Schikanieren

WARNUNG

Lebensbedrohliche Nebenwirkungen

Hepatotoxizität

Allgemeinbevölkerung

Leberversagen, die zu Todesfällen führten, ist bei Patienten, die valporat und seine Derivate erhielten, aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleber -Tests sollten vor der Therapie und in häufigen Abständen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten durchgeführt werden [siehe Warnung und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kinder unter zwei Jahren haben ein erheblich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer tödlichen Hepatotoxizität, insbesondere bei mehreren Antikonvulsiva mit angeborenen Stoffwechselstörungen, die bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und bei organischen Hirnerkrankungen. Wenn Stavzor in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte es mit extremer Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. Die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität nimmt erheblich ältere Patientengruppen ab.

Patienten mit mitochondrialer Erkrankung

There is an increased risk of valproate-induced acute liver failure and resultant deaths in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by DNA mutations of the mitochondrial DNA Polymerase γ (POLG) gene (e.g. Alpers Huttenlocher Syndrome) STAVZOR is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations and children under two years of Alter, das klinisch vermutet wird, eine mitochondriale Störung zu haben [siehe Kontraindikationen ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease STAVZOR should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with STAVZOR for the development of acute liver injury with regular clinical assessments Und serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten 6 Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann von unspezifischen Symptomen wie der Lethargie -Gesichtsödeme -Anorexie und Erbrechen von Unfallschwäche vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Leberfunktionstests sollten vor der Therapie und danach in den ersten 6 Monaten in häufigen Abständen durchgeführt werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Fetales Risiko

Valproat kann wichtige angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida), verursachen. Darüber hinaus kann Valproat bei der Utero -Exposition verringerte IQ -Werte verursachen. Valproat ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert, die für die Prophylaxe von Migräne behandelt werden [siehe Kontraindikationen ]. Valproat should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolare Störung if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Valproat sollte einer Frau mit gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn, das Medikament ist für die Behandlung ihres Krankheit von wesentlicher Bedeutung. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit einer dauerhaften Verletzung oder dem Tod (z. B. Migräne) verbunden ist. Frauen sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, während sie Valproat verwenden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

A Medikamentenhandbuch Die Beschreibung der Risiken von Valproat ist für Patienten verfügbar [siehe Patienteninformationen ].

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei ein schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Fälle wurden kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung gemeldet. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Valproat normalerweise eingestellt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte als klinisch angegeben eingeleitet werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Stavzor

Valproinsäure ist eine Carbonsäure, die als 2 -Propylpentansäure bezeichnet wird. Es ist auch als Dipropylessigsäure bekannt. Valproinsäure (PKA 4.8) hat ein Molekulargewicht von 144 und tritt als farblose Flüssigkeit mit einem charakteristischen Geruch auf. Es ist leicht löslich in Wasser (NULL,3 mg/ml) und sehr löslich in organischen Lösungsmitteln. Valproinsäure hat die folgende Struktur:

Stavzor (Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln sind für orale Verabreichung und sind als orangefarbene ovalförmige Kapseln in 3 Dosierungsstärken bereitgestellt: 125 mg 250 mg 500 mg Valproinsäure.

Inaktive Zutaten

Stavzor (Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln enthalten auch Ammoniumhydroxid -Gelatine -Glycerin -Methacrylsäure -Copolymer -Triethylcitrat -Wasser und FD

Natriumbicarbonat Nebenwirkungen langfristig

Verwendung für Stavzor

Manie

Stavzor ist für die Behandlung der mit bipolaren Störungen verbundenen manischen Episoden angezeigt. Eine manische Episode ist eine ausgeprägte Zeit von ungewöhnlich und anhaltend erhöhten, expansiven oder gereizten Stimmung. Typische Symptome von Manie sind Druck der Sprachmotor -Hyperaktivität reduziert den Bedarf an Schlafflug der Ideen Grandiosität Schlechte Beurteilung Aggressivität und mögliche Feindseligkeit.

Die Wirksamkeit von Valproat wurde in 3-wöchigen Studien mit Patienten festgelegt Klinische Studien ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valproat für die langfristige Verwendung in Manie, d. H. Mehr als 3 Wochen, wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht systematisch bewertet. Daher sollten Ärzte, die sich dafür entscheiden, Stavzor für längere Zeiträume zu verwenden, die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten kontinuierlich neu bewerten.

Epilepsie

Stavzor wird als Monotherapie und Zusatztherapie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten bis zum Alter von 10 Jahren mit komplexen teilweisen Anfällen angezeigt, die entweder isoliert oder in Verbindung mit anderen Arten von Anfällen auftreten. Stavzor ist auch für die Verwendung als Einzel- und Zusatztherapie bei der Behandlung von einfachen und komplexen Abwesenheitsanfällen und zusätzlich bei Patienten mit mehreren Anfällen, die Abwesenheitsanfälle umfassen, angezeigt.

Einfaches Fehlen ist definiert als eine sehr kurze Trübung des Sensoriums oder des Bewusstseinsverlusts, begleitet von bestimmten verallgemeinerten epileptischen Entladungen ohne andere nachweisbare klinische Anzeichen. Komplexer Abwesenheit ist der Begriff, der verwendet wird, wenn auch andere Zeichen vorhanden sind.

Migräne

Stavzor ist für die Prophylaxe von Migränekopfschmerzen angezeigt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Stavzor bei der akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen nützlich ist.

Wichtige Einschränkungen

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verringerten IQ -Defekten für neurologische Entwicklungsstörungen und andere wesentliche angeborene Fehlbildungen, die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung verwendet werden, die schwanger werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptomkontrolle oder auf andere Weise unkonizokonisch oder auf andere Weise zur Schaffung von Symptomstörungen oder auf andere Weise, die ansonsten unkonzeptrechtlich sind, oder die auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu ermöglichen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere als schwanger zu werden, oder auf andere Weise sind, um angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessen sind oder auf andere Weise sind. Valproat sollte einer Frau mit einem gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Patientenberatungsinformationen ].

Für die Prophylaxe von Migräne -Kopfschmerzen ist Stavzor bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung einsetzen [siehe Kontraindikationen ].

Dosierung für Stavzor

Manie

Stavzor (Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln werden oral verabreicht und müssen ganz verschluckt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 750 mg in geteilten Dosen. Die Dosis sollte so schnell wie möglich erhöht werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt oder den gewünschten Bereich der Plasmakonzentrationen erzeugt. In placebokontrollierten klinischen Studien mit akuten Mania-Patienten wurden eine klinische Reaktion mit einer Trog-Plasma-Konzentration zwischen 50 und 125 mcg/ml dosiert. Maximale Konzentrationen wurden im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen erreicht. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg/Tag.

Aus kontrollierten Studien gibt es keine Beweise für kontrollierte Studien, um einen Kliniker bei der längerfristigen Behandlung eines Patienten zu leiten, der sich während der Stavzor-Behandlung einer akuten manischen Episode verbessert. Während allgemein einverstanden ist, dass die pharmakologische Behandlung über eine akute Reaktion in Manie sowohl für die Aufrechterhaltung der anfänglichen Reaktion als auch für die Vorbeugung neuer manischer Episoden wünschenswert ist, gibt es keine systematisch erhaltenen Daten, um die Vorteile von Stavzor bei einer solchen längerfristigen Behandlung zu unterstützen. Obwohl es keine Wirksamkeitsdaten gibt, die sich speziell mit der längerfristigen antimanischen Behandlung mit Stavzor befassen, wird die Sicherheit von Stavzor bei der Langzeitanwendung durch Daten aus Datensatzüberprüfungen unterstützt, an denen ungefähr 360 Patienten beteiligt sind, die mehr als 3 Monate mit Valproat behandelt werden.

Epilepsie

Stavzor (Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln werden oral verabreicht und müssen ganz verschluckt werden. Da die Stavzor -Dosierung die Aufwärtskonzentrationen von Clonazepam Diazepam Ethosuximid Lamotrigin Tolbutamid Phenobarbital Carbamazepin und/oder Phenytoin beeinträchtigen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Komplexe teilweise Anfälle

Für Erwachsene und Kinder 10 Jahre oder älter.

Monotherapie (Ersttherapie)

Valproat wurde nicht systematisch als Ersttherapie untersucht. Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen.

Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie steigt bei den gesamten Valproat -Plasmakonzentrationen über 110 mcg/ml bei Frauen und 135 mcg/ml bei Männern signifikant an. Der Vorteil einer verbesserten Anfallskontrolle mit höheren Dosen sollte gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von unerwünschten Reaktionen abgewogen werden.

Konvertierung zur Monotherapie

Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen.

Eine gleichzeitige Antiepilepsie -Medikamente (AED) Dosierung kann normalerweise alle 2 Wochen um etwa 25% reduziert werden. Diese Reduktion kann mit der Einleitung einer Stavzor -Therapie begonnen oder um 1 bis 2 Wochen verzögert werden, wenn Bedenken besteht, dass Anfälle wahrscheinlich mit einer Reduzierung auftreten. Die Geschwindigkeit und Dauer des Entzuges des begleitenden AED kann sehr unterschiedlich sein, und die Patienten sollten während dieses Zeitraums auf eine erhöhte Anfallsfrequenz genau überwacht werden.

Zusatztherapie

Stavzor kann zum Regime des Patienten mit einer Dosierung von 10 bis 15 mg/kg/Tag hinzugefügt werden. Die Dosierung kann um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in 2 bis 3 Dosen angegeben werden.

In einer Studie zur Zusatztherapie bei komplexen teilweisen Anfällen, bei denen die Patienten entweder Carbamazepin oder Phenytoin erhielten, wurde zusätzlich zu Valproat keine Anpassung von Carbamazepin oder Phenytoin -Dosierung benötigt [siehe Klinische Studien ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Einfache und komplexe Abwesenheitsanfälle

Die empfohlene anfängliche Dosis beträgt 15 mg/kg/Tag in Intervallen von 1 Wochen um 5 bis 10 mg/kg/Tag, bis die Anfälle kontrolliert sind oder Nebenwirkungen weitere Erhöhungen ausschließen. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg/Tag. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in 2 bis 3 Dosen angegeben werden.

Eine gute Korrelation wurde nicht zwischen den täglichen Serumkonzentrationen der Dosis und der therapeutischen Wirkung festgestellt. Die therapeutischen Valproat -Serumkonzentrationen für die meisten Patienten mit Abwesenheitsanfällen liegen jedoch voraussichtlich zwischen 50 und 100 mcg/ml. Einige Patienten können mit niedrigeren oder höheren Serumkonzentrationen kontrolliert werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Da die Stavzor -Dosierung die Blutkonzentrationen von Phenobarbital aufwärts titriert wird und/oder Phenytoin möglicherweise betroffen sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Antiepilepsie -Medikamente sollten bei Patienten, bei denen das Medikament verabreicht wird, nicht abrupt abgebrochen werden, um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, da eine starke Möglichkeit einer Ausfällung des Status epilepticus mit der damit verbundenen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens ausfällt.

Bei epileptischen Patienten, die zuvor eine Valproinsäure -Therapie erhalten haben, sollte Stavzor in derselben täglichen Dosis und in der gleichen Dosis und Dosierungsplan eingeleitet werden. Nachdem der Patient auf Stavzor stabilisiert wurde, kann bei ausgewählten Patienten ein Dosierungsplan von 2 oder dreimal täglich gewählt werden.

Migräne

Stavzor (Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln werden oral verabreicht und müssen ganz verschluckt werden. Die empfohlene Startdosis beträgt zweimal täglich 250 mg. Einige Patienten können von Dosen von bis zu 1000 mg/Tag profitieren. In klinischen Studien gab es keine Hinweise darauf, dass höhere Dosen zu einer größeren Wirksamkeit führten.

Allgemeiner Dosierungsrat

Dosierung bei älteren Patienten

Aufgrund einer Abnahme der ungebundenen Clearance von Valproat und möglicherweise einer größeren Empfindlichkeit gegenüber Schläfchen bei älteren Menschen sollte die Startdosis bei diesen Patienten verringert werden. Die Dosierung sollte langsamer und regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeits- und Ernährungsaufnahme und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduktionen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsaufnahme oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz berücksichtigt werden. Die ultimative therapeutische Dosis sollte sowohl auf der Grundlage der Verträglichkeit als auch der klinischen Reaktion erreicht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Dosisbedingte Nebenwirkungen

Die Häufigkeit nachteiliger Wirkungen (insbesondere erhöhte Leberenzyme und Thrombozytopenie) kann dosisbedingt sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie scheint bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Reizung

Patienten mit G.I. Die Reizung kann von der Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung oder durch langsamer Aufbau der Dosis von einem anfänglichen niedrigen Niveau profitieren.

Dosierung bei Patienten, die Rufinamid einnehmen

Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

• 125-mg orangefarbene ovalförmige Kapseln mit NVN im schwarzen Druck
• 250-mg orangefarbene ovalförmige Kapseln mit NVN1 in schwarzem Druck
• 500-mg orangefarbene ovalförmige Kapseln mit NVN2 im schwarzen Druck

Lagerung und Handhabung

Stavzor (Valproinsäure) Verspätete Freisetzungskapseln werden geliefert als:

125 mg orangefarbene ovale ovalische Kapseln mit NVN in schwarzem Druck: Flaschen von 100 ( NDC 68968-3125-1)
250 mg orangefarbene ovale, ovale Kapseln mit NVN1 in schwarzem Druck: Flaschen von 100 ( NDC 68968-3250-1)
500 mg orangefarbene ovale, ovale Kapseln mit NVN2 in schwarzem Druck: Flaschen von 100 ( NDC 68968-3500-1)

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur .]

Hergestellt für: Bionpharma Inc. 600 Alexander Road Princeton NJ 08540. Hergestellt von: Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265. Überarbeitet: Nov 2021

Nebenwirkungen for Schikanieren

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung beschrieben:

• Leberversagen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Geburtsfehler [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verringerte IQ -Anhänger bei der Gebärmutter -Exposition [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN
• Hyperammonämische Enzephalopathie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Selbstmordverhalten und Selbstmordverhalten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutungen und andere hämatopoetische Störungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Unterkühlung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schläfrigkeit bei älteren Menschen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

Manie

Die Inzidenz von nachteiligen Reaktionen wurde anhand kombinierter Daten aus 2 placebokontrollierten klinischen Studien von Valproat bei der Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolarer Störung ermittelt. Die unerwünschten Reaktionen waren normalerweise leicht oder mittelschwer, waren aber manchmal schwerwiegend genug, um die Behandlung zu unterbrechen. In klinischen Studien unterschieden sich die vorzeitigen Beendigung aufgrund von Intoleranz nicht statistisch zwischen Placebo Valproat und Lithiumcarbonat. Insgesamt 4% 8% und 11% der Patienten stellten die Therapie aufgrund von Intoleranz in den Placebo -Valproat- und Lithium -Carbonat -Gruppen ab.

Tabelle 2 fasst diese unerwünschten Reaktionen zusammen, die für Patienten in diesen Studien gemeldet wurden, bei denen die Inzidenzrate in der Valproat-behandelten Gruppe größer als 5% und größer war als die Placebo-Inzidenz oder bei der die Inzidenz in der mit Valproat behandelten Gruppe statistisch signifikant höher war als die Placebo-Gruppe. Erbrechen war das einzige Ereignis, das signifikant (p ≤ 0,05) mehr Patienten, die Valproat erhielten, im Vergleich zu Placebo erhielten.

Tabelle 2: Nebenwirkungen von> 5% der mit Valproat behandelten Patienten in placebokontrollierten Studien mit akuter Manie gemeldet ^a

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden von mehr als 1% berichtet, jedoch nicht mehr als 5% der 89 Valproat-behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien:

Körper als Ganzes: Brustschmerzen Schüttelfrost und Fieberfieber Halsschmerz Hals -Steifheit.

Herz -Kreislauf -System: Hypertonie -Hypotonie -Palpitationen Haltungshypotonie Tachykardie Vasodilatation.

Verdauungssystem: Anorexie -Fäkalkontinenz -Flatulenz Gastroenteritis Glossitis Parodontaler Abszess.

Hemisches und lymphatisches System: Ecchymose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Ödemerhalter Ödemödem.

Muskuloskelettales System: Arthralgia Arthrosis Bein -Krämpfe zucken.

Nervensystem: Abnormale Träume Abnormale Gang Agitation Ataxie Katatonische Reaktion Verwirrung Depression Diplopia Dysarthrie Halluzinationen Hypertonia hypokinesie Insomnia Parästhesie Reflexe erhöht die Verspätung Dyskinesie denken Abnormalitäten Schwindel.

Atmungssystem: Dyspnoe -Rhinitis.

Haut und Anhänge: Alopezie Discoid Lupus erythematosus Trockenhaut

Besondere Sinne: Amblyopie Konjunktivitis Taubheit trockene Augen Ohrschmerzen Augenschmerzen Tinnitus.

Urogenitalsystem: Dysmenorrhoe -Dysurie -Harninkontinenz.

Epilepsie

Basierend auf einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer partieller Anfälle wurde Valproat im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Reaktionen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Intoleranz war der Hauptgrund für die Absage bei den mit Valproat behandelten Patienten (6%) im Vergleich zu 1% der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 3 listet mit ≥ 5% der von Valproat behandelten Patienten, für die die Inzidenz größer war als in der Placebo-Gruppe in der mit Placebo-kontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer teilweise Anfälle, mit Behandlungsemerget-Hilfsreaktionen auf, für die die Inzidenz größer war als in der Placebo-Gruppe. Da Patienten auch mit anderen Antiepilepsie -Medikamenten behandelt wurden, ist es in den meisten Fällen nicht möglich, zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen allein auf Valproat oder die Kombination von Valproat und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 3: Nebenwirkungen von ≥ 5% der mit Valproat behandelten Patienten, die während einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie bei komplexen Teilanfällen behandelt wurden

Tabelle 4 listet in einer kontrollierten Studie zur Valproat-Monotherapie-Behandlung komplexer teilweise Anfällungen in einer kontrollierten Studie zur Valproat-Monotherapie mit Behandlungsemerget-Nebenreaktionen, die von ≥ 5% der Patienten in der Gruppe mit hoher Dosis Valproat, berichtet wurden und für die die Inzidenz größer war als in der niedrigen Dosisgruppe, gemeldet. Da die Patienten während des ersten Teils der Studie von einem anderen Antiepilepsie -Medikament titriert wurden, ist es in vielen Fällen nicht möglich, zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen Valproat allein oder die Kombination von Valproat und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 4: Nebenwirkungen von ≥ 5% der Patienten in der hochdosierten Gruppe in der kontrollierten Studie zur Valproat-Monotherapie bei komplexen teilweisen Anfällen ^a

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden von mehr als 1% berichtet, weniger als 5% der 358 Patienten, die in den kontrollierten Studien komplexer Teilanfälle mit Valproat behandelt wurden:

Körper als Ganzes: Rückenschmerzen Brust Schmerz Unwohlsein.

Herz -Kreislauf -System: Tachykardie Bluthochdruckkalpitation.

Verdauungssystem: Erhöhte Appetit -Flatulenz -Hämatemese Euktation Pankreatitis Parodontaler Abszess.

Hemisches und lymphatisches System: Petechia.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: SGOT erhöhte die SGPT.

Muskuloskelettales System: Myalgie zuckt, die Arthralgia -Bein Krämpfe Myasthenia.

Nervensystem: Angst Verwirrung abnormaler Gang Paraesthesie Hypertonie Inkoordination Abnormale Träume Persönlichkeitsstörung .

Atmungssystem: Sinusitis -Husten erhöhte die Lungenentzündung Epistaxis.

Haut und Anhänge: Ausschlag pruritus dry skin.

Besondere Sinne: Geschmack Perversion abnormale Vision Taubheit Otitis Media.

Urogenitalsystem: Harninkontinenzvaginitis Dysmenorrhoe Amenorrhoe Harnhäufigkeit.

Migräne

Basierend auf 2 placebokontrollierten klinischen Studien und ihrer langfristigen Erweiterung wurde Valproat im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Reaktionen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Von den 202 Patienten, die Valproat in den placebokontrollierten Studien ausgesetzt waren, wurden 17% auf Intoleranz abgesetzt. Dies wird für die 81 Placebo -Patienten mit einer Rate von 5% verglichen. Einschließlich der Langzeit-Verlängerungsstudie Die Nebenwirkungen als Hauptgrund für Absetzen von ≥ 1%von 248 Valproat-behandelten Patienten waren Alopezie (6%) Übelkeit und/oder Erbrechen (5%) Gewichtszunahme (2%) Tremor (2%) Schläfrigkeit (1%) SGOT und/oder SGPT (1%) und Depression (1%).

Tabelle 5 umfasst diese unerwünschten Reaktionen, die für Patienten in den placebokontrollierten Studien berichtet wurden, bei denen die Inzidenzrate in der mit Valproat behandelten Gruppe größer als 5% war und bei Placebo-Patienten größer war.

Tabelle 5: Nebenwirkungen von> 5% der mit Valproat behandelten Patienten während Migräne-Placebokontrollstudien mit einer größeren Inzidenz

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden von mehr als 1% berichtet, jedoch nicht mehr als 5% der 202 Valproat-behandelten Patienten in den kontrollierten klinischen Studien:

Körper als Ganzes: Brustschmerzen Chills Gesicht Ödemfieber und Unwohlsein.

Herz -Kreislauf -System: Vasodilatation.

Verdauungssystem: Anorexie Verstopfung dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) Und stomatitis.

Hemisches und lymphatisches System: Ecchymose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Periphere Ödeme SGOT erhöhen und SGPT erhöhen.

Muskuloskelettales System: Beinkrämpfe und Myalgie.

Nervensystem: Abnormale Träume Amnesie Verwirrung Depression emotionale Labilität Schlaflosigkeit Nervosität Parästhesie Sprachstörung Denken Anomalien und Schwindel.

Atmungssystem: Husten erhöhte die Dyspnoe -Rhinitis und Sinusitis.

Haut und Anhänge: Pruritus und Hautausschlag.

Besondere Sinne: Bindehautentzündung Ohrstörung Geschmack Perversion und Tinnitus.

Urogenitalsystem: Zystitis -Metrorrhagie und Vaginalblutung.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Stavzor (Valproinsäure) oder Divalprox -Natrium nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologisch: Haartextur Verändert Haarfarben Verändert Photoempfindlichkeit Erythem Multiforme Gifte epidermale Nekrolyse-Nagel- und Nagelbettstörungen und Stevens-Johnson-Syndrom.

Psychiatrisch: Emotionale Aufregung Psychose Aggression Psychomotor Hyperaktivität Feindseligkeitsstörung in der Lernstörung und Verhaltensverschlechterung.

Neurologisch: Paradoxer Krampfparkinsons

Es gab mehrere Berichte über einen akuten oder subakuten kognitiven Rückgang und Verhaltensänderungen (Apathie oder Reizbarkeit) mit zerebralem Pseudoatrophie für die mit der Valproat -Therapie verbundene Bildgebung. Sowohl die kognitiven/verhaltensbezogenen Veränderungen als auch die zerebrale Pseudoatrophie kehrten nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Es gab Berichte über eine akute oder subakute Enzephalopathie ohne erhöhte Ammoniakspiegel erhöhte Valproatspiegel oder Neuroimaging -Veränderungen. Die Enzephalopathie kehrte nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Muskuloskelett: Frakturen verringerten die Osteopenie -Osteoporose und Schwäche der Knochenmineraldichte.

Hämatologisch: Relative Lymphozytose -Makrozytose -Hypofibrinogenämie -Leukopenie Eosinophilie Anämie einschließlich makrozytischer oder ohne Folatmangel Knochenmarksuppression Panzytopenie Aplastische Anämie Agranulozytose und akute intermittierende Porphyrie.

Endokrin: Unregelmäßige Menstruation Sekundäre Amenorrhoe Hyperandrogenismus Hirsutismus Erhöhtes Testosteronspiegel -Brustvergrößerung Galaktorrhoe Polyzystische Eierstockkrankung Parotisschwellung Schwellung verringerte Carnitinkonzentrationen Hyponaträmie Hyperglycinämie und unangemessener ADH -Sekretion.

Es gab seltene Berichte über das Fanconi -Syndrom, das hauptsächlich bei Kindern auftrat.

Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtszunahme.

Reproduktiv: Aspermia azoospermie verringerte die Spermienzahl verringerte die männliche Unfruchtbarkeit der Spermatozoen und eine abnormale Spermienmorphologie.

REGOURIANARY: Enuresis tubulointerstitielle Nephritis und Harnwegsinfektion.

Besondere Sinne : Hörverlust.

Andere: Allergische Reaktion Anaphylaxie Entwicklungsverzögerung Knochenschmerzen Bradykardie und Hautvaskulitis.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Schikanieren

Auswirkungen von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die Valproat-Clearance

Medikamente, die den Expressionsniveau von hepatischen Enzymen beeinflussen, insbesondere solche, die die Spiegel von Glucuronosyltransferasen (wie Ritonavir) erhöhen, können die Clearance von Valproat erhöhen. Zum Beispiel können Phenytoin Carbamazepin und Phenobarbital (oder Primidon) die Clearance von Valproat verdoppeln. Daher haben Patienten mit Monotherapie im Allgemeinen längere Halbwertszeiten und höhere Konzentrationen als Patienten, die eine Polytherapie mit Antiepilepsie-Medikamenten erhalten.

Im Gegensatz dazu sind Medikamente, die Inhibitoren von Cytochrom p450 -Isozymen sind, z. Es ist zu erwarten, dass Antidepressiva nur geringe Auswirkungen auf die Valproat-Clearance haben, da die mikrosomalvermittelte Cytochrom-P450-Oxidation im Vergleich zu Glucuronidation und Beta-Oxidation ein relativ geringfügiger sekundärer Stoffwechsel ist.

Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Valproat- und begleitenden Arzneimittelkonzentrationen sollten immer dann erhöht werden, wenn Enzym -induzierende Arzneimittel eingeführt oder zurückgezogen werden.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss mehrerer häufig verschriebener Medikamente zur Valproat -Pharmakokinetik. Die Liste ist weder erschöpfend noch, da neue Wechselwirkungen kontinuierlich gemeldet werden.

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Aspirin

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Aspirin an antipyretischen Dosen (11 bis 16 mg/kg) mit Valproat zu pädiatrischen Patienten (n = 6) ergab eine Abnahme der Proteinbindung und eine Hemmung des Metabolismus von Valproat. Valproat-freier Fraktion war in Gegenwart von Aspirin im Vergleich zu Valproat allein um das 4-fache erhöht. Der β-Oxidationsweg, bestehend aus 2-e-Valproinsäure 3-OHVALProinsäure und 3-Keto-Valproinsäure, wurde von 25% der gesamten Metaboliten verringert, die in Gegenwart von Aspirin allein auf Valproat auf 8,3% ausgeschieden wurden. Vorsicht sollte beobachtet werden, wenn Valproat und Aspirin gemeinsam verabreicht werden sollen.

Carbapenem -Antibiotika

Eine klinisch signifikante Verringerung der Serum -Valproins -Säurekonzentration wurde bei Patienten mit Carbapenem -Antibiotika (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenemem; dies ist keine vollständige Liste) berichtet und kann zu einem Verlust der Anfallskontrolle führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht gut verstanden. Die Serum -Valproins -Säurekonzentrationen sollten nach Beginn der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Östrogenhaltige hormonelle Kontrazeptiva

Östrogen -haltige hormonelle Kontrazeptiva kann die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Konzentration von Valproat und einer potenziell erhöhten Anfallsfrequenz führen kann. Die Verschreibungen sollten die Serum -Valproat -Konzentrationen und die klinische Reaktion überwachen, wenn sie Östrogen enthalten, die Produkte enthalten.

Felbamat

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von 1200 mg/Tag Felbamat mit Valproat an Patienten mit Epilepsie (n = 10) ergab einen Anstieg der mittleren Valproat-Spitzenkonzentration um 35% (von 86 auf 115 mcg/ml) im Vergleich zu Valproat allein. Die Erhöhung der Felbamatdosis auf 2400 mg/Tag erhöhte die mittlere Valproat -Peakkonzentration auf 133 mcg/ml (weitere 16% Anstieg). Eine Abnahme der Valproat -Dosierung kann erforderlich sein, wenn die Felbamat -Therapie initiiert wird.

Rifampin

Eine Studie mit der Verabreichung einer einzelnen Dosis Valproat (7 mg/kg) 36 Stunden nach 5 Nächten täglicher Dosierung mit Rifampin (600 mg) ergab eine 40% ige Anstieg der oralen Clearance von Valproat. Eine Valproat-Dosierungsanpassung kann erforderlich sein, wenn sie mit Rifampin gemeinsam verabreicht wird.

Alkohol

Eine In -vitro -Studie zur Bewertung der Auflösung von Valproinsäure zeigte eine frühere Auflösung in Gegenwart von Ethanol als in Abwesenheit von Ethanol. Dies wurde beim Menschen nicht untersucht. Es besteht jedoch ein Potenzial für ein früheres Tmax und daher ein höheres Cmax, wenn Valproinsäure mit Alkohol verabreicht wird. Vorsicht wird empfohlen, wenn Valproinsäure mit Alkohol aufgenommen wird.

Medikamente, für die entweder keine Wechselwirkung oder eine wahrscheinliche klinisch unwichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Antazida

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Valproat 500 mg mit häufig verabreichten Antazida (Maalox Trisogel und Titralac -160 -MEQ -Dosen) ergab keinen Einfluss auf das Ausmaß der Absorption von Valproat.

Chlorpromazin

Eine Studie mit der Verabreichung von 100 bis 300 mg/Tag Chlorpromazin an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab einen Anstieg der Valproatspiegel des Trog -Plasmas.

Haloperidol

Eine Studie mit der Verabreichung von 6 bis 10 mg/Tag Haloperidol an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab keine signifikanten Veränderungen im Valproat -Trog -Plasmaspiegel.

Cimetidin und Ranitidin

Cimetidin und Ranitidin beeinflussen die Clearance von Valproat nicht.

Auswirkungen von Valproat auf andere Medikamente

Valproat has been found to be a weak inhibitor of some P450 isozymes epoxide hydrase Und glucuronosyltransferases.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss der Ko-Verabreichung von Valproat auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik mehrerer häufig verschriebener Medikamente. Die Liste ist nicht erschöpfend, da neue Wechselwirkungen kontinuierlich gemeldet werden.

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung von Valproat beobachtet wurde

Amitriptylin/Nortriptylin

Die Verabreichung einer einzelnen oralen 50 mg -Dosis Amitriptylin an 15 normale Freiwillige (10 Männer und 5 Frauen), die Valproat (500 mg BID) erhielten, führte zu einem Rückgang der Plasmablasungsfreiheit von Amitriptylin und zu einem Rückgang von Nortripyline um 34%. Seltene Berichte nach dem Stempeln über die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Amitriptylin, die zu einem erhöhten Amitriptylin -Niveau führen. Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Amitriptylin wurde selten mit Toxizität in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Amitriptylinspiegel sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die gleichzeitig mit Amitriptylin Valproat einnehmen. Es sollte berücksichtigt werden, die Dosis von Amitriptylin/Norriptylin in Gegenwart von Valproat zu senken.

Carbamazepin/Carbamazepin-1011-Epoxid

Die Serumspiegel von Carbamazepin (CBZ) nahmen um 17% ab, während die von Carbamazepin-1011-Epoxid (CBZ-E) bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproat und CBZ an epileptische Patienten um 45% stieg.

Clonazepam

Die gleichzeitige Verwendung von Valproinsäure und Clonazepam kann bei Patienten mit Anfällen der Abwesenheitstypen in der Vorgeschichte von Abwesenheitsanfällen induzieren.

Diazepam

Valproat displaces Diazepam from its plasma albumin binding sites Und inhibits its metabolism. Co-administration of valproate (1500 mg daily) increased the free fraction of Diazepam (10 mg) by 90% in healthy volunteers (n=6). Plasma clearance Und volume of distribution for free Diazepam were reduced by 25% Und 20% respectively in the presence of valproate. The elimination half-life of Diazepam remained unchanged upon addition of valproate.

Ethosuximid

Valproat inhibits the metabolism of ethosuximide. Administration of a single ethosuximide dose of 500 mg with valproate (800 to 1600 mg/day) to healthy volunteers (n=6) was accompanied by a 25% increase in elimination half-life of ethosuximide Und a 15% decrease in its total clearance as compared to ethosuximide alone. Patients receiving valproate Und ethosuximide especially along with other anticonvulsants should be monitored for alterations in serum concentrations of both drugs.

Lamotrigin

In einer stationären Studie mit 10 gesunden Freiwilligen stieg die Eliminierungshälfte von Lamotrigin mit der Ko-Verabreichung von Valproat von 26 auf 70 Stunden (eine Steigerung von 165%). Die Dosis von Lamotrigin sollte reduziert werden, wenn sie mit Valproat gemeinsam verabreicht wird. Schwerwiegende Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische epidermale Nekrolyse) wurden mit gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und Valproat berichtet. Weitere Informationen zur Lamotrigin -Dosierung mit einer gleichzeitigen Valproat -Verabreichung finden Sie unter Lamotrigin -Paket.

Phenobarbital

Valproat was found to inhibit the metabolism of phenobarbital. Co-administration of valproate (250 mg BID for 14 days) with phenobarbital to normal subjects (n=6) resulted in a 50% increase in half-life Und a 30% decrease in plasma clearance of phenobarbital (60 mg single-dose). The fraction of phenobarbital dose excreted unchanged increased by 50% in presence of valproate.

Es gibt Hinweise auf eine schwere ZNS -Depression mit oder ohne signifikante Erhöhungen der Barbiturat- oder Valproat -Serumkonzentrationen. Alle Patienten, die eine gleichzeitige Barbiturat -Therapie erhalten, sollten auf die neurologische Toxizität genau überwacht werden. Wenn möglich, sollten Serum -Barbiturate -Konzentrationen erhalten werden und die Barbiturat -Dosierung gegebenenfalls abnahm.

Primidon, das auf ein Barbiturat metabolisiert wird, kann in eine ähnliche Wechselwirkung mit Valproat verwickelt sein.

Phable

Valproat displaces phenytoin from its plasma albumin binding sites Und inhibits its hepatic metabolism. Co-administration of valproate (400 mg TID) with phenytoin (250 mg) in normal volunteers (n=7) was associated with a 60% increase in the free fraction of phenytoin. Gesamt plasma clearance Und apparent volume of distribution of phenytoin increased 30% in the presence of valproate. Both the clearance Und apparent volume of distribution of free phenytoin were reduced by 25%.

Bei Patienten mit Epilepsie gab es Berichte über Durchbrüche mit der Kombination von Valproat und Phenytoin. Die Dosierung von Phenytoin sollte gemäß der klinischen Situation angepasst werden.

Propofol

Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Propofol kann zu einem erhöhten Propofolspiegel von Blut führen. Reduzieren Sie die Propofol-Dosis, wenn Sie mit Valproat zusammenarbeiten. Überwachen Sie die Patienten eng auf Anzeichen einer erhöhten Sedierung oder einer kardiovaskulären Depression.

Rufinamid

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse wurde die Rufinamid -Clearance durch Valproat verringert. Die Rufinamidkonzentrationen wurden durch erhöht <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Dosierung und Verwaltung ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Aus In -vitro -Experimenten wurde der ungebundene Anteil von Tolbutamid von 20% auf 50% erhöht, wenn sie zu Plasmaproben gegeben wurden, die von mit Valproat behandelten Patienten entnommen wurden. Die klinische Relevanz dieser Verschiebung ist unbekannt.

Warfarin

In einer In -vitro -Studie erhöhte Valproat den ungebundenen Teil von Warfarin um bis zu 32,6%. Die therapeutische Relevanz davon ist unbekannt; Es sollten jedoch Koagulationstests überwacht werden, wenn bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, eine Valprosäuretherapie eingesetzt wird.

Zidovudine

Bei 6 Patienten, die für HIV seropositiv waren, war die Clearance von Zidovudin (100 mg Q8H) nach Verabreichung von Valproat (250 oder 500 mg Q8H) um 38% verringert; Die Halbwertszeit von Zidovudin war nicht betroffen.

Medikamente, für die entweder keine Wechselwirkung oder eine wahrscheinliche klinisch unwichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Acetaminophen

Valproat had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to 3 epileptic patients.

Clozapin

Bei psychotischen Patienten (n = 11) wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Valproat mit Clozapin gemeinsam verabreicht wurde.

Lithium

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lithiumcarbonat (300 mg TID) an normale männliche Freiwillige (n = 16) hatte keinen Einfluss auf die kinetische Kinetik der stationären Zustand von Lithium.

Lorazepam

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lorazepam (1 mg BID) bei normalen männlichen Freiwilligen (n = 9) wurde von einer Abnahme der Plasma -Clearance von Lorazepam um 17% begleitet.

Olanzapin

Wenn Olanzapin gleichzeitig mit Valproat verabreicht wird, ist keine Dosisanpassung für Olanzapin erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Olanzapin (5 mg) an gesunde Erwachsene (n = 10) führte zu einer Verringerung der Cmax und einer Verringerung der AUC von Olanzapin um 15%.

Orale Verhütungssteroide

Die Verabreichung einer einzigen Dosis von Ethinyloestradiol (50 MCG)/Levonorgestrel (250 MCG) bis 6 Frauen bei Valproat (200 mg BID) für 2 Monate ergab keine pharmakokinetische Wechselwirkung.

Topiramat

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproinsäure und Topiramat wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Concomitant administration of topiramate with Valproinsäure has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Stavzor

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Stavzor

Hepatotoxizität

Allgemeine Informationen zur Hepatotoxizität

Leberversagen, die zu Todesfällen führen, ist bei Patienten, die Valproat erhielten, aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleberfunktionstests sollten vor der Therapie und in häufigen Intervallen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten der Valproat -Therapie durchgeführt werden. Gesundheitsdienstleister sollten sich jedoch nicht vollständig auf die Biochemie der Serum verlassen, da diese Tests in allen Fällen möglicherweise nicht abnormal sind, sondern auch die Ergebnisse sorgfältiger medizinischer Vorgeschichte und körperlicher Untersuchung berücksichtigen sollten.

Bei der Verabreichung von Valproat -Produkten an Patienten mit einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen sollte Vorsicht geboten werden. Patienten mit mehreren Antikonvulantien Kinder mit angeborenen Stoffwechselstörungen bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und diejenigen mit organischer Hirnerkrankung können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein. Siehe folgende Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass Kinder unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere bei den oben genannten Bedingungen. Wenn Stavzor in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte es mit extremer Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. In der Folge ältere Patientengruppen in der Epilepsie hat gezeigt, dass die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität erheblich abnimmt.

Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen

Valproat-induced acute liver failure Und liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children Und adolescents.

Stavzor ist bei Patienten kontraindiziert, von denen bekannt ist Kontraindikationen ]. Valproat-induced acute liver failure Und liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children Und adolescents.

Polg-verwandte Erkrankungen sollten bei Patienten mit Familienanamnese oder suggestiven Symptomen einer polgbezogenen Störung vermutet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungeklärte Enzephalopathie-refraktär Migräne mit okzipitaler Aura. POLG -Mutationstests sollten gemäß der aktuellen klinischen Praxis zur diagnostischen Bewertung solcher Störungen durchgeführt werden. Die A467T- und W748S-Mutationen sind bei ungefähr 2/3 Patienten mit autosomalen rezessiven Polg-bezogenen Erkrankungen vorhanden.

Bei Patienten über zwei Jahre, bei denen klinisch vermutet wird, dass eine erbliche Mitochondrienerkrankung stavzor angewendet wird, sollte erst nach dem Fehlgeschlagen anderer Antikonvulsiva angewendet werden. Diese ältere Gruppe von Patienten sollte während der Behandlung mit Stavzor zur Entwicklung einer akuten Leberverletzung mit regelmäßigen klinischen Bewertungen und der Überwachung des Serumleber -Tests eng überwacht werden.

Das Arzneimittel sollte in Gegenwart einer signifikanten oder offensichtlichen Dysfunktion von Lebern unmittelbar abgesetzt werden. In einigen Fällen hat sich die Leberfunktionsstörung trotz des Absetzens des Arzneimittels entwickelt [siehe WARNUNG BOXED Und Kontraindikationen ].

Strukturelle Geburtsfehler

Valproat can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Schwangerschaft registry data show that maternal valproate use can cause neural tube defects Und other structural abnormalities (e.g. craniofacial defects cardiovascular malformations hypospadias limb malformations). The rate of congenital malformations among babies born to mothers using valproate is about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers using other anti-Beschlagnahme monotherapies. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception Und during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verringerte IQ -Anhänger bei der Gebärmutter -Exposition

Valproat can cause decreased IQ scores following in utero exposure. Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower cognitive test scores than children exposed in utero to either another antiepileptic drug or to no antiepileptic drugs. The largest of these studies ¹ ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien durchgeführt wurde, die feststellte, dass Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Valproat (n = 62) im Alter von 6 Jahren niedrigere IQ-Werte hatten (95% C.I. 94-101]) als Kinder mit einer vorgeborenen Exposition gegenüber der anderen Antiepileptik-Drogenmonotherapie (105%). Carbamazepin (105 [95% C.I. 102 € 108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104 € € € € €)). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft einem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ob das Risiko für einen verringerten IQ mit einem bestimmten Zeitraum während der Schwangerschaft in Zusammenhang stand, konnte nicht bewertet werden.

Obwohl alle verfügbaren Studien methodische Einschränkungen haben, stützt das Gewicht der Beweise die Schlussfolgerung, dass die Exposition gegenüber Valproat in der Gebärmutter bei Kindern einen verringerten IQ verursacht.

In Animal Studies Nachkommen mit pränataler Exposition gegenüber Valproat hatten Fehlbildungen ähnlich wie beim Menschen und nachgewiesene neurobehaviorale Defizite [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Valproat use is contraindicated during pregnancy in women being treated for prophylaxis of migraine Kopfschmerzens. Women with epilepsy or bipolare Störung Diejenigen, die schwanger sind oder die schwanger werden möchten, sollte nicht mit Valproat behandelt werden, es sei denn, andere Behandlungen haben keine angemessene Symptomkontrolle gewährt oder sind ansonsten nicht akzeptabel. Bei solchen Frauen können die Vorteile der Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft immer noch die Risiken überwiegen.

Verwendung bei Frauen mit Geburtspotential

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verminderten iQ -störenden Erkrankungen und wichtigen angeborenen Fehlbildungen (einschließlich Neuralrohrdefekten), die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollten Valproat nicht an eine Frau mit einem gebärfähigen Potenzial verabreicht werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptome kontrolliert oder sind ansonsten unakzeptabel. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhaften Verletzungen oder Todesfällen wie der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen verbunden ist [siehe Kontraindikationen ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Frauen mit gebärztem Potenzial sollten regelmäßig über die relativen Risiken und Vorteile des Valproat -Gebrauchs während der Schwangerschaft beraten werden. Dies ist besonders wichtig für Frauen, die eine Schwangerschaft und für Mädchen zu Beginn der Pubertät planen. Für diese Patienten sollten alternative therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden [siehe WARNUNG BOXED Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, sollte Valproat nicht abrupt abgebrochen werden, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Drohung des Lebens auslösen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Nahrungssäure -Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten empfohlen werden, die Valproat erhalten.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Einige Fälle sind kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung aufgetreten. Die auf den gemeldete Fälle basierende Rate übersteigt die in der Allgemeinbevölkerung erwartete und es gab Fälle, in denen eine Pankreatitis nach der Wiederaufnahme mit Valproat wiedergegeben wurde. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Pankreatitis ohne alternative Ätiologie bei 2416 Patienten, die 1044 Patientenjahre erleben. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Stavzor normalerweise abgesetzt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte wie klinisch angegeben [siehe WARNUNG BOXED ].

Harnstoffzyklusstörungen

Stavzor ist bei Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen (UCD) kontraindiziert.

Hyperammonämische Enzephalopathie Manchmal wurde nach Beginn der Valproat -Therapie bei Patienten mit UCD eine Gruppe ungewöhnlicher genetischer Anomalien, insbesondere Ornithin -Transkarbamylase -Mangel, berichtet. Vor der Einleitung der Stavzor-Therapie-Bewertung für UCD sollte bei folgenden Patienten berücksichtigt werden: 1) diejenigen mit einer in der Vorgeschichte ungeklärten Enzephalopathie oder der Koma-Enzephalopathie im Zusammenhang mit einer schwangerschaftsbedingten Proteinlast oder der postpartalen Enzephalopathie unerklärlicher mentaler Verzögerung oder der Geschichte des Erhöhten Plasma-Ammonamine oder der Geschichte von Plasma-Ammonaminnamina amp; 2) diejenigen mit zyklischem Erbrechen und lethargischer episodischer extremer Reizbarkeit Ataxie niedriger Blutharnstoffstickstoff (BROS) oder Proteinvermeidung; 3) diejenigen mit einer Familiengeschichte der UCD oder einer Familiengeschichte unerklärlicher Todesfälle (insbesondere Männer); 4) Personen mit anderen Anzeichen oder Symptomen von UCD. Patienten, die Symptome einer unerklärlichen hyperammonämischen Enzephalopathie entwickeln, während die Valproat -Therapie erhalten wird Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Selbstmordverhalten und Vorstellung

Antiepileptika (AEDs) einschließlich Stavzor erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten bei Patienten, die diese Medikamente für jegliche Indikation einnehmen. Patienten, die mit AED für eine Indikation behandelt werden, sollten auf Entstehung oder Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder Verhalten und/oder ungewöhnlichen Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Poolierte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) von 11 verschiedenen AEDs zeigten, dass Patienten, die randomisierten AEDs randomisiert, ungefähr das doppelte Risiko aufwiesen (angepasstes relatives Risiko 1,8 95% CI: 1,2 2.7) des Selbstmorddenkens oder Verhaltens im Vergleich zu Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. In diesen Studien, die eine mediane Behandlungsdauer von 12 Wochen hatten, betrug die geschätzte Inzidenzrate des Selbstmordverhaltens oder der Vorstellung von 27863 AED-behandelten Patienten 0,43% im Vergleich zu 0,24% bei 16029 Placebo-behandelten Patienten, die einen Anstieg von ungefähr einem Fall von Suiziddenken oder Verhalten pro 530 behandelten Patienten repräsentieren. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei medikamentenbehandelten Patienten, und keiner bei mit Placebo behandelten Patienten ist zu klein, um eine Schlussfolgerung über den Selbstmord der Arzneimitteleffekte auf den Arzneimittel zuzulassen.

Das erhöhte Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und für die Dauer der Bewertung der Behandlungen bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen erstreckten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten über 24 Wochen nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen war in den analysierten Daten im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos mit AEDs unterschiedlicher Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre). Tabelle 1 zeigt ein absolutes und relatives Risiko durch Indikation für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 1: Risiko durch Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder Verhalten war in klinischen Studien zur Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für die Epilepsie- und psychiatrischen Indikationen ähnlich.

Jeder, der über die Verschreibung von Stavzor oder einem anderen AED in Betracht gezogen wird, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität und einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und Verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und Verhalten auftreten, muss der Prescriber prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der Behandlung der Krankheit zusammenhängt.

Blutungen und andere hämatopoetische Störungen

Valproat is associated with dose-related thrombocytopenia. In a clinical trial of valproate as monotherapy in patients with epilepsy 34/126 patients (27%) receiving approximately 50 mg/kg/day on average had at least one value of platelets ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten hatte die Behandlung mit Rückkehr der Thrombozytenzahlen zu normal. Bei den verbleibenden Patienten wird die Thrombozytenzahlen mit fortgesetzter Behandlung normalisiert. In dieser Studie schien die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen. Der therapeutische Nutzen, der die höheren Dosen begleiten kann, sollte daher gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von nachteiligen Auswirkungen abgewogen werden. Die Verwendung von Valproat wurde auch mit Abnügen in anderen Zelllinien und Myelodysplasie in Verbindung gebracht.

Aufgrund von Berichten über die Zytopenien -Hemmung der sekundären Phase der Thrombozytenaggregation und der abnormalen Koagulationsparameter (z. B. Defiziten mit niedrigem Fibrinogen -Koagulationsfaktor erfassten von Willebrands Erkrankung) Messungen vollständiger Blutbezüge und Koagulationstests werden vor der Initiierung von Therapie und bei der Zeit lang Zeitungsintervände empfohlen. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Stavzor erhalten Verwendung in bestimmten Populationen ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonämie

Hyperammonämie has been reported in association with valproate therapy Und may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy Und Erbrechen or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered Und an ammonia level should be measured. Hyperammonämie should also be considered in patients who present with hypothermia [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wenn Ammoniak erhöht wird, sollte die Valproat -Therapie abgesetzt werden. Geeignete Eingriffe zur Behandlung von Hyperammonämie sollten eingeleitet werden, und solche Patienten sollten unter einer Untersuchung zugrunde liegenden Harnstoffzyklusstörungen unterzogen werden [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Asymptomatische Erhöhungen von Ammoniak sind häufiger und erfordern bei der vorhandenen Überwachung des Plasma -Ammoniakspiegels eine genaue Überwachung. Wenn die Erhöhung beibehalt wird, sollte die Abnahme der Valproat -Therapie in Betracht gezogen werden.

Hyperammonämie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die eines alleinigen Arzneimittels allein toleriert haben. Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie umfassen häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrades und/oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen. Unterkühlung kann auch eine Manifestation von Hyperammonämie sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

In den meisten Fällen wurden Symptome und Anzeichen durch die Absetzung eines der beiden Arzneimittel abgebaut. Diese unerwünschte Reaktion ist nicht auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zurückzuführen. Patienten mit angeborenen Stoffwechselfehlern oder verringerten mitochondrialen Aktivitäten der Leber können ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie ausmachen. Obwohl nicht untersucht wird, können eine Wechselwirkung von Topiramat und Valproinsäure bestehende Defekte oder Entlarvungen bei anfälligen Personen verschärfen. Bei Patienten, die unerklärliche Erbrechen oder Veränderungen der hyperammonämischen Enzephalopathie des psychischen Status entwickeln, sollte berücksichtigt werden und ein Ammoniakspiegel sollte gemessen werden [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Unterkühlung

Unterkühlung defined as an unintentional drop in body core temperature to <35° C (95° F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with Und in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy Verwirrung coma Und significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular Und respiratory systems. Clinical management Und assessment should include examination of blood ammonia levels.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die Valproat einnehmen, wurde bei Patienten berichtet, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet werden, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet wird. Kleid kann tödlich oder lebensbedrohlich sein. Kleider ist typischerweise, obwohl sie nicht ausschließlich mit Fieberausschlag Lymphadenopathie und/oder Gesichtsschwellung in Verbindung mit anderen Organsystem -Beteiligung wie Hepatitis -Nephritis Hämatologische Anomalien Myokarditis oder Myositis ähnelt, die manchmal einer akuten viralen Infektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Da diese Störung in ihrem Ausdruck variabel ist, können andere hier nicht festgestellte Organsysteme beteiligt sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen der Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie vorhanden sein können, obwohl der Hautausschlag nicht erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort bewertet werden. Valproat sollte abgesetzt werden und nicht wieder aufgenommen werden, wenn eine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome nicht festgelegt werden kann.

Interaktion mit Carbapenem -Antibiotika

Carbapenem -Antibiotika (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenem; Dies ist keine vollständige Liste) können die Serum -Valproins -Säurekonzentrationen auf subtherapeutische Werte reduzieren, was zu einem Verlust der Anfallskontrolle führt. Die Serum -Valproins -Säurekonzentrationen sollten nach Beginn der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schläfrigkeit In The Ältere Menschen

In einer doppelblinden multizentrischen Studie mit Valproat bei älteren Patienten mit Demenz (Durchschnittsalter = 83 Jahre) waren Dosen um 125 mg/Tag auf eine Zieldosis von 20 mg/kg/Tag erhöht. Ein signifikant höherer Anteil an Valproat -Patienten hatte im Vergleich zu Placebo eine Schläuche, und obwohl statistisch nicht signifikant ein höheres Anteil der Patienten mit Dehydration gab. Die Diskontinuationen für die Schläfrigkeit waren ebenfalls signifikant höher als bei Placebo. Bei einigen Patienten mit Somnolence (ungefähr die Hälfte) wurde eine verringerte Ernährungsaufnahme und Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Es gab einen Trend für die Patienten, die diese Ereignisse erlebten, um eine niedrigere Baseline -Albumin -Konzentration mit niedrigerem Valproat -Clearance und einem höheren Brötchen zu haben. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung langsamer und mit regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeiten und der Ernährungsaufnahme -Dehydration und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduzierungen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsmittel- oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz in Betracht gezogen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Überwachung: Konzentration für Arzneimittelplasma

Da Valproinsäure mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln interagieren kann, die in der Lage sind, die Bestimmungen der Plasmakonzentration von Enzyminduktion von Valproat und gleichzeitigen Arzneimitteln im frühen Verlauf der Therapie zu empfehlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Auswirkung auf Keton- und Schilddrüsenfunktionstests

Valproat is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

Es gab Berichte über veränderte Schilddrüsenfunktionstests, die mit Valproat verbunden sind. Die klinische Bedeutung dieser ist unbekannt.

Auswirkung auf die Replikation von HIV- und CMV -Viren

Es gibt In -vitro -Studien, die darauf hinweisen, dass Valproat die Replikation der HIV- und CMV -Viren unter bestimmten experimentellen Bedingungen stimuliert. Die klinische Konsequenz ist nicht bekannt. Zusätzlich ist die Relevanz dieser In -vitro -Befunde für Patienten, die eine maximal unterdrückende antiretrovirale Therapie erhalten, ungewiss. Trotzdem sollten diese Daten bei der Interpretation der Ergebnisse aus der regelmäßigen Überwachung der Viruslast bei HIV-infizierten Patienten berücksichtigt werden, die Valproat erhalten, oder wenn sie klinisch mit CMV-infizierten Patienten verfolgt werden.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Medikamentenhandbuch ).

Hepatotoxizität

Warnen Sie Patienten und Erziehungsberechtigte, dass Übelkeit erbrichte Bauchschmerzen Anorexie Durchfall Asthenie und/oder Gelbsucht Kann Symptome der Hepatotoxizität sein und erfordern daher unverzüglich eine weitere medizinische Bewertung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pankreatitis

Warnen Sie Patienten und Erziehungsberechtigte, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Magersucht Symptome einer Pankreatitis sein können und daher umgehend eine weitere medizinische Bewertung erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Geburtsfehler und verringerte IQ

Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über ein Geburtspotential (einschließlich Mädchen, die mit Beginn der Pubertät beginnen), dass die Verwendung von Valproat während der Schwangerschaft das Risiko von Geburtsfehlern erhöht, verringerte den IQ und die neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern, die in Utero ausgesetzt waren. Raten Sie Frauen, eine wirksame Empfängnisverhütung bei der Verwendung von Valproat einzusetzen. Bei geeigneter Anwendung diese Patienten über alternative therapeutische Optionen. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhafter Verletzung oder Tod verbunden ist (z. B. Prophylaxe von Migränekopfschmerzen) [siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaftsregister

Beraten Sie Frauen über das Potenzial des Gebäudes, die Schwangerschaftsplanung mit ihrem Arzt zu besprechen und sich sofort mit ihrem Arzt zu wenden, wenn sie der Meinung sind, dass sie schwanger sind.

Ermutigen Sie Frauen, die Stavzor einnehmen, sich für das NANAED -Schwangerschaftsregister (NAAED) in das nordamerikanische Antiepileptika -Arzneimittel einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen oder die Website https://www.aedpregnancyregistry.org/ besuchen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Selbstmorddenken und Verhalten

Anwältigen Patienten ihre Betreuer und Familien, dass AEDs einschließlich Stavzor das Risiko von Selbstmordgedanken und Verhalten erhöhen und über die Notwendigkeit beraten werden sollten, auf die Entstehung oder Verschlechterung von Depressionssymptomen auf ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens oder der Entstehung von Selbstmordgedanken oder Gedanken über Selbstverstöße aufmerksam zu machen. Weisen Sie die Pflegepersonen und Familien an, den Gesundheitsdienstleistern sofort Verhaltensweisen zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hyperammonämie

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome, die mit einer hyperammonämischen Enzephalopathie verbunden sind, und werden aufgefordert WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

ZNS -Depression

Da ValProate -Produkte eine ZNS -Depression produzieren können, insbesondere in Kombination mit einem anderen ZNS -Depressivum (z. B. Alkohol) raten den Patienten, sich nicht an gefährlichen Aktivitäten wie dem Fahren eines Automobils oder der Betrieb gefährlicher Maschinen zu betreiben, bis bekannt ist, dass sie nicht aus dem Medikament schläfrig werden.

Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten an, dass ein Fieber, das mit einer anderen Organsystembeteiligung verbunden ist (Ausschlag von Lymphadenopathie usw.) WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Valproat was administered orally to rats Und mice at doses of 80 Und 170 mg/kg/day (less than the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) for 2 years. The primary findings were an increase in the incidence of subcutaneous fibrosarcomas in high-dose male rats receiving valproate Und a dose-related trend for benign pulmonary adenomas in male mice receiving valproate. The significance of these findings for humans is unknown.

Mutagenese

Valproat was not mutagenic in an in vitro bacterial assay (Ames test) did not produce dominant Letale Effekte bei Mäusen und erhöhten in einer in vivo -zytogenetischen Studie bei Ratten keine Chromosomenaberrierungsfrequenz. In einer Studie an epileptischen Kindern, die Valproat einnehmen, wurde über erhöhte Häufigkeiten des Schwester -Chromatid -Austauschs (SCE) berichtet, aber diese Assoziation wurde in einer anderen Studie bei Erwachsenen nicht beobachtet. Es gibt einige Hinweise darauf, dass erhöhte SCE -Frequenzen mit Epilepsie in Verbindung gebracht werden können. Die biologische Bedeutung einer Zunahme der SCE -Häufigkeit ist nicht bekannt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Chronische Toxizitätsstudien von Valproat bei Juvenil- und erwachsenen Ratten und Hunden zeigten eine verringerte Spermatogenese und die Hodenatrophie bei oralen Dosen von 400 mg/kg/Tag oder mehr bei Ratten (ungefähr äquivalent zu oder größer als der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) (ungefähr a m²) und bei einem Maximum empfohlene menschliche Dosis (MRHD). Mg/m² Basis). Fertilitätsstudien an Ratten haben keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen von Valproat von bis zu 350 mg/kg/Tag (ungefähr gleich dem MRHD auf mg/m²) für 60 Tage. Die Auswirkung von Valproat auf die Hodenentwicklung sowie auf die Spermienproduktion und die Fruchtbarkeit beim Menschen ist unbekannt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die Antiepileptika (AEDs) einschließlich Stavzor während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Ermutigen Sie Frauen, die Stavzor während der Schwangerschaft einnehmen, sich in das North American Antiepileptic Drug (NAAED) -Verschwangerschaftsregister einzuschreiben, indem Sie gebührenfrei 1-888-233-2334 bezeichnen oder die Website https://www.aedpregnancyregistry.org/ besuchen. Dies muss von der Patientin selbst getan werden.

Risikozusammenfassung

Zur Verwendung bei der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen Valproat ist bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe Kontraindikationen ].

Zur Verwendung bei Epilepsie oder bipolarer Störung sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen verwendet werden, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, es sei denn WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal Und fetal hypoxia Und threat to life.

Die Verwendung von Valproat auf der Mutter während der Schwangerschaft für jegliche Indikation erhöht das Risiko angeborener Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, einschließlich Spina bifida, aber auch Fehlbildungen, an denen andere Körpersysteme beteiligt sind (z. Dieses Risiko ist dosisabhängig; Eine Schwelle -Dosis, unter der kein Risiko besteht, kann jedoch nicht festgelegt werden. In der Utero -Exposition gegenüber Valproat kann auch zu Hörstörungen oder Hörverlust führen. Die Valproat -Polytherapie mit anderen AEDs wurde im Vergleich zur AED -Monotherapie mit einer erhöhten Häufigkeit angeborener Missbildungen in Verbindung gebracht. Das Risiko schwerer struktureller Anomalien ist im ersten Trimester am größten. Andere schwerwiegende Entwicklungseffekte können jedoch während der gesamten Schwangerschaft bei Valproat auftreten. Die Geschwindigkeit angeborener Missbildungen bei Babys, die von epileptischen Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten (menschlich) ].

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder, die im Utero Valproat ausgesetzt sind WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten (menschlich) ].

Eine Beobachtungsstudie hat vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber Valproat -Produkten während der Schwangerschaft das Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen erhöht [siehe Daten (menschlich) ].

Was ist der Zutat in Viagra?

In Tierstudien führte die Valproat -Verabreichung während der Schwangerschaft zu fetalen strukturellen Fehlbildungen, die denen bei Menschen und neurobehavioralen Defiziten in den Nachkommen in klinisch relevanten Dosen ähnlich sind [siehe Daten (Tier) ].

Es gab Berichte von Hypoglykämie Bei Neugeborenen und tödlichen Fällen von Leberversagen bei Säuglingen nach mütterlicher Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft.

Schwangere Frauen, die Valproat einnehmen, können Leberversagen oder Gerinnungsstörungen wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verfügbare pränatale diagnostische Tests zur Erkennung von Nervenrohr und anderen Defekten sollten schwangeren Frauen mit Valproat angeboten werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Nahrungssäure -Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten mit Valproat empfohlen werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Um zu verhindern, sollten Frauen mit Epilepsie Valproat nicht abrupt abbrechen, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens auslösen kann. Selbst kleinere Anfälle können den sich entwickelnden Embryo oder Fötus eine Gefahr darstellen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to Und during pregnancy in individual cases if the Beschlagnahme disorder severity Und frequency do not pose a serious threat to the patient.

Mütterliche Nebenwirkungen

Schwangere, die Valproat einnehmen, können Gerinnungsanomalien wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienten, die Valproat einnehmen, können Leberversagen entwickeln [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykämie wurde bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben.

Daten

Menschlich

Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien

Es gibt eine umfassende Belegung von Beweisen, die zeigen, dass die Exposition gegenüber Valproat in der Gebärmutter das Risiko für Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien erhöht. Basierend auf veröffentlichten Daten aus dem nationalen Geburtsfehler -Präventionsnetzwerk des CDC beträgt das Risiko einer Spina -Bifida in der Allgemeinbevölkerung etwa 0,06 bis 0,07% (6 bis 7 in 10000 Geburten) im Vergleich zu dem Risiko, das bei Utero Valproat -Exposition auf etwa 1 bis 2% zu beträgt (100 bis 200).

Das NAAED-Schwangerschaftsregister hat eine schwerwiegende Missbildung von 9-11% bei den Nachkommen von Frauen gemeldet, die durchschnittlich 1000 mg/Tag der Valproat-Monotherapie während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Diese Daten zeigen ein bis zu einem fünffach erhöhtes Risiko für eine größere Fehlbildung nach Valproat-Exposition in der Gebärmutter im Vergleich zum Risiko nach Exposition in der Gebärmutter gegenüber anderen als Monotherapie aufgenommenen AEDs. Die wichtigsten angeborenen Missbildungen umfassten Fälle von kardiovaskulären Fehlbildungen von Neuralrohr -Defekten Craniofaziale Defekte (z. B. orale Spalten Craniosynostose) Hypospadien -Gliedmaßenfehlbildungen (z. B. Clubfoot -Polydaktyie) und andere Missbildungen von variierenden Grenzen, die andere Körpersysteme beinhalten [siehe [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Auswirkung auf IQ- und neurologische Entwicklungseffekte

Veröffentlichte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder, die Valproat in der Gebärmutter ausgesetzt sind, niedrigere IQ -Werte haben als Kinder, die entweder einem anderen AED in der Gebärmutter oder keiner AEDs in der Gebärmutter ausgesetzt sind. Der größte dieser Studien ¹ ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien durchgeführt wurde, die feststellte, dass Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Valproat (n = 62) im Alter von 6 Jahren niedrigere IQ-Werte hatten (95% C.I. 94-101]) als Kinder mit einer vorgeburtlichen Exposition gegenüber der anderen Anti-Epilepilepileptik-Drogenmonotherapie (105% ° C). Carbamazepin (105 [95% C.I. 102 € 108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104 € € € € €)). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft AEDs ausgesetzt waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Obwohl die verfügbaren Studien methodische Einschränkungen aufweisen, stützt das Gewicht der Beweise einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition von Valproat in der Gebärmutter und den anschließenden nachteiligen Auswirkungen auf die Neuroentwicklung, einschließlich Erhöhung der Autismus -Spektrum -Erkrankungen und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD). Eine Beobachtungsstudie hat vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber Valproat -Produkten während der Schwangerschaft das Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen erhöht. In dieser Studie hatten Kinder, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft Valproat-Produkte verwendet hatten, das 2,9-fache des Risikos (95% -Konfidenzintervall [CI]: 1,7-4,9) für die Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störungen im Vergleich zu Kindern, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft nicht Valproat-Produkten ausgesetzt waren. Die absoluten Risiken für Autismus-Spektrum-Erkrankungen betrugen 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) bei Valproat-exponierten Kindern und 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) bei Kindern, die nicht Valproat-Produkten ausgesetzt sind. Eine andere Beobachtungsstudie ergab, dass Kinder, die Valproat in der Gebärmutter ausgesetzt waren, im Vergleich zu den nicht exponierten Kindern ein erhöhtes Risiko für ADHS (angepasste HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) hatten. Da diese Studien in der Natur Beobachtungsschlussfolgerungen bezüglich eines kausalen Zusammenhangs zwischen der Exposition gegenüber Utero -Valproat und einem erhöhten Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen und ADHS waren, kann nicht als endgültig angesehen werden.

Andere

Es gibt veröffentlichte Fallberichte über tödliche Leberversagen bei Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft Valproat verwendet haben.

Tier

In Entwicklungstoxizitätsstudien, die bei Mäusen Ratten Kaninchen und Affen durchgeführt wurden, erhöhten die Raten der fetalen strukturellen Anomalien intrauterinwachstumsergebnis und nach der Verabreichung von Valproat zu schwangeren Tieren während der Organisation bei klinisch relevanten Dosen (berechnet auf Körperoberfläche [mg/m²]). Valproat induzierte Missbildungen mehrerer Organsysteme, einschließlich Skelett -Herz- und Urogenitaldefekte. Bei Mäusen wurden zusätzlich zu anderen Fehlbildungen fetale Neuralrohrdefekte nach der Verabreichung von Valproat während kritischer Organogeneseperioden berichtet und die teratogene Reaktion korrelierte mit den mütterlichen Arzneimitteln. Verhaltensanomalien (einschließlich kognitiver lokomotorischer und sozialer Interaktionsdefizite) und histopathologische Veränderungen im Gehirn wurden auch bei Mäusen und Ratten -Nachkommen vorgeburtlich in klinisch relevante Dosen von Valproat berichtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Valproat is excreted in human milk. Daten in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Valproat serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Daten (menschlich) ].

Es gibt keine Daten, um die Auswirkungen von Stavzor auf die Milchproduktion oder Ausscheidung zu bewerten.

Klinische Überlegungen

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf an Stavzor der Mutter und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes von Stavzor oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Überwachen Sie das gestillte Kind auf Anzeichen von Leberschäden wie Gelbsucht und ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen. Es gab Berichte über Leberversagen und Gerinnungsstörungen bei den Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Daten

Menschlich

In einer veröffentlichten Studie wurden Muttermilch- und Mutterblutproben von 11 Epilepsie -Patienten erhalten, die Valproat in Dosen von 300 mg/Tag bis 2400 mg/Tag an postnatalen Tagen 3 bis 6 lagen. Bei 4 Patienten, die nur Valproat einnahmen, enthielt die Muttermilch eine durchschnittliche Valproat -Konzentration von 1,8 McG/ml (° C. Reichweite: 1.11111111111111111111111111111111. Mütterliche Plasmakonzentration (Bereich: 2,7% bis 7,4%). Bei allen Patienten (von denen 7 andere AEDs gleichzeitig einnahm) wurden ähnliche Ergebnisse für die Muttermilchkonzentration (NULL,8 mcg/ml Bereich: 0,4 mcg/ml bis 3,9 mcg/ml) und das Plasmatio -Verhältnis von Müttern (NULL,1% Bereich: 1,3% bis 9,6%) erhalten.

Eine veröffentlichte Studie mit 6 stillenden Mutter-Infant-Paaren bewertete die Serum-Valproat-Spiegel während der mütterlichen Behandlung bei bipolaren Störungen (750 mg/Tag oder 1000 mg/Tag). Keiner der Mütter erhielt während der Schwangerschaft Valproat und Säuglinge waren zum Zeitpunkt der Bewertung zwischen 4 Wochen und 19 Wochen alt. Die Säuglingsserumspiegel lagen zwischen 0,7 mcg/ml bis 1,5 mcg/ml. Mit dem mütterlichen Serum -Valproat -Spiegel in der Nähe oder innerhalb des therapeutischen Bereichs betrug die Säuglings -Exposition von 0,9% bis 2,3% der Mütterwerte. In ähnlicher Weise in 2 veröffentlichten Fallberichten mit Mütterdosen von 500 mg/Tag oder 750 mg/Tag während des Stillens von Säuglingen im Alter von 3 Monaten und 1 -monatiger Säuglingsbekämpfung betrug 1,5% bzw. 6% der der Mutter.

Eine prospektive beobachtende multizentrische Studie bewertete die langfristigen neurologischen Entwicklungseffekte der AED-Verwendung auf Kinder. Schwangere Frauen, die für Epilepsie eine Monotherapie erhielten, wurden im Alter von 3 Jahren und 6 Jahren mit den Bewertungen ihrer Kinder eingeschrieben. Die Mütter setzten während der Stillzeit die Therapie weiter. Einbereinigte IQs, gemessen nach 3 Jahren für gestillte und nicht-brieftfierte Kinder, betrugen 93 (n = 11) bzw. 90 (n = 24). Nach 6 Jahren betrugen die Punktzahlen für gestillte und nicht brieftfierte Kinder 106 (n = 11) bzw. 94 (n = 25) (p = 0,04).

Für andere kognitive Domänen, die nach 6 Jahren bewertet wurden, wurden keine nachteiligen kognitiven Auswirkungen einer fortgesetzten Exposition gegenüber einem AED (einschließlich Valproat) über die Muttermilch beobachtet.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen mit gebärfähigen Potenzial sollten wirksame Empfängnisverhütung verwenden, während sie Valproat einnehmen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Verwendung in bestimmten Populationen ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine Kopfschmerzens [see Kontraindikationen ].

Unfruchtbarkeit

Es gab Berichte von male infertility coincident with valproate therapy [see Nebenwirkungen ].

In Tierstudien führte die orale Verabreichung von Valproat bei klinisch relevanten Dosen zu unerwünschten reproduktiven Wirkungen bei Männern [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Erfahrung hat gezeigt, dass pädiatrische Patienten unter 2 Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere solche mit den oben genannten Erkrankungen [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. When Valproinsäure is used in this patient group it should be used with extreme caution Und as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Jüngere Kinder, insbesondere diejenigen, die enzyminduzierende Medikamente erhalten, benötigen größere Erhaltungsdosen, um gezielte Gesamt- und ungebundene Valproinsäurekonzentrationen zu erreichen.

Die Variabilität der freien Fraktion begrenzt die klinische Nützlichkeit der Überwachung der gesamten Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen. Die Interpretation von Valproinsäurekonzentrationen bei Kindern sollte die Berücksichtigung von Faktoren umfassen, die den Leberstoffwechsel und die Proteinbindung beeinflussen.

Valproat has not been established to be safe Und effective for the treatment of partial Beschlagnahmes in children under the age of 10 years.

Pädiatrische klinische Studien

Valproat was studied in seven pediatric clinical trials.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bewertete die Wirksamkeit von Valproat zur Behandlung von Manie bei 150 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren 76 von ihnen auf Valproat. Wirksamkeit wurde nicht festgestellt.

Eine doppeltblindes placebokontrollierte Studie bewertete die Wirksamkeit von Valproat zur Behandlung von Migräne bei 304 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren 231 von Valproat. Wirksamkeit wurde nicht festgestellt. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wird nicht erwartet, dass Valproat bei Patienten mit Migräne unter dem Alter von 12 Jahren wirksam ist.

Die verbleibenden fünf Versuche waren langfristige Sicherheitsstudien. Zwei sechsmonatige pädiatrische Studien wurden durchgeführt, um die langfristige Sicherheit von Valproat für die Indikation von Manie zu bewerten (292 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren). Zwei pädiatrische Studien von zwölfmonatig wurden durchgeführt, um die langfristige Sicherheit von Valproat für die Indikation einer Migräne zu bewerten (353 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren). Eine zwölfmonatige Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit von Valproat im Hinweis auf partielle Anfälle zu bewerten (169 Patienten im Alter von 3 bis 10 Jahren).

Es wurde gezeigt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Valproat bei pädiatrischen Patienten mit denen bei Erwachsenen vergleichbar ist [siehe Nebenwirkungen ].

Juvenile Animal Toxicology

In Untersuchungen von Valproat bei unreifen Tieren, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden, umfassten toxische Effekte bei Ratten, die während der Neugeborenenperiode behandelt wurden (ab dem postnatalen Tag 4), und die Nephrotoxizität bei Ratten, die während des Neugeborenen- und Jugendlichen (ab dem 14. Tag) behandelt wurden. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde war geringer als die maximal empfohlene menschliche Dosis mg/m².

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine Patienten über dem Alter von 65 Jahren in prospektive klinische doppelblinde, mit bipolare Erkrankungen verbundene doppelblinde klinische Studien eingeschlossen. In einer Fallüberprüfungsstudie mit 583 Patienten waren 72 Patienten (12%) über 65 Jahren. Ein höherer Prozentsatz der Patienten über 65 Jahren berichtete über ein versehentliches Verletzungsschmerz, die Schläfrigkeit und das Tremor.

Die Einstellung von Valproat wurde gelegentlich mit den letzten 2 Ereignissen in Verbindung gebracht. Es ist nicht klar, ob diese Ereignisse ein zusätzliches Risiko anzeigen oder ob sie sich aus bereits bestehenden medizinischen Erkrankungen und einem gleichzeitigen Einsatz von Medikamenten bei diesen Patienten ergeben.

Eine Studie über ältere Patienten mit Demenz ergab medikamentenbedingte Schläfrigkeit und Abnahme der Schläfrigkeit [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The starting dose should be reduced in these patients Und dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosierung und Verwaltung ].

Es gibt unzureichende Informationen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Valproinsäure für die Prophylaxe von Migräne bei Patienten über 65 zu erkennen. Die Kapazität älterer Patienten (Altersbereich: 68 bis 89 Jahre) zur Beseitigung von Valproat wurde im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (Altersbereich: 22 bis 26) als verringert. Klinische Pharmakologie ].

Referenzen

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetale Antiepileptika -Arzneimittelexposition und kognitive Ergebnisse im Alter von 6 Jahren (NEAD -Studie): Eine prospektive Beobachtungsstudie. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Überdosierungsinformationen für Stavzor

Überdosierung mit Valproat kann zu einem Somnolence Heart Block Deep Coma und Hypernatriämie führen. Es wurden Todesfälle gemeldet; Die Patienten haben sich jedoch von Valproat -Spiegeln von 2120 mcg/ml erholt. In Überdosierungssituationen ist der nicht an Protein nicht gebundene Arzneimittel hoch und die Hämodialyse oder Tandem -Hämodialyse sowie eine Hämoperfusion können zu einer signifikanten Entfernung des Arzneimittels führen. Der Nutzen von Magenspülen oder Erbrechen variiert mit der Zeit seit der Einnahme. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Harnleistung angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass Naloxon die ZNS -Depressivumseffekte von Valproat -Überdosierung umkehren. Da Naloxon theoretisch auch die antiepileptischen Wirkungen von Valproat umkehren könnte, sollte es bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht verwendet werden.

Kontraindikationen für Stavzor

• Stavzor sollte nicht an Patienten mit Lebererkrankungen oder einer signifikanten Leberfunktionsstörung verabreicht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Stavzor ist bei Patienten kontraindiziert, von denen bekannt ist, dass sie mitochondriale Störungen aufweisen, die durch Mutationen in mitochondrialer DNA -Polymerase γ verursacht werden (polg; z.
• Alpers-Huttenlocher-Syndrom) und Kinder unter zwei Jahren, die verdächtigt werden, eine Polg-bezogene Störung zu haben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Stavzor ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel kontraindiziert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Stavzor ist bei Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen kontraindiziert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Zur Verwendung bei der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen: Stavzor ist bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie for Schikanieren

Wirkungsmechanismus

Valproinsäure dissoziiert das Valproat -Ion im Magen -Darm -Trakt. Die Mechanismen, durch die Valproat seine therapeutischen Wirkungen ausübt, wurden nicht festgestellt. Es wurde vermutet, dass seine Aktivität in der Epilepsie mit erhöhten Gehirnkonzentrationen von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zusammenhängt.

Pharmakodynamik

Die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Ansprechen ist nicht gut dokumentiert. Ein Faktor ist die nichtlineare konzentrationsabhängige Proteinbindung von Valproat, die die Clearance des Arzneimittels beeinflusst. Somit kann die Überwachung des gesamten Serum -Valproat keinen zuverlässigen Index der bioaktiven Valproat -Spezies liefern.

Zum Beispiel, weil die Plasmamroteinbindung von Valproat konzentrationsabhängig ist, steigt die freie Fraktion von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Höher als erwartete freie Fraktionen treten bei älteren Menschen bei hyperlipidämischen Patienten und bei Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen auf.

Epilepsie

Der therapeutische Bereich bei Epilepsie wird allgemein als 50 bis 100 mcg/ml Gesamtvalproat angesehen, obwohl einige Patienten möglicherweise mit niedrigeren oder höheren Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.

Manie

In placebokontrollierten klinischen Studien mit akuten Maniepatienten wurden ein klinisches Ansprechen mit Trog-Plasma-Konzentrationen zwischen 50 und 125 mcg/ml verlegt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Pharmakokinetik

Absorption/Bioverfügbarkeit

Eine randomisierte Crossover-Studie mit einer Dosierung verglichen mit 500-mg-Festigkeitskapseln von Stavzor mit 500-mg-Depakote-Tabletten mit verzögerten Release. Diese Studien zeigten, dass die 2 Produkte unter nüchternen Bedingungen in Bezug auf Valproinsäure ähnliche Plasmakonzentrationsprofile aufwiesen, obwohl der mittlere Tmax früher mit Stavzor (NULL,0 Stunden gegenüber 3,5 Stunden) auftrat. Die gleichzeitige Verabreichung mit Lebensmitteln erhöhte den Tmax von Stavzor (NULL,0 Stunden ohne Nahrung und ungefähr 4,8 Stunden mit Nahrung) und führte zu einer Rücknahme der Cmax von Valproinsäure um 23%, obwohl sich die systemische Exposition (AUC) nicht verändert hatte.

Obwohl die Rate der Valproat-Ionenabsorption mit den Gebrauchsbedingungen (z. B. Fasten oder postprandial) variieren kann, sollten diese Unterschiede unter den stationären Erkrankungen, die bei chronischer Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie erreicht werden, von geringem klinischer Bedeutung sein. Es ist jedoch möglich, dass Unterschiede zwischen den verschiedenen Valproat -Produkten in Tmax und Cmax bei Beginn der Behandlung wichtig sein können. Beispielsweise hatte in Einzeldosistudien der Effekt der Fütterung einen Einfluss auf die Absorptionsrate der Kapsel (Anstieg der TMAX von 2,3 auf 6,1 Stunden).

Während die Absorptionsrate aus dem G.I. Traktat und Schwankungen in Valproat -Plasmakonzentrationen variieren mit der Dosierungsregime. Die Wirksamkeit von Valproat als Antikonvulsivum bei chronischer Verwendung ist unwahrscheinlich, dass es betroffen ist. Erfahrung in der Verwendung von Dosierungsschemata von einmal am Tag bis zum 4-mal-Tag sowie bei Studien in Primaten-Epilepsie-Modellen, die eine Infusion mit konstanter Geschwindigkeit beinhalten, zeigen, dass die gesamte tägliche systemische Bioverfügbarkeit (Ausmaß der Absorption) die primäre Determinante für die Kontrolle der Beschlagnahme des Anfalls von einem praktischen klinischen Verhältnis von einem praktischen Klinikpunkt ist. Ob die Absorptionsrate die Wirksamkeit von Valproat als antimanisches oder Antimigrainmittel beeinflusst, ist unbekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Valproat-Produkten mit Lebensmitteln sollte keine klinischen Probleme bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie verursachen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Eine In -vitro -Studie zur Bewertung der Auflösung von Valproinsäure zeigte eine frühere Auflösung in Gegenwart von Ethanol als in Abwesenheit von Ethanol. Dies wurde beim Menschen nicht untersucht. Es besteht jedoch ein Potenzial für ein früheres Tmax und daher ein höheres Cmax, wenn Valproinsäure mit Alkohol verabreicht wird.

Alle Änderungen der Dosierungsverabreichung oder des Hinzufügens oder Abbruchs von begleitenden Arzneimitteln sollten normalerweise durch eine enge Überwachung des klinischen Status und der Valproat -Plasmakonzentrationen einhergehen.

Verteilung

Proteinbindung

Die Plasmaproteinbindung von Valproat ist konzentrationsabhängig und die freie Fraktion steigt von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Die Proteinbindung von Valproat ist bei älteren Menschen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung und in Gegenwart anderer Arzneimittel (z. B. Aspirin) verringert. Umgekehrt kann Valproat bestimmte proteingebundene Medikamente verdrängen (z. B. Phenytoin Carbamazepin Warfarin und Tolbutamid) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Für detailliertere Informationen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Valproat mit anderen Arzneimitteln].

CNS -Verteilung

Valproat concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration).

Stoffwechsel

Valproat is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway typically accounting for over 40% of the dose. Usually less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine.

Die Beziehung zwischen Dosis und Gesamt -Valproat -Konzentration ist nichtlinear; Die Konzentration nimmt nicht proportional mit der Dosis zu, sondern in geringerem Maße aufgrund der sättigbaren Plasmaproteinbindung. Die Kinetik des ungebundenen Arzneimittels ist linear.

Beseitigung

Die mittlere Plasmafreiheit und das Verteilungsvolumen für Gesamtvalproat beträgt 0,56 l/h/1,73 m² bzw. 11 l/1,73 m². Die mittlere Plasmafreiheit und das Verteilungsvolumen für freies Valproat sind 4,6 l/h/1,73 m² und 92 l/1,73 m². Die mittlere terminale Halbwertszeit für die Valproat-Monotherapie lag zwischen 9 und 16 Stunden nach oralen Dosierungsregimen von 250 bis 1000 mg.

Die genannten Schätzungen gelten hauptsächlich für Patienten, die keine Medikamente einnehmen, die die Lebermetabolisierungsenzymsysteme beeinflussen. Beispielsweise werden Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptikum (Carbamazepin-Phenytoin und Phenobarbital) einnehmen, schneller auf Valproat auftreten. Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Antiepileptik -Konzentrationen sollten immer wieder intensiviert werden, wenn zu gleichzeitige Antiepileptika eingeführt oder zurückgezogen werden.

Besondere Populationen

Auswirkung des Alters

• Neugeborene
  Kinder innerhalb der ersten 2 Lebensmonate haben eine deutlich verringerte Fähigkeit, Valproat im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen zu beseitigen. Dies ist ein Ergebnis einer verringerten Clearance (möglicherweise aufgrund der Verzögerung der Entwicklung von Glucuronosyltransferase und anderen Enzymsystemen, die an der Valproat -Eliminierung beteiligt sind) sowie ein erhöhtes Verteilungsvolumen (teilweise aufgrund einer verminderten Plasmaproteinbindung). Zum Beispiel lag in einer Studie die Halbwertszeit bei Kindern unter 10 Tagen zwischen 10 und 67 Stunden im Vergleich zu einem Bereich von 7 bis 13 Stunden bei Kindern über 2 Monate.
• Kinder
  Pädiatrische Patienten (d. H. Zwischen 3 Monaten und 10 Jahren) haben 50% höhere Clearances, die zum Gewicht (d. H. ML/min/kg) exprimiert werden als Erwachsene. Im Alter von 10 Jahren haben Kinder pharmakokinetische Parameter, die denen von Erwachsenen annähern.
• Ältere Menschen
  Die Kapazität älterer Patienten (Altersbereich: 68 bis 89 Jahre) zur Beseitigung von Valproat wurde im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (Altersbereich: 22 bis 26 Jahre) als verringert. Die intrinsische Clearance wird um 39%verringert; Die freie Fraktion wird um 44%erhöht. Dementsprechend sollte die anfängliche Dosierung bei älteren Menschen reduziert werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Auswirkung des Geschlechts

Es gibt keine Unterschiede in der Körperoberfläche, die die ungebundene Clearance zwischen Männern und Weibchen angepasst haben (NULL,8 ± 0,17 bzw. 4,7 ± 0,07 l/h pro 1,73 m²).

Effekt der Rasse

Die Auswirkungen der Rasse auf die Kinetik von Valproat wurden nicht untersucht.

Auswirkung von Krankheiten

• Lebererkrankung
  Die Lebererkrankung beeinträchtigt die Fähigkeit, Valproat zu beseitigen. In einer Studie war die Clearance von freiem Valproat bei 7 Patienten mit Zirrhose um 50% und bei 4 Patienten mit akuter Hepatitis um 16% im Vergleich zu 6 gesunden Probanden um 16% verringert. In dieser Studie wurde die Halbwertszeit von Valproat von 12 auf 18 Stunden erhöht. Die Lebererkrankung ist auch mit verminderten Albuminkonzentrationen und größeren ungebundenen Fraktionen (2 bis 2,6-fach) Valproat verbunden. Dementsprechend kann die Überwachung der Gesamtkonzentrationen irreführend sein, da die freien Konzentrationen bei Patienten mit Lebererkrankungen erheblich erhöht werden können, während die Gesamtkonzentrationen normal zu sein scheinen [siehe WARNUNG BOXED Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Nierenerkrankung
  Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin -Clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Plasmaspiegel und klinischer Effekt

Die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Ansprechen ist nicht gut dokumentiert. Ein Faktor ist die nichtlineare konzentrationsabhängige Proteinbindung von Valproat, die die Clearance des Arzneimittels beeinflusst. Somit kann die Überwachung des gesamten Serum -Valproat keinen zuverlässigen Index der bioaktiven Valproat -Spezies liefern.

Zum Beispiel, weil die Plasmamroteinbindung von Valproat konzentrationsabhängig ist, steigt die freie Fraktion von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Höher als erwartete freie Fraktionen treten bei älteren Menschen bei hyperlipidämischen Patienten und bei Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen auf.

Epilepsie

Der therapeutische Bereich bei Epilepsie wird allgemein als 50 bis 100 mcg/ml Gesamtvalproat angesehen, obwohl einige Patienten möglicherweise mit niedrigeren oder höheren Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.

Manie

In placebokontrollierten klinischen Studien mit akuten Maniepatienten wurden ein klinisches Ansprechen mit Trog-Plasma-Konzentrationen zwischen 50 und 125 mcg/ml verlegt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Klinische Studien

Manie

Die Wirksamkeit von Valproat zur Behandlung von akuter Manie wurde in zwei 3-wöchigen, placebokontrollierten parallelen Gruppenstudien nachgewiesen.

Studie 1

In der ersten Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die DSM-III-R-Kriterien für bipolare Störungen erfüllten und für akute Manie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Darüber hinaus hatten sie die Anamnese, dass sie nicht auf eine frühere Lithium -Carbonat -Behandlung reagierten oder nicht tolerierten. Valproat wurde in einer Dosis von 250 mg TID initiiert und angepasst, um die Serum -Valproat -Konzentrationen in einem Bereich von 50 bis 100 ml/ml am Tag 7 zu erreichen. Die mittleren Valproat -Dosen für die Vervollständigung in dieser Studie waren 1118 1525 und 2402 mg/Tag bei Tagen 7 14 und 21. Die Patienten wurden auf der Young Mania-Bewertungsskala (YMRs; Score-Bereiche von 0 bis 60) einer erweiterten kurzen psychiatrischen Bewertungsskala (BPRS-A) und der Global Assessment Scale (GAS) bewertet. Basiswerte und Änderungen von der Ausgangslinie in der Endpunkt der Woche 3 (LastObservation-Carried-Forward [loCF]) waren wie folgt:

Tabelle 6: Studie 1

Valproat was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

Studie 2

In der zweiten Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die die diagnostischen Kriterien für manische Störungen erfüllten und für akute Manie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Valproat wurde in einer Dosis von 250 mg TID initiiert und innerhalb eines Dosisbereichs von 750 bis 2500 mg/Tag eingestellt, um die Serum -Valproat -Konzentrationen in einem Bereich von 40 bis 150 mcg/ml zu erreichen. Die mittleren Valproat -Dosen für die Vervollständigung in dieser Studie waren 1116 1683 und 2006 mg/Tag bei den Tagen 7 14 bzw. 21. Studie 2 umfasste auch eine Lithiumgruppe, für die Lithiumdosen für die Vervollständigung am Tagen 7 14 und 21 1312 1869 und 1984 mg/Tag waren. Die Patienten wurden auf der manischen Bewertungsskala (MRS; Score -Bereiche von 11 bis 63) bewertet, und die primären Ergebnismaßnahmen waren der gesamte MRS -Score und die Werte für 2 Subskalen der MRS, d. H. Die Manische Syndromskala (MSS) sowie die Verhaltens- und Ideen- und Ideen- und Ideenskala (BIS). Die Basiswerte und Änderungen von der Basislinie in der Endpoint -Analyse (Endpoint) der Woche 3 waren wie folgt:

Tabelle 7: Studie 2

Valproat was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age Und gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Ein Vergleich des Prozentsatzes der Patienten, die in jeder durch Studie getrennten Behandlungsgruppe ≥ 30% des Symptomwerts von Ausgangswert aufweisen, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten, die eine Verringerung des Symptomwerts um ≥ 30% von der Ausgangswert erreichen

Epilepsie

Die Wirksamkeit von Valproat bei der Reduzierung der Inzidenz komplexer Teilanfälle (CPS), die isoliert oder in Verbindung mit anderen Anfallsarten auftreten, wurde in zwei kontrollierten Versuchen festgelegt.

In einer multiklinischen, placebokontrollierten Studie unter Verwendung eines Add-On-Designs (zusätzliche Therapie) 144 Patienten, die während einer 8-wöchigen Monotherapie-Dosen mit Dosen von Carbamazep, entweder Carbamazep-DOS-Dosen, entweder Carbamazep, oder Phenytoin, die ausreichend waren, um Plasmamokonzentrationen zu gewährleisten, wurden entweder ein Place-Drug (original) (original) (original) (original) (original) (original) (original) (original) (original) (original) (orientiert), angewendet. Randomisierte Patienten sollten insgesamt 16 Wochen lang verfolgt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse.

Tabelle 8: Adjounctive Therapy Study Median Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 2 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion von Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Adjounctive -Therapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksame Behandlung nach links von der Kurve für Placebo verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Verbesserungsniveau erzielen, für Valproat durchweg höher war als für Placebo. Zum Beispiel hatten 45% der mit Valproat behandelten Patienten eine Reduktion der komplexen Teilanschlagsrate um ≥ 50%, verglichen mit 23% der mit Placebo behandelten Patienten.

Abbildung 2

In der zweiten Studie wurde die Kapazität von Valproat bewertet, um die Inzidenz von CPS zu verringern, wenn sie als alleinige AED verabreicht wurde. Die Studie verglich die Inzidenz von CPS bei Patienten, die randomisiert entweder auf einen hochdosierten Behandlungsarm randomisiert wurden. Patienten, die sich nur dann für den Eintritt in die randomisierte Vergleichsphase dieser Studie qualifizierten, erlebten sie während einer 8- bis 12-wöchigen Monotherapie-Zeit mit angemessenen Dosen eines AED (d. H. Phenytoin Carbamazepin-Phenobarbital oder Primidon). Patienten, die in die randomisierte Phase eintraten, wurden dann in ihre zugewiesene Zieldosis gebracht, die sich allmählich von ihrem begleitenden AED verjüngten und bis zu 22 Wochen eingehalten wurde. Weniger als 50% der Patienten haben die Studie jedoch randomisiert. Bei Patienten, die in die Valproat-Monotherapie umgewandelt wurden, betrugen die mittleren Gesamtvalproat-Konzentrationen während der Monotherapie in den Gruppen mit niedriger Dosis bzw. hochdosis 71 und 123 mcg/ml.

In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse für alle Patienten vorgestellt, die randomisiert wurden und mindestens eine Bewertung nach der Stratomisierung hatten.

Tabelle 9: Monotherapiestudie mittlere Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 3 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Monotherapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksamere Behandlung links von der Kurve für eine weniger wirksame Behandlung verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Reduktionsniveau erzielen, bei hoher Dosis -Valproat durchweg höher war als bei niedrigem Dosis -Valproat. Zum Beispiel beim Wechsel von Carbamazepin-Phenytoin-Phenobarbital- oder Primidon-Monotherapie auf eine hochdosierte Valproat-Monotherapie erlebten 63% der Patienten keine Veränderung oder eine Verringerung der komplexen teilweisen Anfallsraten im Vergleich zu 54% der Patienten, die mit niedrig dosiertem Valproat mit niedrig dosiertem Valproat erhielten.

Abbildung 3

Migräne

Die Ergebnisse von 2 multizentrischen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien haben die Wirksamkeit von Valproat bei der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerzen festgestellt.

Beide Studien verwendeten im Wesentlichen identische Entwürfe und rekrutierten Patienten mit Migräne in der Vorgeschichte mit oder ohne Aura (von mindestens 6 Monaten in Dauer), die in den 3 Monaten vor der Einschreibung mindestens 2 Migränekopfschmerzen pro Monat erlebten. Patienten mit Clusterkopfschmerzen wurden ausgeschlossen. Frauen mit gebärztem Potenzial wurden ausschließlich von einer Studie ausgeschlossen, in der anderen, wenn sie als wirksame Verhütungsmethode praktizierten.

In jeder Studie nach einer 4-wöchigen Einzelblind-Placebo-Baseline-Periode wurden Patienten für eine 12-wöchige Behandlungsphase unter doppelten blinden Bedingungen nach Valproat oder Placebo randomisiert, die aus einer 4-wöchigen Dosis-Titrationszeit bestand, gefolgt von einer 8-wöchigen Erhaltungszeit. Das Behandlungsergebnis wurde auf der Grundlage der 4-wöchigen Migräne-Kopfschmerzraten während der Behandlungsphase bewertet.

In der ersten Studie wurden insgesamt 107 Patienten (24 m 83 f) im Alter von 26 bis 73 Jahren 2: 1 Valproat nach Placebo randomisiert. Neunzig Patienten absolvierten die 8-wöchige Erhaltungszeit. Die Drogendosis -Titration unter Verwendung von 250 mg Tabletten wurde nach Ermessen des Ermittlers individualisiert. Die Anpassungen wurden durch die tatsächlichen/schein -trog -Gesamt -Serum -Valproat -Werte geleitet, um die Studie blind zu halten. Bei Patienten an Valproat -Dosen lag zwischen 500 und 2500 mg pro Tag. Dosen über 500 mg wurden in 3 geteilten Dosen (TID) verabreicht. Die mittlere Dosis während der Behandlungsphase betrug 1087 mg/Tag, was zu einem mittleren Valproat -Wert von 72,5 mcg/ml mit einem Bereich von 31 bis 133 mcg/ml führte.

Die durchschnittliche 4-wöchige Migräne-Kopfschmerzrate während der Behandlungsphase betrug 5,7 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 3,5 in der Valproat-Gruppe (siehe Abbildung 4). Diese Raten waren signifikant unterschiedlich.

In der zweiten Studie wurden insgesamt 176 Patienten (19 Männer und 157 Frauen) im Alter von 17 bis 76 Jahren gleichermaßen zu einer von drei Valproat -Dosisgruppen (500 1000 oder 1500 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Die Behandlungen wurden in 2 geteilten Dosen (BID) angegeben. Einhundertunddreißig Patienten absolvierten die 8-wöchige Wartungszeit. Die Wirksamkeit sollte durch einen Vergleich der 4-wöchigen Migräne-Kopfschmerzrate in der kombinierten Gruppe von 1000/1500 mg/Tag und Placebo-Gruppe bestimmt werden.

Die anfängliche Dosis betrug täglich 250 mg. Das Regime wurde alle 4 Tage (8 Tage für 500 mg/Tagesgruppe) um 250 mg vorgezogen, bis die randomisierte Dosis erreicht wurde. Der mittlere Valproat -Spiegel der TROGH -Gesamtbetrag während der Behandlungsphase betrug 39,6 62,5 und 72,5 mcg/ml in den Gruppen Valproat 500 1000 bzw. 1500 mg/Tag.

Die mittleren 4-wöchigen Migräne-Kopfschmerzraten während der Behandlungsphase, die für Unterschiede in den Grundlinienraten angepasst wurden, betrugen 4,5 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 3,3 3,0 und 3,3 im Valproat 500 1000 bzw. 1500 mg/Tagsgruppen basierend auf den Ergebnissen der Absicht (siehe Abbildung 4). Die Migräne -Kopfschmerzraten in der kombinierten Gruppe von ValProate 1000/1500 mg waren signifikant niedriger als in der Placebo -Gruppe.

Abbildung 4: mittlere 4-Wochen-Migräneraten

Patienteninformationen für Stavzor

Stavor®
(Stav-Zor)
(Valproinsäure) verzögerte Freisetzungskapseln

Lesen Sie diesen Medikamentenhandbuch, bevor Sie mit der Einnahme von Stavzor beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht an den Platz, mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Ihre Krankheit oder Behandlung zu sprechen.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Stavzor wissen sollte?

Hören Sie nicht auf, Stavzor zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.

Stavzor zu stoppen, kann plötzlich schwerwiegende Probleme verursachen.

Stavzor kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

1. schwerwiegender Leberschäden, der zum Tod führen kann, insbesondere bei Kindern, die unter 2 Jahren unter 2 Jahren führen. Das Risiko, diesen schweren Leberschäden zu erhalten, ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung eher auftreten.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie eines der folgenden Symptome erhalten:

• Brechreiz or Erbrechen that does not go away
• Appetitverlust
• Schmerzen auf der rechten Seite Ihres Magens (Bauch)
• dunkler Urin
• Schwellung Ihres Gesichts
• vergilbt Ihrer Haut oder der Weißen Ihrer Augen

In einigen Fällen kann der Leberschäden trotz des Absetzens des Arzneimittels fortgesetzt werden.

2. Stavzor kann Ihrem ungeborenen Baby schaden.

• Wenn Sie während der Schwangerschaft Stavzor wegen einer Krankheit einnehmen, besteht Ihr Baby einem Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler. Die häufigsten Geburtsfehler mit Stavzor beeinflussen das Gehirn und das Rückenmark und werden als Spina Bifida- oder Neuralrohrdefekte bezeichnet. Diese Mängel treten in 1 bis 2 von 100 Babys auf, die von Müttern geboren wurden, die diese Medizin während der Schwangerschaft anwenden. Diese Mängel können im ersten Monat beginnen, noch bevor Sie wissen, dass Sie schwanger sind. Andere Geburtsfehler, die die Strukturen der Herzheutzuschweißbeine und die Öffnung, bei der der Urin (Urethra) auf den Boden des Penis herauskommt, beeinflussen. Ein verringerter Hör- oder Hörverlust kann ebenfalls auftreten.
• Geburtsfehler können selbst bei Kindern auftreten, die von Frauen geboren wurden, die keine Medikamente einnehmen und keine anderen Risikofaktoren haben.
• Die Einnahme von Folsäure -Nahrungsergänzungsmitteln, bevor sie schwanger werden und während der frühen Schwangerschaft die Schwangerschaft haben, kann die Wahrscheinlichkeit senken, dass ein Baby mit einem Neuralrohrdefekt bekommen wird.
• Wenn Sie während der Schwangerschaft Stavzor für einen Krankheitskrankheiten eingehen, besteht Ihr Kind einem niedrigeren IQ und besteht möglicherweise aus dem Risiko für die Entwicklung von Autismus oder Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung.
• Möglicherweise gibt es andere Medikamente, die Ihren Zustand behandeln, der eine geringere Wahrscheinlichkeit hat, dass Geburtsfehler verringert werden, verringert den IQ oder andere Erkrankungen bei Ihrem Kind.
• Schwangere Frauen dürfen Stavzor nicht einnehmen, um Migränekopfschmerzen zu verhindern.
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Mädchen von Beginn der Pubertät) sollten mit ihrem Gesundheitsdienstleister über die Verwendung anderer möglicher Behandlungen anstelle von Stavzor sprechen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Stavzor zu verwenden, sollten Sie eine wirksame Geburtenkontrolle (Empfängnisverhütung) verwenden.
• Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie schwanger werden, während Sie Stavzor einnehmen. Sie und Ihr Gesundheitsdienstleister sollten entscheiden, ob Sie weiterhin Stavzor nehmen, während Sie schwanger sind.
• Schwangerschaftsregister: Wenn Sie schwanger werden, während Sie Stavzor nehmen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über die Registrierung mit dem Nordamerika -Schwangerschaftsregister des Antiepileptika -Arzneimittels. Sie können sich für diese Registrierung anmelden, indem Sie gebührenfrei 1-888-233-2334 oder die Website https://www.aedpregnancyregistry.org/ besuchen. Der Zweck dieses Registers ist es, Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft zu sammeln.

3.. Entzündung Ihrer Bauchspeicheldrüse, die zum Tod führen können.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie eines dieser Symptome haben:

• Starke Magenschmerzen, die Sie auch in Ihrem Rücken fühlen können
• Brechreiz or Erbrechen that does not go away

4. Wie andere Antiepileptika kann Stavzor bei einer sehr kleinen Anzahl von Menschen um 1 zu 500 Selbstmordgedanken oder Handlungen verursachen.

Rufen Sie sofort einen Gesundheitsdienstleister an, wenn Sie eines dieser Symptome haben, insbesondere wenn sie neu sind, oder Sie besorgen Sie:

• Gedanken über Selbstmord oder Sterben
• Versuche, Selbstmord zu begehen
• Neue oder schlechtere Depression
• Neue oder schlechtere Angst
• aufgeregt oder unruhig fühlen
• Panikattacken
• Probleme beim Schlafen (insomnia)
• Neue oder schlechtere Reizbarkeit
• aggressiv handeln, wütend oder gewalttätig zu sein
• auf gefährliche Impulse wirken
• Eine extreme Zunahme von Aktivität und Reden (Manie)
• Andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen in Verhalten oder Stimmung

Wie kann ich nach frühen Symptomen von Selbstmordgedanken und Handlungen achten?

• Achten Sie auf Änderungen, insbesondere plötzliche Veränderungen im Stimmungsverhalten Gedanken oder Gefühle.
• Führen Sie alle Follow-up-Besuche bei Ihrem Gesundheitsdienstleister wie geplant.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister zwischen den Besuchen nach Bedarf an, insbesondere wenn Sie sich Sorgen um Symptome machen.

Stoppen Sie Stavzor nicht, ohne zuerst mit einem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Stavzor zu stoppen, kann plötzlich schwerwiegende Probleme verursachen. Stopping a Beschlagnahme medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause Beschlagnahmes that will not stop (status epilepticus).

Selbstmordgedanken oder Handlungen können durch andere Dinge als Medikamente verursacht werden. Wenn Sie Selbstmordgedanken oder Handlungen haben, kann Ihr Gesundheitsdienstleister nach anderen Ursachen überprüfen.

Was ist Stavzor?

Stavzor ist eine verschreibungspflichtige Medizin:

• Um manische Episoden zu behandeln, die mit bipolarer Störung verbunden sind
• allein oder mit anderen Medikamenten zu behandeln:
  • Komplexe teilweise Anfälle bei Erwachsenen und Kindern 10 Jahre und älter
  • Einfache und komplexe Abwesenheitsanfälle mit oder ohne andere Anfallsarten
• Migränekopfschmerzen zu verhindern

Wer sollte Stavzor nicht nehmen?

Was sind die Auswirkungen von Prozac

Nehmen Sie Stavzor nicht, wenn Sie:

• Leberprobleme haben
• haben oder denken, Sie haben ein genetisches Leberproblem, das durch eine mitochondriale Störung verursacht wird (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom)
• sind allergisch gegen Valproinsäure Divalprox -Natrium -Natrium -Valproat oder einen der Inhaltsstoffe in Stavzor. Eine vollständige Liste von Zutaten in Stavzor finden Sie im Ende dieser Broschüre.
• ein genetisches Problem haben, das als Harnstoffzyklusstörung bezeichnet wird
• Nehmen Sie Stavzor ein, um Migränekopfschmerzen zu verhindern, und sind entweder schwanger oder können schwanger werden, weil Sie keine wirksame Geburtenkontrolle verwenden (Verhütung)

Was soll ich meinem Gesundheitsdienstleister sagen, bevor ich Stavzor einnehme?

Bevor Sie Stavzor nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister mit, wenn Sie:

• Alkohol trinken
• sind schwanger oder stillen. Stavzor kann in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie Ihr Baby am besten füttern können, wenn Sie Stavzor einnehmen.
• Depression Stimmungsprobleme oder Selbstmordgedanken oder Verhalten hatten oder hatte
• haben andere Erkrankungen

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente Vitamine Kräuterpräparate und Medikamente, die Sie für einen kurzen Zeitraum einnehmen. Die Einnahme von Stavzor mit bestimmten anderen Medikamenten kann Nebenwirkungen haben oder sich auf die Funktionsweise auswirken. Beginnen oder stoppen Sie andere Medikamente nicht, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste von ihnen und zeigen Sie sie Ihrem Gesundheitsdienstleister und Apotheker jedes Mal, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Stavzor nehmen?

• Nehmen Sie Stavzor genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt. Ihr Gesundheitsdienstleister wird Ihnen sagen, wie viel Stavzor Sie nehmen und wann Sie es nehmen sollen.
• Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihre Dosis ändern.
• Ändern Sie Ihre Dosis Stavzor nicht, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
• Hören Sie nicht auf, Stavzor zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Stavzor zu stoppen, kann plötzlich schwerwiegende Probleme verursachen.
• Stavzor Ganze schlucken. Kauen oder brechen Sie Stavzor nicht. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie Stavzor nicht ganz schlucken können. Möglicherweise benötigen Sie eine andere Medizin.
• Wenn Sie zu viel Stavzor nehmen, rufen Sie sofort Ihren Gesundheitsdienstleister oder Ihren örtlichen Giftkontrollzentrum an.

Was soll ich vermeiden, während ich Stavzor einnehme?

• Stavzor kann dich schläfrig oder schwindelig machen. Trinken Sie keinen Alkohol oder nehmen Sie andere Drogen, die Sie schläfrig oder schwindelig machen, während Sie Stavzor nehmen, bis Sie mit Ihrem Arzt sprechen. Das Einnehmen von Stavzor mit Alkohol oder Drogen, die Schläfrigkeit oder Schwindel verursachen, kann Ihre Schläfrigkeit oder Schwindel verschlechtern.
• Fahren Sie nicht mit schweren Maschinen oder führen Sie andere gefährliche Aktivitäten aus, bis Sie wissen, wie sich Stavzor auf Sie auswirkt. Stavzor kann Ihr Denken und Ihre motorischen Fähigkeiten verlangsamen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Stavzor?

Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Stavzor wissen sollte.

Stavzor kann andere schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter:

• Blutungsprobleme: Rot oder lila Flecken auf Ihrer Haut blauen Schmerzen und Schwellungen in Ihre Gelenke aufgrund von Blutungen oder Blutungen aus Mund oder Nase.
• Hohe Ammoniakspiegel in Ihrem Blut: Fühlen Sie sich müde Erbrechen Veränderungen im geistigen Status.
• Niedrige Körpertemperatur (Hypothermie): Abfallen Sie Ihre Körpertemperatur auf weniger als 95 ° F und fühlen Sie müde Verwirrung.
• Allergische (Überempfindlichkeit) Reaktionen: Fieber Hautausschlag Nesselsucht sores in your mouth blistering Und peeling of your skin swelling of your lymph nodes Schwellung Ihres Gesichts eyes lips tongue or throat trouble swallowing or breathing.
• Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit bei älteren Menschen. Diese extreme Schläfrigkeit kann dazu führen, dass Sie weniger essen oder trinken, als Sie es normalerweise tun würden. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie nicht wie gewohnt essen oder trinken können. Ihr Arzt kann Sie in einer niedrigeren Dosis Stavzor beginnen.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Stavzor gehören:

• Brechreiz
• Kopfschmerzen
• Schläfrigkeit
• Erbrechen
• Schwäche
• Tremor
• Schwindel
• Magenschmerzen
• verschwommenes Sehen
• doppelte Vision
• Durchfall
• Erhöhter Appetit
• Gewichtszunahme
• Haarausfall
• Appetitverlust
• Probleme beim Gehen oder Koordination

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Stavzor. Weitere Informationen finden Sie in Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Stavzor aufbewahren?

• Lagern Sie Stavzor zwischen 59 ° F und 86 ° F (15 ° C bis 30 ° C).

Halten Sie Stavzor und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über Stavzor

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Medikamentenhandbuch aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Stavzor nicht für eine Erkrankung, für die es nicht vorgeschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen nicht Stavzor, ​​auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Dieser Medikamentenhandbuch fasst die wichtigsten Informationen über Stavzor zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über Stavzor bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden .

Weitere Informationen erhalten Sie unter 1-888-235-Bion oder 1-888-235-2466

Was sind die Zutaten in Stavzor?

Wirkstoff: Valproinsäure

Inaktive Zutat: Ammoniumhydroxid -Gelatine -Glycerin -Methacrylsäure -Copolymer -Triethylcitrat -Wasser und FD

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.