Isentress

Beschreibung für Isentress

Isentress enthält Raltegravir -Kalium, einen humanen Immundefizienzvirus -Integrase -Strang -Transfer -Inhibitor. Der chemische Name für Raltegravir-Kalium ist n-[(4-fluorphenyl) methyl] -16-dihydro-5hydroxy-1-methyl-2- [1-methyl-1-[[(5-methyl-134-oxadiazol-2-yl) carbonylylemino-monopa-monoPotentium-monoPotentiauch-2-oxo-oxo-oxo-4pyriumkarboxaboxmino.

Die empirische Formel ist c ₂₀ H ₂₀ Beispiel ₆ O ₅ und das Molekulargewicht beträgt 482,51. Die strukturelle Formel lautet:

Raltegravir-Kalium ist ein weißes bis weißes Pulver. Es ist in Wasser in Methanol in Ethanol und Acetonitril und in Isopropanol löslich in Wasser löslich löslich.

Each 400 mg film-coated tablet of ISENTRESS for oral administration contains 434.4 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 400 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: calcium phosphate dibasic anhydrous hypromellose 2208 lactose monohydrate magnesium stearate microcrystalline cellulose poloxamer 407 (enthält 0,01% Butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidans) Natriumstearylfumarat. Zusätzlich enthält die Filmbeschichtung die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Schwarzes Eisenoxid Polyethylenglykol 3350 Polyvinylalkohol -Rot -Eisenoxid -Talk und Titandioxid.

Jede 600 mg filmbeschichtete Tablette Isentress HD für die orale Verabreichung enthält 651,6 mg Raltegravir (als Kaliumsalz), die 600 mg Raltegravir-freies Phenol entsprechen und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: croscarmellose Natrium-Hyphen-2910 Magnesiumsiumsiumsiumsiumstoffstoffstoffstoffstoffstoffstoffstoff. Die Filmbeschichtung enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Ferrosoferricoxid Hypromellose 2910 Eisenoxidgelb -Lactose -Monohydrat -Triacetin und Titandioxid. Die Tablette kann auch die Spurmenge Carnuba -Wachs enthalten.

Each 100 mg chewable tablet of ISENTRESS for oral administration contains 108.6 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 100 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl cellulose hypromellose 2910/6cP magnesium Stearat Mannit mit mittlerer Kette Triglyceride Monoammoniumglycyrrhizinat natürliche und künstliche Aromen (orange Banane und Maskierung, die Aspartam enthält) Ölsäure -Peg 400 rotes Eisenoxid Saccharin Satcharin -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Stearyl -Fumarit -Sorbit -Saccharin -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Stearyl -Sorbit -Sucrium -Sucrium -Oxid -Ocharid -Sorbit -Natrium -Citrat und gelbes Eisen -Ironid -Oxid.

Each 25 mg chewable tablet of ISENTRESS for oral administration contains 27.16 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 25 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl cellulose hypromellose 2910/6cP magnesium Stearat Mannit mit mittlerer Kette Triglyceride Monoammoniumglycyrrhizinat natürliche und künstliche Aromen (Orangenbanane und Maskierung, die Aspartam enthält) Ölsäure -Peg 400 Saccharin -Natriumcitrat -Dihydrat -Natrium -Starylfumarbitol -Saccharin -Natrium -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Starylfumarat -Sorbitol -Sucrium -Sucrium und gelb Ironids.

Each packet of ISENTRESS for oral suspension 100 mg contains 108.6 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 100 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide banana with other natural flavors carboxymethylcellulose sodium crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl Cellulose Hypromellose 2910/6CP -Makrogol/PEG 400 Magnesium -Stearat Maltodextrin Mannitol mittelkettiger Triglyceride mikrokristalline Cellulose -Monoammoniumglykyrrhizinat -Oilsäure -Sorbitol -Sucralose und Sucroose.

Beschreibung für Isentress

Isentress enthält Raltegravir -Kalium, einen humanen Immundefizienzvirus -Integrase -Strang -Transfer -Inhibitor. Der chemische Name für Raltegravir Kalium ist N -[(4-Fluorphenyl) methyl] -16-dihydro5- hydroxy-1-methyl-2- [1-methyl-1-[[(5-methyl-134-oxadiazol-2-yl) carbonylmonopotium-monopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotiumsalopotium-salzschaltschale.

Die empirische Formel ist c ₂₀ H ₂₀ Beispiel ₆ O ₅ und das Molekulargewicht beträgt 482,51. Die strukturelle Formel lautet:

Raltegravir-Kalium ist ein weißes bis weißes Pulver. Es ist in Wasser in Methanol in Ethanol und Acetonitril und in Isopropanol löslich in Wasser löslich löslich.

Each 400 mg film-coated tablet of ISENTRESS for oral administration contains 434.4 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 400 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: calcium phosphate dibasic anhydrous hypromellose 2208 lactose monohydrate magnesium stearate microcrystalline cellulose poloxamer 407 (enthält 0,01% Butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidans) Natriumstearylfumarat. Zusätzlich enthält die Filmbeschichtung die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Schwarzes Eisenoxid Polyethylenglykol 3350 Polyvinylalkohol -Rot -Eisenoxid -Talk und Titandioxid.

Wofür wird Fluoxetin HCl verwendet?

Jede 600 mg filmbeschichtete Tablette Isentress HD für die orale Verabreichung enthält 651,6 mg Raltegravir (als Kaliumsalz), die 600 mg Raltegravir-freies Phenol entsprechen und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: croscarmellose Natrium-Hyphen-2910 Magnesiumsiumsiumsiumsiumstoffstoffstoffstoffstoffstoffstoffstoff. Die Filmbeschichtung enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Ferrosoferricoxid Hypromellose 2910 Eisenoxidgelb -Lactose -Monohydrat -Triacetin und Titandioxid. Die Tablette kann auch die Spurmenge Carnuba -Wachs enthalten.

Each 100 mg chewable tablet of ISENTRESS for oral administration contains 108.6 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 100 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl cellulose hypromellose 2910/6cP magnesium Stearat Mannit mit mittlerer Kette Triglyceride Monoammoniumglycyrrhizinat natürliche und künstliche Aromen (orange Banane und Maskierung, die Aspartam enthält) Ölsäure -Peg 400 rotes Eisenoxid Saccharin Satcharin -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Stearyl -Fumarit -Sorbit -Saccharin -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Stearyl -Sorbit -Sucrium -Sucrium -Oxid -Ocharid -Sorbit -Natrium -Citrat und gelbes Eisen -Ironid -Oxid.

Each 25 mg chewable tablet of ISENTRESS for oral administration contains 27.16 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 25 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl cellulose hypromellose 2910/6cP magnesium Stearat Mannit mit mittlerer Kette Triglyceride Monoammoniumglycyrrhizinat natürliche und künstliche Aromen (Orangenbanane und Maskierung, die Aspartam enthält) Ölsäure -Peg 400 Saccharin -Natriumcitrat -Dihydrat -Natrium -Starylfumarbitol -Saccharin -Natrium -Natrium -Citrat -Dihydrat -Natrium -Starylfumarat -Sorbitol -Sucrium -Sucrium und gelb Ironids.

Each packet of ISENTRESS for oral suspension 100 mg contains 108.6 mg of raltegravir (as potassium salt) equivalent to 100 mg of raltegravir free phenol and the following inactive ingredients: ammonium hydroxide banana with other natural flavors carboxymethylcellulose sodium crospovidone ethylcellulose 20 cP fructose hydroxypropyl Cellulose Hypromellose 2910/6CP -Makrogol/PEG 400 Magnesium -Stearat Maltodextrin Mannitol mittelkettiger Triglyceride mikrokristalline Cellulose -Monoammoniumglykyrrhizinat -Oilsäure -Sorbitol -Sucralose und Sucroose.

Verwendung für Isentress

Erwachsene Patienten

Isentress ^® und Isentress ^® HD werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen Patienten angezeigt.

Pädiatrische Patienten

Isentress is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 Infektion in pediatric patients weighing at least 2 kg.

Isentress HD is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 Infektion in pediatric patients weighing at least 40 kg.

Dosierung für Isentress

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

• Da die Formulierungen unterschiedliche pharmakokinetische Profile aufweisen, ersetzen Isentress-Kautabletten oder Isentress für die iSentress 400-mg-filmbeschichtete Tablette oder das Isentress HD HD 600 mg filmbeschichtete Tablette nicht. Sehen Sie sich spezifische Dosieranleitungen für Kautabletten und die Formulierung zur oralen Suspension an.
• Da das Ausmaß, in dem Isentrise dialyzierbar sein kann Klinische Pharmakologie ].
• Isentress film-coated tablets must be swallowed whole.
• Isentress chewable tablets may be chewed or swallowed whole. Maximum daily dose is 300 mg taken by mouth zweimal täglich.
• Für Kinder, die Schwierigkeiten haben, das 25 -mg -Kautabletten zu kauen, kann die Tablette zerkleinert werden.
  • Vorbereitung des zerkleinerten 25 mg Kaubartafel:
    • Legen Sie die Tabletten in eine kleine saubere Tasse. Fügen Sie für jede Tablette einen Teelöffel (~ 5 ml) Flüssigkeit hinzu (zum Beispiel Wassersaft oder Muttermilch).
    • Innerhalb von 2 Minuten absorbieren die Tabletten die Flüssigkeit und fallen auseinander.
    • Mit einem Löffel alle verbleibenden Teile der Tablette (en) zerdrücken. Sofort die gesamte Dosis oral verabreichen.
    • Wenn ein Teil der Dosis im Becher noch ein weiteres Teelöffel (~ 5 ml) flüssiges Wirbel hinzufügen und sofort verabreichen.
• Isentress for oral suspension:
  • Sehen Anweisungen zur Verwendung Einzelheiten zur Vorbereitung und Verabreichung von Isentress für die orale Suspendierung.
  • Verwenden der bereitgestellten Mischbecher 10 ml Wasser und den gesamten Inhalt eines Pakets Isentress für orale Aufhängung und Mischung. Jedes Einwegspaket für die orale Suspension enthält 100 mg Raltegravir, das in 10 ml Wasser aufgehängt ist und eine Endkonzentration von 10 mg pro ml enthält. Die maximale tägliche Dosis beträgt 100 mg, die zweimal täglich vom Mund genommen werden.
  • Die Mischbecher sanft 45 Sekunden lang in einer kreisförmigen Bewegung zum Mischen des Pulvers in eine gleichmäßige Suspension einwirken. Nicht schütteln.
  • Sobald gemischt wird, messen Sie das vorgeschriebene Dosisvolumen der Suspension mit einer Spritze und verabreichen Sie die Dosis oral. Die Dosis sollte innerhalb von 30 Minuten nach dem Mischen oral verabreicht werden.
  • Verlassen Sie die verbleibende Suspendierung in den Müll.

Erwachsene

Die empfohlene erwachsene Dosierung von iSentress-filmbeschichteten Tabletten ist in Tabelle 1 dargestellt. Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Isentress und Isentress HD bei erwachsenen Patienten

Pädiatrie

Die empfohlene pädiatrische Dosierung von Isentress ist in Tabelle 2 angezeigt. Isentrision Filmbeschichtete Tabletten kaubare Tabletten und für die orale Aufhängung sollten durch Mund eingenommen werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Isentress und Isentress HD bei pädiatrischen Patienten

Tabelle 3: Alternative Dosierung* mit iSentress kaubaren Tabletten für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 25 kg

Tabelle 4: Empfohlene Dosierung* für Isentress für orale Suspension und kaubare Tabletten bei pädiatrischen Patienten mindestens 4 Wochen und ein Gewicht von mindestens 3 kg und ohne 25 kg

• Bei Vollzeitgeborenen (Geburt von 4 Wochen [28 Tagen] im Alter): Gewichtsbasierte Dosierung der oralen Suspension, wie in Tabelle 5 angegeben.
• Bei vorfristigen Neugeborenen sind keine Daten verfügbar. Die Verwendung von Isentress wird bei Frühgeborenen nicht empfohlen.

Tabelle 5: Empfohlene Dosis für Isentress für die orale Suspension bei Vollzeitgeborenen (Geburt von 4 Wochen [28 Tagen] im Alter)
Notiz: Wenn die Mutter 2-24 Stunden vor der Entbindung Isentress oder Isentress HD genommen hat, sollte die erste Dosis des Neonat zwischen 24 und 48 Stunden nach der Geburt verabreicht werden. Körpergewicht (kg)

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

• Filmbeschichtete Tablets
  • 400 mg rosa ovalförmige filmbeschichtete Tabletten mit '227' auf einer Seite (Isentress).
  • 600 mg gelbe ovalförmige, filmbeschichtete Tabletten mit Firmenlogo und 242 auf der einen Seite und auf der anderen Seite (Isentress HD).
• Kautabletten
  • 100 mg blassorange oval geformte orange-banana aromatisierte kaubare Tabletten, die auf beiden Seiten erzielt und auf einem Gesicht mit dem Firmenlogo und '477' auf der gegenüberliegenden Seiten der Partitur gedruckt wurden.
  • 25 mg hellgelbe runde orange-banana aromatisierte Kautabletten mit dem Firmenlogo auf der einen Seite und '473' auf der anderen Seite.
• Für orale Suspendierung
  • 100 mg weißes bis nicht weißes körniges Pulver mit Bananengeschmack, das gelb oder Beige zu braunen Partikeln in einem untergeordneten Einwegfolienpaket enthalten ist.

Lagerung und Handhabung

Isentress tablets 400 mg sind rosa ovalförmige filmbeschichtete Tabletten mit 227 auf einer Seite. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0227-61 Nutzungsflaschen von 60.

Isentress HD tablets 600 mg sind gelbe ovale, filmbeschichtete Tablets mit Firmenlogo und 242 auf der einen Seite und auf der anderen Seite. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-3080-01 Nutzungsflaschen von 60.

Isentress tablets 100 mg sind hellorange ovalförmige orange-banana aromatisierte Kautabletten, die auf beiden Seiten erzielt und auf einem Gesicht mit dem Firmenlogo und auf der gegenüberliegenden Seiten der 477 gedruckt wurden
Punktzahl. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0477-61 Nutzungsflaschen von 60.

Isentress tablets 25 mg sind hellgelbe runde Orangen-Banana-Kautabletten mit dem Firmenlogo auf der einen Seite und '473' auf der anderen Seite. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0473-61 Nutzungsflaschen von 60.

Isentress for oral suspension 100 mg ist ein weißes bis nicht weißes körniges Pulver, das gelb oder beige zu braunen Partikeln in untergeordneten Einwegfolienpaketen mit einer Verpackung von unter kinderfestem Einweg-Folienpaketen enthält
Ein Kit mit zwei 1 ml Spritzen zwei 3 ml Spritzen zwei 10 ml Spritzen und zwei Mischbecher. Es wird wie folgt geliefert:

NDC 0006-3603-61 Einheit des Kartons mit 60 Paketen.
NDC 0006-3603-01 einzelnes Paket.

Lagerung und Handhabung

400 mg filmbeschichtete Tabletten 600 mg filmbeschichtete Tabletten kaubare Tabletten und für orale Federung

Speichern Sie bei 20-25 ° C (68-77 ° F); Exkursionen, die auf 15-30 ° C (59-86 ° F) zulässig sind. Siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur.

400 mg filmbeschichtete Tabletten 600 mg filmbeschichtete Tabletten und kaubare Tabletten

Lagern Sie das Originalpaket mit der Flasche fest geschlossen. Halten Sie den Trockenmittel in der Flasche, um vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für orale Suspendierung

Lagern Sie im Originalbehälter. Öffnen Sie das Folienpaket erst für den Einsatz.

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Nebenwirkungen for Isentress

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien Erfahrung

Behandlungsnaive Erwachsene

The safety of ISENTRESS was evaluated in HIV-infected treatment-naive subjects in 2 Phase III studies: STARTMRK evaluated ISENTRESS 400 mg twice daily versus efavirenz both in combination with emtricitabine ( ) tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and ONCEMRK evaluated ISENTRESS HD 1200 mg (2 x 600 mg) once daily versus ISENTRESS 400 Mg zweimal täglich sowohl in Kombination mit Emtricitabin () Tenofovir Disoproxil Fumarat. Sicherheitsdaten aus diesen beiden Studien werden in den Tabellen 6 und 7 nebeneinander vorgestellt, um die Darstellung zu vereinfachen. Direkte Vergleiche über Versuche hinweg sollten aufgrund der unterschiedlichen Dauer des Follow-up- und Studiendesigns nicht durchgeführt werden.

Startmrk (isentress 400 mg zweimal täglich)

In StartMRK erhielten die Probanden zweimal täglich 400 mg (n = 281) oder Efavirenz (EFV) 600 mg bei Schlafenszeit (n = 282) beide in Kombination mit Emtrictabin () Tenofovir Disoproxil Fumarat (n = 282). Während der doppelblinden Behandlung wurde die Gesamtuntersuchung von Probanden, die zweimal täglich 400 mg iSentress erhielten, 1104 Patientenjahre und 1036 Patientenjahre für Probanden für Probanden, die Effavirenz 600 mg fumarat erhielten.

In startMRK betrug die Abnahmerate der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse bis in Woche 240 bei Probanden, die Isentress Emtricitabin erhielten () Tenofovir disoproxil fumarat und 10% bei Probanden, die Efavirenz -Emtrizitabin erhielten () Tenofovir disoproxil fumarat.

Oncemrk (Isentress HD 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)

In Oncemrk erhielten die Probanden isentress HD 1200 mg einmal täglich (n = 531) oder iSentress 400 mg zweimal täglich (n = 266) in Kombination mit Emtrictabin () Tenofovir disoproxil fumarat. Während der doppelblinden Behandlung betrug die Gesamtuntersuchung für Probanden mit Isentress HD 1200 mg einmal täglich 913 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich 450 Patientenjahre.

Bei Oncemrk betrug die Abnahmerate der Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen bis in Woche 96 bei Probanden, die Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) erhielten, einmal täglich und 2% bei Probanden, die zweimal täglich 400 mg erhielten.

Klinische Nebenwirkungen mit mittelschwerer bis schwerer Intensität, die bei ≥2% der mit Isentress 400 mg zweimal täglich behandelten Behandlungsnäge oder Efavirenz in StartMRK bis Woche 240 oder Isentress HD 1200 mg einmal täglich oder Isentress 400 mg zweimal täglich in Oncemrk bis Woche 96 behandelt wurden.

Bei startmrk -klinischen Nebenwirkungen aller Intensitäten (leicht mittelschwer und schwer), die bei ≥2% der Probanden auf Isentress 400 mg zweimal täglich bis Woche 240 auftreten, gehören auch Durchfall -Flatulenz -Asthenie, die Appetit -Abnormalträume Depressionen und Albträume. Bei Oncemrk -klinischen Nebenwirkungen aller Intensitäten (leicht mittelschwer und schwer), die bei ≥2% der Probanden auf Isentress HD oder 400 mg zweimal täglich bis Woche 96 auftreten, umfassen auch Abdominalschmerzdurchlässigkeit und verminderter Appetit.

Tabelle 6: Nebenwirkungen ^* von mittelschwerer bis schwerer Intensität ^† In ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Probanden auftreten, die Isentress und Isentress HD erhalten

Laboranomalien

Die Prozentsätze von erwachsenen Probanden mit ausgewählten Laboranomalien des Grades 2 bis 4 (die eine Verschlechterung von Ausgangswert darstellen), die zweimal täglich mit Isentress behandelt wurden, oder Efavirenz in StartMRK oder Isentress HD 1200 mg einmal täglich oder iSentress 400 mg zweimal täglich in Oncemrk werden in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Ausgewählte Laboranomalien des Grades 2 bis 4 bei Behandlungsnutzern angegeben

Lipide ändern sich von der Grundlinie

Änderungen vom Ausgangswert in Fastenlipiden sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Lipidwerte mittlere Änderung gegenüber der Baseline startMRK -Studie

Erwachsene mit Behandlungen

Die Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsbekannten Probanden basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten der randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die Benchmrk 1 und Benchmrk 2 bei antiretroviralen Behandlungsbeschwerden mit HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden erläutert. Insgesamt 462 Probanden erhielten die empfohlene Dosis von Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (Obt) im Vergleich zu 237 Probanden, die in Kombination mit Obt Placebo einnehmen. Die durchschnittliche Therapiedauer in diesen Studien betrug 96 Wochen für Probanden, die Isentress erhielten, und 38 Wochen für Probanden, die Placebo erhielten. Die gesamte Exposition gegenüber Isentress betrug 708 Patientenjahre gegenüber 244 Patientenjahre im Placebo. Die Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse betrugen 4% bei Probanden, die Isentress erhielten, und 5% bei Probanden, die Placebo erhielten.

Klinische ADRs wurden von den Forschern als kausal im Zusammenhang mit Isentress Obt oder Placebo obt angesehen. Klinische ADRs mit mittelschwerer bis schwerer Intensität, die bei ≥2% der mit Isentriden behandelten Probanden und einer höheren Geschwindigkeit im Vergleich zu Placebo auftritt, sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: unerwünschte Arzneimittelreaktionen ^* von mittelschwerer bis schwerer Intensität ^† In ≥2% der behandlungsbekannten erwachsenen Probanden auftreten, die Isentressand mit einer höheren Geschwindigkeit im Vergleich zu Placebo erhielten (96-Wochen-Analyse)

Laboranomalien

Die Prozentsätze der erwachsenen Probanden, die zweimal täglich mit 400 mg oder Placebo in Studien behandelt wurden, in Studien Benchmrk 1 und Benchmrk 2 mit ausgewählten Laboranomalien des Grades 2 bis 4, die einen Verschlechterungsgrad von Ausgangswert darstellen, sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Ausgewählte Laboranomalien Grad 2 bis 4 berichteten von den Probanden mit den auftriebserlebten (96 Wochenanalyse)

Weniger häufige Nebenwirkungen, die in Behandlungsnas- und Behandlungsstudien beobachtet wurden

Die folgenden ADRs traten in auf <2% of treatment-naive or treatment-experienced subjects receiving Isentress or Isentress HD in a combination regimen. These events have been included because of their seriousness increased frequency compared with efavirenz or placebo or investigator's assessment of potential causal relationship.

Magen -Darm -Störungen: Bauchschmerzen Gastritis Dyspepsie Erbrechen

Allgemeine Störungen und Verwaltungsortbedingungen: Asthenie

Lebererkrankungen: Hepatitis

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Infektionen und Befall: Herpes zoster genitalis Herpes Herpes

Psychiatrische Störungen: Depression (particularly in subjects with a pre-existing history of psychiatric illness) including suicidal ideation Und behaviors

Nieren- und Harnstörungen: Nephrolithiasis Nierenversagen

Ausgewählte unerwünschte Ereignisse -adulten

In Studien von Isentress wurden 400 mg zweimal tägliche Krebserkrankungen bei behandlungsbekannten Probanden berichtet, die Isentress oder Placebo sowohl mit obt als auch bei behandlungsnaiven Probanden initiierten, die Isentress oder Efavirenz sowohl mit emtrizitabin () Tenofovir disoproxil fumarat einleiteten; Einige waren wiederkehrend. Die Arten und Raten spezifischer Krebserkrankungen waren diejenigen, die in einer stark immundefizienten Population erwartet wurden (viele hatten CD4 -Zahlen unter 50 Zellen/mm ³ und die meisten hatten vorherige AIDS -Diagnosen). Das Risiko, Krebs in diesen Studien zu entwickeln, war in der Gruppe, die Isentress und die Gruppe den Vergleicher erhielt, ähnlich.

Grad 2-4 Kreatinkinase-Laboranomalien wurden bei Probanden beobachtet, die mit Isentress und Isentress HD behandelt wurden (siehe Tabellen 6 und 8). Myopathie und Rhabdomyolyse wurden mit Isentress berichtet. Verwendung mit Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, wie beispielsweise Patienten, die gleichzeitige Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie diese Erkrankungen verursachen, und Patienten mit Rhabdomyolyse -Myopathie oder erhöhter Serumkreatinkinase.

Ausschlag trat häufiger bei behandlungsbedingten Probanden auf, die Regime erhielten, die Isentress Darunavir/Ritonavir enthielten, im Vergleich zu Probanden, die Isentress ohne Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Ritonavir ohne Isentress erhalten. Es trat jedoch für alle drei Gruppen mit ähnlicher Rate aus, das als medikamentenbedingter als medikamerikanisches angesehen wurde. Diese Hautausschläge waren leicht bis mittelschwer und begrenzten die Therapie nicht. Es gab keine Abbrüche aus Hautausschlag.

Patienten mit koexistierenden Erkrankungen -Erwachsene

Patienten, die mit Hepatitis B und/oder Hepatitis-C-Virus zusammen infiziert sind

In Phase-III-Studien an Isentrisionspatienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion durften sich die Einschreibung der Basisleberfunktionstests nicht überschritten, über die 5-fache der oberen Obergrenze des Normalwerts (ULN). In den Behandlungsstudien wurden Benchmrk 1 und Benchmrk 2 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert; In den Behandlungsstudien wurden 6% (34/563) und 3% (23/797) startMrk und oncemrk coinfiziert. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Isentress bei Probanden mit Hepatitis B und/oder Hepatitis-C-Virus-Coinfektion der Anbieter ohne Hepatitis B und/oder Hepatitis-C-Virus-Co-Infektion ähnlich, obwohl die Raten der AST-Raten von AST und Alt-Abnormalitäten in der Subgruppe mit Hepatitis-BOP-BO-B-B-B-Bogitis-C-Virus-Co-Infektion für die Behmigkeitsgruppe höher waren.

Nach 96 Wochen in behandlungsbekannten Probanden, die 400 mg zweimal tägliche Laboranomalien des Grades 2 oder höher erhalten, traten bei 29% 34% bzw. 13% der mit Isentress behandelten Probanden mit Isentress, die mit Isentress behandelt wurden, einen Verschlechterungsgrad aus dem Ausgangswert von AST-Alt oder insgesamt Bilirubin auf, die mit Isentress behandelt wurden. Nach 240 Wochen bei behandlungsnischen Probanden, die 400 mg zweimal tägliche Laboranomalien des Grades 2 oder höher erhielten, traten bei 22% 44% und 17% der mit Isentress behandelten Co-infizierten Probanden, die mit Isentress behandelt wurden, einen sich verschlechternden Grad aus dem Ausgangswert von AST-Alt oder Gesamtbilirubin auf, die im Vergleich zu 13% und 5% der mit Asentress behandelten Probanden behandelt wurden.

Nach 96 Wochen bei behandlungsnaiven Probanden, die Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) erhielten, einmal täglich Grad 2 oder höher Laboranomalien, die einen Verschlechterungsgrad von AST-AT-Alt oder Gesamtbilirubin, die bei 27% 40% bzw. 13% der gemeinsamen Probanden mit 23% und 13% von 5% und 3%, mit 3% mit Asentress-HD-MG, mit 3% mit Asentress-HD-1200-MG-miteinander, mit Asentress-HD-1200-MG-MG-mit Asentress-HD 1200-MG-MG-mit Asentress-1200-MG-MG-mit 7% 5% und 13% der mit Asentress-HD 1200-MG-Anmeldungen, erhielten. Isentress HD 1200 mg einmal täglich.

Pädiatrie

2 bis 18 Jahre alt

Isentress has been studied in 126 antiretroviral treatment-experienced HIV-1 infected children Und adolescents 2 to 18 years of age in combination with other antiretroviral agents in Impaact P1066 [see Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ]. Of the 126 patients 96 received the recommended dose of Isentress.

Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren die Frequenztyp und der Schweregrad von unerwünschten Reaktionen in der Woche 24 mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Ein Patient hatte medikamentenbedingte klinische Nebenwirkungen von psychomotorischen Hyperaktivität des Grades 3 und abnormaler Verhalten und Schlaflosigkeit; Ein Patient erlebte einen schwerwiegenden allergischen Hautausschlag in Grad 2.

Ein Patient erlebte drogenbedingte Laboranomalien Grad 4 AST und ALT 3, die als schwerwiegend angesehen wurden.

4 Wochen bis weniger als 2 Jahre alt

Isentress has also been studied in 26 HIV-1 infected infants Und toddlers 4 weeks to less than 2 years of age in combination with other antiretroviral agents in Impaact P1066 [see Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren der Frequenztyp und der Schweregrad von medikamentenbedingten unerwünschten Reaktionen bis in Woche 48 mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Ein Patient erlebte einen schwerwiegenden allergischen Ausschlag im Grad 3, der zum Absetzen der Behandlung führte.

HIV-1 Exposed Neonates

42 Neugeborene wurden von Geburt an bis zu 6 Wochen lang mit Isentress behandelt und insgesamt 24 Wochen in IMPAACT P1110 befolgt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. There were no drug related clinical adverse reactions Und three drug-related laboratory adverse reactions (one case of transient Grade 4 neutropenia in a subject receiving zidovudine-containing regimen for prevention of mother to child transmission (PMTCT) Und two bilirubin elevations (one each Grade 1 Und Grade 2) considered non-serious Und not requiring specific therapy). The safety profile in neonates was generally similar to that observed in older patients treated with Isentress. No clinically meaningful differences in the adverse event profile of neonates were observed when compared to adults.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Isentrising nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystemstörungen: Thrombozytopenie

Magen -Darm -Störungen: Durchfall

Lebererkrankungen: Leberversagen (mit und ohne assoziierte Überempfindlichkeit) bei Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen und/oder gleichzeitigen Medikamenten

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Rhabdomyolyse

Störungen des Nervensystems: Kleinhirnataxie

Psychiatrische Störungen: Angst paranoia

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Isentress

Auswirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Raltegravir ist kein Substrat von Cytochrom -P450 (CYP) -Enzymen. Bezogen auf vergeblich Und in vitro Studien Raltegravir wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel über einen UGT1A1-vermittelten Glucuronidationsweg eliminiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress mit Arzneimitteln, die UGT1A1 hemmen, kann die Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen und die gleichzeitige Verabreichung von Isentriden mit Arzneimitteln, die UGT1A1 wie Rifampin induzieren, kann die Plasmaspiegel von Raltegravir verringern (siehe Tabelle 11).

Ausgewählte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln sind in Tabelle 11 dargestellt [siehe Klinische Pharmakologie ]. In some cases recommendations differ for Isentress versus Isentress HD.

Tabelle 11: Ausgewählte Arzneimittelwechselwirkungen bei Erwachsenen

Arzneimittel ohne klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Isentress oder Isentress HD

Isentress

In Arzneimittelwechselwirkungsstudien, die unter Verwendung von iSentress-filmbeschichteten Tabletten durchgeführt wurden, hatte 400 mg zweimal tägliche Dosis Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden: Ethinyl Estradiol/Norstimate Methadon Midazolam Lamivudine Tenofovir disoproxil Fumarat ETravirine-Darunavirin/Ritonavir oder Bogeprocirine-Darunavirine/Ritonavir oder Bogeprocirine. Darüber hinaus hatten Atazanavir Atazanavir/Ritonavir Boceprevir Calciumcarbonat -Antacizen Darunavir/Ritonavir Efavirenz etravirin Omeprazol oder Tipranavir/Ritonavir keine klinisch bedeutungsvolle Wirkung auf die Pharmakokinetika von 400 mg täglich täglich hatten. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Isentress 400 mg zweimal täglich mit diesen Medikamenten koadministriert ist.

Es gibt keine vorhergesagte pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Isentress und Tenofovir -Alafenamid.

Isentress HD

In Studien mit Arzneimittelwechselwirkung hatte Efavirenz einmal täglich keinen klinisch sinnvollen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg). Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Isentress HD 1200 mg einmal täglich mit atazanavir Atazanavir/Ritonavir hormonellem Kontrazeptiva Methadon Lamivudine Tenofovir Disoproxil Fumarat Darunavir/Ritonavir Boceprevire Efavirzenz und Ozeartzirzenz zusammengefasst ist.

Es gibt keine vorhergesagte pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Isentress HD und Tenofovir Alafenamid.

Warnungen für Isentress

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Isentress

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden schwerwiegende potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen berichtet. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Über Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und wurden durch ausschließende konstitutionelle Befunde und manchmal die Organfunktionsstörung einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Absetzen isentress oder isentress hd und andere verdächtige Wirkstoffe sofort, wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Hautausschlag oder Ausschlag, begleitet von Fieber allgemeine Unwohlsein Müdigkeitsmuskulatur oder Joint Aces Blassisters Orale Läsion Eosinophilie Angioödem). Der klinische Status einschließlich Leberaminotransferasen sollte überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Verzögerung bei der Beendigung von Isentress oder Isentress-HD-Behandlung oder anderen verdächtigen Wirkstoffen nach Beginn eines schweren Ausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer mit einer Kombination behandelten antiretroviralen Therapie einschließlich Isentress behandelt wurden. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung Patienten, deren Immunsystem reagieren kann Mycobacterium avium Infektion Cytomegalovirus Pneumocystis Jiroveci Lungenentzündung tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Krankheitspolymyositis von Graves und das Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit zum Beginn ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Phenylketonurik

Isentress Kautabletten contain phenylalanine a component of aspartame. Each 25 mg Isentress Chewable Tablet contains approximately 0.05 mg phenylalanine. Each 100 mg Isentress Chewable Tablet contains approximately 0.10 mg phenylalanine. Phenylalanine can be harmful to patients with phenylketonuria.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie den Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen Und Anweisungen zur Verwendung ).

Schwerer und möglicherweise lebensbedrohlicher Hautausschlag

Die Patienten informieren, dass ein schwerer und potenziell lebensbedrohlicher Hautausschlag berichtet wurde. Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister wenden, wenn sie Hautausschlag entwickeln. Instruct patients to immediately stop taking ISENTRESS or ISENTRESS HD and other suspect agents and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms as it may be a sign of a more serious reaction such as Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis or severe hypersensitivity: fever generally ill feeling extreme tiredness muscle or joint aches blisters oral lesions eye inflammation facial swelling swelling of the eyes Lippenmundatmen Schwierigkeit und/oder Anzeichen und Symptome von Leberproblemen (z. B. vergilbt der Haut oder Weißen der Augen dunkler oder teafarbener Urin blass gefärbter Stuhl/Darmbewegungen Übelkeit Erbrechen Verlust von Appetit oder Schmerzschmerzen oder Empfindlichkeit auf der rechten Seite unter den Rippen). Informieren Sie die Patienten, dass, wenn ein schwerer Ausschlag auftritt, ihr Arzt sie eng beobachten und Labortests bestellen und eine angemessene Therapie initiieren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Beraten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort über alle Infektionssymptome zu informieren, wie bei einigen Patienten mit fortgeschrittenen HIV-Infektionen (AIDS), und Symptome von Entzündungen aus früheren Infektionen können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung auftreten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Farbstoff bei MRT -Nebenwirkungen verwendet

Rhabdomyolyse

Bevor Patienten beginnen, Isentress oder Isentress HD zu erfragen, ob sie eine Rhabdomyolyse -Myopathie oder eine erhöhte Kreatinkinase in der Vergangenheit haben oder ob sie Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist Nebenwirkungen ].

Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu berichten, ob unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche bei der Einnahme von Isentress. Phenylketonurie -Alarmpatienten mit Phenylketonurie, die kaubare Tabletten Isentrision enthalten, enthalten Phenylalanin [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Informieren Sie die Patienten, die Isentress oder Isentress HD möglicherweise mit einigen Medikamenten interagieren, und bitten Sie sie, alle aktuellen Medikamente einschließlich rezeptfreier Mittel zu identifizieren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Verpasste Dosierung

Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, Isentress oder Isentress HD in einem regelmäßigen Dosierungsplan zu nehmen, wie sie von ihrem Gesundheitsdienstleister angewiesen wird Dosierung und Verwaltung ].

Wichtige Verwaltungsanweisungen

Filmbeschichtete Tablets

Informieren Sie die Patienten, dass die filmbeschichteten Tabletten ganz verschluckt werden müssen.

Orale Suspension

Weisen Sie Eltern und/oder Betreuer an, die Anweisungen zur Verwendung zu lesen, bevor Sie Isentress für die orale Suspension für pädiatrische Patienten vorbereiten und verabreichen. Weisen Sie die Eltern und/oder Betreuer an, dass Isentress für die orale Suspension innerhalb von 30 Minuten nach dem Mischen verabreicht werden sollte.

Kautabletten

Informieren Sie Eltern und/oder Betreuer, dass die kaubaren Tabletten gekaut oder komplett verschluckt werden können. Zusätzlich kann das 25 -mg -Kautabletten zerkleinert werden. Weisen Sie Eltern und/oder Betreuer an, die 25 mg kaubare Tabletten ergeben, wenn sie zerkleinert werden, sofort verabreicht werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Schwangerschaftsregister

Beraten Sie den Patienten, dass es ein Register für Schwangerschaftsbelastung gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft einer ISentress oder ISentress -HD ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Weisen Sie Frauen mit HIV-1-Infektion nicht zum Stillen an, da HIV-1 an das Baby in der Muttermilch übergeben werden kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien von Raltegravir bei Mäusen zeigten kein krebserregendes Potential. Bei den höchsten Dosisspiegeln 400 mg/kg/Tag bei Frauen und 250 mg/kg/Tag bei Männern betrug die systemische Exposition 1,8-fach (Frauen) oder 1,2-fach (Männer) größer als die AUC (54 μm • HR) bei 400 mg zweimal täglich. Behandlungsbedingte Plattenepithelkarzinom aus Nasen/Nasopharynx wurde 104 Wochen lang bei weiblichen Ratten beobachtet, die mit 600 mg/kg/Tag-Raltegravir dosiert wurden. Diese Tumoren waren möglicherweise das Ergebnis lokaler Reizungen und Entzündungen aufgrund der lokalen Ablagerung und/oder der Aspiration des Arzneimittels in der Schleimhaut des Nasen/Nasopharynx während der Dosierung. No tumors of the nose/nasopharynx were observed in rats dosed with 150 mg/kg/day (males) and 50 mg/kg/day (females) and the systemic exposure in rats was 1.7-fold (males) to 1.4-fold (females) greater than the AUC (54 μM•hr) at the 400-mg twice daily human dose.

Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet in in vitro mikrobielle Mutagenese (AMES) -Tests in vitro Alkalische Elutionstests für DNA -Bruch und in vitro Und vergeblich Chromosomal -Aberrationsstudien.

Bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag wurde keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit beobachtet, was zu einer dreifachen Exposition über der Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis führte.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten unter der Rufnummer des Antiretroviralen Schwangerschaftsregisters (APR) unter der Nummer 1800-258-4263 zu registrieren.

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied in der Rate der Gesamtgeburtsfehler für Raltegravir im Vergleich zur Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2,7% in der US -Referenzbevölkerung des Metropolitan Atlanta Congenital Defekts (MACDP) (siehe Daten ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk for major birth defects Und miscarriage for the indicated population is unknown. Methodological limitations of the APR include the use of MACDP as the external comparator group. The MACDP population is not disease-specific evaluates women Und infants from a limited geographic area Und does not include outcomes for births that occurred at <20 weeks gestation (see Daten ).

In tierischen Fortpflanzungsstudien an Ratten und Kaninchen wurden bei der oralen Verabreichung von Raltegravir während der Organogenese bei Dosen, die bis zu ungefähr viermal so groß wie die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 1200 mg (siehe) produzierten, keine Hinweise auf unerwünschte Entwicklungsergebnisse beobachtet Daten ).

Daten

Menschliche Daten

Basierend auf prospektiven Berichten aus dem APR von über 850 Expositionen gegenüber Raltegravir während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führte (einschließlich über 450 Expositionen im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Ralregravir im Vergleich zur Geburtsfehlerrate von 2,7% in der US -Referenzpopulation des MACDP. Die Prävalenz von Defekten bei Lebendgeburten betrug 3,1% (95% CI: 1,7% bis 5,1%) nach Exposition gegenüber Raltegravir-haltigen Therapien und 3,7% (95% CI: 2,1% bis 6,0%) nach Exposition gegenüber dem zweiten und dritten Trimester gegenüber Raltegravir-Regimens.

Es gibt nur begrenzte Daten zur Verwendung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) bei schwangeren Frauen.

Tierdaten

In einer kombinierten Embryo/fetalen und vor/postnatalen Entwicklungsstudie wurde Raltegravir Ratten mit Dosen von 100 300 600 mg/kg/Tag am Schwangerschaftstag 6 bis 20 oder von Schwangerschaftstag bis zum Laktationstag auf die vor-/postnatale Entwicklung vor bis zu den bis zum Höchstdosis -Test beobachteten bis zum Höchstdosis -Test verabreicht. Embryo-Fetal-Befunde waren auf eine Zunahme der Inzidenz von überzähligen Rippen in der Gruppe von 600 mg/kg/Tag begrenzt. Systemexposition (AUC) bei 600 mg/kg/Tag war ungefähr 3-mal höher als die Exposition bei MRHDOF 1200 mg.

Bei schwangeren Kaninchen wurde Raltegravir während der Schwangerschaftstage oral in Dosen von 100 500 oder 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht. 7 bis 20 wurden keine Embryo-/fetalen Effekte bis zur höchsten Dosis von 1000 mg/kg/Tag festgestellt. Bei beiden Arten wurde gezeigt, dass Raltegravir die Plazenta mit fetalen Plasmakonzentrationen überschreitet, die bei Ratten etwa 1,5 bis 2,5 -mal höher beobachtet wurden als in mütterlichen Plasma- und fetalen Plasmakonzentrationen bei Kaninchen, die am Tag 20 der mütterlichen Konzentrationen mütterlich sind.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter in den USA ihre Säuglinge nicht stillen, um zu vermeiden, dass die postnatale Übertragung von HIV-1-Infektionen gefährdet. Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Raltegravir in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Bei der Verabreichung stillender Ratten, die Ralregravir in Milch vorhanden war [siehe Daten ]. Because of the potential for: 1) HIV transmission (in HIV-negative infants) 2) developing viral resistance (in HIV-positive infants) Und 3) adverse reactions in a breastfed infant instruct mothers not to breastfeed if they are receiving Isentress/Isentress HD.

Daten

Raltegravir wurde nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Laktationstag 14 in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Tag mit Milchkonzentrationen etwa dreifache der mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Dose am 2 -starken Tag 14 beobachtet wurden.

Pädiatrische Verwendung

Isentress

HIV-1 Infected Children

Das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von zweimal täglicher Isentrision in HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen 4 Wochen bis 18 Jahre wurden in einem offenen multizentrischen klinischen Studie impaact p106 [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]. The safety profile was comparable to that observed in adults [see Nebenwirkungen ].

HIV-1 Exposed Neonates

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Isentress für die orale Suspension wurden in 42 Vollzeit-HIV1-Neugeborenen mit hohem Risiko für die Erwerb von HIV-1-Infektionen in einer multizentrischen klinischen Studie von Phase 1 impaact p1110 bewertet. Kohorte 1 Neugeborene erhielten 2 Einzeldosen Isentress für die orale Suspendierung: die erste innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt und die zweite im Alter von 7 bis 10 Tagen. Kohorte 2 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang die tägliche Dosierung von Isentress für die orale Suspension: 1,5 mg/kg einmal täglich ab 48 Stunden nach der Geburt bis zum 7. Woche (Woche 1); 3 mg/kg zweimal täglich an den Tagen 8 bis 28 Jahre (Wochen 2 bis 4); und 6 mg/kg zweimal täglich an den Tagen 29 bis 42 Jahre (Wochen 5 und 6). Sechzehn Neugeborene wurden in Kohorte 1 aufgenommen (10 wurden ausgesetzt und 6 in der Gebärmutter gegenüber Ralegravir nicht exponiert) und 26 in Kohorte 2 (alle, die Ralregravir in der Gebärmutter nicht exponiert sind); Alle Säuglinge erhielten einen Standard für das antiretrovirale Arzneimittelregime zur Verhinderung von Mutter zur Übertragung von Mutter. Alle eingeschriebenen Neugeborenen wurden für eine Dauer von 24 Wochen zur Sicherheit befolgt. Die 42 Säuglinge waren zu 52% männlich 69% schwarz und 12% kaukasisch. Der HIV-1-Status wurde durch Nukleinsäuretest an der Geburtswoche 6 und Woche 24 bewertet; Alle Patienten waren nach Abschluss der Studie HIV-1 negativ. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten [siehe Nebenwirkungen ].

Isentress is not recommended in pre-term neonates or in pediatric patients weighing less than 2 kg.

Isentress HD

Isentress HD once daily has not been studied in pediatric patients. However population PK modeling Und simulation support the use of 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in pediatric patients weighing at least 40 kg [see Klinische Pharmakologie ].

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Isentress/Isentress HD umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Probanden ermittelt. Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis für einen älteren Patienten vorsichtig sein, um die größere Häufigkeit einer verminderten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerzuspiegeln.

Verwendung bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer (Child-Pugh A und B) ist keine Dosierungsanpassung von Isentress erforderlich. Mit Isentress HD wurde keine Leberbeeinträchtigungsstudie durchgeführt, und daher wird die Verabreichung bei Probanden mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Die Wirkung schwerer Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde nicht untersucht [siehe Klinische Pharmakologie ].

Verwendung bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung

Bei Patienten mit einem Grad an Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung von Isentress oder Isentress HD erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ]. The extent to which Isentress may be dialyzable is unknown; therefore dosing before a dialysis session should be avoided.

Überdosierungsinformationen für Isentress

Im Falle einer Überdosis ist es vernünftig, die Standard -unterstützenden Maßnahmen zu verwenden, z. Entfernen Sie das nicht absorbierte Material aus dem gastrointestinalen Trakt, das eine klinische Überwachung verwendet (einschließlich des Erhaltens eines Elektrokardiogramms) und falls erforderlich, unterstützende Therapie. Das Ausmaß, in dem Isentress dialyzierbar sein kann, ist unbekannt.

Kontraindikationen für Isentress

Keiner

Klinische Pharmakologie for Isentress

Wirkungsmechanismus

Ralregravir ist ein HIV-1 Virostatikum Droge [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

In einer Monotherapie -Studie zeigte Raltegravir (400 mg zweimal täglich) eine schnelle antivirale Aktivität mit mittlerer Viruslastreduktion von 1,66 log ₁₀ Kopien/ml am Tag 10.

Herzelektrophysiologie

Bei einer Dosis 1,33-mal die maximal zugelassene empfohlene Dosis (und Spitzenkonzentrationen 1,25-fach höher als die maximal zugelassene Dosis), verlängert Raltegravir das QT-Intervall oder das PR-Intervall nicht auf klinisch relevantes Ausmaß.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Absorption

Raltegravir, der zweimal täglich 400 mg verabreicht wird, wird bei gesunden Probanden mit einem Tmax von ungefähr 3 Stunden nach der Dose im nüchternen Zustand absorbiert. Raltegravir 1200 mg einmal täglich wird schnell mit einem mittleren Tmax von ~ 1,5 bis 2 Stunden im nüchternen Zustand absorbiert.

Raltegravir erhöht die Dosis proportional (AUC und Cmax) oder etwas weniger als die Dosis proportional (C12HR) über den Dosisbereich 100 mg bis 1600 mg.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht festgestellt. Die kaubare Tablette und die orale Aufhängung haben eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zum 400-mg-filmbeschichteten Tablet.

In Bezug auf die Raltegravir -400 -mg -Formulierung Die Raltegravir -Formulierung von 600 mg hat eine höhere relative Bioverfügbarkeit.

Der stationäre Zustand wird in der Regel in 2 Tagen erreicht, wobei für 400 mg zweimal täglich nur wenige bis gar keine Akkumulation mit mehreren Dosisverabreichung und einmal täglich 1200 einmal täglich ist.

Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption

Der Lebensmitteleffekt verschiedener Formulierungen ist in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Auswirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir -Formulierungen

Verteilung

Raltegravir ist ungefähr 83% an das menschliche Plasmaprotein über dem Konzentrationsbereich von 2 bis 10 μm gebunden.

In einer Studie an HIV-1-infizierten Probanden, die Raltegravir zweimal täglich 400 mg erhielten, wurde Raltegravir in der Cerebrospinalflüssigkeit gemessen. In der Studie (n = 18) betrug die mittlere Cerebrospinalflüssigkeitskonzentration 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Dieser mittlere Anteil war ungefähr 3-fach niedriger als der freie Anteil von Raltegravir im Plasma. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir beträgt ungefähr 9 Stunden mit einer kürzeren α-Phasen-Halbwertszeit (~ 1 Stunde), die einen Großteil der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurde ungefähr 51 und 32% der Dosis in Kot bzw. Urin ausgeschieden. Im Kot war nur Raltegravir vorhanden, von denen die meisten wahrscheinlich aus der Hydrolyse von Raltegravir-Glucuronid abgeleitet sind, die in Galle sekretiert wurden, wie bei präklinischen Spezies beobachtet. Zwei Komponenten, nämlich Raltegravir und Raltegravirglucuronid, wurden im Urin festgestellt und machten ungefähr 9 bzw. 23% der Dosis aus. Die Hauptverzirkseinheit war Raltegravir und machte ungefähr 70% der gesamten Radioaktivität aus; Die verbleibende Radioaktivität im Plasma wurde von Raltegravir-Glucuronid berücksichtigt. Der Hauptmechanismus der Clearance von Raltegravir beim Menschen ist die UGT1A1-vermittelte Glucuronidation.

Tabelle 13: Multiple-dosierte pharmakokinetische Parameter von Raltegravir nach der Verabreichung von 400 mg zweimal täglich und einmal täglich 1200 mg bei HIV-infizierten Probanden

Besondere Populationen

Pädiatrisch

Isentress

Zwei pädiatrische Formulierungen wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen bewertet, bei denen die kaubare Tablette und die orale Suspension mit der 400 -mg -Tablette verglichen wurden. Die kaubare Tablette und die orale Suspension zeigten eine höhere orale Bioverfügbarkeit, die so höher als die 400 -mg -Tablette war. In derselben Studie führte die orale Suspension zu einer höheren oralen Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Kautabletten. Diese Beobachtungen führten zu vorgeschlagenen pädiatrischen Dosen, die auf 6 mg/kg/Dosis für die kaubaren Tabletten und die orale Suspension abzielten. Wie in Tabelle 14 angezeigt, empfohlen die Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche 4 Wochen bis 18 Jahre [siehe Dosierung und Verwaltung ] führte zu einem pharmakokinetischen Profil von Raltegravir ähnlich dem, der bei Erwachsenen beobachtet wurde, die zweimal täglich 400 mg erhalten.

Die Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten erreichte bei den meisten Probanden Expositionen (Ctrough) über 45 nm, es wurden jedoch einige Unterschiede in der Exposition zwischen Formulierungen beobachtet. Pädiatrische Patienten über 25 kg verabreicht Die Kautabletten hatten niedrigere Trogkonzentrationen (113 nm) im Vergleich zu pädiatrischen Patienten über 25 kg verabreicht die 400 -mg -Tablettenformulierung (233 nm) [siehe Klinische Studien ]. As a result the 400 mg film-coated tablet is the recommended dose in patients weighing at least 25 kg; however the chewable tablet offers an alternative regimen in patients weighing at least 25 kg who are unable to swallow the film-coated tablet [see Dosierung und Verwaltung ]. In addition pediatric patients weighing 11 to 25 kg who were administered the chewable tablets had the lowest trough concentrations (82 nM) compared to all other pediatric subgroups.

Tabelle 14: Raltegravir Steady State Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten nach Verabreichung der empfohlenen zweimal täglichen Dosen

Eliminierung von Raltegravir vergeblich beim Menschen ist hauptsächlich durch den UGT1A1-vermittelten Glucuronidationsweg. Die katalytische Aktivität von UGT1A1 ist bei der Geburt und Reifung nach der Geburt vernachlässigbar. Die Dosis, die für Neugeborene im Alter von weniger als 4 Wochen empfohlen wird, berücksichtigt die schnell erhöhte UGT1A1 -Aktivität und die Arzneimittelclearance von der Geburt bis zum Alter von 4 Wochen. Tabelle 15 zeigt pharmakokinetische Parameter für Neugeborene, die das Granulat für die orale Suspension in der empfohlenen Dosis erhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Tabelle 15: Raltegravir Pharmakokinetische Parameter aus Impaact P1110 nach Alter und Gewicht basierender Dosierung der oralen Suspension

Isentress HD

Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) was not evaluated in a pediatric clinical study. Exposures for pediatric subjects weighing at least 40 kg administered Isentress HD are predicted to be comparable to adult exposures observed from Phase III Oncemrk.

Alter/Rasse/Geschlecht

Es gibt keine klinisch aussagekräftige Auswirkung der Altersrasse (ab 18 Jahre) oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Raltegravir.

Hepatische Beeinträchtigung

Raltegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung in der Leber beseitigt. Die Pharmakokinetik einer einzelnen 400 mg Dosis Raltegravir wurde bei Patienten mit mäßigem (Kinder-Pugh-Score 7 bis 9) nicht verändert.

Einmal täglich wurde mit Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) eine Leberunfallstudie durchgeführt. Die Wirkung schwerer Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde nicht untersucht.

Nierenbehinderung

Die Nieren -Clearance des unveränderten Arzneimittels ist ein geringfügiger Eliminierungsweg. Die Pharmakokinetik einer einzigen 400-mg-Dosis Raltegravir wurde bei Patienten mit schwerer (24-Stunden-Kreatinin-Clearance von <30 mL/min/1.73 m ² ) Nierenbeeinträchtigung.

Einmal täglich wurde mit Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) eine Nierenbeeinträchtigungstudie durchgeführt.

Das Ausmaß, in dem Isentress dialyzierbar sein kann, ist unbekannt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In vitro Raltegravir hemmt (IC50> 100 μM) CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 oder CYP3A nicht. Vergeblich Raltegravir hemmt CYP3A4 nicht. Darüber hinaus in vitro Raltegravir induzierte CYP1A2 CYP2B6 oder CYP3A4 nicht. In ähnlicher Weise ist Raltegravir kein Inhibitor (IC50> 50 & mgr; m) von UGT1A1 oder UGT2B7 und Raltegravir hemmt den P-Glykoprotein-vermittelten Transport nicht.

Die Ergebnisse der Raltegravir -Arzneimittel -Interaktionsstudie sind in den Tabellen 16 und 17 gezeigt. Informationen zu klinischen Empfehlungen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 16: Auswirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

Tabelle 17: Auswirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Agenten bei Erwachsenen

In Arzneimittelwechselwirkungsstudien gab es keine Auswirkung von Raltegravir auf die PK von Ethinylstradiol -Methadon Midazolam oder Boceprevir.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität von HIV-1-Integrase, einem HIV-1-codierten Enzym, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Einführung oder Integration von nicht integriertem linearem HIV-1-DNA in das Genom der Wirtszelle, wodurch die Bildung des HIV-1-Provirus verhindert wird. Der Provirus ist erforderlich, um die Produktion von Nachkommenviren zu lenken, sodass die Inhibierung die Integration verhindert, dass die Virusinfektion die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Raltegravir hemmte die menschlichen Phosphoryltransferasen, einschließlich DNA -Polymerasen αβ und γ, nicht signifikant.

Antivirale Aktivität in der Zellkultur

Raltegravir bei Konzentrationen von 31 ± 20 nm führte zu einer Hemmung von 95% (EC) ₉₅ ) der viralen Ausbreitung (relativ zu einer unbehandelten Virus-infizierten Kultur) in humanen T-Lymphoid-Zellkulturen, die mit der mit der Zelllinie angepassten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert sind. Zusätzlich hatte 5 klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B EC ₉₅ Werte im Bereich von 9 bis 19 nm in Kulturen von mitogen aktivierten menschlichen peripheren Blutmononuklearzellen. In einem Ein-Zyklus-Infektionstest inhibierte Raltegravir inhibierte Infektionen von 23 HIV-1-Isolaten, die 5 Nicht-B ₅₀ Werte im Bereich von 5 bis 12 nm. Raltegravir hemmte auch die Replikation eines HIV-2-Isolats, wenn sie in CEMX174-Zellen (EC ₉₅ Wert = 6 nm). Es wurde kein Antagonismus beobachtet, wenn menschliche t-lymphoide Zellen, die mit der H9IIIB-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Raltegravir in Kombination mit nicht-nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Delavirdin Efavirenz oder Nevirapin) inkubiert wurden. Analoge Reverse -Transkriptase -Inhibitoren der Nukleosid (Abacavir Didanosin Lamivudin Stavudin Tenofovir oder Zidovudin); Protease -Inhibitoren (Amprenavir Atazanavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir oder Saquinavir); oder der Eingangshemmer enfuvirtid.

Widerstand

The mutations observed in the HIV-1 integrase coding sequence that contributed to raltegravir resistance (evolved either in cell culture or in subjects treated with raltegravir) generally included an amino acid substitution at either Y143 (changed to C H or R) or Q148 (changed to H K or R) or N155 (changed to H) plus one or more additional substitutions (i.e. L74M E92Q Q95K/R T97A E138A/K G140A/S V151I G163R H183P Y226C/D/F/H S230R und D232N). E92Q T97A und F121C sind gelegentlich in Abwesenheit von Substitutionen bei Y143 Q148 oder N155 bei Probanden zur Behandlung von Raltegravir-Behandlung zu beobachten.

Behandlungsnaive erwachsene Probanden

Bis Woche 240 in der StartMRK-Studie wurden die primären Raltegravir-Resistenz-assoziierten Substitutionen in 4 (2 mit Y143H/R und 2 mit Q148H/R) der 12 virologischen Versagen mit evaluierenden genotypischen Daten aus gepaarten Basislinien und Raltegravir-Behandlungsfehlern beobachtet. Bis Woche 96 wurden in der OnCEMRK -Studie primäre Raltegravir -Resistenzsubstitutionen in den von 4 4 (3 mit N155H und 1 mit E92Q) von 14 virologischen Versagen erhaltenen Behandlungsisolaten beobachtet. Zusätzliche beobachtete Integrase -Substitutionen umfassten L74M Q95K V151I E170A I203M und D232N. Diese resistenten Isolate zeigten 6,2 bis 19-fache Verringerung der Anfälligkeit für Raltegravir. Insgesamt war in Woche 96 der Nachweis von Raltegravir -Resistenz zwischen den QD- und Bid -Armen bei Probanden, bei denen die Behandlung gescheitert und Resistenzdaten bewertet wurden (NULL,6% gegenüber 33,3%), nicht unterschiedlich.

Behandlungsauslöste erwachsene Probanden

By Week 96 in the BENCHMRK trials at least one of the primary raltegravir resistance-associated substitutions Y143C/H/R Q148H/K/R and N155H was observed in 76 of the 112 virologic failure subjects with evaluable genotypic data from paired baseline and raltegravir treatment-failure isolates. Das Auftreten der primären Resistenz-assoziierten Raltegravir-Substitutionen wurde in 70 Probanden in Woche 48 und 78 Probanden in Woche 96 15,2% bzw. 17% der Raltegravir-Empfänger kumulativ beobachtet. Einige (n = 58) dieser HIV-1-Isolate, die einen oder mehrere der primären Raltegravir-Resistenz-assoziierten Substitutionen auf Raltegravir-Suszeptibilität bewertet, die einen medianen Abnahme von 26,3-fach (Mittelwert 48,9 ± 44,8-fach von 0,8-fach von 0,8 bis 159-fach) im Vergleich zu Wildtype-Referenzen ergab.

Querwiderstand

Bei HIV-1-Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren (INSTIS) wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Aminosäure-Substitutionen in HIV-1-Integrase verleihen Raltegravir Resistenz im Allgemeinen auch Resistenz gegen Elvitegravir. Substitutionen bei Aminosäure Y143 verleihen Raltegravir eine stärkere Verringerung der Anfälligkeit als Elvitegravir und die E92Q -Substitution verleiht eine höhere Verringerung der Anfälligkeit für Elvitegravir als für Raltegravir. Viren, die eine Substitution bei Aminosäure Q148 zusammen mit einem oder mehreren anderen Raltegravir -Resistenz -Substitutionen haben, kann auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Pharmakogenomik

UGT1A1 -Polymorphismus

Es gibt keine Hinweise darauf, dass gemeinsame UGT1A1 -Polymorphismen die Pharmakokinetik der Raltegravir in einem klinisch bedeutungsvollen Ausmaß verändern. In einem Vergleich von 30 erwachsenen Probanden mit *28/ *28-Genotyp (assoziiert mit einer verringerten Aktivität von UGT1A1) zu 27 erwachsenen Probanden mit Wildtyp-Genotyp betrug das geometrische Mittelwert (90% CI) von AUC 1,41 (NULL,96 2,09).

In der Neugeborenenstudie impaact p1110 gab es keinen Zusammenhang zwischen offensichtlichen Clearance (CL/F) von Raltegravir und UGT1A1 -Genotyp -Polymorphismen.

Klinische Studien

Beschreibung der klinischen Studien

Der Nachweis einer dauerhaften Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich basiert auf den Analysen von 240-Wochen-Daten aus einem randomisierten Doppelblind-Aktive-kontrollierten Studienstudium, der Isentress 400 mg zweimal täglich täglich in antiretroviraler Behandlungstbehebung-Naive-HIV-1-Infizierter adulter Probanden von 96-wöchigen. Mg (2 x 600 mg) einmal täglich bei behandlungsnaiven erwachsenen Probanden und 96-Wochen-Daten aus 2 randomisierten Double22 Blind Placebo-kontrollierten Studien Benchmrk 1 und Benchmrk 2 bewerten iSentress 400 mg zweimal täglich bei antiretroviralen Behandlungsstörungen. Siehe Tabelle 18.

Tabelle 18: Versuche mit Isentress und Isentress HD bei Probanden mit HIV-1-Infektion

Behandlungsnaive erwachsene Probanden

Startmrk (Isentress 400 mg Zweimal täglich)

StartMRK ist eine randomisierte internationale, doppelblinde, aktive Studie, um die Sicherheit und Wirksamkeit von 400 mg zweimal täglich gegen Efavirenz 600 mg zu bewerten, und mit emtrizitabin () Tenofovir-Disoproxil-Fumarat-Naive-Naiv-1-infizierten Probanden mit HIV-1-RNA-Fumarat mit HIV-1-Kopien mit HIV-1-Kopien/m. Die Randomisierung wurde durch Screening des HIV-1-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml; oder> 50000 Kopien/ml) und durch Hepatitis-Status geschichtet. In StartMRK wurden 563 Probanden randomisiert und erhielten bei der Schlafengehen mindestens 1 Dosis von entweder Raltegravir 400 mg zweimal täglich oder Efavirenz 600 mg beide in Kombination mit Emtrictabin () Tenofovir Disoproxil Fumarat. Es gab 563 Probanden in den Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen. Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Alter der Probanden 37 Jahre (Bereich 19-71) 19% weibliche 58% nicht weiße 6% hatten Hepatitis B und/oder C-Virus-Coinfektion 20% CDC-Klasse C (AIDS) 53% hatten HIV-1-RNA mehr als 100000 Kopien pro ml und 47% CD4-Zellbezüge weniger als 200 Zellen pro mm ³ ; Die Häufigkeiten dieser Basismerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.

Oncemrk (Isentress HD 1200 mg [2 x 600 mg] Einmal täglich)

Oncemrk ist eine randomisierte internationale, doppelblinde, aktive kontrollierte Studie, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) zu bewerten, wenn täglich 400 mg zweimal täglich in Kombination mit emtrictabin () Tenofovir-disproxil-Fumarat bei Behandlungs-NAV-HIV-1-MOV-HIV-1-mg-actow-1000-HIV-1000-HIV-1000-HIV-1000-HIV-1000-HIV-1000-Fum. Die Randomisierung wurde durch Screening des HIV-1-RNA-Spiegels (≤ 100000 oder> 100000 Kopien/ml) und durch Hepatitis B- und C-Infektionsstatus geschichtet.

In Oncemrk wurden 797 die Probanden randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis von Raltegravir 1200 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich beide in Kombination mit Emtrictabin () Tenofovir Disoproxil Fumarat. Es gab 797 Probanden in den Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen. Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Alter der Probanden 34 Jahre (Bereich 18-84) 15% weibliche 41% nicht weiße 3% hatten Hepatitis B und/oder C-Virus-Coinfektion 13% CDC-Klasse C (AIDS) 28% HIV-1-RNA mehr als 100000 Kopien pro ml und 13% hatten CD4-Zellzahl weniger als 200 Zellen pro mm ³ ; Die Häufigkeiten dieser Basismerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 19 zeigt die virologischen Ergebnisse in beiden Studien. Die Tabelle der Seite an Seite ist die Vereinfachung der Präsentation. Direkte Vergleiche über Versuche hinweg sollten aufgrund der unterschiedlichen Nachuntersuchungsdauer nicht durchgeführt werden.

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Tabelle 19: virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung bei StartMRK und Oncemrk (Snapshotalgorithmus) bei HIV-Behandlung-naiven Erwachsenen

In der Oncemrk -Studie zeigten ISSentress HD 1200 mg (2 x 600 mg), als sie täglich konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit im Vergleich zu ISentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit Emtrizitabin () Tenofovir -Disoproxil -Fumarat -Fumarat- und Basis -Prognosen -Faktoren, in denen die Basis -Prognostik -Faktoren (1 -Basis -Agnostik -Faktoren) -Agend -Faktoren (Lobuse -Age -Faktoren () -Agendfaktoren (). Ethnizität und Region) gleichzeitige Protonenpumpeninhibitoren/H2-Blocker und virale Subtypen (Vergleich von Nichtclade B als Gruppe mit Klade B).

Die konsequente Wirksamkeit bei Probanden, die Isentress HD 1200 mg (2 x 600 mg) erhielten, wurde bei HIV-Subtypen mit 80,6% (270/335) und 83,5% (162/194) von Probanden mit B- und Nicht-B-Subtypen beobachtet, die HIV-RNA erzielen, die HIV-RNA-RNA erzielen, die HIV-RNA erzielten, die HIV-RNA erzielte, die HIV-RNA erzielte, die HIV-RNA erzielten, die HIV-RNA erreicht haben, die HIV-RNA erreicht haben, die HIV-RNA erreicht haben, die HIV-RNA erreicht haben, die HIV-RNA erzielten <40 Kopien/ml at week 96 (Snapshot approach).

Behandlungsauslöste erwachsene Probanden

Benchmrk 1 und Benchmrk 2 sind Phase-3-Studien zur Bewertung der Sicherheit und der antiretroviralen Aktivität von 400 mg zweimal täglich in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (Obt) gegenüber OBT allein in HIV-1-infizierten Probanden 16 Jahre oder älter mit dokumentierten Resistenz gegen mindestens 1 Arzneimittel in 3 Klassen (NNRTIS-NRTIS-NRTIS-PIS-PIS). Die Randomisierung wurde durch Resistenz gegen PI (1PI vs.> 1PI) und die Verwendung von Enfuvirtid im obt. Vor der Randomisierung wurde Obt vom Forscher basierend auf genotypischen/phänotypischen Resistenztests und früherer Kunstgeschichte ausgewählt.

Tabelle 20 zeigt die demografischen Eigenschaften von Probanden in der Gruppe, die zweimal täglich 400 mg und Probanden in der Placebo -Gruppe erhält.

Tabelle 20: Versuche Benchmrk 1 und Benchmrk 2 Grundlinieneigenschaften

Tabelle 21 vergleicht die Eigenschaften einer optimierten Hintergrundtherapie zu Studienbeginn in der Gruppe, die zweimal täglich 400 mg und Probanden in der Kontrollgruppe erhält.

Tabelle 21: Versuche Benchmrk 1 und Benchmrk 2 Merkmale einer optimierten Hintergrundtherapie zu Studienbeginn

Woche 96 outcomes for the 699 subjects rUndomized Und treated with the recommended dose of Isentress 400 mg zweimal täglich or placebo in the pooled Benchmrk 1 Und 2 studies are shown in Table 22.

Tabelle 22: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von Benchmrk 1- und Benchmrk 2 -Studien in 96 Wochen (gepoolte Analyse)

Die mittleren Änderungen der CD4 -Anzahl von Ausgangswert betrugen 118 Zellen/mm ³ In der Gruppe, die zweimal täglich 400 mg und 47 Zellen/mm erhält, erhält ³ für die Kontrollgruppe.

Bei 4% der Gruppen, die zweimal täglich 400 mg 400 mg und 5% der Kontrollgruppe erhielten, traten die Ereignisse der Behandlungsmesser-CDC-Kategorie C auf.

Virologische Reaktionen in Woche 96 nach genotypischer und phänotypischer Sensitivitäts -Score der Basislinie sind in Tabelle 23 gezeigt.

Tabelle 23: virologische Reaktion bei 96 Wochenfenster durch genotypische/phänotypische Sensitivitäts -Score der Basislinie

Schalter von unterdrückten Probanden von Lopinavir () Ritonavir nach Raltegravir

Der Switchmrk 1 <50 copies/mL on a stable regimen of lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablets twice daily plus at least 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors for> 3 Monate) und sie randomisiert sie 1: 1, um entweder Lopinavir () Ritonavir (n = 174 und n = 178 SwitchMRK 1) fortzusetzen

Die Probanden mit früherer Geschichte des virologischen Versagens wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht begrenzt.

Diese Studien wurden nach der primären Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 beendet, da sie jeweils nicht die Nichtverwaltung des Wechsels auf Isentress im Vergleich zu Lopinavir () Ritonavir nachweisen konnten. In der kombinierten Analyse dieser Studien in Woche 24 wurde die Unterdrückung von HIV-1-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml in 82,3% der Isentress-Gruppe im Vergleich zu 90,3% der Lopinavir () Ritonavir-Gruppe gehalten. Klinische und laborübergreifende Ereignisse traten bei ähnlichen Frequenzen in den Behandlungsgruppen auf.

Pädiatrisch Subjects

2 bis 18 Jahre alt

Impaact P1066 is a Phase I/II open label multicenter trial to evaluate the pharmacokinetic profile safety tolerability Und efficacy of raltegravir in HIV infected children. This study enrolled 126 treatment experienced children Und adolescents 2 to 18 years of age. Subjects were stratified by age enrolling adolescents first Und then successively younger children. Subjects were enrolled into cohorts accoRding to age Und received the following formulations: Cohort I (12 to less than 18 years old) 400 mg film-coated tablet; Cohort IIa (6 to less than 12 years old) 400 mg film-coated tablet; Cohort IIb (6 to less than 12 years old) chewable tablet; Cohort III (2 to less than 6 years) chewable tablet. Raltegravir was administered with an optimized background regimen.

Die anfängliche Dosis -Befundstadium umfasste eine intensive pharmakokinetische Bewertung. Die Dosisauswahl basierte auf der Erreichung eines ähnlichen Raltegravir -Plasmaexposition und der Trogkonzentration wie bei Erwachsenen und der akzeptablen kurzfristigen Sicherheit. Nach der Dosisauswahl wurden zusätzliche Probanden zur Bewertung der langfristigen Sicherheitsverträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Probanden 96 erhielten die empfohlene Dosis Isentress [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Diese 96 Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 13 Jahren (Bereich 2 bis 18) Jahre 51% weiblicher 34% kaukasisch und 59% schwarz. Zu Studienbeginn betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,3 log ₁₀ Kopien/ml median CD4 cell count was 481 cells/mm ³ (Bereich: 0 - 2361) und der mittlere CD4% betrug 23,3% (Bereich: 0 - 44). Insgesamt 8% hatten Basislinien-Plasma-HIV-1-RNA> 100000 Exemplare/ml und 59% hatten eine klinische Klassifizierung von CDC HIV von Kategorie B oder C. Die meisten Probanden hatten zuvor mindestens einen NNRTI (78%) oder einen PI (83%) verwendet.

Dreiundneunzig (97%) Probanden 2 bis 18 Jahre abgeschlossen 24 Wochen Behandlung (3 aufgrund der Nichteinhaltung nicht eingestellt). In Woche 24 54% erreichte HIV -RNA <50 Kopien/ml; 66% achieved HIV RN / A <400 Kopien/ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 24 was 119 cells/mm ³ (NULL,8%).

4 Wochen bis weniger als 2 Jahre alt

Impaact P1066 also enrolled HIV-infected infants Und toddlers 4 weeks to less than 2 years of age (Cohorts IV Und V) who had received prior antiretroviral therapy either as prophylaxis for prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) Und/or as combination antiretroviral therapy for treatment of HIV Infektion. Raltegravir was administered as an oral suspension without regaRd to food in combination with an optimized background regimen.

Die 26 Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 28 Wochen (Bereich: 4 -100) 35% weibliche 85% schwarz und 8% kaukasisch. Zu Studienbeginn betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA 5,7 log ₁₀ Kopien/ml (range: 3.1 – 7) median CD4 cell count was 1400 cells/mm ³ (Bereich: 131 - 3648) und der mittlere CD4% betrug 18,6% (Bereich: 3,3 - 39,3). Insgesamt 69% hatten eine Basis-Plasma-HIV-1-RNA von mehr als 100000 Kopien/ml und 23% hatten eine klinische Klassifizierung der CDC-HIV-Klassifizierung von Kategorie B oder C. Keiner der 26 Probanden war vollständig behandelt. Alle Säuglinge unter 6 Monaten hatten Nevirapin oder Zidovudin zur Vorbeugung von Mutter-zu-Einfassungs-Übertragung erhalten, und 43% der Probanden über 6 Monaten hatten zwei oder mehr Antiretrovirale erhalten.

Von den 26 behandelten Probanden wurden 23 Probanden in der Woche 24 bzw. 48 Wirksamkeitsanalysen einbezogen. Alle 26 behandelten Probanden wurden für Sicherheitsanalysen eingeschlossen.

In Woche 24 39% erreichte HIV -RNA <50 Kopien/ml Und 61% achieved HIV RN / A <400 Kopien/ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 24 was 500 cells/mm ³ (NULL,5%).

In Woche 48 44% erreichte HIV -RNA <50 Kopien/ml Und 61% achieved HIV RN / A <400 Kopien/ml. The mean CD4 count (percent) increase from baseline to Week 48 was 492 cells/mm ³ (NULL,8%).

Patienteninformationen für Isentress

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.