Rheumatrex

WARNUNG

Methotrexat sollte nur von Ärzten verwendet werden, deren Wissen und Erfahrung die Verwendung einer Antimetabolit -Therapie aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) einbezogen werden:

Methotrexat sollte nur bei lebensbedrohlichen neoplastischen Erkrankungen oder bei Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit schwerer widerspenstiger Behinderungserkrankungen angewendet werden, die nicht ausreichend auf andere Formen der Therapie reagiert.

Todesfälle wurden unter Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignitätspsoriasis und rheumatoider Arthritis berichtet. Die Patienten sollten genau auf Knochenmarkleberlungen- und Nierentoxizitäten überwacht werden. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Die Patienten sollten von ihrem Arzt über die damit verbundenen Risiken informiert werden und während der gesamten Therapie unter der Versorgung eines Arztes stehen.

1. Es wurde berichtet, dass Methotrexat fetale Tod und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird es nicht für Frauen mit einem Geburtspotential empfohlen, es sei denn, es gibt eindeutige medizinische Beweise dafür, dass die Vorteile die betrachteten Risiken überwiegen können. Schwangere mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis sollten kein Methotrexat erhalten. (Sehen Kontraindikationen .))
2. Die Methotrexat -Eliminierung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion Ascites oder Pleura -Ergüssen verringert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen die Verabreichung von Methotrexat.
3. Eine unerwartet schwere (manchmal tödliche) Knochenmarksuppression aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität wurden mit gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln .))
4. Methotrexat verursacht Hepatotoxizitätsfibrose und Zirrhose, jedoch im Allgemeinen erst nach längerem Gebrauch. Es werden häufig akut Leberenzymerhöhungen beobachtet. Diese sind normalerweise vorübergehend und asymptomatisch und erscheinen auch nicht vorhersehbar für nachfolgende Lebererkrankungen. Die Leberbiopsie nach anhaltender Verwendung zeigt häufig histologische Veränderungen, und es wurde Fibrose und Zirrhose berichtet; Diese letzteren Läsionen sind möglicherweise nicht Symptome oder abnormale Leberfunktionstests in der Psoriasis -Population voraus. Aus diesem Grund werden in der Regel periodische Leberbiopsien für Psoriasis-Patienten empfohlen, die eine langfristige Behandlung unterhalten. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können das Erscheinungsbild einer Fibrose oder Zirrhose in der rheumatoiden Arthritis -Population vorausgehen. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Organsystemtoxizität Hepatisch .))
5. Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung ist eine potenziell gefährliche Läsion, die zu jeder Zeit während der Therapie akut auftreten kann und in Dosen von nur 7,5 mg/Woche berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel. Lungensymptome (insbesondere ein trockener nicht produktiver Husten) können eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung erfordern.
6. Durchfall und Ulcerosa -Stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie; Andernfalls können hämorrhagische Enteritis und der Tod durch die Darmperforation auftreten.
7. Maligne Lymphome, die sich nach dem Entzug von Methotrexat zurückführen können, können bei Patienten auftreten, die ein niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, und erfordern daher möglicherweise keine zytotoxische Behandlung. Brechen Sie zuerst ein, und wenn das Lymphom keine geeignete Behandlung zurückbaut, sollte eingeleitet werden.
8. Wie andere zytotoxische Medikamente können Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren das Tumor -Lyse -Syndrom induzieren. Angemessene unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder lindern.
9. Nach einzelnen oder mehreren Dosen Methotrexat wurden schwere, gelegentlich tödliche Hautreaktionen berichtet. Reaktionen traten innerhalb weniger Tage nach der oralen intramuskulären intravenösen oder intrathekalen Methotrexatverabreichung auf. Die Erholung wurde durch Abbruch der Therapie berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Organsystemtoxizität Haut .))
10. Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis Carinii Pneumonia, können bei der Methotrexat -Therapie auftreten.
11. Methotrexat, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Beschreibung für Rheumatrex

Methotrexat (ehemals Amethopterin) ist ein Antimetaboliten, das bei der Behandlung bestimmter neoplastischer Erkrankungen schwerwiegender Psoriasis und adulter rheumatoider Arthritis verwendet wird.

Chemisch Methotrexat ist N- [4-[(24-Diamino-6-Pteridinyl) methyl] methylamino] Benzoyl] -l-glutaminsäure. Die strukturelle Formel lautet:

Molekulargewicht: 454,45 ₂₀ H ₂₂ N ₈ O ₅

Methotrexat -Tabletten USP für die orale Verabreichung sind in einem Verpackungssystem erhältlich, das als Rheumatrex® -Methotrexat -Tabletten ausgewiesen ist, für die Therapie mit einem wöchentlichen Dosierungsplan von 5 mg 7,5 mg 10 mg 12,5 mg 15 mg 17,5 mg und 20 mg. Methotrexat -Tabletten USP enthält eine Menge Methotrexat -Natrium -Äquivalent zu 2,5 mg Methotrexat und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Lactose -Magnesium -Stearat und vorgelatinisierter Stärke.

Zu viel Kokoswasser Nebenwirkungen

Verwendung für Rheumatrex

Neoplastische Krankheiten

Methotrexat ist bei der Behandlung von Schwangerschaftschoriokarzinom -Chorioadenoma -Zerstörungen und hydatidiformem Mol angegeben.

Methotrexat wird in der Erhaltungstherapie in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen verwendet.

Methotrexat wird allein oder in Kombination mit anderen Antikrebswirkstoffen bei der Behandlung von Brustkrebs -Epidermoid -Krebserkrankungen von Kopf- und Hals -fortgeschrittenen Mykose -Fungoden (Hautlymphom) und Lungenkrebs, insbesondere Plattenepithelzellen und kleinen Zelltypen verwendet. Methotrexat wird auch in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von fortgeschrittenem Stadium verwendet.

Schuppenflechte

Methotrexat ist in der symptomatischen Kontrolle schwerer widerspenstiger Behinderung von Psoriasis angegeben, die nicht angemessen auf andere Formen der Therapie reagiert Aber nur wenn die Diagnose als Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation festgelegt wurde . Es ist wichtig sicherzustellen, dass eine Psoriasis -Flare nicht auf eine nicht diagnostizierte gleichzeitige Erkrankung zurückzuführen ist, die die Immunantworten beeinflusst.

Rheumatoide Arthritis, einschließlich junger rheumatoider Arthritis mit Polyartikularkurs

Methotrexat ist bei der Behandlung von ausgewählten Erwachsenen mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (ACR-Kriterien) oder Kindern mit aktivem polyartikulärem Juvenil-rheumatoider Arthritis mit einer unzureichenden therapeutischen Reaktion auf eine adäquate Studie mit einer adäquaten Therapie (NSAIDS) (NSAIDS) (NSAIDS) (NSAIDS) (NSAIDS) (NSAIDS) (NSAIDS).

Aspirin -NSAIDs und/oder Steroide mit niedriger Dosis können fortgesetzt werden, obwohl die Möglichkeit einer erhöhten Toxizität mit gleichzeitiger Verwendung von NSAIDs einschließlich Salicylates nicht vollständig untersucht wurde. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln .)) Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate. Combined use of methotrexate with gold penicillamine hydroxychloroquine sulfasalazine or cytotoxic agents has not been studied Und may increase the incidence of adverse effects. Rest Und physiotherapy as indicated should be continued.

Dosierung für Rheumatrex

Neoplastische Krankheiten

Die orale Verabreichung in Tablettenform wird häufig bevorzugt, wenn niedrige Dosen verabreicht werden, da die Absorption schnell und wirksame Serumspiegel erhalten.

Choriokarzinom und ähnliche trophoblastische Erkrankungen

Methotrexat wird für einen fünftägigen Kurs oral oder intramuskulär in Dosen von 15 bis 30 mg täglich verabreicht. Solche Kurse werden normalerweise 3- bis 5 -mal wiederholt, wie bei Ruhezeiten von einem oder mehreren Wochen zwischen den Kursen interpackt, bis sich manifestierte toxische Symptome nachlassen. Die Wirksamkeit der Therapie wird normalerweise durch 24 -stündige quantitative Analyse des Harn -Choriongonadotropin (HCG) bewertet, der normalerweise nach dem dritten oder vierten Verlauf zu normalen oder weniger als 50 IE/24 Stunden zurückkehren sollte und normalerweise in 4 bis 6 Wochen eine vollständige Auflösung messbarer Läsionen in 4 bis 6 Wochen folgen. In der Regel wird ein bis zwei Methotrexatkurse nach Normalisierung von HCG empfohlen. Vor jedem Verlauf des Arzneimittels ist eine sorgfältige klinische Bewertung von wesentlicher Bedeutung. Eine zyklische Kombinationstherapie von Methotrexat mit anderen Antitumor -Arzneimitteln wurde als nützlich angegeben.

Da der hydatidiforme Mol den Choriokarzinom -Prophylaktikern vorausgehen kann Chemotherapie mit Methotrexat wurde empfohlen.

Chorioadenoma Destruens gilt als invasive Form des hydatidiformen Maulwurfs. Methotrexat wird in diesen Krankheitszuständen in Dosen verabreicht, ähnlich denen, die für Choriokarzinom empfohlen wurden.

Leukämie

Akute lymphoblastische Leukämie bei pädiatrischen Patienten und jungen Jugendlichen reagiert am meisten auf die heutige Chemotherapie. Bei jungen Erwachsenen und älteren Patienten ist die klinische Remission schwieriger zu erhalten, und ein frühzeitiger Rückfall ist häufiger. Methotrexat allein oder in Kombination mit Steroiden wurde zunächst zur Induktion der Remission in akuten lymphoblastischen Leukämien verwendet. In jüngerer Zeit zeigten sich die Kortikosteroid -Therapie in Kombination mit anderen antileukämischen Arzneimitteln oder in zyklischen Kombinationen mit eingeschlossenen Methotrexat zu schnellen und wirksamen Remissionen. Bei der Induktion Methotrexat in Dosen von 3,3 mg/m² in Kombination mit 60 mg/m² Prednison, die tägliche Remissionen bei 50% der Patienten, die normalerweise innerhalb eines Zeitraums von 4 bis 6 Wochen behandelt wurden, verabreicht wurden. Methotrexat in Kombination mit anderen Wirkstoffen scheint das Arzneimittel der Wahl zur Sicherung der Aufrechterhaltung von medikamenteninduzierten Remissionen zu sein. Wenn die Remission erreicht wird und die unterstützende Versorgung eine allgemeine klinische Verbesserungstherapie erzeugt wird, wird wie folgt eingeleitet: Methotrexat wird 2 -mal wöchentlich entweder durch Mund oder intramuskulär in Gesamtdosen von 30 mg/m² verabreicht. Es wurde auch alle 14 Tage in intravenös von 2,5 mg/kg intravenös verabreicht. Wenn und wenn ein Rückfall auftritt, kann eine Remissionsreinlass normalerweise durch Wiederholung des anfänglichen Induktionsschemas erhalten werden.

Für die Induktion und Erhaltungstherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie wurden eine Vielzahl von Chemotherapie -Therapien verwendet. Der Arzt sollte mit den neuen Fortschritten in der antileukämischen Therapie vertraut sein.

Lymphome

In Burkitts Tumorstadien hat I-II-Methotrexat in einigen Fällen längere Remissionen erzeugt. Die empfohlene Dosierung beträgt 4 bis 8 Tage 10 bis 25 mg/Tag oral. Im Stadium III wird Methotrexat üblicherweise gleichzeitig mit anderen Antitumorwirkstoffen verabreicht. Die Behandlung in allen Stadien besteht in der Regel aus mehreren Kursen des Arzneimittels, das mit 7 bis 10 -tägigen Ruheperioden interpoliert wurde. Lymphosarkome im Stadium III können auf eine kombinierte medikamentöse Therapie mit Methotrexat reagieren, die in Dosen von 0,625 bis 2,5 mg/kg täglich angegeben sind.

Mykose Fungoides (Hautlymphom)

Die Therapie mit Methotrexat als einzelnes Mittel scheint bei bis zu 50% der behandelten Patienten klinische Reaktionen zu erzeugen. Die Dosierung in frühen Stadien beträgt nully 5 bis 50 mg einmal wöchentlich. Die Dosisreduktion oder Beendigung wird durch die Reaktion des Patienten und die hämatologische Überwachung geleitet. Methotrexat wurde auch zweimal wöchentlich in Dosen von 15 bis 37,5 mg bei Patienten verabreicht, die auf die wöchentliche Therapie schlecht reagiert haben.

Schuppenflechte Rheumatoid Arthritis Und Juvenile Rheumatoid Arthritis

Erwachsene rheumatoide Arthritis

Empfohlene Startdosierungspläne

1. Einzeldosen von 7,5 mg einmal wöchentlich.
2. Dividierte orale Dosierungen von 2,5 mg in 12 -Stunden -Intervallen für 3 Dosen, die einmal wöchentlich als Kurs verabreicht wurden

Juvenile rheumatoide Arthritis mit Polyartikulärkurs

Die empfohlene Startdosis beträgt 10 mg/m² einmal wöchentlich.

Für adulte RA oder polyartikuläre JRA-Dosierungen können die Dosierungen allmählich angepasst werden, um eine optimale Reaktion zu erzielen. Begrenzte Erfahrung zeigt einen signifikanten Anstieg der Inzidenz und der Schwere schwerwiegender toxischer Reaktionen, insbesondere der Knochenmarksuppression bei Dosen von mehr als 20 mg/Wochen bei Erwachsenen. Obwohl es Erfahrung mit Dosen von bis zu 30 mg/m²/Woche bei Kindern gibt, gibt es zu wenige veröffentlichte Daten, um zu beurteilen, wie Dosen über 20 mg/m²/Woche das Risiko einer schwerwiegenden Toxizität bei Kindern beeinflussen könnten. Die Erfahrung deuten jedoch darauf hin, dass Kinder, die 20 bis 30 mg/m²/wk erhalten, möglicherweise eine bessere Absorption und weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben, wenn Methotrexat entweder intramuskulär oder subkutan verabreicht wird.

Die therapeutische Reaktion beginnt normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen, und der Patient kann sich noch 12 Wochen oder länger verbessern.

Die optimale Therapiedauer ist unbekannt. Begrenzte Daten aus Langzeitstudien bei Erwachsenen zeigen, dass die anfängliche klinische Verbesserung mindestens zwei Jahre mit fortgesetzter Therapie aufrechterhalten wird. Wenn Methotrexat abgesetzt wird, verschlechtert sich die Arthritis normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen.

Der Patient sollte vollständig über die damit verbundenen Risiken informiert sein und unter ständiger Aufsicht des Arztes stehen. (Sehen Patienteninformationen .)) Assessment of hematologic hepatic renal Und pulmonary function should be made by history physical examination Und laboratory tests before beginning periodically during Und before reinstituting methotrexate therapy. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN .)) Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Und Kontraindikationen .))

Eine wöchentliche Therapie kann mit den Rheumatrex® -Methotrexat -Tabletten USP 2,5 mg -Dosispackungen eingeleitet werden, die Dosen über einen Bereich von 5 mg bis 20 mg ausgelegt sind, die als einzelne wöchentliche Dosis verabreicht werden. Die Dosispakete werden nicht für die Verabreichung von Methotrexat in wöchentlichen Dosen von mehr als 20 mg empfohlen. Alle Zeitpläne sollten ständig auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein. Eine anfängliche Testdosis kann vor dem regulären Dosierungsplan verabreicht werden, um extreme Empfindlichkeit gegenüber nachteiligen Auswirkungen zu erkennen. (Sehen Nebenwirkungen .)) Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Schuppenflechte : Empfohlene Startendosispläne

1. Wöchentliche einzelne orale IM- oder IV -Dosisplan : 10 bis 25 mg pro Woche, bis eine angemessene Reaktion erreicht ist.
2. Geteilter oraler Dosis Zeitplan : 2,5 mg in Intervallen von 12 Stunden für drei Dosen.

Dosierungs in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response; 30 mg/week should not ordinarily be exceeded.

Sobald eine optimale klinische Reaktion erreicht wurde, sollte jeder Dosierungsplan auf die geringstmögliche Menge an Arzneimittel und auf die längst mögliche Ruhezeit reduziert werden.

Die Verwendung von Methotrexat kann die Rückkehr zur herkömmlichen topischen Therapie ermöglichen, die gefördert werden sollte.

Handhabung und Entsorgung

Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Antikrebsmedikamenten sollten berücksichtigt werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht. ^1-5 Es besteht keine allgemeine Vereinbarung darüber, dass alle in den Richtlinien empfohlenen Verfahren erforderlich oder angemessen sind.

Wie geliefert

Oral

Beschreibung

Methotrexat -Tabletten USP enthält eine Menge Methotrexat -Natrium, die 2,5 mg Methotrexat entsprechen und runde konvexe gelbe Tabletten in der Hälfte einer Seite mit m über dem Punktestand und 1 unten sind.

Rheumatrex® -Methotrexat -Tabletten USP 2,5 mg Dosispackungen - (jedes Tablet entspricht 2,5 mg Methotrexat)

NDC 67253-580-42-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils zwei 2,5 mg Tabletten, d. H. 5 mg pro Woche.

NDC 67253-580-43-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils drei 2,5 mg Tabletten, d. H. 7,5 mg pro Woche.

NDC 67253-580-44-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils vier 2,5 mg Tabletten, d. H. 10 mg pro Woche.

NDC 67253-580-45-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils fünf 2,5 mg Tabletten, d. H. 12,5 mg pro Woche.

NDC 67253-580-46-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosispaket-4 Karten mit jeweils sechs 2,5 mg Tabletten, d. H. 15 mg pro Woche.

NDC 67253-580-47-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils sieben 2,5 mg Tabletten, d. H. 17,5 mg pro Woche.

NDC 67253-580-48-Rheumatrex®-Methotrexat-Tabletten USP-Dosis-Pack-4 Karten mit jeweils acht 2,5 mg Tabletten, d. H. 20 mg pro Woche.

Symbicort 80-4,5 MCG Inhalator

Lagern Sie bei 68 ° -77 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Vor Licht schützen.

Referenzen

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5. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin zum Umgang mit zytotoxischen und gefährlichen Medikamenten. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 1033-1049.

Hergestellt für: Dava Pharmaceuticals Inc. Fort Lee NJ 07024 USA. Von: Excella Gmbh Feucht Deutschland. Rev. 09/10

Nebenwirkungen for Rheumatrex

Im Allgemeinen hängen die Inzidenz und Schwere der akuten Nebenwirkungen mit der Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung zusammen. Die schwerwiegendsten Reaktionen werden oben unter Organsystemtoxizität im Vorsorgeabschnitt erörtert. Dieser Abschnitt sollte auch bei der Suche nach Informationen zu unerwünschten Reaktionen mit Methotrexat konsultiert werden.

Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen gehören Ulcerosa -Stomatitis -Leukopenie -Übelkeit und Bauchbelastung. Andere häufig berichtete nachteilige Auswirkungen sind Unfälle unangemessener Müdigkeit und Fieberschwindigkeit und eine verminderte Infektionsresistenz. Weitere nachteilige Reaktionen, die mit Methotrexat gemeldet wurden, werden nachstehend durch Organsystem aufgeführt. In der onkologischen Umgebung werden eine gleichzeitige Behandlung und die zugrunde liegende Erkrankung eine spezifische Zuordnung einer Reaktion auf Methotrexat erschweren.

Verdauungssystem: Gingivitis Pharyngitis Stomatitis Anorexie Übelkeit Erbrechen Durchfall Hämatemese Melena Magen -Darm -Ulzeration und Blutungsentitis Pankreatitis.

Blut- und Lymphsystemstörungen: unterdrückte Hämatopoese, die eine aplastische Anämie -Panzytopenie -Leukopenie verursacht Neutropenie Und/or thrombocytopenia lymphadenopathy Und lymphoproliferative disorders (including reversible). Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

Herz -Kreislauf: Perikarditis -Perikard -Erguss -Hypotonie und thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose zerebrale Thrombose tiefe Venenthrombose Retinalvenen -Thrombose -Thromboplebitis und pulmonales Embolus).

Zentralnervensystem: Kopfschmerzens drowsiness blurred vision transient blindness speech impairment including dysarthria Und aphasia hemiparesis paresis Und convulsions have also occurred following administration of methotrexate. Following low doses there have been occasional reports of transient subtle cognitive dysfunction mood alteration unusual cranial sensations leukoencephalopathy or encephalopathy.

Hepatobile: Störungen Hepatotoxizität Akute Hepatitis chronische Fibrose und Zirrhoseabnahme der Serumalbumin -Leberenzymerhöhungen.

Infektion: Es gab Fallberichte über tödliche opportunistische Infektionen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie für neoplastische und nicht neoplastische Erkrankungen erhielten. Pneumocystis carinii Pneumonie war die häufigste opportunistische Infektion. Es gab auch Berichte über Infektionen Pneumonie Sepsis Nokardiose Histoplasmose Cryptococose Herpes Zoster H. simplex Hepatitis und disseminierte H. simplex.

Muskuloskelettales System: Spannungsfraktur.

Ophthalmic: Konjunktivitis schwerwiegende visuelle Veränderungen der unbekannten Ätiologie.

Lungensystem: Atemfibrose -Atemversagen interstitielle Pneumonitis; Es wurden Todesfälle berichtet, und gelegentlich ist chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen aufgetreten.

Haut: erythematöse Hautausschläge Pruritus Urticaria Photoemsitivität Pigmentarte Veränderungen Alopecia Ecchymose Telangiektasie Akne Furunculosis Erythem multiforme toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson-Syndrom Haut Nekrose Haut Ulceration und Peelungssematitis.

Urogenitalsystem: schwere Nephropathie oder Nierenversagen Azotämie Zystitis -Hämaturie; defekte Oogenese oder Spermatogenese transiente Oligospermie Menstruationsfunktionsstörung Vaginalausfluss und Gynäkomastie; Unfruchtbarkeit Abtreibung Fetale Defekte.

Andere seltenere Reaktionen im Zusammenhang mit Methotrexat oder der Verwendung von Methotrexat wie Knotenvaskulitis Arthralgia/Myalgia -Verlust von Libido/ Impotenz Diabetes -Osteoporose plötzliche todverkehrbare Lymphome Tumor -Lyse -Syndrom -Weichgewebe -Nekrose und Osteonekrose. Anaphylaktoidreaktionen wurden berichtet.

Unerwünschte Reaktionen in doppelblinden rheumatoiden Arthritis-Studien

Die ungefähren Inzidenzen von Methotrexat (dh Placebo-Rate subtrahiert) Nebenwirkungen in 12 bis 18 Wochen Doppelblindstudien von Patienten (n = 128) mit rheumatoider Arthritis, die mit niedrig dosis oralem (NULL,5 bis 15 mg/Woche) behandelt werden, werden nachstehend aufgeführt. Praktisch alle dieser Patienten waren gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosierungen von Kortikosteroiden ein. Die hepatische Histologie wurde in diesen Kurzzeitstudien nicht untersucht. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Inzidenz von mehr als 10%: Erhöhte Leberfunktionstests 15% Übelkeit/Erbrechen 10%.

Inzidenz 3% bis 10%: Stomatitis -Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl von weniger als 100000/mm³).

Inzidenz 1% bis 3%: Rash/Pruritus/Dermatitis Diarrhea Alopecia Leucopenie (WBC weniger als 3000/mm³) Panzytopenie Schwindel.

Zwei andere kontrollierte Studien mit Patienten (n = 680) mit rheumatoider Arthritis bei oralen Dosen von 7,5 mg - 15 mg/Wochen zeigten eine Inzidenz einer interstitiellen Pneumonitis von 1%. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Andere weniger häufige Reaktionen umfassten verringerte Hämatokrit -Kopfschmerzen obere Atemwege -Infektion Anorexie Arthralgias Brustschmerzen Husten Dysurie Augenbeschwerde Epistaxis Fever Infektion schwitzen Tinnitus und vaginaler Ausfluss.

Nebenwirkungen bei der Psoriasis

Bei Patienten mit Psoriasis gibt es keine kürzlich placebokontrollierten Studien. Es gibt zwei Literaturberichte (Roenigk 1969 und NYFORs 1978), die große Serien (N = 204 248) von Psoriasis -Patienten beschreiben, die mit Methotrexat behandelt wurden. Die Dosierungen lagen um bis zu 25 mg pro Woche und die Behandlung wurde bis zu vier Jahre lang verabreicht. Mit Ausnahme der Alopezie -Photosensitivität und des Verbrennens von Hautläsionen (jeweils 3% bis 10%) waren die nachteiligen Reaktionsraten in diesen Berichten denen in den Studien zur rheumatoiden Arthritis sehr ähnlich. Selten schmerzhafte Plaque -Erosionen können auftreten.

Nebenwirkungen in JRA -Studien

Die ungefähren Inzidenzen von unerwünschten Reaktionen bei pädiatrischen Patienten mit JRA, die mit oralen wöchentlichen Dosen von Methotrexat (5 bis 20 mg/m²/WK oder 0,1 bis 0,65 mg/kg/wK) behandelt wurden, waren wie folgt (praktisch alle Patienten erhielten, und einige lieferte Löschfunktionen, und einige lieferte laudliche, korteroidale Anti-Inflationsfunktionen). Tests 14%; Magen -Darm -Reaktionen (z. B. Übelkeit erbrechen Durchfall) 11%; Stomatitis 2%; Leukopenie 2%; Kopfschmerzen 1,2%; Alopezie 0,5%; Schwindel 0,2%; und Ausschlag 0,2%. Obwohl es Erfahrung mit einer Dosierung von bis zu 30 mg/m²/wk in JRA gibt, sind die veröffentlichten Daten für Dosen über 20 mg/m²/Woche zu begrenzt, um zuverlässige Schätzungen der nachteiligen Reaktionsraten zu liefern.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Rheumatrex

Es wurde berichtet, dass eine gleichzeitige Verabreichung einiger NSAIDs mit hoher Dosis -Methotrexat -Therapie die Serummethotrexatspiegel erhöht und verlängert, was zu Todesfällen durch schwere hämatologische und gastrointestinale Toxizität führt.

Vorsicht sollte verwendet werden, wenn NSAIDs und Salicylate gleichzeitig mit niedrigeren Methotrexatdosen verabreicht werden. Es wurde berichtet, dass diese Medikamente die tubuläre Sekretion von Methotrexat in einem Tiermodell verringern und ihre Toxizität verbessern können.

Trotz der potenziellen Wechselwirkungenstudien mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis haben normalerweise die gleichzeitige Verwendung konstanter Dosierungsregime von NSAIDs ohne offensichtliche Probleme einbezogen. Es sollte jedoch geschätzt werden, dass die bei rheumatoiden Arthritis verwendeten Dosen (NULL,5 bis 20 mg/Woche) etwas niedriger sind als die bei Psoriasis verwendeten größeren Dosen zu einer unerwarteten Toxizität.

Methotrexat ist teilweise an Serumalbumin gebunden, und die Toxizität kann aufgrund der Verschiebung durch bestimmte Arzneimittel wie Salicylate Phenylbutazon -Phenytoin und Sulfonamide erhöht werden. Der röhrenförmige Nierentransport wird ebenfalls durch Probenecid verringert; Die Verwendung von Methotrexat mit diesem Medikament sollte sorgfältig überwacht werden.

Oral antibiotics such as tetracycline chloramphenicol Und nonabsorbable broad spectrum antibiotics may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora Und suppressing metabolism of the drug by bacteria.

Penicilline können die Nierenfreiheit von Methotrexat verringern; Mit Methotrexat wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität beobachtet. Die Verwendung von Methotrexat mit Penicillins sollte sorgfältig überwacht werden.

Das Potenzial für eine erhöhte Hepatotoxizität, wenn Methotrexat mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen verabreicht wird, wurde nicht bewertet. Hepatotoxizität wurde jedoch in solchen Fällen gemeldet. Daher sollten Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit Methotrexat und anderen potenziellen Hepatotoxinen (EG Azathioprin -Retinoiden Sulfasalazin) erhalten, eng auf ein mögliches erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität überwacht werden.

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern; Die Theophyllinspiegel sollten bei gleichzeitiger Verwendung mit Methotrexat überwacht werden.

Bestimmte Nebenwirkungen wie Mundgeschäfte können durch Folatgänzung mit Methotrexat reduziert werden.

Trimethoprim/sulfa-methoxazol wurde selten berichtet, dass Patienten bei Patienten, die Methotrexat erhalten, wahrscheinlich durch einen additiven Antiflat-Effekt erhalten.

Warnungen für Rheumatrex

Sehen Warnungen mit Kartons .

Methotrexatformulierungen und Verdünnungsmittel, die Konservierungsmittel enthalten, dürfen nicht für die intrathekale oder hohe Dosis -Methotrexat -Therapie verwendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen für Rheumatrex

Allgemein

Methotrexat hat das Potenzial für schwerwiegende Toxizität. (Sehen Warnungen mit Kartons .)) Toxic effects may be related in frequency Und severity to dose or frequency of administration but have been seen at all doses. Because they can occur at any time during therapy it is necessary to follow patients on methotrexate closely. Most adverse reactions are reversible if detected early. When such reactions do occur the drug should be reduced in dosage or discontinued Und appropriate corrective measures should be taken. If necessary this could include the use of leucovorin calcium Und/or acute intermittent hemodialysis with a high-flux dialyzer. (Sehen Überdosierung .)) If methotrexate therapy is reinstituted it should be carried out with caution with adequate consideration of further need for the drug Und with increased alertness as to possible recurrence of toxicity.

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund einer verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie verringerten Folatspeicher in dieser Population sollten relativ niedrige Dosen berücksichtigt werden, und diese Patienten sollten genau auf frühe Anzeichen einer Toxizität überwacht werden.

Labortests

Patienten, die sich einer Methotrexat -Therapie unterziehen, sollten eng überwacht werden, damit toxische Wirkungen unverzüglich nachgewiesen werden. Die Basisbewertung sollte a enthalten Vollständige Blutzahl Mit Differential- und Thrombozytenzählungen zählen Leberenzyme Nierenfunktionstests und eine Röntgenaufnahme der Brust. Während der Therapie der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis -Überwachung dieser Parameter wird empfohlen: Hämatologie mindestens monatliche Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate. Eine häufigere Überwachung wird normalerweise während der antineoplastischen Therapie angezeigt. Bei anfänglichen oder sich ändernden Dosen oder in Perioden mit erhöhtem Risiko für erhöhte Methotrexatblutspiegel (z. B. Dehydration) kann auch eine häufigere Überwachung angezeigt werden.

Transiente Leberfunktionstestanomalien werden nach der Verabreichung von Methotrexat häufig beobachtet und verursachen normalerweise keine Veränderung der Methotrexat -Therapie. Persistente Anomalien für Leberfunktionstests und/oder Depression von Serumalbumin können Indikatoren für eine schwerwiegende Lebertoxizität sein und eine Bewertung erfordern. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Organsystemtoxizität Hepatisch .))

Für Patienten mit Psoriasis wurde keine Beziehung zwischen abnormalen Leberfunktionstests und Fibrose oder Zirrhose der Leber festgestellt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können das Erscheinungsbild einer Fibrose oder Zirrhose in der rheumatoiden Arthritis -Population vorausgehen.

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn eine durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankung vermutet wird, insbesondere wenn Grundlinienmessungen verfügbar sind.

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es gibt keine kontrollierten menschlichen Daten über das Risiko einer Neoplasie mit Methotrexat. Methotrexat wurde in einer Reihe von Tierstudien für krebserregendes Potential mit nicht schlüssigen Ergebnissen bewertet. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen somatischen Zellen und menschlichen Knochenmarkzellen verursacht, bleibt die klinische Signifikanz ungewiss. Nicht-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat berichtet. Es gab jedoch Fälle eines malignen Lymphoms, das während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftrat, die sich nach dem Entzug von Methotrexat vollständig zurückgezogen haben, ohne eine aktive Anti-Lymphom-Behandlung zu erfordern. Die Vorteile sollten gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden, bevor Methotrexat allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten insbesondere bei pädiatrischen Patienten oder jungen Erwachsenen verwendet werden. Methotrexat verursacht Embryotoxizitätsabtreibung und fetale Defekte beim Menschen. Es wurde auch berichtet, dass es eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeits -Oligospermie und der Menstruationsfunktionsstörung beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie verursacht.

Schwangerschaft

Schuppenflechte Und rheumatoid Arthritis: Methotrexate is in Schwangerschaft Category X. Sehen Kontraindikationen .

Pflegemütter

Sehen Kontraindikationen .

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nur bei der Krebschemotherapie und bei der polyartikulären Juvenile-Rheumatoid-Arthritis festgelegt.

Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Verwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (dh Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit JRA zeigten eine Sicherheit, die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoiden Arthritis beobachteten Sicherheit vergleichbar war. (Sehen Klinische Pharmakologie Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung .))

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren, um festzustellen, ob sie unterschiedlich von jüngeren Probanden reagieren. Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis für einen älteren Patienten vorsichtig sein, um die größere Häufigkeit einer verminderten Leber- und Nierenfunktion verringert zu werden, die die Folatspeicher begleitete, die eine gleichzeitige Erkrankung oder eine andere medikamentöse Therapie (dh die Nierenfunktion Methotrexat- oder Folat -Metabolismus) in dieser Population beeinträchtigen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Da der Rückgang der Nierenfunktion mit zunehmendem Anstieg der unerwünschten Ereignisse verbunden sein kann und die Messungen von Serumkreatinin die Nierenfunktion in älteren Menschen über genauere Methoden (dh Kreatin -Clearance) abschätzen können. Serum -Methotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten genau auf frühe Anzeichen von Leberknochenmark und Nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte Toxizitäten durch Folatgänzung verringert werden. Nach dem Markterfahrung legt nahe, dass das Auftreten einer Thrombozytopenie und Pneumonitis von Knochenmarksmark mit dem Alter zunehmen kann. Sehen Warnungen mit Kartons Und Nebenwirkungen .

Organsystemtoxizität

Magen -Darm

Wenn Erbrechen von Durchfall oder Stomatitis auftritt, die zu einer Dehydration führen können, sollte Methotrexat bis zur Erholung abgesetzt werden. Methotrexat sollte in Gegenwart einer Peptika -Ulkuserkrankung oder Colitis ulcerosa mit extremer Vorsicht eingesetzt werden.

Hämatologisch

Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und eine aplastische Anämie -Panzytopenie -Leukopenie -Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit Malignität und bereits bestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte das Medikament bei überhaupt mit Vorsicht verwendet werden. In kontrollierten klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis (n = 128) Leukopenie (WBC <3000/mm³) was seen in 2 patients thrombocytopenia (platelets < 100000/mm³) in 6 patients Und pancytopenia in 2 patients.

Bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis sollten Methotrexat sofort gestoppt werden, wenn ein signifikanter Rückgang der Blutzahlen vorliegt. Bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen sollte Methotrexat nur fortgesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression erfordert. Patienten mit tiefgreifender Granulozytopenie und Fieber sollten sofort bewertet werden und benötigen normalerweise eine parenterale Antibiotikatherapie mit breitem Spektrum.

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Hepatisch

Methotrexat hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität ist potenziell tödlich; Es ist im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (im Allgemeinen zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1,5 Gramm aufgetreten. In Studien an psoriatischen Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der gesamten kumulativen Dosis zu sein und durch Alkoholismus verstärkt zu werden Fettleibigkeit Diabetes und fortgeschrittenes Alter. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt; Die Progressionsrate und die Reversibilität von Läsionen sind nicht bekannt. Besondere Vorsicht wird in Gegenwart bereits bestehender Leberschäden oder beeinträchtigter Leberfunktion angezeigt.

In Psoriasis -Leberfunktionstests, einschließlich Serumalbumin, sollte regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch angesichts der Entwicklung von Fibrose oder Zirrhose oft normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachweisbar sein. Die übliche Empfehlung lautet, eine Leberbiopsie bei 1) Pretherapie oder kurz nach Beginn der Therapie (2 - 4 Monate) 2) nach jedem zusätzlichen 1,0 bis 1,5 Gramm eine kumulative Dosis von 1,5 Gramm und 3) zu erhalten. Mäßige Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum Absetzen des Arzneimittels; Leichte Fibrose deutet normalerweise in 6 Monaten auf eine wiederholte Biopsie hin. Milder histologische Befunde wie Fettveränderungen und niedrig Grad -Portalentzündungen sind eine relativ häufige Pretherapie. Obwohl diese milden Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Methotrexat -Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Medikament mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei rheumatoider Arthritis wurde bei der ersten Anwendung von Methotrexat und Therapiedauer als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet. Andere Risikofaktoren, die denen bei Psoriasis ähneln, können bei rheumatoider Arthritis vorhanden sein, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können in dieser Population das Erscheinungsbild von Fibrose oder Zirrhose vorausgehen. Es gibt eine kombinierte Erfahrung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1,5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (NULL,1%) Fall von Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose wurden 60 als mild eingestuft. Der Reticulinfleck ist empfindlicher für die frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese Zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob noch längere Nutzung diese Risiken erhöht.

Leberfunktionstests sollten zu Studienbeginn und in Intervallen von 4 bis 8 Wochen bei Patienten durchgeführt werden, die Methotrexat für rheumatoide Arthritis erhalten. Die Leberbiopsie vor der Behandlung sollte für Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum anhaltend abnormale Basisleberfunktionstestwerte oder chronische Hepatitis B oder C -Infektion durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende Leberfunktionstestanomalien vorhanden sind oder das Serumalbumin unter dem normalen Bereich abnimmt (bei der Einstellung von gut kontrollierter rheumatoider Arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen aufweisen (Roenigk -Klassen I II IIIa) können Methotrexat fortgesetzt und der Patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Methotrexat sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests aufweist und die Leberbiopsie oder bei Patienten, deren Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (Roenigk Grad IIIB oder IV), ablehnt.

Infektions- oder immunologische Zustände

Methotrexat sollte in Gegenwart einer aktiven Infektion mit extremer Vorsicht verwendet werden, und wird bei Patienten mit offenkundigen oder laborischen Hinweisen auf Immunschwäche -Syndrome normalerweise kontraindiziert. Die Immunisierung kann bei der Methotrexat -Therapie unwirksam sein. Die Immunisierung mit lebenden Virenimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte Vaccinia -Infektionen nach Pockenimpfung bei Patienten, die eine Methotrexat -Therapie erhielten.

Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis Carinii Pneumonia, können bei der Methotrexat -Therapie auftreten. Wenn ein Patient Lungensymptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis Carinii -Pneumonie berücksichtigt werden.

Lungen

Lungen symptoms (especially a dry nonproductive cough) or a nonspecific pneumonitis occurring during methotrexate therapy may be indicative of a potentially dangerous lesion Und require interruption of treatment Und careful investigation. Although clinically variable the typical patient with methotrexate induced lung disease presents with fever cough dyspnea hypoxemia Und an infiltrate on chest Xray; infection (including pneumonia) needs to be excluded. This lesion can occur at all dosages.

Nieren

Methotrexat kann Nierenschäden verursachen, die zu einer Beschädigung führen können Akutes Nierenversagen . Die Nephrotoxizität ist hauptsächlich auf die Ausfällung von Methotrexat und 7-Hydroxymethotrexat in den Nieren-Tubuli zurückzuführen. Die Nierenfunktion einschließlich angemessener Hydratations -Urinalkalinisierung und Messung von Serummethotrexat- und Kreatininspiegeln ist für eine sichere Verabreichung von wesentlicher Bedeutung.

Haut

Bei Kindern und Erwachsenen wurde innerhalb von Tagen nach der Verabreichung von tödlich fataler dermatologischer Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse Stevens-Johnson-Syndrom Exfoliative Dermatitis-Hautnekrose und Erythem-Multiforme, berichtet. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen Zwischen- oder hohen Methotrexat-Dosen bei Patienten mit neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen festgestellt.

Andere Vorsichtsmaßnahmen

Methotrexat sollte in Gegenwart einer Schwäche mit äußerster Vorsicht verwendet werden.

Methotrexat verläuft langsam aus dem dritten Raumabteil (z. B. Pleura -Ergüsse oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten terminalen Plasma-Halbwertszeit und einer unerwarteten Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Ansammlungen des dritten Raums ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und Plasma -Methotrexatspiegel zu überwachen.

Läsionen der Psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletten Strahlung verschlimmert werden. Strahlungsdermatitis und Sonnenbrand können durch die Verwendung von Methotrexat zurückgerufen werden.

Überdosis Information for Rheumatrex

Leukovorin ist angezeigt, um die Toxizität zu verringern und der Wirkung von versehentlich verabreichten Überdosen von Methotrexat entgegenzuwirken. Die Verabreichung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich beginnen. Wenn das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Leukovorin -Initiierung die Wirksamkeit von Leukovorin bei der Begegnungsentoxizität erhöht. Die Überwachung der Serum -Methotrexat -Konzentration ist für die Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit Leukovorin von wesentlicher Bedeutung.

Bei massiven Überdosierungshydratation und Harnalkalinisierung können erforderlich sein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder deren Metaboliten in den Nieren -Tubuli zu verhindern. Im Allgemeinen wurde gezeigt, dass weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse die Methotrexat -Eliminierung verbessern. Ein wirksamer Clearance von Methotrexat wurde jedoch mit akuter intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines Hochflux-Dialyzer berichtet (Wall SM et al.

Bei der Nachkriegserfahrung ist Überdosierung mit Methotrexat im Allgemeinen bei oraler und intrathekaler Verabreichung aufgetreten, obwohl auch intravenöse und intramuskuläre Überdosis berichtet wurden.

Berichte über orale Überdosierungen weisen häufig an eine zufällige tägliche Verabreichung anstelle von wöchentlichen (einzelne oder geteilte Dosen) hin. Zu den Symptomen, die üblicherweise nach oraler Überdosierung berichteten, gehören diese Symptome und Anzeichen bei pharmakologischen Dosen, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktion. Zum Beispiel Leukopenie -Thrombozytopenie -Anämie Panzytopenie Knochenmarksuppression Mukositis Stomatitis Oral Ulzeration Übelkeit Erbrechen gastrointestinaler Ulzerations -Magen -Darm -Blutungen. In einigen Fällen wurden keine Symptome gemeldet. Nach Überdosierung gab es Berichte über den Tod. In diesen Fällen wurden auch Ereignisse wie Sepsis oder septisches Schockversagen und aplastische Anämie berichtet.

Kontraindikationen for Rheumatrex

Methotrexat kann fetale Tod oder teratogene Wirkungen verursachen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht wird. Methotrexat ist bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis kontraindiziert und sollte bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus überwiegt. Frauen mit gebärfähigen Potenzial sollten erst mit Methotrexat begonnen werden, wenn die Schwangerschaft ausgeschlossen ist und das schwerwiegende Risiko für den Fötus vollständig beraten lassen sollte (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) Sollten sie während der Behandlung schwanger werden. Die Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn der beiden Partner Methotrexat erhält. während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten. (Sehen Warnungen mit Kartons .))

Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen von Methotrexat bei stebenden Säuglingen ist es bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit alkoholischer Lebererkrankung oder einer anderen chronischen Lebererkrankung sollten kein Methotrexat erhalten.

Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis, die offenkundige oder Laborbeweise für Immunschwächesyndrome haben, sollten kein Methotrexat erhalten.

Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis, die bereits vorhandene Blutdykrasien wie Knochenmarkhypoplasie -Leukopenie -Thrombozytopenie oder signifikante Anämie aufweisen, sollten kein Methotrexat erhalten.

Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Methotrexat sollten das Medikament nicht erhalten.

Klinische Pharmakologie for Rheumatrex

Methotrexat hemmt die Dihydrofolsäure -Reduktase. Dihydrofolate müssen durch dieses Enzym auf Tetrahydrofolate reduziert werden, bevor sie als Träger von Ein-Kohlenstoff-Gruppen in der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylat verwendet werden können. Daher stört Methotrexat die Reparatur der DNA -Synthese und die zelluläre Replikation. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen Knochenmark -fetale Zellen bukkal und Darmschleimhaut und Zellen der Harnblase sind im Allgemeinen empfindlicher gegenüber dieser Wirkung von Methotrexat. Wenn die zelluläre Proliferation in malignen Geweben größer ist als in den meisten normalen Geweben, kann Methotrexat das bösartige Wachstum ohne irreversible Schäden an normalen Geweben beeinträchtigen.

Der Wirkungsmechanismus bei rheumatoider Arthritis ist unbekannt; Es kann die Immunfunktion beeinflussen. Zwei Berichte beschreiben in vitro Die Methotrexat -Hemmung der DNA -Vorläuferaufnahme durch stimulierte mononukleäre Zellen und eine andere beschreibt bei einer partialen Korrektur der tierischen Polyarthritis durch Methotrexat der Hyporesponsivität von Milzzellen und unterdrückter IL 2 -Produktion. Andere Labors konnten jedoch keine ähnlichen Effekte nachweisen. Die Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die Immunaktivität und ihre Beziehung zur rheumatoiden Immunopathogenese erwartet weitere Studien.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis -Wirkungen von Methotrexat auf Gelenkschwellung und Empfindlichkeit können bereits 3 bis 6 Wochen gesehen werden. Obwohl Methotrexat eindeutig die Symptome einer Entzündung (Schmerzschwellungssteifigkeit) verbessert, gibt es keine Hinweise darauf, dass es eine Remission von rheumatoider Arthritis induziert, und es wurde auch eine vorteilhafte Wirkung auf Knochenerosionen und andere radiologische Veränderungen nachgewiesen, die zu Funktionen und Deformität des Gelenks führen.

Die meisten Studien mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind relativ kurzfristig (3 bis 6 Monate). Begrenzte Daten aus Langzeitstudien zeigen, dass eine anfängliche klinische Verbesserung mindestens zwei Jahre mit fortgesetzter Therapie beibehalten wird.

Bei Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen in der Haut über die normale Haut stark erhöht. Diese Differenz in der Proliferationsraten ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Kontrolle des Psoriasis -Prozesses.

In a 6-month double-blind placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (mean age 10.1 years; age range 2.5 to 18 years mean duration of disease 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone methotrexate given weekly at an oral dose of 10 mg/m² provided significant clinical Verbesserung im Vergleich zu Placebo, gemessen entweder durch die globale Bewertung des Arztes oder durch einen Patientenverbund (25% Reduktion des Artikels-Severity-Scores sowie eine Verbesserung der globalen Beurteilung der Krankheiten der Krankheiten). Über zwei Drittel der Patienten in dieser Studie wurde in dieser Untergruppe, die in dieser Studie mit 10 mg/m²/wK-Methotrax in dieser Studie mit 10 MG/Mio/WK-Methotraxate mit 10 MG/Mio/WK/Mio/WK/Mio/WK-Methotrasing behandelt wurde. Die überwiegende Mehrheit der verbleibenden Patienten hatte eine systemische JRA. Alle Patienten reagierten nicht auf NSAIDs; Ungefähr aufThird verwendeten Kortikosteroide mit niedriger Dosis. Das wöchentliche Methotrexat bei einer Dosis von 5 mg/m² war in dieser Studie nicht signifikant effektiver als Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Erwachsenen scheint die orale Absorption dosisabhängig zu sein. Spitzen -Serumspiegel werden innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei Dosen von 30 mg/m² oder weniger Methotrexat ist im Allgemeinen gut mit einer mittleren Bioverfügbarkeit von etwa 60%absorbiert. Die Absorption von Dosen von mehr als 80 mg/m² ist möglicherweise aufgrund eines Sättigungseffekts signifikant geringer.

Bei leukämischen pädiatrischen Patienten scheint auch die orale Absorption von Methotrexat dosisabhängig zu sein, und es wurde berichtet, dass sie stark variieren (23% bis 95%). Es wurde ein zwanzigfacher Unterschied zwischen den höchsten und niedrigsten Peakspiegeln (CMAX: 0,11 bis 2,3 mikromolar nach einer Dosis von 20 mg/m²) berichtet. Eine signifikante interindividuelle Variabilität wurde auch zeitlich bis zur Spitzenkonzentration (TMAX: 0,67 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 15 mg/m²) und einem Bruch der absorbierten Dosis festgestellt. Es wurde berichtet, dass die Absorption von Dosen von mehr als 40 mg/m² signifikant geringer ist als die von niedrigeren Dosen. Es wurde gezeigt, dass Lebensmittel die Absorption verzögern und die Spitzenkonzentration verringern. Methotrexat wird im Allgemeinen vollständig von parenteralen Injektionswegen absorbiert. Nach intramuskulärer Injektion treten die Peak -Serumkonzentrationen in 30 bis 60 Minuten auf. Wie bei leukämischen pädiatrischen Patienten wurde bei pädiatrischen Patienten mit JRA eine breite interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methotrexat berichtet. Nach oraler Verabreichung von Methotrexat in Dosen von 6,4 bis 11,2 mg/m²/Woche bei pädiatrischen Patienten mit JRA -mittleren Serumkonzentrationen waren 0,59 mikromolar (Bereich 0,03 bis 1,40) bei 1 Stunde 0,44 mikromolar (Bereich 0,01 bis 1,00) nach 2 Stunden und 0,29 mikromolar (Bereich 0,06 bis 0,58). Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat für akute lymphozytische Leukämie (NULL,3 bis 30 mg/m²) oder für JRA (NULL,75 bis 26,2 mg/m²) erhalten, wurde berichtet, dass die terminale Halbwertszeit zwischen 0,7 bis 5,8 Stunden oder 0,9 bis 2,3 Stunden liegt.

Verteilung

Nach der intravenösen Verabreichung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ungefähr 0,18 l/kg (18% des Körpergewichts) und das stationäre Verteilungsvolumen von ungefähr 0,4 bis 0,8 l/kg (40% bis 80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um einen aktiven Transport zwischen Zellmembranen mit einem einzelnen Trägervermittlungsverfahren. Bei Serumkonzentrationen wird mehr als 100 mikromolare passive Diffusion zu einem Hauptweg, mit dem wirksame intrazelluläre Konzentrationen erreicht werden können. Das Methotrexat im Serum beträgt ungefähr 50% Protein gebunden. Laborstudien zeigen, dass es durch verschiedene Verbindungen, einschließlich Sulfonamides Salicylates Tetracyclines Chloramphenicol und Phenytoin, aus Plasmaalbumin vertrieben werden kann.

Methotrexat durchdringt weder die Blut-Cerebrospinal-Flüssigkeitsbarriere in therapeutischen Mengen, wenn sie oral oder parentural verabreicht werden. Hohe CSF -Konzentrationen des Arzneimittels können durch intrathekale Verabreichung erreicht werden.

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Bei Hunden waren die Synovialflüssigkeitskonzentrationen nach oraler Dosierung in entzündeten als nicht aufgezeichnete Gelenke höher. Obwohl Salicylate diese Penetration nicht beeinträchtigten, verringerte die Prednisonbehandlung die Penetration in entzündete Gelenke auf den Niveau der normalen Gelenke.

Stoffwechsel

Nach Absorption wird Methotrexat hepatischer und intrazellulärer Metabolismus zu polyglutamierten Formen durchgesetzt, die durch Hydrolase -Enzyme wieder in Methotrexat umgewandelt werden können. Diese Polyglutamate wirken als Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsynthetase. Kleine Mengen an Methotrexat -Polyglutamaten können über längere Zeiträume in Geweben verbleiben. Die Retention und die längere Wirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen verschiedenen Zellengeweben und Tumoren. Eine geringe Menge an Stoffwechsel auf 7-Hydroxymethotrexat kann bei häufig verschriebenen Dosen auftreten. Die Akkumulation dieses Metaboliten kann bei den in osteogenen Sarkom verwendeten hohen Dosen signifikant werden. Die wässrige Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat ist 3 bis 5-fach niedriger als die Elternverbindung. Methotrexat wird nach oraler Verabreichung teilweise durch Darmflora metabolisiert.

Halbwertszeit

Die für Methotrexat gemeldete terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr drei bis zehn Stunden bei Patienten, die eine Behandlung bei Psoriasis oder rheumatoider Arthritis oder eine antineoplastische Therapie mit niedriger Dosis erhalten (weniger als 30 mg/m²). Bei Patienten, die hohe Methotrexat-Dosen erhalten, beträgt die terminale Halbwertszeit acht bis 15 Stunden.

Ausscheidung

Nieren excretion is the primary route of elimination Und is dependent upon dosage Und route of administration. With IV administration 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed.

Nieren excretion occurs by glomerular filtration Und active tubular secretion. Nonlinear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 Und 30 mg. Impaired renal function as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance Und endogenous creatinine clearance.

Die Methotrexat -Clearance -Raten variieren stark und werden bei höheren Dosen im Allgemeinen verringert. Eine verzögerte Arzneimittelfreiheit wurde als einer der Hauptfaktoren identifiziert, die für die Methotrexat -Toxizität verantwortlich sind. Es wurde postuliert, dass die Toxizität von Methotrexat für normale Gewebe eher von der Dauer der Exposition gegenüber dem Arzneimittel abhängt als der erreichte Spitzenniveau. Wenn ein Patient aufgrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion eine verzögerte Arzneimittelelimination hat, kann ein dritter Raumzug oder andere Ursachen von Methotrexat -Serumkonzentrationen für längere Perioden erhöht bleiben.

Das Toxizitätspotential aus hohen Dosisregimen oder verzögerte Ausscheidungen wird durch Verabreichung von Leukovorin -Calcium während der endgültigen Phase der Methotrexat -Plasma -Eliminierung verringert. Die pharmakokinetische Überwachung der Methotrexat -Serumkonzentrationen kann dazu beitragen, die Patienten mit hohem Risiko für die Methotrexat -Toxizität zu identifizieren und die ordnungsgemäße Anpassung der Leukovorin -Dosierung zu unterstützen. Die Richtlinien zur Überwachung der Serummethotrexatspiegel und zur Anpassung der Leukovorin -Dosierung, um das Risiko einer Methotrexat -Toxizität zu verringern, sind nachstehend in Dosierung und Verabreichung vorgelegt.

Methotrexat wurde in menschlicher Muttermilch nachgewiesen. Das mit der höchste erreichte Verhältnis von Muttermilch zu Plasma betrug 0,08: 1.

Patienteninformationen für Rheumatrex

Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität der Notwendigkeit informiert werden, ihren Arzt umgehend zu sehen, wenn sie auftreten, und der Notwendigkeit einer engen Nachuntersuchung einschließlich regelmäßiger Labortests zur Überwachung der Toxizität.

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass die empfohlene Dosis wöchentlich bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Verwendung der empfohlenen Dosis zu einer tödlichen Toxizität geführt hat. Die Patienten sollten ermutigt werden, das Blatt des Patientenanweisungen innerhalb des Dosis -Packs zu lesen. Rezepte sollten nicht auf PRN geschrieben oder nachgefüllt werden.

Patienten sollten über den potenziellen Nutzen und das Risiko bei der Verwendung von Methotrexat informiert werden. Das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollte sowohl mit männlichen als auch weiblichen Patienten diskutiert werden, die Methotrexat einnehmen.