Leukine

Beschreibung für Leukine

Leukin (Sargramostim) -injektion und Leukin (Sargramostim) zur Injektion für subkutane oder intravenöse Verwendung sind rekombinante menschliche Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Stimulationsfaktoren (Rhu GM-CSF), die durch rekombinante DNA-Technologie in einem Hefe (Rhu GM-CSF) produziert werden, der durch rekombinante DNA-Technologie (Rhu GM-CSF) (Rhu GM-CSF) in einem Hefe produziert wird (RHU GM-CSF), in einem Hefe (Rhu GM-CSF). S. cerevisiae ) Expressionssystem. Leukin ist ein Glykoprotein von 127 Aminosäuren, die durch drei primäre molekulare Spezies mit molekularen Massen von 19500 16800 und 15500 Daltons gekennzeichnet sind.

Die Aminosäuresequenz von Leukin unterscheidet sich vom natürlichen menschlichen GM-CSF durch eine Substitution von Leucin an Position 23 und die Kohlenhydrateinheit kann sich vom nativen Protein unterscheiden. Leukin unterscheidet sich von einer Aminosäure an Position 23 von humanem GM-CSF durch eine Aminosäure, wo Arginin Leucin ersetzt wird.

Die Leukin (Sargramostim) -Injektion ist eine sterile, klare farblose Lösung, die mit 1,1% Benzylalkohol in einem mehrdosierten Fläschchen-Fläschchen aufbewahrt wird. Jede 1 ml Fläschchen enthält 500 MCG -Sargramostim und hat einen pH -Bereich von 6,7 - 7,7. Leukin (Sargramostim) zur Injektion wird als steriles konservatives weißes lyophilisiertes Pulver in einem eindosis-Fläschchen geliefert. Jede eindosierte Fläschchen liefert 250 mcg Sargramostim. Inaktive Zutaten sind Mannitol (40 mg) Saccharose (10 mg) und Tromethamin (NULL,2 mg). Rekonstitution mit 1 ml des geeigneten Verdünnungsmittels (steriles Wasser für die Injektion oder bakteriostatisches Wasser zur Injektion) ergibt eine Lösung, die 250 mcg/ml Sargramostim in einem pH -Bereich von 7,1 bis 7,7 mit einem lieferbaren Volumen von 1 ml (250 ml) enthält.

Verwendung für Leukine

Akute myeloische Leukämie nach Induktionschemotherapie

Leukin ist beanstandet Chemotherapie Bei erwachsenen Patienten ab 55 Jahren mit akuter myeloischer Leukämie (AML).

Autologe Mobilisierung und Sammlung peripherer Blutmotorisierung und Sammlung

Leukin ist bei erwachsenen Patienten mit Krebs angezeigt, die sich einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zur Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen in peripheres Blut zur Erfassung durch Leukaphherese unterziehen.

Autologe periphere Blutvorläuferzell- und Knochenmarktransplantation

Leukin ist für die Beschleunigung der myeloiden Rekonstitution nach autologer peripherer Blutvorläuferzelle (PBPC) oder Knochenmarktransplantation bei adulten und pädiatrischen Patienten 2 Jahre alt und älter mit Nicht-Hodgkin-Lymphom (NHL) Lymphoblastic Leukokly (All) und Hodgkines Lymphom (HL) und Hodgkines Lymphoom (HL) (HL) (All-Hodgkin) und Hodgkines Lymphom (NHL) angezeigt.

Allogene Knochenmarktransplantation

Leukin ist für die Beschleunigung der myeloischen Rekonstitution bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter angezeigt, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation von hlamatchierten Spendern unterziehen.

Allogene oder autologe Knochenmarktransplantation: Behandlung einer verzögerten Neutrophilenwiederherstellung oder Transplantatversagen

Leukin ist für die Behandlung von adulten und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die einer allogenen oder autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, bei denen die Wiederherstellung von Neutrophilen verzögert oder fehlgeschlagen ist.

Akute Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs)

Leukin ist angezeigt, um das Überleben bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten von Geburt an 17 Jahre im Alter von myelosuppressiven Strahlendosen (hämatopoetisches Syndrom des akuten Strahlungssyndroms [H-ARs]) zu erhöhen.

Dosierung für Leukine

Neutrophilengewinnung nach Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg/m²/Tag intravenös über einen Zeitraum von 4 Stunden ab, ab Tag 11 oder vier Tage nach Abschluss der Induktionschemotherapie, wenn das Knochenmark 10 mit weniger als 5% Explosion hypoplastisch ist. Wenn ein zweiter Zyklus der Induktionschemotherapie erforderlich ist, verabreichen Sie Leukin ungefähr vier Tage nach Abschluss der Chemotherapie, wenn das Knochenmark mit weniger als 5% Explosion hypoplastisch ist. Fahren Sie Leukine fort, bis ein Absolute Neutrophile (ANC) mehr als 1500 Zellen/mm³ für 3 aufeinanderfolgende Tage oder maximal 42 Tage. Verabreichen Sie kein Leukin innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Erhalt einer Chemotherapie oder Strahlentherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosisänderungen

Erhalten Sie zweimal pro Woche einen CBC mit Differential während der Leukin -Therapie und ändern Sie die Dosis für Folgendes:

Pred Forte Augentropfen Nebenwirkungen

• Leukämiewachstum: Leukine sofort einstellen
• Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4: Reduzieren Sie die Leukindosi
• ANC mehr als 20000 Zellen/mm³: Leukinbehandlung unterbrechen oder die Dosis um 50% verringern

Autologe Mobilisierung und Sammlung peripherer Blutmotorisierung und Sammlung

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg/m²/Tag intravenös über 24 Stunden oder einmal täglich subkutan. Fahren Sie in der Zeit der PBPC -Sammlung in der gleichen Dosis fort. Der optimale Zeitplan für die PBPC -Sammlung wurde nicht festgestellt. In klinischen Studien wurde die Sammlung von PBPC normalerweise nach 5 Tagen Leukin begonnen und täglich durchgeführt Klinische Studien ].

Wenn WBC mehr als 50000 Zellen/mm³ die Leukindosis um 50%reduzieren. Betrachten Sie eine andere Mobilisierungstherapie, wenn keine ausreichende Anzahl von Vorläuferzellen erfasst wird.

Autologe periphere Blutvorläuferzell- und Knochenmarktransplantation

Autologe transplantation periphere Blutvorläuferzelltransplantation

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg/m²/Tag, die über 24 Stunden intravenös verabreicht wurde oder einmal täglich subkutan, wenn täglich unmittelbar nach der Infusion von Vorläuferzellen und an drei aufeinanderfolgenden Tagen mehr als 1500 Zellen/mm³ fortgesetzt wird. Verabreichen Sie kein Leukin innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Erhalt einer Chemotherapie oder Strahlentherapie.

Autologe Knochenmarktransplantation

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg/m² pro Tag intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden, der zwei bis vier Stunden nach der Knochenmarkinfusion und mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Chemotherapie oder Strahlentherapie beginnt. Verabreichen Sie Leukin erst, wenn die Post -Marrow -Infusion ANC weniger als 500 Zellen/mm³ beträgt. Fahren Sie Leukin fort, bis drei aufeinanderfolgende Tage mehr als 1500 Zellen/mm³ erreicht sind. Verabreichen Sie kein Leukin innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Erhalt einer Chemotherapie oder Strahlentherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Allogene Knochenmarktransplantation

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mcg/m² pro Tag intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden, der zwei bis vier Stunden nach der Knochenmarkinfusion und mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Chemotherapie oder Strahlentherapie beginnt. Verabreichen Sie Leukin erst, wenn die Post -Marrow -Infusion ANC weniger als 500 Zellen/mm³ beträgt. Fahren Sie Leukin fort, bis drei aufeinanderfolgende Tage mehr als 1500 Zellen/mm³ erreicht sind. Verabreichen Sie kein Leukin innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Erhalt einer Chemotherapie oder Strahlentherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosisänderungen

Erhalten Sie zweimal pro Woche einen CBC mit Differential während der Leukin -Therapie und modifizieren Sie die Dosis wie für Folgendes:

• Fortschreiten der Krankheit oder Explosionszellenaussehen: Leukin sofort einstellen
• Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4: Reduzieren Sie die Leukindosi
• WBC mehr als 50000 Zellen/mm³ oder ANC mehr als 20000 Zellen/mm³: Leukinbehandlung unterbrechen oder die Dosis um 50% verringern

Allogene oder autologe Knochenmarktransplantation: Behandlung einer verzögerten Neutrophilenwiederherstellung oder Transplantatversagen

Die empfohlene Dosis beträgt 14 Tage 250 mcg/m² pro Tag als 2-stündige intravenöse Infusion. Die Dosis kann nach einer Therapie von 7 Tagen Entfernung wiederholt werden, wenn keine Neutrophilenwiederherstellung aufgetreten ist. Wenn die Wiederherstellung von Neutrophilen noch nicht ein dritter Verlauf von 500 mcg/m²/Tag für 14 Tage aufgetreten ist, kann nach weiteren 7 Tagen Entfernung verurteilt werden. Wenn es immer noch keine Verbesserung gibt, ist es unwahrscheinlich, dass eine weitere Eskalation der Dosis von Vorteil ist.

Dosisänderungen

Erhalten Sie zweimal pro Woche einen CBC mit Differential während der Leukin -Therapie und modifizieren Sie die Dosis wie für Folgendes:

• Fortschreiten der Krankheit oder Explosionszellenaussehen: Leukin sofort einstellen
• Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4: Reduzieren Sie die Leukindosi
• WBC mehr als 50000 Zellen/mm³ oder ANC mehr als 20000 Zellen/mm³: Leukinbehandlung unterbrechen oder die Dosis um 50% verringern

Akute Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs)

Bei Patienten mit H-ARs ist die empfohlene Leukindosis eine subkutane Injektion, die einmal täglich wie folgt verabreicht wird:

• 7 MCG/kg bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 40 kg
• 10 mcg/kg bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 15 kg bis 40 kg
• 12 mcg/kg bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 15 kg

Leukin so bald wie möglich nach Verdacht oder bestätigter Exposition gegenüber Strahlungsdosen von mehr als 2 Grau (GY) verabreichen.

Schätzen Sie die absorbierte Strahlungsdosis eines Patienten (d. H. Der Ausmaß der Strahlungsexposition) basierend auf Informationen der Biodosimetrie der öffentlichen Gesundheitsbehörden, falls verfügbar oder klinische Befunde wie Zeit für den Beginn von Erbrechen oder Lymphozyten -Depletionskinetik.

Erhalten Sie einen Basis -CBC mit Differential- und Serien -CBCs ungefähr jeden dritten Tag, bis der ANC für drei aufeinanderfolgende CBCs von mehr als 1000/mm³ bleibt. Verzögern Sie nicht die Verabreichung von Leukine, wenn ein CBC nicht ohne weiteres verfügbar ist.

Setzen Sie die Verabreichung von Leukin fort, bis der ANC für drei aufeinanderfolgende CBCs von mehr als 1000/mm³ bleibt oder nach einem Strahlungs-induzierten NADIR 10000/mm³ überschreitet.

Vorbereitung und Verabreichung von Leukine

• Verabreichen Sie Leukin nicht gleichzeitig mit oder innerhalb von 24 Stunden vor der zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Leukin für die Injektion ist ein steriles konservatives lyophilisiertes Pulver, das Rekonstitution mit 1 ml sterilem Wasser zur Injektion (ohne Konservierungsmittel) erfordert, um eine klare farblose Eindosis-Lösung oder 1 ml bakteriostatischer Wasser für die Injektion (mit 0,9% Benzylalkohol als Pressivierung) zu ergeben, um eine klare farbenlose Einzeldosis-Lösung zu erhalten.

Verwenden Sie nur Leukin zur Injektion (lyophilisiertes Pulver), das mit sterilem Wasser zur Injektion ohne Konservierungsmittel rekonstituiert wird, wenn sie Leukin an Neugeborene oder Säuglinge verabreicht, um Benzylalkoholexposition zu vermeiden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen].

Verwenden Sie keinen Inline-Membranfilter für die intravenöse Infusion von Leukin.

• Speichern rekonstituierte Lösung unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F); NICHT einfrieren.
• In Ermangelung von Kompatibilitäts- und Stabilitätsinformationen fügen Infusionslösungen, die Leukin enthalten, keine andere Medikamente hinzu. Verwenden Sie nur 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP, um intravenöse Infusionslösungen herzustellen.
• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist, sollte der Durchflügel nicht verwendet werden.

Leukine zur Injektionsvorbereitung

Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit 1 ml Verdünnungsmittel. Mischen Sie nicht den Inhalt von Fläschchen, die mit verschiedenen Verdünnungen rekonstituiert sind. Rekonstituieren Sie entweder steriles Wasser für die Injektions USP (ohne Konservierungsmittel) oder bakteriostatisches Wasser zur Injektions USP (NULL,9% Benzylalkohol) für intravenöse oder subkutane Verabreichung. Bewerfen Sie alle ungenutzten Teile.

• Bei rekonstituiertem mit sterilem Wasser zur Injektion (ohne Konservierungsmittel) kann die rekonstituierte Lösung, die bei 2 ° C bis 8 ° C gekühlt wird, speichern und muss innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden.
• Bei rekonstituiertem mit bakteriostatischem Wasser zur Injektions USP (NULL,9% Benzylalkohol) kann die rekonstituierte Lösung, die bei 2 ° C bis 8 ° C gekühlt ist, aufbewahren und muss innerhalb von 20 Tagen nach der Rekonstitution verwendet werden.

Leukin für die intravenöse Verabreichung

Verdünntes rekonstituiertes Leukin in 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP. Wenn die Endkonzentration von Leukin weniger als 10 mcg/ml ist Albumin (Mensch) zu einer Endkonzentration von 0,1% [1 ml 5% Albumin (Mensch) pro 1 ml 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP hinzufügen, um die Adsorption von Leukin an das Arzneimittelabgabesystem zu verhindern. Leukin für die intravenöse Verabreichung muss unmittelbar nach Verdünnung mit 0,9 % iger Natriumchlorid -Injektion USP verwendet werden.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

• Zur Injektion : 250 mcg Sargramostim als weißes lyophilisiertes Pulver in einem eindosierten Fläschchen zur Rekonstitution

Leukine (Sargramostim) zur Injektion ist ein steriles konservatives, freies weißes lyophilisiertes Pulver, das in einem Karton mit fünf 250 mcg-Einzeldosis-Fläschchen geliefert wird. ( NDC 71837-5843-5).

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie im ursprünglichen Karton Leukinfläschchen, die bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gekühlt wurden, um vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren oder schütteln. Verwenden Sie nicht über das auf dem Fläschchen gedruckte Ablaufdatum hinaus.

Hergestellt von: Partner Therapeutics Inc. Lexington MA 02421 US -Lizenz Nr. 2087. Überarbeitet: Mai 2022

Nebenwirkungen für Leukine

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Infusionsbezogene Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Risiko einer schweren Myelosuppression bei Leukin innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie oder Strahlentherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Ergüsse und Kapillar -Leck -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Supraventrikuläre Arrhythmien [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Leukozytose [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Mögliche Wirkung auf maligne Zellen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Immunogenität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen aufgrund von Benzylalkoholkonservierungsmittel [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Autologe periphere Blutvorläuferzelle (PBPC) und Knochenmarktransplantation

Die Studien 301 302 und 303 haben insgesamt 156 Patienten nach autologer oder allogener Mark- oder PBPC -Transplantation eingeschrieben. In diesen placebokontrollierten Studien erhielten pädiatrische und erwachsene Patienten einst täglich intravenöse Infusionen von Leukine 250 mcg/m ² oder Placebo für 21 Tage.

In den Studien 301 302 und 303 gab es keinen Unterschied in der Rückfallrate zwischen Leukin- und Placebo-behandelten Patienten. In mindestens 10% der Patienten, die intravenöses Leukin oder bei einer Geschwindigkeit, die mindestens 5% höher war als der Placebo -Arm, in ein intravenösem Leukin oder bei mindestens 10% der Patienten erhalten hat, sind unerwünschte Reaktionen.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach autologen Mark- oder PBPC

Zusätzliche klinisch signifikante Nebenwirkungen, die bei weniger als 10% Inzidenz auftreten

Untersuchungen: Erhöhtes Kreatinin erhöhte Bilirubin erhöhen Transaminasen

Allogene Knochenmarktransplantation

In der placebokontrollierten Studie mit 109 Patienten nach allogener BMT (Studie 9002) trat eine akute Transplantat-VS-Wirt-Wirt-Erkrankung bei 55% am Leukinarm und in 59% auf dem Placebo-Arm auf. In mindestens 10% der Patienten, die IV -Leukin oder zu einer Geschwindigkeit von mindestens 5% höher als der Placebo -Arm erhielten, sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach allogener Marrowtransplantationen bei mindestens 10% der Patienten, die intravenöses Leukin oder mindestens 5% höher als der Placebo -Arm erhalten

Akute myeloische Leukämie nach Induktionschemotherapie

Fast alle Patienten in beiden Armen entwickelten Leukopenie -Thrombozytopenie und Anämie. In mindestens 10% der Patienten, die Leukin oder mindestens 5% höher als der Placebo -Arm erhalten haben, sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen nach Behandlung von AML bei mindestens 10% der Patienten, die intravenöses Leukin oder mindestens 5% höher als der Placebo -Arm erhalten

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Armen im Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission erzielen (CR; 69% in der Leukine -Gruppe und 55% in der Placebo -Gruppe). Es gab auch keinen signifikanten Unterschied in den Rückfallraten; 12 von 36 Patienten, die Leukine erhielten, und fünf von 26 Patienten, die Placebo innerhalb von 180 Tagen nach dokumentiertem CR (p = 0,26) zurückgefallen sind. Die Studie wurde nicht dimensioniert, um die Auswirkungen der Leukinbehandlung auf die Reaktion zu bewerten.

Transplantatversagen

In einer historisch kontrollierten Studie mit 86 Patienten mit AML zeigte die mit Leukin behandelte Gruppe eine erhöhte Inzidenz der Gewichtszunahme (p = 0,007) niedrige Serumproteine ​​und eine verlängerte Prothrombinzeit (p = 0,02) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zwei mit Leukin behandelte Patienten hatten eine fortschreitende Zunahme der zirkulierenden Monozyten, Promonozyten und Explosionen im Mark, das sich umgekehrt hatte, als Leukin abgesetzt wurde. Die historische Kontrollgruppe zeigte eine erhöhte Inzidenz von Herzereignissen (p = 0,018) Leberfunktionsanomalien (P = 0,008) und neurokortikale hämorrhagische Ereignisse (p = 0,025). Kopfschmerz (26%) Perikarderguss (25%) Arthralgie (21%) und Myalgie (18%) wurden auch bei Patienten mit Leukin in der Studie zur Transplantatversagen berichtet.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für Immunogenität mit Leukin. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper -Positivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Tatsache, dass die Test -Methodik -Ablauf der Probenerfassung Dauer der Behandlungsmedikamente und zugrunde liegende Erkrankungen zugrunde liegt. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit Sargramostim in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.

Bei 214 Patienten mit einer Vielzahl von zugrunde liegenden Erkrankungen wurden bei 5 Patienten (NULL,3%) nach kontinuierlicher IV-Infusion (3 Patienten) oder SC-Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage in mehreren Kursen (2 Patienten), die durch kontinuierliche IV-Infusion (3 Patienten) oder SC-Injektion (2 Patienten) für 28 bis 84 Tage Leukin (wie durch GM-CSF-abhängige Menschenzellzeilen-Assay-Assay) Leukin erhielt, eine Vielzahl von zugrunde liegenden Krankheiten fest. Alle 5 Patienten hatten vor der Verabreichung von Leukin eine beeinträchtigte Hämatopoese und folglich die Wirkung der Entwicklung von Antigramostimantikörpern auf die normale Hämatopoese konnten nicht bewertet werden.

Antikörperstudien an 75 Patienten mit Morbus Crohn (eine Krankheit, für die Leukin nicht angezeigt wird) mit normaler Hämatopoese und keine anderen immunsuppressiven Medikamente, die 8 Wochen lang täglich Leukin täglich durch SC-Injektion erhielten, zeigten 1 Patient (NULL,3%) mit nachweisbaren neutralisierenden Antikodien gegen SKAMOSTIM-Antikodien (wie durch GMCSF-Abhängigkeits-Human-Zell-Zell-Zell-Zell-Zell-Zell-Zell-Zell-Line-Assay-Assay.

In einer experimentellen Anwendungsstudie, bei der Leukin für einen längeren Zeitraum 53 Patienten mit Melanom bei vollständiger Remission (eine Krankheit, für die Leukin nicht angezeigt wird) verabreicht wurde ² Einmal täglich (maximale Dosis 250 mcg) von Tag 1 bis 14 Tagen für 1 Jahr. Serumproben von Patienten, die am Tag 0 2 Wochen 1 Monat und 5 und 12 Monate bewertet wurden, wurden nachträglich auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen Sarkamostims getestet. Von 43 evaluierbaren Patienten (mit mindestens 3 Zeitpunktproben nach der Behandlung) entwickelten 42 (NULL,7%) Anti-Sarkramostim-Bindungsantikörper, wie durch ELISA bewertet und unter Verwendung eines Immunopräzipitationsassays bestätigt. Von diesen 42 Patienten hatten 41 eine ausreichende Stichprobe und wurden weiter getestet: 34 Patienten (NULL,9%) entwickelten Anti-Sarkramostim-neutralisierende Antikörper (wie durch einen zellbasierten Luciferase-Reporter-Gen-neutralisierenden Antikörper-Assay festgelegt); 17 (50%) dieser Patienten hatten am Tag 155 keine anhaltende pharmakodynamische Wirkung von Leukin, wie durch WBC -Zählungen bewertet wurden. Diese Studie lieferte eine begrenzte Bewertung der Auswirkungen der Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukin.

Bei Leukin wurde über schwerwiegende Allergische und Anaphylaktoidreaktionen berichtet, aber die Auftretensrate von Antikörpern bei solchen Patienten wurde nicht bewertet.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Leukin nach der Annahme in klinischen Studien und/oder nach der Überwachung nach dem Stempeln identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Infusionsbezogene Reaktionen einschließlich Dyspnoe -Hypoxie -Hypotonie -Synkope und/oder Tachykardie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schwerwiegende allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit, einschließlich Anaphylaxie Hautausschlag Urtikaria Generalisiertes Erythem und Spülen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Ergüsse und Kapillar -Leck -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Supraventrikuläre Arrhythmien [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Leukozytose einschließlich Eosinophilie [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Thromboembolische Ereignisse
• Schmerz including chest abdominal back Und Gelenkschmerzen
• Reaktionen für Injektionsstelle

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Leukine

Gleichzeitige Verwendung mit Produkten, die Myeloproliferation induzieren

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Leukin und Produkten, die die Myeloproliferation (wie Lithium- und Kortikosteroide) induzieren. Solche Produkte können die myeloproliferativen Wirkungen von Leukin erhöhen. Überwachen Sie Patienten, die sowohl Leukin als auch Produkte erhalten, die die Myeloproliferation häufig für klinische und Laboranzeichen von überschüssigen myeloproliferativen Effekten induzieren.

Warnungen vor Leukine

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Leukine

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Leukin wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen berichtet. Die parenterale Verabreichung von Leukin sollte durch angemessene Vorsichtsmaßnahmen besucht werden, falls eine allergische oder ungünstige Reaktion auftritt. Wenn eine schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, stellen Sie die Leukin -Therapie und das medizinische Management des Instituts ein. Leukine dauerhaft bei Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen einstellen.

Infusionsbezogene Reaktionen

Leukine can cause infusion-related reactions. Infusion-related reactions may be characterized by respiratory distress hypoxia flushing hypotension syncope Und/or tachycardia following the first administration of Leukine in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment Und usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.

Die Infusion bei Symptomen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Lungenerkrankung, genau beobachten. Wenn Patienten eine Dyspnoe oder andere akute Symptome aufweisen, verringern Sie die Infusionsrate um 50%. Wenn die Symptome trotz der Ratenreduktion bestehen oder sich verschlimmern, stellen Sie die Leukininfusion ein. Wenn bei Patienten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, kann nach dem Standarddosisplan mit sorgfältiger Überwachung nachfolgende intravenöse Infusionen verabreicht werden.

Risiko einer schweren Myelosuppression bei Leukin, die innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht wurde

Aufgrund der potenziellen Empfindlichkeit von schnell teilenden hämatopoetischen Vorläuferzellen sollte Leukin nicht gleichzeitig mit oder innerhalb von 24 Stunden vor der zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie verabreicht werden. In einer kontrollierten Studie erhielten Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs Leukin und gleichzeitige Thoraxstrahlentherapie und Chemotherapie oder die identische Strahlentherapie und Chemotherapie ohne Leukin. Die Patienten mit Leukin hatten eine signifikant höhere Inzidenz von unerwünschten Reaktionen, einschließlich einer höheren Mortalität und einer höheren Inzidenz von Infektionen des Grades 3 und 4 und Grad 3 und 4 Thrombozytopenie.

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Ergüsse und Kapillar -Leck -Syndrom

Ödem capillary leak syndrome Und pleural Und/or pericardial effusion have been reported in patients after Leukine administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leukine at a dose of 250 mcg/m /day by 2-hour Iv infusion the reported incidences of fluid retention (Leukine vs. placebo) were as follows: peripheral edema 11% vs. 7%; pleural effusion 1% vs. 0%; Und pericardial effusion 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies Und reports from users of marketed Leukine the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural Und pericardial effusions administration of Leukine may aggravate fluid retention; however fluid retention associated with or worsened by Leukine has been reversible after interruption or dose reduction of Leukine with or without diuretic therapy. Leukine should be used with caution in patients with preexisting fluid retention pulmonary infiltrates or Herzinsuffizienz . Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollten während der Leukinverabreichung sorgfältig überwacht werden.

Supraventrikuläre Arrhythmien

Über supaventrikuläre Arrhythmien wurde in unkontrollierten Studien während der Verabreichung von Leukin insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen berichtet. Diese Arrhythmien waren nach Absetzen von Leukin reversibel. Verwenden Sie Leukin mit Vorsicht bei Patienten mit bereits bestehender Herzerkrankungen.

Leukozytose

Bei Patienten, die Leukin erhielten, wurden weiße Blutkörperchenzahlen von ≥ 50000/mm³ beobachtet. Überwachen Sie die vollständige Blutzahlen (CBC) mit Differenz zweimal pro Woche. Begräbnen Sie die Entscheidung, ob Sie die Dosis reduzieren oder die Behandlung unter dem klinischen Zustand des Patienten unterbrechen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Following cessation of Leukine therapy excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within 3 to 7 days.

Mögliche Wirkung auf maligne Zellen

Leukine is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However the possibility that Leukine can act as a growth factor for any tumor type particularly myeloid malignancies cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.

Einstellung der Leukin -Therapie, wenn während der Leukinbehandlung das Fortschreiten der Krankheit festgestellt wird.

Immunogenität

Die Behandlung mit Leukin kann neutralisierende Anti-Drogen-Antikörper induzieren. Die Inzidenz von Antikörpern gegen Sarkramostim-Neutralisierung kann mit der Dauer der Exposition gegenüber Leukin zusammenhängen. In einer Studie an Patienten mit normaler Neutrophilenzahl und einem soliden Tumor in der vollständigen Reaktion (einer nicht genehmigten Verwendung), die bis zu 12 Monate lang mit Leukin behandelt wurde 82,9% der 41 evaluierbaren Patienten, entwickelten Anti-Sarkamostim-neutralisierende Antikörper und die Myelostimulationswirkung von Leukin, die am Tag 155 nicht erhalten wurde, wie durch WBC-Zählung bezeichnet. Verwenden Sie Leukine für die kürzeste erforderliche Dauer [siehe Nebenwirkungen ].

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen aufgrund von Benzylalkoholkonservierungsmittel

Schwere und tödliche Nebenwirkungen, einschließlich nach Luftschleusen-Syndrom, können bei Neugeborenen und bei niedrigem Geburtsgewicht auftreten, die mit mit Benzylalkohol behandelten Arzneimitteln behandelt werden, einschließlich Leukininjektion (Lösung) oder Leukin zur Injektion (lyophilisiertes Pulver), die mit bakteriostatischem Wasser rekonstituiert sind. Das nachzudringende Syndrom ist durch die metabolische Azidose des Zentralnervensystems und durch nach Luft schneidende Atmung gekennzeichnet.

Vermeiden Sie die Verabreichung von Lösungen, die Benzylalkohol (einschließlich Leukininjektion [Lösung] oder Leukin zur Injektion [lyophilisiertes Pulver] enthalten, rekonstituiert mit bakteriostatischem Wasser zur Injektions USP [0,9% Benzylalkohol]) an Neugeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht. Stattdessen lyophilisierter Leukin mit sterilem Wasser zur Injektions USP rekonstituiert [siehe Dosierung und Verwaltung ].

If LEUKINE injection (solution) or LEUKINE for injection (lyophilized powder) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% benzyl alcohol) must be used in neonates and low birth weight infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including LEUKINE (LEUKINE injection and LEUKINE for injection reconstituted with Bacteriostatic Water contain 11 mg and 9 mg of Benzylalkohol pro ml). Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Dosierung und Verwaltung ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen und Anweisungen zur Verwendung ). Leukine sollte unter der Anleitung und der Aufsicht eines Gesundheitsberufs verwendet werden. Wenn der Arzt jedoch feststellt Dosierung und Verwaltung ]. If home use is prescribed patients should be instructed in the importance of proper disposal Und cautioned against the reuse of needles syringes drug product Und diluent. A puncture resistant container should be used by the patient for the disposal of used needles.

Drogenbeschlagnahme

Beraten Sie die Patienten über die folgenden Risiken und potenziellen Risiken mit Leukine:

• Schwerwiegende allergische Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Infusionsbezogene Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Risiko einer schweren Myelosuppression bei Leukin innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie oder Strahlentherapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Ergüsse und Kapillar -Leck -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Supraventrikuläre Arrhythmien [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Leukozytose einschließlich Eosinophilie [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Mögliche Wirkung auf maligne Zellen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schmerz including chest abdominal back Und Gelenkschmerzen [sehen Nebenwirkungen ]
• Thromboembolische Ereignisse [sehen Nebenwirkungen ]
• Embryofetaltoxizität: Weibliche Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass Leukin fetale Schäden verursachen und ihren Prescriber über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft informieren kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]
• Laktation: Raten Sie die stillende Frau, während der Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]
• Beratung von Patienten, die akut myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs) ausgesetzt sind Klinische Studien ]

Weisen Sie Patienten an, die Leukine selbst verabreichen:

• Befolgen Sie die Anweisungen zur Verwendung
• Verwenden Sie Nadelnspritzen oder nicht verwendete Teile der Fläschchen nicht wieder
• Befolgen Sie die lokalen Anforderungen für die ordnungsgemäße Entsorgung gebrauchter Spritzennadeln und nicht verwendeten Fläschchen

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Karzinogenität und genetische Toxikologiestudien wurden nicht mit Leukin durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Leukine had no effect on fertility of female rabbits up to a dose of 200 mcg/kg/day.

Die toxikologischen Studien mit bis zu 6 Wochen Exposition gegenüber Leukin bei sexuell reifen weiblichen und männlichen Cynomolgus -Affen enthüllten keine Befunde in männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorganen, die eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bis zu einer Dosis von 200 mcg/kg/Tag deuten. Bei 200 mcg/kg betrug die AUC -Exposition von Leukin 8,8 bis 11,4 -mal (Affen) und 2,0 bis 25,3 -mal (Kaninchen) die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 250 mcg/m².

Nach der ersten Verabreichung entspricht eine Dosis von 200 mcg/kg/Tag einer AUC von ungefähr 11,4 (Affen) und 25,3 (Kaninchen). Aufgrund der Produktion von Anti-Leukin-Antikörpern mit wiederholter Verabreichung nahm die AUC jedoch auf 8,8 (Affen) und 2,0 (Kaninchen) die klinische Exposition bis zum Ende der Dosierungszeiten ab.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Sowohl die Leukininjektion (Lösung) als auch Leukin zur Injektion (lyophilisiertes Pulver), die mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion USP rekonstituiert sind, enthalten Benzylalkohol, das mit nach Luft schnappenden Syndrom bei Neugeborenen und Säuglingen in Verbindung gebracht wurde. Der konservative Benzylalkohol kann bei intravenös an Neugeborenen und Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen und Todesfälle verursachen. Wenn während der Schwangerschaftsverwendung nur Leukin für die Injektion (lyophilisiertes Pulver) erforderlich ist, rekonstituiert Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die begrenzten verfügbaren Daten zum Einsatz von Leukin bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend, um das drogenassoziierte Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu informieren. Basierend auf Tierstudien kann Leukin Embryofetalschaden verursachen. In Animal Reproduction Studies verabreichte die Verabreichung von Leukin gegenüber schwangeren Kaninchen während der Organogenese zu unerwünschten Entwicklungsergebnissen, einschließlich einer erhöhten spontanen Abtreibung bei systemischen Expositionen ≥ 1,3 -fache der bei der empfohlenen menschlichen Dosis erwarteten menschlichen Exposition [siehe Daten ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung betragen die geschätzten Hintergrundrisiken schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% -4% bzw. 15% -20%.

Daten

Tierdaten

In einer Embryofetalentwicklungsstudie und einer vorgeburtlichen und postnatalen Studie wurden schwangere Kaninchen während des Schwangerschaftstages (GD) 6 bis GD19 GD19 GD19 bis GD28 oder GD19 bei 25 70 und 200 MCG/kg/Tag verabreicht. Eine Erhöhung der spontanen Abtreibungen verspäteter Resorptionen und Verlust nach der Nachimplantation sowie eine Verringerung der lebensfähigen Feten bedeuten, dass die Größe des lebenden Mülls und das Körpergewicht des Nachkommens bei mit Leukin mit Leukin mit 200 mcg/kg/Tag behandelten Kaninchen erkennbar war. Bei ≤ 70 mcg/kg/Tag wurden keine nachteiligen Effekte beobachtet.

Nach der ersten Verabreichung bei Kaninchen entspricht die Dosis von 200 mcg/kg/Tag einer systemischen Exposition (AUC) von ungefähr dem 11-25,3-fachen der bei Patienten beobachteten Expositionen, die mit der klinischen Leukin-Dosis von 250 mcg/m² behandelt wurden. Aufgrund der Produktion von Anti-Leukin-Antikörpern mit wiederholter Verabreichung wurde die AUC bei Kaninchen jedoch am Ende der Dosierungszeiträume auf das 1,3-5-fache der klinischen Exposition reduziert.

In ähnlicher Weise entspricht die erste Verabreichung bei Kaninchen eine Dosis von 70 mcg/kg/Tag einer systemischen Exposition (AUC) von ungefähr 7 bis 11 -fachen der bei Patienten, die mit der klinischen Leukin -Dosis von 250 mcg/m² beobachteten Expositionen beobachtet wurden. Aufgrund der Produktion von Anti-Leukin-Antikörpern mit wiederholter Verabreichung wurde die AUC bei Kaninchen jedoch auf das 1,0-1,2-fache der klinischen Exposition bis zum Ende der Dosierungszeiträume reduziert.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Leukin in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Verabreichung von Leukin an Kaninchen während der Laktation führte zu einer Verringerung des Überlebens nach dem Nachkommen nach dem Nachkommen [siehe Daten ]. Because of the potential for serious adverse reactions advise a lactating woman not to breastfeed during treatment Und for at least 2 weeks after the last dose.

Daten

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Leukin in Kaninchenmilch. In der vorgeburtlichen und postnatalen Studie erhielten die Laktatung von Kaninchen während des Zeitraums des Laktationstages (LD) 1 bis LD14 SC -Dosen von Leukin bei 25 70 und 200 mcg/kg/Tag. Bei Dosen ≥ 25 mcg/kg/Tag wurde eine Verringerung des Überlebens des postnatalen Nachkommens beobachtet. Die mütterliche Toxizität wurde auch bei Leukin -Dosen ≥ 25 mcg/kg/Tag beobachtet.

Nach der ersten Verabreichung bei Kaninchen entspricht die Dosis von 25 mcg/kg/Tag einer systemischen AUC von ungefähr dem 2,6-fachen der bei Patienten beobachteten Exposition, die mit der klinischen Leukin-Dosis von 250 mcg/m behandelt wurden

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukin wurde bei pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter für autologe periphere Blutvorläuferzellen und Knochenmarktransplantation allogener Knochenmarktransplantationen und Behandlung von verzögerter Neutrophilenwiederherstellung oder Transplantatversagen festgelegt. Die Verwendung von Leukin für diese Indikationen in dieser Altersgruppe basiert auf angemessenen und gut kontrollierten Studien von Leukin bei Erwachsenen zusätzlich zu den klinischen Daten bei 12 23 bzw. 37 pädiatrischen Patienten [siehe Klinische Studien ]. The pediatric adverse reactions were consistent with those reported in the adult population.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukin bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren bei autologen peripheren Blutvorläuferzellen und Knochenmarktransplantation allogener Knochenmarktransplantationen und Behandlung von verzögerter Neutrophilenwiederherstellung oder Versagen des Transplantats wurden nicht festgelegt.

Die Verwendung von Leukin zur Erhöhung des Überlebens bei pädiatrischen Patienten, die akut myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs) ausgesetzt sind, basiert auf Wirksamkeitsstudien, die bei Tieren und klinischen Daten zur Verwendung von Leukin bei Patienten unter autologen oder allogener BMT nach myelosuppressiven Chemotherapie mit oder ohne Total-Körper-Reizung durchgeführt wurden. Wirksamkeitsstudien von Leukin konnten aus ethischen und Machbarkeitsgründen bei Menschen mit akutem Strahlungssyndrom nicht durchgeführt werden. Modellierung und Simulation wurde verwendet, um Dosierungsschemata abzuleiten, von denen vorausgesagt wird Klinische Pharmakologie ]. The dose for pediatric patients is based on weight [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt in:

• Akute myeloische Leukämie: Neutrophilen Genesung nach Induktionschemotherapie
• Autologe Mobilisierung und Sammlung peripherer Blutmotorisierung und Sammlung

Vermeiden Sie die Verabreichung von Lösungen, die Benzylalkohol [einschließlich Leukininjektion (Lösung) oder Leukin zur Injektion (lyophilisiertes Pulver) enthalten, rekonstituiert mit bakteriostatischem Wasser zur Injektion USP (NULL,9% Benzylalkohol)) an Neugeborene und niedrige Geburtsgewichtsfreunde. Stattdessen lyophilisierter Leukin mit sterilem Wasser zur Injektions USP rekonstituiert [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Schwerwiegende nachteilige Reaktionen, einschließlich tödlicher Reaktionen und des nach schnellen Syndroms, traten bei Frühgeborenen in der Intensivstation für Neugeborene auf, die als Konservierungsmittel Drogen mit Benzylalkohol erhielten. In diesen Fällen erzeugten Benzylalkohol -Dosierungen von 99 bis 234 mg/kg/Tag hohe Spiegel an Benzylalkohol und seine Metaboliten im Blut und im Urin (die Blutspiegel von Benzylalkohol betrugen 0,61 bis 1,38 mmol/l). Zusätzliche unerwünschten Reaktionen umfassten eine allmähliche neurologische Verschlechterung von Beschlagnahmen, die hämatologische Abnormalitäten intrakraniellen Blutungen hämatologischer Anomalien der Hautabbau und Nierenversagen Hypotonie Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps hatten. Frühgeborene Geburtsgewichtsfants können diese Reaktionen eher entwickeln, da sie möglicherweise weniger in der Lage sind, Benzylalkohol zu metabolisieren.

If LEUKINE injection (solution) or LEUKINE for injection (lyophilized powder) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% benzyl alcohol) must be used in neonates and low birth weight infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including LEUKINE (LEUKINE injection [solution] and LEUKINE for injection [lyophilized powder] reconstituted with Bacteriostatic Wasser für die Injektions USP [0,9% Benzylalkohol] enthalten 11 mg und 9 mg Benzylalkohol pro ml). Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Leukin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert.

Überdosierungsinformationen für Leukine

Dosen bis zu 100 mcg/kg/Tag (4000 mcg/m²/Tag oder 16 -mal die empfohlene Dosis) wurden in einer unkontrollierten klinischen Studie von Phase 1 durch kontinuierliche IV -Infusion 7 bis 18 Tage an vier Patienten verabreicht. Es wurden eine Erhöhung der WBC bis zu 200000 Zellen/mm³ beobachtet. Unerwünschte Ereignisse wurden gemeldet, dass Dyspnoe -Unwohlsein Übelkeit Fieber Ausschlag für Kopfschmerzen und Schüttelfrost -Sinus Tachykardie. Alle diese Ereignisse waren nach Absetzen von Leukin reversibel.

Im Falle einer Überdosierungs -Leukin -Therapie und der Überwachung des Patienten auf WBC -Zunahme und Atemsymptome.

Kontraindikationen für Leukine

Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie gegen menschliche Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Faktor, wie Sarkramostimhefe-Produkte oder eine Komponente des Produkts Leukin, einschließlich einer Anaphylaxie mit humanem Granulozyten-Makrophagen-kolonie-Faktor, nicht verabreichen. Anaphylaktische Reaktionen wurden mit Leukin berichtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Leukine

Wirkungsmechanismus

Sargramostim (GM-CSF) gehört zu einer Gruppe von Wachstumsfaktoren, die als kolonie stimulierende Faktoren bezeichnet werden, die die klonale Expansion der Überleben und die Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen unterstützen. GM-CSF induziert teilweise engagierte Vorläuferzellen, um sich in den Granulozyten-Makrophagen-Wegen zu teilen und zu differenzieren, die neutrophile Monozyten/Makrophagen und myeloide dendritische Zellen umfassen.

GM-CSF ist auch in der Lage, reife Granulozyten und Makrophagen zu aktivieren. GM-CSF ist ein Multilineage-Faktor, und zusätzlich zu dosisabhängigen Effekten auf die myelomonozytische Linie kann die Proliferation von Megakaryozytik- und Erythroid-Vorläufern fördern. Andere Faktoren sind jedoch erforderlich, um eine vollständige Reifung in diesen beiden Linien zu induzieren. Die verschiedenen zellulären Reaktionen (d. H. Die Aktivierung der Abteilung Reifung) werden durch die GM-CSF-Bindung an spezifische Rezeptoren induziert, die auf der Zelloberfläche von Zielzellen exprimiert werden.

Die biologische Aktivität von GM-CSF ist speziesspezifisch. Folglich in vitro Es wurden Studien an menschlichen Zellen durchgeführt, um die pharmakologische Aktivität von GM-CSF zu charakterisieren. In vitro Die Exposition von menschlichen Knochenmarkzellen gegenüber GM-CSF in Konzentrationen im Bereich von 1 bis 100 ng/ml führt zur Proliferation hämatopoetischer Vorläufer und zur Bildung reiner Granulozyten-Makrophagen und gemischten Granulozyten-Makrophagen-Kolonien. Chemotaktische antimykotische und antivasitäre Aktivitäten von Granulozyten und Monozyten werden durch Exposition gegenüber GM-CSF erhöht in vitro . GM-CSF erhöht die Zytotoxizität von Monozyten zu bestimmten neoplastischen Zelllinien und aktiviert polymorphkernige Neutrophile, um das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen.

Pharmakodynamik

Leukine stimulates hematopoietic precursor cells Und increases neutrophil eosinophil megakaryocyte macrophage Und dendritic cell production. In AML adult patients undergoing induction Chemotherapie [sehen Klinische Studien ] Leukine bei täglichen Dosen von 250 mcg/m ² signifikant verkürzt die mittlere Dauer von ANC <500/mm ³ um 4 Tage und <1000/mm ³ bis 7 Tage nach der Induktion; 75% der Patienten, die Sargramostim erhielten ³ Am Tag 16 im Vergleich zu Tag 25 für Patienten, die Placebo erhalten. Tierdaten und klinische Daten beim Menschen deuten auf eine Korrelation zwischen Sargramostimexposition und der Dauer schwerer Neutropenie als Prädiktor für die Wirksamkeit hin. In Dosen von 250 mcg/m ² (Ungefähr 7 mcg/kg in einem 70 -kg -Menschen mit einer Körperoberfläche von 1,96) Die tägliche Leukinbehandlung verringerte die Dauer einer schweren Neutropenie.

Pharmakokinetik

Intravenöse Verabreichung (IV)

Peakkonzentrationen von Sargramostimkonzentrationen wurden in Blutproben beobachtet, die während oder unmittelbar nach Abschluss der Leukininfusion erhalten wurden. Für die Leukininjektion betrug die mittlere maximale Konzentration (CMAX) 16,7 ng /ml und der mittlere Bereich unter der Zeitkonzentrationskurve (AUC) 0-inf 32,9 ng • H /ml. Es gibt keine Akkumulation von GM-CSF, nachdem nach einer einzelnen Dosis wiederholte Dosierung und stationäre Bedingungen erfüllt sind.

Subkutane Verabreichung (SC)

Leukine Injektion Und Leukine for Injektion at a dose of 6,5 mcg/kg (approximately 250 mcg/m ² ) Es wurde festgestellt, dass der SC -Weg bioäquivalent ist. Basierend auf einer Population Pharmakokinetikanalyse von lyophilisierten Leukindaten Der mittlere Cmax nach einer 7 mcg/kg SC -Dosis (gleichwertig zu 250 mcg/m ² Die Dosis in einem 70 kg Menschen mit einer Körperoberfläche von 1,96) betrug 3,03 ng/ml und die mittlere AUC betrug 21,3 ng • H/ml (Tabelle 4). Es gibt keine Akkumulation von GM-CSF, nachdem nach einer einzelnen SC-Dosis die Bedingungen für wiederholte SC-Dosierung und stationäre Bedingungen erfüllt sind.

Tabelle 4: Sargramostimserum Cmax und AUC -Exposition (CV%) beim Menschen nach subkutaner Verabreichung

Absorption

Nach der SC-Verabreichung wurde GM-CSF im Serum früh (15 Minuten) nachgewiesen und maximale Serumkonzentrationen zwischen 2,5 und 4 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit mit dem SC -Weg im Vergleich zur IV -Route betrug 75%.

Verteilung

Das beobachtete Verteilungsvolumen nach IV (VZ) -Gentätigkeit betrug 96,8.

Beseitigung

Wenn eine 500 mcg-Dosis Leukin (Injektion) über zwei Stunden an gesunde Freiwillige IV verabreicht wurde, betrug die durchschnittliche Halbwertszeit der Endstätte ungefähr 3,84 Stunden und die mittlere Clearance-Rate ungefähr 17,2 l/h. Als Leukin (Lyophilized-Produkt) an gesunde erwachsene Freiwillige GM-CSF SC verabreicht wurde und eine Halbwertszeit von 1,4 Stunden in der Endstätte hatte. Die beobachtete Gesamtkörper -Clearance/subkutane Bioverfügbarkeit (CL/F) betrug 23 l/h. Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Leukin ein Protein ist und voraussichtlich auf kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut wird.

Besondere Populationen

Erwachsene Patienten, die akut myelosuppressiven Strahlungsdosen ausgesetzt sind (H-ARs)

Die Pharmakokinetik von Sargramostim ist bei erwachsenen Patienten nicht verfügbar, die myelosuppressive Strahlungsdosen akut ausgesetzt sind. Pharmakokinetische Daten in bestrahlten und nicht bestrahlten nichtmenschlichen Primaten und bei gesunden menschlichen Erwachsenen wurden verwendet, um menschliche Dosen für Patienten abzuleiten, die akut myelosuppressiven Strahlendosen ausgesetzt waren. Die Modellierung und Simulation der pharmakokinetischen Daten des gesunden menschlichen Erwachsenen deuten darauf hin, dass Sargramostim-Cmax- und AUC-Expositionen bei einer Leukindosis von 7 mcg/kg bei Patienten, die myelosuppressive Dosen von Strahlungsdosen, die akut ausgesetzt sind Primaten.

Pädiatrische Patienten, die akut myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs) ausgesetzt sind

Die Pharmakokinetik von Sargramostim war bei pädiatrischen Patienten nicht verfügbar, die myelosuppressive Strahlungsdosen akut ausgesetzt waren. Die Pharmakokinetik von Sargramostim bei pädiatrischen Patienten, nachdem sie myelosuppressiven Strahlungsdosen ausgesetzt waren, wurde durch Skalierung des pharmakokinetischen Modells der Erwachsenenpopulation an die pädiatrische Bevölkerung geschätzt. Die modellbedingten mittleren AUC0-24-Werte bei 7 10 und 12 mcg/kg-Leukin-Dosen bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 40 kg (~ Jugendliche) 15 bis 40 kg (~ kleine Kinder) und 0 bis weniger als 15 kg (~ Neugeborene zu Kleinkindern) waren nach einer 7-mcg/kg-Werte bei Erwachsenen ähnlich.

Klinische Studien

Nach der Induktionschemotherapie bei akuter myelogener Leukämie

Die Wirksamkeit von Leukin bei der Behandlung von AML wurde in einer multizentrischen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie (Studie 305) von 99 neu verhinderten Patienten mit neu verhinderten 55 bis 70 Jahren erhaltenen Induktion mit oder ohne Konsolidierung bewertet. Eine Kombination von Standarddosen von Daunorubicin (Tagen 1-3) und ARA-C (Tage 1-7) wurde während der Induktion verabreicht und die ARA-C mit hoher Dosis wurde bei gegebener Verabreichung die Tage 1-6 als einzelne Konsolidierung verabreicht. Die Bewertung des Knochenmarks wurde am 10. Tag nach der Induktionschemotherapie durchgeführt. Wenn Hypoplasie mit <5% blasts was not achieved patients immediately received a second cycle of induction Chemotherapie. If the Knochenmark was hypoplastic with <5% blasts on day 10 or four days following the second cycle of induction Chemotherapie Leukine (250 mcg/m ² /Tag) oder Placebo wurde intravenös über vier Stunden pro Tag ab vier Tagen nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht. Das Studienmedikament wurde bis zu einem ANC ≥ 1500 Zellen/mm fortgesetzt ³ Für drei aufeinanderfolgende Tage wurden oder maximal 42 Tage erreicht. Leukin oder Placebo wurde auch nach dem einzigen Verlauf der Konsolidierungschemotherapie verabreicht (ARA-C 3-6 Wochen nach der Induktion nach Neutrophilengewinnung). Das Studienmedikament wurde sofort abgesetzt, wenn leukämisches Nachwachsen auftrat.

Leukine signifikant verkürzt die mittlere Dauer von ANC <500 cells/mm ³ um 4 Tage und <1000 cells/mm ³ bis 7 Tage nach der Induktion (siehe Tabelle 5). Von Patienten, die Leukin erhielten, erreichten 75% ANC> 500 Zellen/mm ³ Am Tag 16 im Vergleich zu Tag 25 für Patienten, die Placebo erhalten. Der Anteil der Patienten, die einen Zyklus (70%) oder zwei Zyklen (30%) der Induktion erhalten, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Leukin verkürzte die mediane Zeit signifikant auf die Wiederherstellung von Neutrophilen, unabhängig davon, ob ein Zyklus (12 gegenüber 15 Tagen) oder zwei Zyklen (14 gegenüber 23 Tagen) der Induktionschemotherapie verabreicht wurde. Mittlere Zeiten bis Thrombozyten (> 20000 Zellen/mm ³ ) und RBC -Transfusionsunabhängigkeit waren zwischen Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Tabelle 5: Hämatologische Erholung (in Tagen) bei Patienten mit AML: Induktion

Während der Konsolidierungsphase des Behandlungsleukins verkürzte Leukin die mediane Zeit nicht auf die Wiederherstellung von ANC auf 500 Zellen/mm ³ (13 Tage) oder 1000 Zellen/mm ³ (NULL,5 Tage) im Vergleich zu Placebo. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Thrombozyten- und RBC -Transfusionsunabhängigkeit.

Die Inzidenz schwerer Infektionen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen war bei Patienten, die Leukin erhielten, signifikant verringert. Während der Induktion oder Konsolidierung 27 von 52 Patienten, die Leukin erhielten, und 35 von 47 Patienten, die Placebo erhielten, hatten mindestens eine Infektion der Grad 3 oder 5 (p = 0,02). 25 Patienten, die Leukin und 30 Patienten mit Placebo erhielten, hatten nur während der Induktion schwere und tödliche Infektionen. Es gab signifikant weniger Todesfälle durch infektiöse Ursachen im Leukinarm (3 gegenüber 11 p = 0,02). Der Großteil der Todesfälle in der Placebo -Gruppe war mit Pilzinfektionen mit Lungenentzündung als primäre Infektion verbunden.

Autologe Mobilisierung und Sammlung peripherer Blutmotorisierung und Sammlung

Es wurde eine retrospektive Überprüfung von Daten von erwachsenen Patienten mit Krebs durchgeführt, die sich in einem einzelnen Transplantationszentrum von peripheren Blutvorläuferzellen (PBPC) unterzogen. Die Mobilisierung von PBPC- und Myeloid -Rekonstitution nach der Transplantation wurde zwischen vier Gruppen von Patienten verglichen (n = 196), die Leukin zur Mobilisierung empfangen, und einer historischen Kontrollgruppe, die keine Mobilisierungsbehandlung erhielten [Vorläuferzellen, die durch Leukaphherese ohne Mobilisierung gesammelt wurden (n = 100). Sequentielle Kohorten erhielten Leukin. Die Kohorten unterschieden sich durch Dosis (125 oder 250 mcg/m ² /Tag) Route (IV über 24 Stunden oder SC) und Verwendung von Leukin -Posttransplantation. Leukapheres wurden für alle Mobilisierungsgruppen nach dem Erreichen der WBC 10000 Zellen/mm initiiert ³ . Leukapherese dauerte bis zu einer Mindestanzahl von mononukleierten Zellen (MNC) (NULL,5 oder 8,0 × 10) ⁴ /kg Körpergewicht) und eine minimale Anzahl von Aperes (5-8) wurden durchgeführt. Beide Mindestanforderungen variierten je nach Behandlungskohorte und geplantem Konditionierungsschema. Wenn die Probanden keinen WBC von 10000 Zellen/mm erreichten ³ Am Tag 5 wurde Leukin ein weiteres Zytokin ersetzt.

Metronidazol 250 mg für Hefeinfektionen

Bei Patienten wurden ausgeprägte Mobilisierungseffekte beobachtet ² ) Entweder IV (n = 63) oder SC (n = 41). PBPCs von Patienten, die bei 250 mcg/m behandelt wurden ² /Die Tagesdosis hatte eine signifikant höhere Anzahl von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Bildungseinheiten (CFU-GM) als die ohne Mobilisierung gesammelten. Der Mittelwert nach dem Auftauen betrug 11,41 × 10 ⁴ CFU-GM/kg für alle leukinmobilisierten Patienten im Vergleich zu 0,96 × 10 ⁴ /kg für die nicht mobilisierte Gruppe. Ein ähnlicher Unterschied wurde in der mittleren Anzahl von Erythrozyten-Burst-Bildungseinheiten (BFU-E) beobachtet (NULL,96 × 10) ⁴ /kg für Patienten, die mit 250 mcg/m mobilisiert wurden ² Leukin -Dosen verabreichten SC gegenüber 1,63 × 10 ⁴ /kg für nicht mobilisierte Patienten).

Es wurde ebenfalls eine zweite retrospektive Überprüfung von Daten von Patienten durchgeführt, die sich einer PBPC in einem anderen einzigen Transplantationszentrum unterziehen. Leukine erhielt SC bei 250 mcg/m ² /Tag einmal täglich (n = 10) oder zweimal am Tag (n = 21) bis zur Abschluss der Apherese. Die Apherese wurde am 5. Tag der Leukine -Verabreichung begonnen und dauerte bis zur gezielten MNC -Anzahl von 9 × 10 ⁸ /kg oder CD34 -Zellzahl von 1 × 10 ⁶ /kg wurde erreicht. Es gab keinen Unterschied in der CD34 -Zellzahl bei Patienten, die ein- oder zweimal täglich Leukin erhielten.

Autologe periphere Blutvorläuferzell- und Knochenmarktransplantation

Die Wirksamkeit von Leukin zur Beschleunigung der myeloischen Rekonstitution nach autologer PBPC wurde in der obigen retrospektiven Überprüfung festgelegt. Nach der Transplantation hatten mobilisierte Probanden kürzere Zeiten für die Wiederherstellung von Neutrophilen und weniger Tage zwischen der Transplantation und der letzten Thrombozytentransfusion im Vergleich zu nicht mobilisierten Probanden. Neutrophilengewinnung (ANC> 500 Zellen/mm ³ ) war bei Patienten, die nach PBPC-Transplantation mit leukinmobilisierten Zellen Leukin verabreicht wurden, schneller (siehe Tabelle 6). Mobilisierte Patienten hatten auch weniger Tage bis zur letzten Thrombozytentransfusion und der letzten RBC-Transfusion und einer kürzeren Krankenhausdauer als nicht mobilisierte Probanden.

Tabelle 6: ANC und Thrombozytenwiederherstellung nach PBPC -Transplantation

Die Wirksamkeit von Leukin zur myeloiden Rekonstitution nach autologer BMT wurde durch drei randomisierte placebokontrollierte und doppelblinde ein Zentrum (Studien 301 302 und 303) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten festgelegt, die sich einer autologen BMT für Lymphoid-Malignitäten unterziehen. In diesen drei Studien wurden insgesamt 128 Patienten (65 Leukine 63 Placebo) aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 38 Jahre (Bereich 3-62 Jahre) und 12 Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Mehrheit der Patienten hatte eine lymphoide Malignität (87 NHL 17) 23 Patienten hatten Hodgkin -Lymphom und ein Patient hatte AML. Bei 72 Patienten mit NHL oder der gesamten Knochenmarkernte wurde vor der Lagerung mit einem von mehreren monoklonalen Antikörpern gespült. Es wurde kein chemischer Mittel verwendet in vitro Behandlung des Knochenmarks. Zu den Präparatregimen in den drei Studien umfassten Cyclophosphamid (Gesamtdosis 120-150 mg/kg) und Gesamtkörperbestrahlung (Gesamtdosis 1200-1575 Rads). Andere Regime bei Patienten mit Hodgkin -Krankheit und NHL ohne Strahlentherapie bestanden aus drei oder mehr der folgenden in Kombination (ausgedrückt als Gesamtdosis): Cytosinarabinosid (400 mg/m) ² und carmustine (300 mg/m) ² ) Cyclophosphamid (140-150 mg/kg) Hydroxyharnstoff (NULL,5 Gramm/m) und Etoposid (375-450 mg/m) ² ).

Im Vergleich zur Placebo -Verabreichung von Leukin in zwei Studien (Studie 301: 44 Patienten 23 Patienten, die mit Leukin behandelt wurden, und Studie 303: 47 Patienten 24, die mit Leukin behandelt wurden), verbesserten die folgenden hämatologischen und klinischen Endpunkte signifikant: Zeit für die Neutrophilenwiederherstellung und die Infektionserfahrung oder die Verwendung von Antibakterien. In der dritten Studie (Studie 302: 37 Patienten, die sich autologen BMT 18 unterzogen hatten, wurden mit Leukin behandelt), gab es einen positiven Trend zu früheren myeloiden Transplantationen zugunsten von Leukin. Diese letztere Studie unterschieden sich von den anderen beiden in einer großen Anzahl von Patienten mit Hodgkin -Lymphom, die vor der Ernte des autologen Knochenmarks auch eine umfassende Strahlung und Chemotherapie erhalten hatten. In der folgenden kombinierten Analyse der drei Studien werden diese beiden Untergruppen (NHL und alle gegen Hodgkin -Lymphom) getrennt dargestellt.

Patienten mit lymphoiden Malignität (Nicht-Hodgkin-Lymphom und akuter lymphoblastischer Leukämie)

Neutrophilengewinnung (ANC ≥500 Zellen/mm ³ ) Bei 54 Patienten mit NHL oder allen, die in Studien am 18. und 303 Leukin erhielten, wurden am 18. Tag und am 24. Tag bei 50 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 7). Die mediane Krankenhausdauer war für die Leukine -Gruppe sechs Tage kürzer als für die Placebo -Gruppe. Die mediane Dauer von infektiösen Episoden (definiert als Fieber und Neutropenie; oder zwei positive Kulturen desselben Organismus; oder Fieber> 38 ° C und eine positive Blutkultur; oder klinischer Anzeichen einer Infektion) waren drei Tage weniger in der mit Leukin behandelten Gruppe. Die mediane Dauer der antibakteriellen Verabreichung in der Nachverpflanzungsperiode war für die mit Leukin behandelten Patienten vier Tage kürzer als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 7: Autologe BMT: Kombinierte Analyse aus von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Reaktionen bei Patienten mit NHL und allen Medianwerten (Tage)

Allogene Knochenmarktransplantation

Eine multizentrische randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie (Studie 9002) wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Leukin zur Förderung der hämatopoetischen Rekonstitution nach allogenen BMT zu bewerten. In der Studie wurden insgesamt 109 erwachsene und pädiatrische Patienten (53 Leukine 56 Placebo) aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 34,7 Jahre (Bereich 2,2-65,1 Jahre). 23 Patienten (11 Leukine 12 Placebo) waren 18 Jahre oder jünger. Sechzig Patienten hatten myeloide Malignitäten (33 AML 34 cml) 17 hatten lymphoide Malignitäten (12 alle 5 NHL). Drei Patienten hatten eine Hodgkin-Krankheit, die sechs multiple Myelom neun hatten, hatten myelodysplastische Erkrankungen und sieben Patienten hatten eine aplastische Anämie. Bei 22 Patienten an einer der sieben Studienstellen wurden Knochenmarkernte von T -Zellen abgereichert. Zu den Präparatregimen gehörten Cyclophosphamid -Busulfan -Cytosin -Arabinosid -Etoposid -Methotrexat -Corticosteroide und Asparaginase. Einige Patienten erhielten auch die Bestrahlung des gesamten Körperspilzes oder der Hoden. Die primäre GVHD -Prophylaxe war Cyclosporin und ein Kortikosteroid.

Die beschleunigte myeloische Transplantation war mit signifikanten Labor- und klinischen Vorteilen verbunden. Im Vergleich zur Placebo -Verabreichung von Leukin verbesserte sich die folgende signifikant: Zeit für die Neutrophile -Transplantationsdauer der Krankenhausaufenthaltszahl von Patienten mit Bakteriämie und allgemeine Inzidenz von Infektionen (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Allogene BMT: Analyse von Daten aus mit Placebo-kontrollierten klinischen Studien Medianwerten (Tage oder Anzahl der Patienten)

Mittlere Zeit bis zur myeloischen Genesung (ANC ≥500 Zellen/mm ³ ) Bei 53 Patienten, die Leukin erhielten, waren 4 vier Tage weniger als bei 56 mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 8). Die Anzahl der Patienten mit Bakteriämie und Infektion war in der Leukingruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe signifikant niedriger (9/53 gegenüber 19/56 bzw. 30/53 gegenüber 42/56). Es gab eine Reihe von sekundären Labor- und klinischen Endpunkten. Von diesen wurde nur die Inzidenz von schwerer (Grad 3/4) Mukositis in der Leukingruppe (4/53) im Vergleich zur Placebo -Gruppe (16/56) bei P signifikant verbessert <0.05. Leukine-treated patients also had a shorter median duration of post transplant Iv antibiotic infusions Und a shorter median number of days to last platelet Und RBC transfusions compared to placebo patients but none of these differences reached statistical significance.

Behandlung von verzögerter Neutrophilenwiederherstellung oder Transplantatversagen nach allogener oder autologer Knochenmarktransplantation

Eine historisch kontrollierte Studie (Studie 501) wurde bei Patienten mit einem Transplantatversagen nach allogenem oder autologen BMT durchgeführt, um festzustellen, ob Leukin das Überleben nach BMT-Versagen verbesserte.

Drei Kategorien von Patienten waren für diese Studie berechtigt:

1. Patienten, die eine Verzögerung der Neutrophilengewinnung aufweisen (ANC ≤ 100 Zellen/mm ³ am Tag 28 Post -Transplantation);
2. Patienten, die eine Verzögerung der Neutrophilengewinnung aufweisen (ANC ≤ 100 Zellen/mm ³ am Tag 21 nach der Transplantation) und wer Hinweise auf eine aktive Infektion hatte; Und
3. Patienten, die nach einer vorübergehenden Neutrophilen -Erholung ihr Mark -Transplantat verloren haben (manifestiert durch einen Durchschnitt von ANC ≥ 500 Zellen/mm ³ mindestens eine Woche lang, gefolgt von einem Transplantationsverlust mit ANC <500 cells/mm ³ für mindestens eine Woche über Tag 21 nach der Transplantation).

Insgesamt 140 berechtigte erwachsene und pädiatrische Patienten aus 35 Einrichtungen wurden mit Leukin behandelt und im Vergleich zu 103 historischen Kontrollpatienten aus einer einzelnen Einrichtung bewertet. Einhundertdreiundsechzig Patienten hatten lymphoide oder myeloische Leukämie 24 Patienten hatten NHL 19-Patienten mit Hodgkin-Krankheit und 37 Patienten hatten andere Krankheiten wie eine aplastische Anämie-Myelodysplasie oder nicht hematologische Malignität. Die Mehrheit der Patienten (223 von 243) hatte vor der Vorbereitung auf die Transplantation eine vorherige Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie und/oder Immuntherapie erhalten. Das durchschnittliche Alter der eingeschriebenen Patienten betrug 27 Jahre (Bereich 1-66 Jahre). Dreißigseviertes Patienten waren jünger als 18 Jahre alt.

Einhunderttägiges Überleben wurde zugunsten der mit Leukin behandelten Patienten wegen Transplantatversagen nach autologen oder allogenen BMT verbessert. Darüber hinaus wurde das mittlere Überleben um mehr als zweifach verbessert. Das mediane Überleben von Patienten, die nach autologen Versagen mit Leukin behandelt wurden, betrug 474 Tage gegenüber 161 Tagen für die historischen Patienten. In ähnlicher Weise betrug das mittlere Überleben nach allogenem Versagen 97 Tage bei Leukinbehandlung und 35 Tage für die historischen Kontrollen. Die Verbesserung des Überlebens war bei Patienten mit weniger beeinträchtigten Organen besser. Der MOFLY -Organversagen (MOF) ist eine klinische und Laborbewertung von sieben Hauptorgansystemen: kardiovaskuläre Atemwegs -gastrointestinaler hämatologischer Nierenleber und neurologisch. Das mediane Überleben der MOF -Kategorie ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Medianes Überleben nach mehreren Organversagen (MOF) Kategorie Median Survival (Tage)

Akute Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlungsdosen (H-ARs)

Wirksamkeitsstudien von Leukin konnten aus ethischen und Machbarkeitsgründen bei Menschen mit akutem Strahlungssyndrom nicht durchgeführt werden. Die Verwendung von Leukin in der H-AR-Indikation beruhte auf Wirksamkeitsstudien, die bei Tieren und Daten zur Auswirkung von Leukin auf eine schwere Neutropenie bei Patienten durchgeführt wurden, die sich nach einer autologen oder allogenen BMT nach myelosuppressiven Chemotherapie mit oder ohne Gesamtkörperbestrahlung und bei Patienten mit akutem myelogenem Leukämie nach myelosuppressiven Chemotherapie befinden. Dosierung und Verwaltung ].

Die empfohlene Leukindosis für Erwachsene, die myelosuppressive Strahlungsdosen ausgesetzt sind Dosierung und Verwaltung ]. The 7 mcg/kg dosing regimen is based on population modeling Und simulation analyses. The sargramostim exposure associated with the 7 mcg/kg adult dose is expected to be higher than sargramostim exposure in the nonclinical efficacy study Und therefore are expected to provide sufficient pharmacodynamic activity to treat humans exposed to myelosuppressive doses of radiation [sehen Klinische Pharmakologie ]. The safety of Leukine at a dose of 250 mcg/m ² /Tag (ca. 7 mcg/kg) wurde auf der Grundlage klinischer Erfahrung in der myeloischen Rekonstitution bei Patienten nach autologen oder allogener BMT und bei Patienten mit AML bewertet [siehe Nebenwirkungen ].

Die Wirksamkeit von Leukin wurde in einer randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten Studie in einem nichtmenschlichen Primatenmodell für Strahlungsverletzungen untersucht. Rhesus -Makaken (50% männlich) wurden randomisiert in eine Kontrollgruppe (n = 36) oder eine behandelte (n = 36) Gruppe. Die Tiere waren der Gesamtkörperbestrahlung in einer Dosis ausgesetzt, die bei 50% bis 60% der Tiere (655 cGY) bis zum Tag 60 nach Bestrahlung (tödliche Dosis [LD] tödlich wäre, tödlich wäre (ldaler Dosis]. _50-60/60) . Start 48 ± 1 Stunde nach der Bestrahlungstiere erhielten tägliche SC -Injektionen von Placebo (steriles Wasser zur Injektion USP) oder Leukin (7 mcg/kg/Tag). Die geblendete Behandlung wurde gestoppt, als eines der folgenden Kriterien erfüllt war: ANC ≥ 1000 Zellen/mm ³ für 3 aufeinanderfolgende Tage oder wenn der ANC ≥ 10000 Zellen/mm ³ . Tiere erhielten eine minimale unterstützende Versorgung, die ein prophylaktisches antibiotisches antiemetisches Analgetika und parenterale Flüssigkeiten umfasste. Es wurden keine Vollblutblutprodukte oder individuellen Antibiotika zur Verfügung gestellt.

Leukine significantly (p=0.0018) increased survival at day 60 in irradiated nonhuman primates: 78% survival (28/36) in the Leukine group compared to 42% survival (15/36) in the control group.

In derselben Studie wurde eine explorative Kohorte von 36 Rhesus-Makaken, die zur Kontrolle (n = 18) oder behandelt wurden (n = 18), der Gesamtkörperbestrahlung in einer Dosis ausgesetzt, die bei 70-80% der Tiere (713 cGy) bis zum Tag 60 tödlich sein würde. Leukin erhöhte das Überleben am Tag 60 bei bestrahlten nichtmenschlichen Primaten: 61% Überleben (11/18) in der Leukingruppe im Vergleich zu 17% Überleben (3/18) in der Kontrollgruppe.

Patienteninformationen für Leukine

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