40,5 Monate.

Myelodysplastic/Myeloproliferative Krankheiten

Eine offene multizentrische klinische Phase-2-Studie wurde in verschiedenen Populationen von Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit ABL-Kit oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen getestet. Diese Studie umfasste 7 Patienten mit MDS/MPD. Diese Patienten wurden täglich mit Gleevec 400 mg behandelt. Das Alter der eingeschriebenen Patienten lag zwischen 20 und 86 Jahren. Weitere 24 Patienten mit MDS/MPD im Alter von 2 bis 79 Jahren wurden in 12 veröffentlichten Fallberichten und einer klinischen Studie gemeldet. Diese Patienten erhielten auch Gleevec in einer Dosis von 400 mg täglich mit Ausnahme von drei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Von der Gesamtpopulation von 31 Patienten, die für MDS/MPD 14 (45%) behandelt wurden, erreichten eine vollständige hämatologische Reaktion und 12 (39%) eine zytogenetische Reaktion (einschließlich 10 mit einem CCYR). Sechzehn Patienten hatten eine Translokation mit Chromosom 5q33 oder 4Q12, was zu einer Neuübergreifungsgeneration von PDGFR-Genen führte. Alle diese Patienten reagierten hämatologisch (13 vollständig). Die zytogenetische Reaktion wurde bei 12 von 14 Patienten bewertet, die alle reagierten (10 Patienten vollständig). Nur 1 (7%) der 14 Patienten ohne Translokation im Zusammenhang mit dem PDGFR-Gen-Neuarrangement erreichte eine vollständige hämatologische Reaktion, und keiner erreichte eine wichtige zytogenetische Reaktion. Ein weiterer Patient mit einem PDGFR-Gen-Neuarrangement im molekularen Rückfall nach Knochenmarktransplantation reagierte molekular. Die mediane Therapiedauer betrug 12,9 Monate (NULL,8 bis 26,7) bei den 7 Patienten, die innerhalb der Phase -2 -Studie behandelt wurden und zwischen 1 Woche und mehr als 18 Monaten bei Patienten in der veröffentlichten Literatur lag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 22 angegeben. Reaktionsdauer der Phase -2 -Studienpatienten lagen zwischen 141 und 457 Tagen.

Tabelle 22: Antwort in MDS/MPD

Aggressive systemische Mastozytose

Eine offene multizentrische Phase-2-Studie wurde in verschiedenen Populationen von Patienten mit lebensbedrohlichen Krankheiten im Zusammenhang mit ABL-Kit oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen getestet. Diese Studie umfasste 5 Patienten mit ASM, die täglich mit 100 mg bis 400 mg Gleevec behandelt wurden. Diese 5 Patienten lagen zwischen 49 und 74 Jahren. Zusätzlich zu diesen 5 Patienten 10 veröffentlichte Fallberichte und Fallreihen beschreiben die Verwendung von Gleevec bei 23 zusätzlichen Patienten mit ASM im Alter von 26 bis 85 Jahren, die täglich 100 mg bis 400 mg Gleevec erhielten.

Zytogenetische Anomalien wurden bei 20 der 28 ASM -Patienten bewertet, die mit Gleevec aus den veröffentlichten Berichten und in der Phase -2 -Studie behandelt wurden. Sieben dieser 20 Patienten hatten das FIP1L1-PDGFRα; Fusionskinase (oder Chic2 -Deletion). Patienten mit dieser zytogenetischen Anomalie waren überwiegend Männer und hatten Eosinophilie mit ihrer systemischen Mastzellerkrankung verbunden. Zwei Patienten hatten eine Kit-Mutation in der Juxtamembran-Region (ein Phe522Cys und ein K509i) und vier Patienten hatten eine D816V-C-Kit-Mutation (nicht als empfindlich für Gleevec angesehen) mit einer gleichzeitigen CML.

Von den 28 Patienten, die für ASM 8 (29%) behandelt wurden, erreichten eine vollständige hämatologische Reaktion und 9 (32%) eine partielle hämatologische Reaktion (PHR) (61%Gesamtansprechrate). Die mediane Dauer der Gleevec -Therapie für die 5 ASM -Patienten in der Phase -2 -Studie betrug 13 Monate (Bereich 1,4 bis 22,3 Monate) und zwischen 1 Monat und mehr als 30 Monaten bei den in der veröffentlichten medizinischen Literatur beschriebenen reagierten Patienten. Eine Zusammenfassung der Rücklaufquoten zu Gleevec in ASM ist in Tabelle 23 enthalten. Die Reaktionsdauer von Literaturpatienten lag zwischen 1 und 30 Monaten.

Tabelle 23: Antwort in ASM

Gleevec has not been shown to be effective in patients with less aggressive forms of systemic mastocytosis (SM). Gleevec is therefore not recommended for use in patients with cutaneous mastocytosis indolent systemic mastocytosis (smoldering SM or isolated bone marrow mastocytosis) SM with an associated clonal hematological non-mast cell lineage disease mast cell leukemia mast cell sarcoma or extracutaneous mastocytoma. Patients that harbor the D816V -Mutation of c-Kit are not sensitive to Gleevec and should not receive Gleevec.

Übereosinophiles Syndrom/chronische eosinophile Leukämie

Eine multizentrische Phase-2-Studie mit offenem Label wurde in verschiedenen Populationen von Patienten mit lebenslanger Krankheiten im Zusammenhang mit ABL-Kit oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen getestet. Diese Studie umfasste 14 Patienten mit überstrapreisemosinophilem Syndrom/chronischer eosinophiler Leukämie (HES/CEL). HES -Patienten wurden täglich mit 100 mg bis 1000 mg Gleevec behandelt. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 16 und 64 Jahren. Weitere 162 Patienten mit HES/CEL im Alter von 11 bis 78 Jahren wurden in 35 veröffentlichten Fallberichten und Fallreihen gemeldet. Diese Patienten erhielten Gleevec bei Dosen von 75 mg bis 800 mg täglich. Die hämatologischen Ansprechraten sind in Tabelle 24 zusammengefasst. Die Reaktionsdauer für Literaturpatienten lag zwischen 6 Wochen und 44 Monaten.

Tabelle 24: Antwort in HES/CEL

Dermatofibrosarkom Progrpluberanen

Dermatofibrosarkom Prograuberans (DFSP) is a cutaneous soft tissue sarcoma. It is characterized by a translocation of chromosomes 17 and 22 that results in the fusion of the collagen type 1 alpha 1 gene and the PDGF B gene.

Eine offene multizentrische Phase-2-Studie wurde in einer vielfältigen Population von Patienten mit lebenslanger Krankheiten im Zusammenhang mit ABL-Kit oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen getestet. Diese Studie umfasste 12 Patienten mit DFSP, die täglich mit Gleevec 800 mg behandelt wurden (Altersbereich 23 bis 75 Jahre). DFSP war nach anfänglicher chirurgischer Resektion lokal wiederkehrend und als nicht als zugänglich für die weitere Operation zum Zeitpunkt des Studieneintritts angesehen. Weitere 6 DFSP -Patienten, die mit Gleevec behandelt wurden, werden in 5 veröffentlichten Fallberichten ihres Alters zwischen 18 Monaten und 49 Jahren gemeldet. Die für DFSP behandelte Gesamtpopulation umfasst daher 18 Patienten 8 von ihnen mit metastasierter Erkrankung. Die in der veröffentlichten Literatur gemeldeten erwachsenen Patienten wurden entweder mit 400 mg (4 Fällen) oder 800 mg (1 Fall) Gleevec täglich behandelt. Ein einzelner pädiatrischer Patient erhielt anschließend 400 mg/m²/täglich auf 520 mg/m²/täglich. Zehn Patienten hatten das PDGF B -Gen -Umbau 5 hatten keine verfügbare Zytogenetik und 3 hatten komplexe zytogenetische Anomalien. Die Reaktionen auf die Behandlung sind in Tabelle 25 beschrieben.

Tabelle 25: Antwort in DFSP

Wofür wird Haldol -Medikamente verwendet?

Zwölf dieser 18 Patienten erreichten entweder eine vollständige Reaktion (7 Patienten) oder wurden nach einer teilweisen Reaktion (5 Patienten, einschließlich eines Kindes) durch eine Operation frei gemacht, um eine vollständige Verantwortungsrate von 67%zu erzielen. Weitere 3 Patienten erzielten eine teilweise Reaktion für eine Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastatischer Erkrankung reagierten fünf (62%) drei von ihnen vollständig (37%). Für die 10 Studienpatienten mit dem PDGF B -Gen -Umbau gab es 4 vollständige und 6 teilweise Reaktionen. Die mediane Reaktionsdauer in der Phase -2 -Studie betrug 6,2 Monate mit einer maximalen Dauer von 24,3 Monaten, während sie in der veröffentlichten Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten lag.

Magen -Darm -Stromazumoren

Nicht resible und/oder maligne metastasierte Kern

Zwei randomisierte multinationale Phase-3-Studien mit offenem Label wurden bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem malignen GIST durchgeführt. Die beiden Studiendesigns waren ähnlich, was eine vordefinierte kombinierte Analyse von Sicherheit und Wirksamkeit ermöglichte. Insgesamt 1640 Patienten wurden in die beiden Studien aufgenommen und 1: 1 randomisiert, um bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität entweder 400 mg oder 800 mg oral oral zu erhalten. Patienten in der 400 mg täglichen Behandlungsgruppe, die das Fortschreiten von Krankheiten auftraten, durften eine Behandlung mit 800 mg täglich behandeln. Die Studien waren so konzipiert, dass die Rücklaufquoten progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben zwischen den Dosisgruppen vergleichen. Das Durchschnittsalter bei Patienteneintritt betrug 60 Jahre. Männer machten 58% der eingeschriebenen Patienten aus. Alle Patienten hatten eine pathologische Diagnose von CD117 -positiven, nicht resezierbaren und/oder metastasierten malignen Kern.

Das Hauptziel der beiden Studien war es, entweder progressionsfreies Überleben (PFS) mit einem sekundären Ziel des Gesamtüberlebens (OS) in einer Studie oder in einer Studie mit einem sekundären Ziel von PFS in der anderen Studie zu bewerten. Eine geplante Analyse von OS und PFS aus den kombinierten Datensätzen aus diesen beiden Studien wurde durchgeführt. Die Ergebnisse dieser kombinierten Analyse sind in Tabelle 26 gezeigt.

Tabelle 26: Gesamtüberlebensprogressionsfreies Überlebens- und Tumor-Reaktionsraten in den GIST-Studien der Phase 3

Mittlere follow up for the combined studies was 37.5 months. There were no observed differences in overall survival between the treatment groups (p = 0.98). Patients who crossed over following disease progression from the 400 mg/day treatment group to the 800 mg/day treatment group (n = 347) had a 3.4 month median and a 7.7 month mean exposure to Gleevec following crossover.

Eine multinationale Phase-2-Studie mit offenem Label wurde bei Patienten mit KIT (CD117) positiv nicht resezierbar oder metastasierend maligner GIST durchgeführt. In dieser Studie wurden 147 Patienten eingeschlossen und randomisiert, um bis zu 36 Monate lang entweder 400 mg oder 600 mg mündlich oral zu erhalten. Das primäre Ergebnis der Studie war die objektive Ansprechrate. Tumoren mussten beim Eintritt in mindestens einer Krankheitsstelle messbar sein, und die Reaktionscharakterisierung basierte auf den SWOG -Kriterien der südwestlichen Onkologiegruppe (SWOG). Es gab keine Unterschiede in den Reaktionsraten zwischen den 2 Dosisgruppen. Die Rücklaufquote betrug 68,5% für die 400 -mg -Gruppe und 67,6% für die 600 -mg -Gruppe. Die mediane Reaktionszeit betrug 12 Wochen (Bereich betrug 3 bis 98 Wochen) und die geschätzte mittlere Reaktionsdauer 118 Wochen (95% CI: 86 nicht erreicht).

Adjuvante Behandlung von GIST

In der adjuvanten Einstellung wurde Gleevec in einer multizentrischen doppelblinden, placebokontrollierten randomisierten Studie mit 713 Patienten untersucht (Studie 1). Die Patienten wurden mit 400 mg/Tag oder 12 Monate lang eins zu eins zu Gleevec mit 400 mg/Tag randomisiert. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 91 Jahren. Die Patienten wurden eingeschlossen, die eine histologische Diagnose eines primären GIST -Expressions -Kit -Proteins durch Immunochemie und eine Tumorgröße von mehr oder gleich 3 cm in maximaler Dimension mit einer vollständigen groben Resektion der Primärkern innerhalb von 14 bis 70 Tagen vor der Registrierung hatten.

Rezidivfreies Überleben (RFS) wurde als die Uhrzeit der Randomisierung bis zum Datum des Wiederauftretens oder des Todes aus irgendeinem Grund definiert. In einer geplanten Zwischenanalyse betrug das mittlere Nachuntersuchung 15 Monate bei Patienten ohne RFS -Ereignis. Es gab 30 RFS-Ereignisse im 12-Monats-Gleevec-Arm im Vergleich zu 70 RFS-Ereignissen im Placebo-Arm mit einem Gefahrenverhältnis von 0,398 (95% CI: 0,259 0,610) P von weniger als 0,0001. Nach der Zwischenanalyse von RFS 79 der 354 Patienten, die ursprünglich auf den Placebo-Arm randomisiert wurden, überquerten sich der 12-Monats-Gleevec-Arm. Zweiundsiebzig dieser 79 Patienten überquerten anschließend zur Gleevec-Therapie. In einer aktualisierten Analyse betrug die mediane Follow-up für Patienten ohne RFS-Ereignis 50 Monate. Es gab 74 (21%) RFS-Ereignisse im 12-Monats-Gleevec-Arm im Vergleich zu 98 (28%) Ereignissen im Placebo-Arm mit einem Gefahrenverhältnis von 0,718 (95%CI: 0,531-0,971) (Abbildung 3). Das mittlere Nachuntersuchung für OS bei Patienten, die noch leben, betrug 61 Monate. Es gab 26 (7%) und 33 (9%) Todesfälle in den 12-Monats-Gleevec- und Placebo-Armen mit einem Gefährdungsverhältnis von 0,816 (95%CI: 0,488-1,365).

Abbildung 3: Studie 1 Rezidivfreies Überleben (ITT-Population)

A second randomized multicenter open-label Phase 3 trial in the adjuvant setting (Study 2) compared 12 months of Gleevec treatment to 36 months of Gleevec treatment at 400 mg/day in adult patients with KIT (CD117) positive GIST after surgical resection with one of the following: tumor diameter greater than 5 cm and mitotic count greater than 5/50 high power fields (HPF) or tumor diameter greater than 10 cm and any Mitotische Anzahl oder Tumor in beliebiger Größe mit mitotischer Anzahl von mehr als 10/50 HPF oder Tumoren, die in die Peritonealhöhle aufgebrochen sind. In der Studie wurden insgesamt 397 Patienten mit 199 Patienten im 12-monatigen Behandlungsarm und 198 Patienten am 36-monatigen Behandlungsarm randomisiert. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 22 bis 84 Jahre).

RFS wurde als das Datum der Randomisierung bis zum Datum des Wiederauftretens oder des Todes aus irgendeinem Grund definiert. Das mittlere Nachuntersuchung für Patienten ohne RFS-Ereignis betrug 42 Monate. Es gab 84 (42%) RFS-Ereignisse im 12-Monats-Behandlungsarm und 50 (25%) RFS-Ereignisse im 36-monatigen Behandlungsarm. Sechsunddreißig Monate Gleevec-Behandlung verlängerten die RFS signifikant im Vergleich zu einer 12-Monaten Gleevec-Behandlung mit einem Gefahrenverhältnis von 0,46 (95% CI: 0,32 0,65) P von weniger als 0,0001 (Abbildung 4).

Das mittlere Nachbeobachtung für das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die noch leben, betrug 48 Monate. Es gab 25 (13%) Todesfälle im 12-monatigen Behandlungsarm und 12 (6%) Todesfälle im 36-monatigen Behandlungsarm. Sechsunddreißig Monate Gleevec-Behandlung verlängerten das OS signifikant im Vergleich zu einer 12-monatigen Gleevec-Behandlung mit einem Hazard-Verhältnis von 0,45 (95% CI: 0,22 0,89) p = 0,0187 (Abbildung 5).

Abbildung 4: Studie 2 Rezidivfreies Überleben (ITT-Population)

Abbildung 5: Studie 2 Gesamtüberleben (ITT -Population)

Referenzen

OSHA -gefährliche Drogen. OSHA. [Zugriff am 20. September 2013 von https://www.osha.gov/sltc/hazardousedrugs/index.html]

Patienteninformationen für Gleevec

Dosierung und Verwaltung

Raten Sie den Patienten, Gleevec genau so zu nehmen, wie sie verschrieben werden, um ihre Dosis nicht zu ändern, oder die Einnahme von Gleevec nicht mehr einnehmen, es sei denn, sie sollen dies von ihrem Arzt tun. Wenn der Patient eine Dosis Gleevec verpasste, sollte der Patient die nächste geplante Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen. Der Patient sollte nicht gleichzeitig zwei Dosen einnehmen. Raten Sie den Patienten, Gleevec mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser zu nehmen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit der Entwicklung von Ödemen und Flüssigkeitsretention. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme auftritt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hepatotoxizität

Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit, Anomalien der Leberfunktion und eine schwerwiegende Lebertoxizität zu entwickeln. Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn Anzeichen von Leberversagen auftreten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Schwangerschaft And Breastfeeding

Raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu informieren, ob sie sind, oder denken Sie, dass sie schwanger sind. Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, um nicht schwanger zu werden, während Sie Gleevec einnehmen. Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, die Gleevec einnimmt Verwendung in bestimmten Populationen ]. Avoid breastfeeding during treatment and for 1 month after the last dose [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Gleevec and certain other medicines such as warfarin erythromycin and phenytoin including over-the-counter medications such as herbal products can interact with each other. Advise patients to tell their doctor if they are taking or plan to take iron supplements. Avoid grapefruit juice and other foods known to inhibit CYP3A4 while taking Gleevec [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Pädiatrisch

Beraten Sie die Patienten, dass bei Kindern und Pre-Jugendlichen, die Gleevec erhalten, über Wachstumsverzögerung berichtet wurde. Die langfristigen Auswirkungen einer längeren Behandlung mit Gleevec auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher überwachen Sie das Wachstum bei Kindern unter Gleevec -Behandlung genau [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Fahren und Verwendung von Maschinen

Raten Sie den Patienten, dass sie bei der Behandlung mit Gleevec Nebenwirkungen wie schwindelerregendes Sehen oder Schlämchen auftreten können. Daher warnen Sie Patienten vor dem Fahren eines Autos oder der Betriebsmaschinen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].