Tugend

WARNUNG

Nachbehandlung Exazerbation von Hepatitis

Bei HBV-infizierten Patienten, die eine Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Viread abgesetzt haben, wurden über schwere akute akute Exazerbationen von Hepatitis berichtet. Die Leberfunktion sollte mindestens mehrere Monate bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Viread abbrechen, eng mit der klinischen und laborischen Nachsorge überwacht werden. Wenn eine angemessene Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Viread

Viread ist der Markenname für Tenofovir DF (ein Prodrug von Tenofovir), das ein Fumarsäuresalz von Bis-Isopropoxycarbonyloxymethylester-Derivat von Tenofovir ist. In vivo Tenofovir DF wird in Tenofovir ein acyclisches Nukleosidphosphonat (Nucleotid) -Analogon von Adenosin 5'-monophosphat umgewandelt. Tenofovir zeigt eine Aktivität gegen HIV-1-Reverse-Transkriptase.

Der chemische Name von Tenofovir DF beträgt 9-[(R) -2 [[Bis [[(Isopropoxycarbonyl) -Methoxy] Phosphinyl] methoxy] Propyl] Adeninfumarat (1: 1). Es hat eine molekulare Formel von C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • c ₄ H ₄ O ₄ und ein Molekulargewicht von 635,52. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Tenofovir DF ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver mit einer Löslichkeit von 13,4 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25 ° C. Es hat einen Octanol/Phosphatpuffer (pH 6,5) Partitionskoeffizienten (log P) von 1,25 bei 25 ° C.

Viread ist als Tabletten oder als Mundpulver erhältlich.

Viread -Tabletten dienen zur oralen Verabreichung in Stärken von 150 200 250 und 300 mg Tenofovir DF, die 123 163 204 bzw. 245 mg Tenofovir -Disoproxil entsprechen. Jede Tablette enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Croscarmellose Natriumlactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose und vorgelatinisierter Stärke. Die 300-mg-Tabletten werden mit Opadry II Y-30-10671-A beschichtet, das FD enthält

Viread orales Pulver ist für die orale Verabreichung als weißem Geschmacksmaskierte, beschichtete Granulate erhältlich, das 40 mg Tenofovir df pro Gramm orales Pulver enthält, was 33 mg Tenofovir-Disoproxil entspricht. Das orale Pulver enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Mannitolhydroxypropylcelluloseethylcellulose und Siliziumdioxid.

In diesem Einsatz werden alle Dosierungen in Bezug auf Tenofovir DF ausgedrückt, sofern nicht anders angegeben.

Verwendung für Viread

HIV-1 Infection

Viread wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der Infektion des menschlichen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter mit einem Gewicht von mindestens 10 kg angezeigt.

Chronische Hepatitis b

Viread ist für die Behandlung des chronischen Hepatitis -B -Virus (HBV) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter mit einem Gewicht von mindestens 10 kg angezeigt.

Dosierung für Viread

Tests vor Beginn von Viread zur Behandlung von HIV-1-Infektionen oder chronischer Hepatitis B

Vor oder beim Initiieren von Viread-Testpatienten für eine HBV-Infektion und eine HIV-1-Infektion. Viread allein sollte bei Patienten mit HIV-1-Infektion nicht angewendet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vor der Initiierung und während der Verwendung von Viread in einem klinisch geeigneten Zeitplan werden das Serumkreatinin bei allen Patienten geschätztes Kreatinin -Clearance -Uringlukose- und Urinprotein bewerten. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfohlene Tablettendosis bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter mit einem Gewicht von mindestens 17 kg

Die empfohlene Dosierung von Viread bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg beträgt eine oral tägliche 300 -mg -Tablette ohne Rücksicht auf die Nahrung. Die Dosierung für Viread ist sowohl für HIV- als auch für HBV -Indikationen gleich.

Die empfohlene Dosierung von Viread -Tabletten bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und älter beträgt mindestens 17 kg 8 mg Tenofovir -Disoproxil -Fumarat (TDF) pro kg Körpergewicht (bis zu maximal 300 mg). Dosierung für pädiatrische Patienten 2 Jahre und älter mit einem Gewicht zwischen 17 kg und 35 kg und in der Lage, ein intaktes Tablet zu schlucken, ist in Tabelle 1 vorgesehen. Das Gewicht sollte regelmäßig überwacht und die Vireaddosis entsprechend angepasst werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Patienten ab 2 Jahren und älter und mindestens 17 kg unter Verwendung von Viread -Tabletten wiegen

Empfohlene orale Pulverdosis bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und älter mit einem Gewicht von mindestens 10 kg

Die empfohlene Dosierung von Viread -Mundpulver bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und älter mit einem Gewicht von mindestens 10 kg, die keine Tablette schlucken können, beträgt 8 mg TDF pro kg Körpergewicht (bis zu maximal 300 mg), sobald dies als orales Pulver verabreicht wird (siehe Tabelle 2). Das Gewicht sollte regelmäßig überwacht und die Vireaddosis entsprechend angepasst werden.

Viread orales Pulver sollte nur mit der mitgelieferten Dosierungsschaufel gemessen werden. Eine Stufe Scoop liefert 1 g Pulver, das 40 mg TDF enthält. Viread orales Pulver sollte in einem Behälter mit 2 bis 4 Unzen weichem Lebensmittel gemischt werden, das kein Kauen erfordert (z. B. Apfelmus -Babynahrung Joghurt). Die gesamte Mischung sollte sofort aufgenommen werden, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Verabreichen Sie Viread orales Pulver nicht in einer Flüssigkeit, da das Pulver auch nach dem Rühren auf der Flüssigkeit schweben kann. Weitere Patientenanweisungen zur Verabreichung von Viread-Mundpulver mit der gelieferten Dosierungsschaufel finden Sie in der von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen).

Tabelle 2: Dosierung für Patienten 2 Jahre und älter mit einem Gewicht von mindestens 10 kg unter Verwendung von Viread -Mundpulver

Dosierungsanpassung bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung

Probanden mit mittelschwerer bis schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin -Clearance unter 50 ml/min) traten ein signifikanter Anstieg der Arzneimittelexpositionen auf, wenn Viread verabreicht wurde. Tabelle 3 enthält eine Anpassung der Dosierungsintervall für Patienten mit Nierenbeeinträchtigung. Für Patienten mit leichter Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin -Clearance 50 € 80 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung von Viread -Tabletten erforderlich. [Siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 3: Dosierungsintervallanpassung bei erwachsenen Patienten mit veränderter Kreatinin -Clearance

Es stehen keine Daten zur Verfügung, um Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Kreatinin -Clearance unter 10 ml/min abzugeben, die sich nicht auf Hämodialyse befinden.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, um Dosierungsempfehlungen bei pädiatrischen Patienten mit Nierenbeeinträchtigung abzugeben.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tugend ist als Tabletten in vier Dosistärken oder als orales Pulver erhältlich.

• 150 mg Tabletten : 150 mg Tenofovir -Disoproxil Fumarat (TDF) (entspricht 123 mg Tenofovir -Disoproxil): Dreieck geformtes weißes Film beschichtet mit GSI auf einer Seite und mit 150 auf der anderen Seite.
• 200 mg Tablets : 200 mg TDF (gleichwertig zu 163 mg Tenofovir -Disoproxil): rund geformter weißer Film beschichtet mit GSI auf der einen und 200 auf der anderen Seite.
• 250 mg Tabletten : 250 mg TDF (gleichwertig zu 204 mg Tenofovir -Disoproxil): Kapsel geformte weiße Filmbeschichtung mit GSI auf der einen Seite und 250 auf der anderen Seite.
• 300 mg Tablets : 300 mg TDF (gleichwertig zu 245 mg Tenofovir -Disoproxil): Mandelförmige hellblaue Film beschichtet mit Gilead und 4331 auf der einen Seite und mit 300 auf der anderen Seite.
• Orales Pulver : Weißem Geschmack maskierte beschichtete Granulate mit 40 mg TDF (entsprechend 33 mg Tenofovir-Disoproxil) pro Stufe. Jede Stufe enthält 1 Gramm Mundpulver.

Lagerung und Handhabung

Tugend tablets sind in Flaschen mit 30 Tabletten mit kinderresistenten Schließungen erhältlich wie folgt:

150 mg TDF (Äquivalent zu 123 mg Tenofovir-Disoproxil): Tabletten sind dreieckförmige weiße Filmbeschichtete und auf der einen Seite mit GSI und auf der anderen Seite mit GSI. ( NDC 61958-0404-1)

200 mg of TDF (Äquivalent zu 163 mg Tenofovir-Disoproxil): Tabletten sind rundförmige weiße Filmbeschichtungen und mit GSI auf der einen Seite und auf der anderen Seite mit 200. ( NDC 61958-0405-1)

250 mg TDF (Äquivalent zu 204 mg Tenofovir-Disoproxil): Tabletten sind auf der einen Seite und 250 auf der anderen Seite mit GSI mit GSI abgebrochen. ( NDC 61958-0406-1)

300 mg of TDF (entspricht 245 mg Tenofovir-Disoproxil): Tabletten sind mandelförmige hellblaue filmbeschichtete und mit Gilead und 4331 auf der anderen Seite und auf der anderen Seite ausgeschüttet. ( NDC 61958-0401-1)

Tugend oral powder besteht aus weißen beschichteten Granulaten, die 40 mg TDF (gleichwertig zu 33 mg Tenofovir-Disoproxil) pro Gramm Pulver enthalten und in mehreren Gebrauchflaschen mit 60 Gramm oralem Pulver mit einem kinderresistenten Verschluss geschlossen und mit einer Dosierungsfisch zusammengepackt sind. ( NDC 61958-0403-1)

Lagern Sie Viread-Tabletten und orales Pulver bei 25 ° C (77 ° F) Exkursionen, die auf 15-30 ° C (59-86 ° F) zulässig sind (siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ).

• Halten Sie den Behälter fest geschlossen.
• Nur in Originalbehälter abgeben.
• Verwenden Sie nicht, wenn Sie die Flaschenöffnung versiegeln oder fehlen.

Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Überarbeitet: APR 2019

Nebenwirkungen for Viread

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Schwere akute Verschlimmerung von Hepatitis B bei Patienten mit HBV -Infektion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Knochenverlust und Mineralisierungsfehler [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen von klinischen Studien Erfahrung bei HIV-1-infizierten Erwachsenen

Mehr als 12000 Probanden wurden allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen medizinischen Produkten in klinischen Studien und erweiterten Zugangsprogrammen allein mit Viread oder in Kombination mit anderen antiretroviralen medizinischen Produkten behandelt. Insgesamt 1544 Probanden haben in klinischen Studien einmal täglich 300 mg Viread erhalten. Über 11000 Probanden haben Viread in erweiterten Zugangsprogrammen erhalten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10% der Klassen 2-4), die aus einer der 3 großen kontrollierten klinischen Studien identifiziert wurden, umfassen Hautschmerzschmerzdepressionen Asthenie und Übelkeit.

Klinische Studien bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden

In Versuch 903 600 Antiretroviral-naive Probanden erhielten Viread (n = 299) oder Stavudin (D4T) (n = 301), das 144 Wochen lang in Kombination mit Lamivudin (3TC) und Efavirenz (EFV) verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere Magen -Darm -Ereignisse und Schwindel. Leichte Nebenwirkungen (Grad 1) waren bei beiden Armen bei ähnlicher Inzidenz häufig und umfassten Schwindeldurchfall und Übelkeit. Tabelle 4 liefert die Behandlungsverlängerungsreaktionen (Klassen 2-4), die in mehr als oder gleich 5% der in jeder Behandlungsgruppe behandelten Probanden auftreten.

Tabelle 4: Ausgewählte Nebenwirkungen ^a (Klassen 2-4) in ≥ 5% in einer Behandlungsgruppe in Studie 903 (0-144 Wochen) gemeldet

Laboranomalien

Tabelle 5 enthält eine Liste von Laboranomalien (Klassen 3-4), die in Studie 903 beobachtet wurden. Mit Ausnahme des Nüchterncholesterins und des Nüchtern-Triglyceridhöhen, die in der D4T-Gruppe (40% und 9%) häufiger waren, als bei der Vireadgruppe (19% bzw. 1%) in dieser Frequenz, die in der Viread- und 1% -Norma-Abnormalität in der Viread- und D4T-Ahnung aufgetreten ist, traten bei der Viread und D4T-Amals auf.

Tabelle 5: Klassen 3-4 Laboranomalien bei ≥ 1% der mit Viread behandelten Probanden in Studie 903 (0-144 Wochen)

Veränderungen der Knochenmineraldichte

Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden in Versuch 903 gab es einen signifikant höheren prozentualen Abnahme von prozentualer Abnahme von BMD an der Lendenwirbelsäule bei Probanden, die Viread 3TC EFV (-2,2% ± 3,9) erhielten, verglichen mit Probanden, die D4T 3TC EFV (-1,0% ± 4,6) bis 144 Wochen erhalten. Die Änderungen der BMD an der Hüfte waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-2,8% ± 3,5 in der Viread -Gruppe gegenüber -2,4% ± 4,5 in der D4T -Gruppe). In beiden Gruppen trat der größte Teil der Verringerung der BMD in den ersten 24 bis 48 Wochen der Studie auf, und diese Reduzierung wurde bis in Woche 144 aufrechterhalten. 28 Prozent der mit Viread behandelten Probanden gegenüber 21% der D4T-behandelten Probanden verloren mindestens 5% der BMD an der Wirbelsäule oder 7% der BMD an der HIP. Klinisch relevante Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bei 4 Probanden in der Viread -Gruppe und 6 Probanden in der D4T -Gruppe gemeldet. Darüber hinaus gab es einen signifikanten Anstieg der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels (serumknochenspezifischer alkalischer Phosphatase-Serum-Osteocalcin-Serum-C-Telopeptid und N-Telopeptid im Urin) und höherer Serum-Parathyroid-Hormone-Spiegel in der Viread-Gruppe in der D4T-Gruppe; Mit Ausnahme von knochenspezifischen alkalischen Phosphatase führten diese Veränderungen jedoch zu Werten, die im normalen Bereich blieben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

In Versuch 934 511 Antiretroviral-naive Probanden erhielten Efavirenz (EFV), das in Kombination mit Emtricitabin (FTC) Viread (n = 257) oder Zidovudin (AZT)/Lamivudin (3TC) (n = 254) für 144 Wochen verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10% aller Klassen) umfassten Durchfall Übelkeit Müdigkeit Kopfschmerz Schwindelerkrankung Insomnia Abnormale Träume und Hautausschlag. Tabelle 6 liefert die Behandlungsverlängerungsreaktionen (Klassen 2-4), die in mehr als oder gleich 5% der in einer Behandlungsgruppe behandelten Probanden auftreten.

Tabelle 6: Ausgewählte Nebenwirkungen ^a (Klassen 2-4) in ≥ 5% in einer Behandlungsgruppe in Studie 934 (0-144 Wochen) gemeldet

Laboranomalien

In dieser Studie beobachtete Laboranomalien stimmten im Allgemeinen mit denen in früheren Versuchen überein (Tabelle 7).

Tabelle 7: Signifikante Laboranomalien bei ≥ 1% der Probanden in einer Behandlungsgruppe in Studie 934 (0-144 Wochen)

Klinische Studien bei behandlungserfahrenen HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden

In Studie 907 stimmten die bei HIV-1-infizierten Behandlungsbeobachtungen beobachteten unerwünschten Probanden im Allgemeinen mit denen überein, die bei behandlungsnaiven Probanden, einschließlich leichter bis mittelschwerer gastrointestinaler Ereignisse wie dem Übelkeitendurchfall, erbrechen und Flatulenz beobachtet wurden. Weniger als 1% der Probanden stellte die Teilnahme an den klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen der Magen -Darm -Reaktionen ein. Tabelle 8 liefert die Behandlungsverlängerungsreaktionen (Klassen 2-4), die in größer als oder gleich 3% der in jeder Behandlungsgruppe behandelten Probanden auftreten.

Tabelle 8: Ausgewählte Nebenwirkungen ^a (Klassen 2-4) in ≥3% in einer Behandlungsgruppe in Studie 907 (0-48 Wochen) gemeldet

Laboranomalien

Tabelle 9 enthält eine Liste der in Versuch 907 beobachteten Laboranomalien des Grades 3 bis 4. Laboranomalien traten mit ähnlicher Häufigkeit in den Viread- und Placebo-Gruppen auf.

Tabelle 9: Klassen 3-4 Laboranomalien in ≥ 1% der mit Viread behandelten Probanden in Studie 907 (0-48 Wochen)

Nebenwirkungen von klinischen Studien Erfahrung in HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden ab 2 Jahren und älter

Die Bewertung von Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (Versuche 352 und 321) bei 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden (2 Jahre bis weniger als 18 Jahre), die eine Behandlung mit Viread (n = 93) oder Placebo/Active-Komparator (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Agenten für 48 Wochen [siehe [siehe [siehe) erhalten [siehe [siehe [siehe 48). Klinische Studien ]. Der adverse reactions observed in subjects who received treatment with Tugend were consistent with those observed in clinical trials in adults.

In Versuch 352 erhielten 89 pädiatrische Probanden (2 Jahre bis weniger als 12 Jahre) Viread für eine mediane Exposition von 104 Wochen. Von diesen 4 Probanden stellten sich aufgrund unerwünschter Reaktionen im Einklang mit der proximalen Nieren -Tubulopathie ab. Drei dieser 4 Probanden hatten eine Hypophosphatämie und hatten auch eine Abnahme des gesamten Körper- oder Wirbelsäulen-BMD-Z-Score [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Veränderungen der Knochenmineraldichte

In Versuch 321 (12 Jahre bis weniger als 18 Jahre) war die mittlere Rate des BMD -Gewinns in Woche 48 in der Viread -Gruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe geringer. Sechs mit Viread behandelte Probanden und ein mit Placebo behandelter Probanden hatten in Woche 48 einen signifikanten (mehr als 4%) Lendenwirbelsäulen-BMD-Verlust. Veränderungen gegenüber BMD-Z-Scores der BMD-Z-Scores betrugen -0,341 für Lendenwirbelsäule und -0,458 für die Gesamtkörper bei den 28 Probanden, die 96 Wochen lang mit Viread behandelt wurden. In Versuch 352 (2 Jahre bis weniger als 12 Jahre) war die mittlere Rate des BMD -Gewinns in der Lendenwirbelsäule in Woche 48 zwischen dem Viread und den D4T- oder AZT -Behandlungsgruppen ähnlich. Der Gesamtkörper -BMD -Gewinn war in der Viread -Gruppe im Vergleich zur D4T- oder AZT -Behandlungsgruppe geringer. Ein mit Viread behandelter Subjekt und keiner der D4T- oder AZT-behandelten Probanden hatten in Woche 48 signifikante (mehr als 4%) Lendenwirbelsäulen-BMD-Verlust. Die Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in BMD-Z-Scores waren -0,012-0,012 und -0,338 für die Gesamtkörper bei den 64 Probanden, die für 96 Wochen mit Viread behandelt wurden. In beiden Studien schien das Skelettwachstum (Höhe) für die Dauer der klinischen Studien nicht betroffen zu sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nebenwirkungen von klinischen Studien Erfahrung bei HBV-infizierten Erwachsenen

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankungen

In kontrollierten klinischen Studien bei 641 Probanden mit chronischer Hepatitis B (0102 und 0103) erlebten mehr Probanden, die während der 48-wöchigen Doppelblindzeit mit Viread behandelt wurden, Übelkeit: 9% mit Viread gegenüber 2% mit Hepsera®. Andere in mehr als 5% der mit Viread behandelten Probanden, die mit Viread behandelt wurden, umfassten: Bauchschmerz Durchfall Durchfall Kopfschmerzen Nasopharyngitis Rückenschmerzen und Hautausschlag.

In den Versuchen 0102 und 0103 während der offenen Behandlungsphase mit Viread (Weeks 48-384) erlebten 2% der Probanden (13/585) eine bestätigte Zunahme des Serumkreatinins von 0,5 mg/dl vor dem Ausgangswert. Bei einer fortgesetzten Behandlung von bis zu 384 Wochen wurde keine signifikante Änderung des Verträglichkeitsprofils beobachtet.

Laboranomalien

Tabelle 10 enthält eine Liste der Laboranomalien des Grades 3-4 bis in Woche 48. Die Anomalien der Klassen 3 bis 4 waren bei den Probanden, die in diesen Studien die Viread-Behandlung für bis zu 384 Wochen fortsetzten, ähnlich.

Tabelle 10: Klassen 3-4 Laboranomalien in ≥ 1% der mit Viread behandelten Probanden in den Versuchen 0102 und 0103 (0-48 Wochen)

Die allgemeine Inzidenz von ALT-Fackeln von Onbehandlungen (definiert als Serum-Alt von mehr als 2 x Basislinie und mehr als 10 x ULN mit oder ohne assoziierte Symptome) war zwischen Viread (NULL,6%) und Hepsera (2%) ähnlich. Alt -Fackeln traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 4 bis 8 Wochen der Behandlung auf und wurden von Abnahmen der HBV -DNA -Spiegel begleitet. Kein Subjekt hatte Beweise für die Dekompensation. Alt -Fackeln wurden typischerweise innerhalb von 4 bis 8 Wochen ohne Änderungen der Studienmedikamente aufgelöst.

Die bei Patienten mit chronischen Hepatitis B und Lamivudinresistenz, die eine Behandlung mit Viread erhielten, stimmten mit denen, die in anderen klinischen HBV -Studien bei Erwachsenen beobachtet wurden, die unerwünschten Reaktionen.

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung

In Studie 0108 wurde eine kleine randomisierte doppelblinde aktive kontrollierte Probanden mit chronischem HBV und dekompensierter Lebererkrankung mit Viread oder anderen antiviralen Arzneimitteln für bis zu 48 Wochen lang behandelt [siehe Klinische Studien ]. Among the 45 subjects receiving Tugend the most frequently reported treatment-emergent adverse reactions of any severity were abdominal Schmerz (22%) Brechreiz (20%) insomnia (18%) pruritus (16%) Erbrechen (13%) Schwindel (13%) Und pyrexia (11%). Two of 45 (4%) subjects died through Week 48 of the trial due to progression of liver disease. Three of 45 (7%) subjects discontinued treatment due to an adverse event. Four of 45 (9%) subjects experienced a confirmed increase in serum creatinine of 0.5 mg/dL (1 subject also had a confirmed serum phosphorus less than 2 mg/dL through Week 48). Three of these subjects (each of whom had a Child-Pugh score greater than or equal to 10 Und MELD score greater than or equal to 14 at entry) developed renal failure. Because both Tugend Und decompensated liver disease may have an impact on renal function the contribution of Tugend to renal impairment in this population is difficult to ascertain.

Eines von 45 Probanden erlebte während des 48-wöchigen Versuchs eine Leberfackel vorbehandelt.

Nebenwirkungen von klinischen Studien Erfahrung in HBV-infizierten pädiatrischen Probanden ab 2 Jahren und älter

Assessment of adverse reactions in pediatric subjects infected with chronic HBV is based on two randomized trials: Trial GS-US-174-0115 in 106 subjects (12 years to less than 18 years of age) receiving treatment with VIREAD (N=52) or placebo (N=54) for 72 weeks and Trial GS-US-174-0144 in 89 subjects (2 years to less than 12 years of age) receiving treatment mit Viread (n = 60) oder Placebo (n = 29) für 48 Wochen [siehe Klinische Studien ]. Der adverse reactions observed in pediatric subjects who received treatment with Tugend were consistent with those observed in clinical trials of Tugend in adults.

In Versuch 115 (12 Jahre bis weniger als 18 Jahre) und in Versuch 144 (2 Jahre bis weniger als 12 Jahre) wurden sowohl die Viread- als auch die Placebo -Behandlungsarme über 72 bzw. 48 Wochen wie für eine pädiatrische Bevölkerung insgesamt eine Anstieg der mittleren Lumbalwirbelsäule und des Gesamtkörpers über 72 bzw. 48 Wochen verzeichnet (Tabelle 11). In Versuch 115 waren die mittleren prozentualen BMD-Gewinne von Ausgangswert zu Woche bis Woche 72 in Lumbalrücken und Gesamtkörper-BMD bei viread behandelten Probanden unter dem mittleren prozentualen BMD-Gewinn bei Placebo-behandelten Probanden (Tabelle 11). Drei Probanden (6%) bei der Viread-Gruppe und zwei Probanden (4%) in der Placebo-Gruppe, bei der die Probanden mit einer signifikanten Niederlage (gleich) bei der Placebo-Gruppe, in der Placebo-Gruppe, in der BMD-Gruppe (4%), bei 4%) hatten die Lob-BMD-Gruppe. 144 (2 Jahre bis weniger als 12 Jahre alt) mittlere prozentuale BMD-Gewinne von Grundlinie bis Woche 48 an Lendenwirbelsäule und Gesamtkörper-BMD bei viread behandelten Probanden waren geringer als die mittleren prozentualen BMD-Gewinne, die bei mit Placebo behandelten Probanden beobachtet wurden. In Woche 48 war der kumulative Prozentsatz der Probanden mit einer Abnahme von BMD in Wirbelsäule oder Ganzkörper für Probanden in der TDF -Gruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe numerisch höher (Tabelle 11). Wie in pädiatrischen Studien von HIV-infizierten Probanden das normale Skelettwachstum (Höhe) für die Dauer der klinischen Studie nicht beeinflusst [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 11: Veränderung der Knochenmineraldichte von der Grundlinie bei pädiatrischen Probanden 2 Jahre zu <12 Years of Age (Versuchs 115 Und 144)

Die Auswirkungen von viread-assoziierten Veränderungen bei BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren sind unbekannt. Der langfristige Effekt von niedrigerer Wirbelsäulen- und Gesamtkörper-BMD auf das Skelettwachstum bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und insbesondere die Auswirkungen der Langzeitexposition bei jüngeren Kindern ist unbekannt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Viread nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da Reaktionen nach dem Stempeln freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Immunsystemstörungen

allergische Reaktion einschließlich Angioödeme

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Laktatazise -Hypokaliämie Hypophosphatämie

Atemweg Thoracic And Mediastinal Disorders

Dyspnoe

Magen -Darm -Störungen

Pankreatitis erhöhte Amylase -Bauchschmerzen

Lebererkrankungen

Hepatische Steatose -Hepatitis erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST ALT Gamma GT)

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen

Ausschlag

Muskuloskelett And Connective Tissue Disorders

Rhabdomyolyse -Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und die zu Frakturen beitragen können) Muskeldreams Myopathie

Nieren- und Harnstörungen

Akuter Nierenversagen Nierenversagen akute tubuläre Nekrose Fanconi -Syndrom Proximal Nieren Tubulopathie Interstitielle Nephritis (einschließlich akuter Fälle) Nephrogene Diabetes insipidus Niereninsuffizienz erhöhte Kreatinin -Proteinurie Polyurie Polyurie

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen

Asthenie

Die folgenden unerwünschten Reaktionen, die unter den oben genannten Körpersystemüberschriften aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nieren -Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse -Osteomalazie -Hypokaliämie Muskeldreams Myopathie -Hypophosphatämie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Viread

Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen

Tenofovir wird hauptsächlich von den Nieren beseitigt [siehe Klinische Pharmakologie ]. Coadministration of Tugend with drugs that are eliminated by active tubular secretion may increase concentrations of tenofovir Und/or the coadministered drug. Some examples include but are not limited to acyclovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglycosides (e.g. gentamicin) Und high-dose or multiple NSAIDs [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Drugs that decrease renal function may increase concentrations of tenofovir.

Bei der Behandlung von chronischem Hepatitis -B -Viread sollte nicht in Kombination mit Hepsera (Adefovir dipivoxil) verabreicht werden.

Etablierte und signifikante Wechselwirkungen

Tabelle 12 enthält eine Auflistung etablierter oder klinisch signifikanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln. Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die mit TDF durchgeführt wurden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 12: etablierte und signifikante Arzneimittelwechselwirkungen: Veränderung in Dosis oder Regime kann auf der Grundlage von Arzneimittelwechselwirkungsversuchen empfohlen werden

Warnungen vor Viread

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Viread

Schwere akute Exazerbation von Hepatitis B bei Patienten mit HBV -Infektion

Alle Patienten sollten vor oder beim Initiieren von Viread auf das Vorhandensein eines chronischen Hepatitis -B -Virus (HBV) getestet werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Das Absetzen der Anti-HBV-Therapie einschließlich Viread kann mit schweren akuten Exazerbationen von Hepatitis B. mit mit HBV infizierter Patienten in Verbindung gebracht werden, die das Viread absetzen sollten, sollte mindestens mehrere Monate nach der Beendigung der Behandlung mit der klinischen und laborischen Follow-up überwacht werden. Wenn eine angemessene Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose erforderlich sein kann, kann die Exazerbation von Hepatitis nach der Behandlung zu einer Dekompensation von Leber und Leberversagen führen.

Neues Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigungen

Tenofovir wird hauptsächlich durch die Niere beseitigt. Nierenbeeinträchtigungen einschließlich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi -Syndrom (Nieren -Röhrenverletzung mit schwerer Hypophosphatämie) wurde unter Verwendung von Viread berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Vor der Initiierung und während der Verwendung von Viread in einem klinisch geeigneten Zeitplan werden das Serumkreatinin bei allen Patienten geschätztes Kreatinin -Clearance -Uringlukose- und Urinprotein bewerten. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor.

Bei allen Patienten mit Kreatinin -Clearance unter 50 ml/Min Dosierung und Verwaltung ]. No safety or Wennficacy data are available in patients with renal impairment who received Tugend using these dosing guidelines so the potential benWennit of Tugend therapy should be assessed against the potential risk of renal toxicity.

Tugend should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g. high-dose or multiple non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Cases of acute renal failure after initiation of high-dose or multiple NSAIDs have been reported in HIV-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization Und renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Anhaltende oder verschlechternde Knochenschmerzen in Extremitätenfrakturen und/oder Muskelschmerzen oder Schwächen können Manifestationen der proximalen Nieren -Tubulopathie sein und eine Bewertung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen veranlassen.

Patienten, die mit HIV-1 und HBV zusammengefasst sind

Aufgrund des Risikos der Entwicklung von HIV-1-Resistenzviread sollte nur bei HIV-1- und HBV-Patienten als Teil eines geeigneten antiretroviralen Kombinationsprogramms verwendet werden.

HIV-1 antibody testing should be offered to all HBV-infected patients bWennore initiating therapy with Tugend. It is also recommended that all patients with HIV-1 be tested for the presence of chronic hepatitis B bWennore initiating treatment with Tugend.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei HIV-1-infizierten Patienten berichtet, die mit einer antiretroviralen Therapie mit einer Kombination einschließlich Viread behandelt wurden. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten, deren Immunsystem reagiert, kann eine entzündliche Reaktion auf indolente oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion Cytomegalovirus pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] oder Tubercusis) und Tubercusis) entwickeln.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves 'Krankheitspolymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit zum Beginn ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Knochenverlust und Mineralisierungsfehler

Knochenmineraldichte

In klinischen Studien in HIV-1-infizierten Erwachsenen-Viread war Viread mit geringfügig höheren Abnahmen der Knochenmineraldichte (BMD) und einer Zunahme der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels, was auf einen erhöhten Knochenumsatz im Vergleich zu Vergleichen hinweist [siehe Nebenwirkungen ]. Serum parathyroid hormone levels Und 125 Vitamin D levels were also higher in subjects receiving Tugend.

Klinische Studien zur Bewertung von Viread bei pädiatrischen Probanden wurden durchgeführt. Unter normalen Umständen steigt BMD bei pädiatrischen Patienten schnell an. In HIV-1-infizierten Probanden waren die Knocheneffekte von 2 Jahren bis zu weniger als 18 Jahren den bei Erwachsenen beobachteten Probanden ähnlich und deuten auf einen erhöhten Knochenumsatz hin. Der BMD-Gewinn des Gesamtkörpers war im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer bei den mit Viread behandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden. Ähnliche Trends wurden bei chronischen HBV-infizierten pädiatrischen Probanden von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren beobachtet. In allen pädiatrischen Studien war das normale Skelettwachstum (Höhe) für die Dauer der klinischen Studien nicht beeinflusst [siehe Nebenwirkungen ].

Die Auswirkungen von viread-assoziierten Veränderungen bei BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei Erwachsenen und pädiatrischen Probanden ab 2 Jahren sind unbekannt. Der langfristige Effekt von niedrigerem Wirbelsäulen- und Gesamtkörper-BMD auf das Skelettwachstum bei pädiatrischen Patienten und insbesondere die Auswirkungen der Langzeitexposition bei jüngeren Kindern ist unbekannt.

Obwohl die Wirkung der Supplementierung mit Calcium und Vitamin D nicht untersucht wurde, kann eine solche Ergänzung vorteilhaft sein. Die Bewertung der BMD sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in Betracht gezogen werden, die eine pathologische Knochenfraktur oder andere Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust aufweisen. Wenn der Verdacht auf Knochenstörungen vermutet wird, dass eine geeignete Konsultation erfolgt werden sollte.

Mineralisierungsfehler

Fälle von Osteomalazie, die mit einer proximalen Nieren -Tubulopathie verbunden sind, die sich als Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestieren und zu Frakturen beitragen können, wurde in Verbindung mit der Verwendung von Viread berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Arthralgie Und muscle Schmerz or Schwäche have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia Und osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving TDF-containing products [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktikazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga einschließlich TDF allein oder in Kombination mit anderen Antiretroviralen berichtet. Die Behandlung mit Viread sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (die auch in Abwesenheit von ausgeprägten Transaminase -Erhöhungen Hepatomegalie und Steatose umfassen kann).

Risiko von unerwünschten Reaktionen aufgrund von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Viread und anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln führen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In Tabelle 12 finden Sie Schritte, um diese möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen einschließlich der Dosierungsempfehlungen zu verhindern oder zu bewältigen. Betrachten Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Therapie mit Viread; Überprüfung begleitende Medikamente während der Therapie mit Viread; und Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit den gleichzeitigen Medikamenten.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen und Anweisungen zur Verwendung ).

Schwere akute Verschlimmerung von Hepatitis B bei Patienten, die mit HBV infiziert sind

Die Patienten informieren über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B bei Patienten, die mit dem Hepatitis -B -Virus (HBV) infiziert sind, und haben Viread abgesetzt. Raten Sie den Patienten, Viread nicht einzustellen, ohne zuerst ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren. Alle Patienten sollten vor oder beim Starten von Viread auf eine HBV-Infektion getestet werden, und diejenigen, die mit HBV infiziert sind WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Neues Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigungen

Die Patienten informieren, dass Nierenbeeinträchtigungen einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi -Syndrom in Verbindung mit der Verwendung von Viread berichtet wurden. Beraten Sie den Patienten, Viread mit gleichzeitiger oder neuer Verwendung eines nephrotoxischen Wirkstoffs (z. B. hochdosierte oder mehrere NSAIDs) zu vermeiden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Der dosing interval of Tugend may need adjustment in HIV-1 infected patients with renal impairment.

Immunrekonstitutionssyndrom

Informieren Sie Patienten, dass bei einigen Patienten mit fortgeschrittenen HIV-Infektionen (AIDS) und Symptomen von Entzündungen aus früheren Infektionen kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung auftreten können. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der Immunantwort des Körpers zurückzuführen sind, damit der Körper Infektionen bekämpfen kann, die möglicherweise ohne offensichtliche Symptome vorhanden waren. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort über alle Infektionssymptome zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Knochenverlust und Mineralisierungsfehler

Die Patienten, die die Knochenmineraldichte abnehmen, wurden unter Verwendung von Viread beobachtet. Betrachten Sie die Knochenüberwachung bei Patienten, die eine pathologische Knochenbruch oder ein Risiko für Osteopenie haben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie

Die Patienten darüber informieren, dass Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose einschließlich tödlicher Fälle berichtet wurden. Die Behandlung mit Viread sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische Symptome entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen [siehe. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Beraten Sie Patienten, dass Viread mit vielen Medikamenten interagieren kann. Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung anderer Medikamente, einschließlich anderer HIV -Medikamente und Medikamente zur Behandlung des Hepatitis -C -Virus, zu berichten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Dosierungsempfehlungen

Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, Viread nach einem regelmäßigen Dosierungsplan mit oder ohne Nahrung zu nehmen und fehlende Dosen zu vermeiden, da dies zur Entwicklung von Resistenz führen kann [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Schwangerschaftsregister

Informieren Sie die Patienten, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, die Viread ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Weisen Sie die Mütter an, nicht zu stillen, wenn sie Viread zur Behandlung von HIV-1-Infektionen einnehmen, da das HIV-1-Virus an das Baby weitergegeben wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Behandlungsdauer

Beraten Sie Patienten, dass bei der Behandlung von chronischer Hepatitis B die optimale Behandlungsdauer unbekannt ist. Die Beziehung zwischen Reaktion und Langzeitprävention von Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom ist nicht bekannt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Langzeit-orale Karzinogenitätsstudien von TDF bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 16-mal (Mäuse) und 5-mal (Ratten) durchgeführt, die bei Menschen bei der therapeutischen Dosis für HIV-1-Infektionen beobachtet wurden. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen waren die Leberadenome bei Expositionen 16 -mal so hoch wie beim Menschen erhöht. Bei Ratten war die Studie für krebserregende Befunde bei Expositionen bis zu fünfmal negativ, die beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet wurden.

Mutagenese

Tenofovir disoproxil fumarat war im In -vitro -Maus -Lymphom -Assay mutagen und in einem In -vitro -Bakterien -Mutagenitätstest negativ (AMES -Test). In einem In -vivo -Maus -Mikronukleus -Assay war TDF bei männlichen Mäusen negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es gab keine Auswirkungen auf die Leistung der Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung, wenn männliche Ratten an einem Dosis, der dem 10 -fachen der zehnfachen menschlichen Dosis auf der Grundlage von Vergleiche der Körperoberfläche für die Paarung und weibliche Ratten vor der Paarung bis zum siebten Tag der Paarung, an männlichen Ratten verabreicht wurde. Es gab jedoch eine Veränderung des Östruszyklus bei weiblichen Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Rz.Bistry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Viread ausgesetzt sind. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das Antiretroviral-Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 bezeichnen.

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen, dass das Gesamtrisiko für schwere Geburtsfehler bei der Exposition gegenüber dem ersten Trimester für Tenofovir -Disoproxil Fumarat (TDF) (NULL,1%) im Vergleich zur Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2,7% in einer US -Referenzpopulation der Metropolitan Atlanta Congenital -Defektprogramm (MACDP) (siehe) (siehe) (siehe) in den USA (siehe) (siehe) (siehe) in den USA (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) in den USA (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) US -Referenzbevölkerung (siehe) (siehe) in den USA (siehe) (siehe) (siehe) der US -Referenzbevölkerung (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe) (siehe ich )afes Daten ). Der rate of miscarriage for individual drugs is not reported in the APR. In the U.S. general population the estimated background risk of miscarriage in clinically recognized prz.Bnancies is 15â€20%.

Veröffentlichte Studien an HBV-infizierten Probanden berichten nicht über ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ergebnisse im Zusammenhang mit schwangerschaftsbedingten Ergebnissen unter Verwendung von Viread während des dritten Schwangerschaftstrimesters (siehe Daten ).

In Studien zur Reproduktion von Tier wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn TDF bei Dosen/Expositionen ≥ 14 (TDF) und 2,7 (Tenofovir) -Fzeiten die der empfohlenen täglichen Dosis Viread verabreicht wurde (siehe Daten ).

Daten

Menschliche Daten

Basierend auf prospektiven Berichten aus den APR-Expositionen gegenüber TDF-haltigen Regime während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich 3342 im ersten Trimester, und 1475 im zweiten/dritten Trimester) gab es im Vergleich zur Geburtsfehlermangel von 2,7% in einer US-Referenzbevölkerung in einem US-amerikanischen Referenzvolumium des MACDP keine Zunahme der großen Geburtsfehler im Vergleich zur Geburtsfehlerrate von 2,7%. Die Prävalenz schwerer Geburtsfehler bei Lebendgeburten betrug 2,3% (95% CI: 1,8% bis 2,8%), wobei das erste Trimester-Exposition gegenüber TDF-haltigen Therapien und 2,1% (95% CI: 1,4% bis 3,0%) mit dem zweiten/dritten Trimester-Exposition gegenüber TDF-enthaltenden Regionen.

Prospektive Berichte aus dem APR von großen Geburtsfehlern bei Schwangerschaften, die TDF ausgesetzt sind, werden mit einer US -amerikanischen Hintergrund -Hauptgeburtenfehlerrate verglichen. Die methodischen Einschränkungen des APR umfassen die Verwendung von MACDP als externe Komparatorgruppe. Zu den Einschränkungen der Verwendung eines externen Komparators gehören Unterschiede in Methodik und Populationen sowie Verwirrung aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung.

In veröffentlichten Daten aus drei kontrollierten klinischen Studien wurden insgesamt 327 schwangere Frauen mit chronischer HBV -Infektion von 28 bis 32 Wochen bis 1 bis 2 Monate nach der Geburt von 28 bis 32 Wochen verabreicht und bis zu 12 Monate nach der Entbindung befolgt. Es gab keine neuen Sicherheitsergebnisse bei schwangeren Frauen im Vergleich zu dem bekannten Sicherheitsprofil von Viread bei HBV-infizierten Erwachsenen. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ergebnisse im Zusammenhang mit schwangerschaftsbedingten Ergebnissen wurde nicht beobachtet; 2 Totgeburten wurden identifiziert und es gab 1 Hauptgeburtsfehler (Talipes) und 1 Auftreten mehrerer angeborener Anomalien (nicht weiter angegeben) bei vireadexponierten Säuglingen. Säuglinge wurden bis zu 12 Monate nach der Entbindung befolgt; Es gab keine klinisch relevanten medikamentenbedingten Sicherheitsergebnisse bei Säuglingen, die während der späten Schwangerschaft einer Viread ausgesetzt waren.

Tierdaten

TDF wurde schwangeren Ratten (bei 0 50 150 oder 450 mg/kg/Tag) und Kaninchen (bei 0 30 100 oder 300 mg/kg/Tag) durch Organogenese (an Schwangerschaftstagen 7 bis 17 und 6 bis 18) oral verabreicht. In Embryo-Fetal-Toxizitätsstudien, die mit TDF bei Ratten bei Dosen bis zum 14-fachen der menschlichen Dosis basierend auf Körperoberflächenvergleiche und bei Kaninchen bei Dosen bis zum 19-fachen der menschlichen Dosis basierend auf Körperoberflächen-Vergleiche durchgeführt wurden, wurden keine signifikanten toxikologischen Wirkungen beobachtet. In einer vor/postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde TDF durch Laktation mit Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag oral verabreicht; Bei den Nachkommen wurden bei Tenofovir -Expositionen von etwa 2,7 -mal höher als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen täglichen Viread -Dosis keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Basierend auf veröffentlichten Daten wurde gezeigt, dass Tenofovir in menschlicher Muttermilch vorhanden ist (siehe Daten ). It is not known if tenofovir affects milk production or has Wennfects on the breastfed child.

Behandlung der HIV-1-Infektion

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um zu vermeiden, dass die postnatale Übertragung von HIV-1 gefährdet.

Wegen des Potenzials: (1) HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen); (2) Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen); und (3) Nebenwirkungen in einem gestillten Kind, ähnlich wie bei Erwachsenen, weist Mütter an, nicht zu stillen, wenn sie Viread zur Behandlung von HIV-1 einnehmen.

Behandlung der HBV -Infektion

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Viread und potenziellen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aus Viread oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Daten

In einer Studie mit 50 HIV-nicht-infizierten stillenden Frauen auf einem zehnofovirhaltigen Regime, das zwischen 1 und 24 Wochen nach der Geburt (Median 13 Wochen) initiiert wurde, war Tenofovir nach 7 Tagen der Behandlung in Müttern im Plasma der meisten Säuglinge nicht nachweisbar. Es gab keine ernsthaften unerwünschten Ereignisse bei Müttern oder Säuglingen.

Pädiatrische Verwendung

Pädiatrische Patienten ab 2 Jahren mit HIV-1-Infektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei pädiatrischen Patienten von 2 Jahren bis zu weniger als 18 Jahren wird durch Daten aus zwei randomisierten Studien gestützt. Die Studie 352 war eine randomisierte kontrollierte Studie bei 92 HIV-1-Behandlung erlebten Probanden 2 Jahre bis weniger als 12 Jahre, die virologisch unterdrückt wurden, die auf einem stavudin- oder zidovudin-entsprechenden Regime unterdrückt wurden, und wurden randomisiert, um entweder auf ein vireadhaltiges Regime zu wechseln (n = 44) oder 48 Wochen lang auf ihrem ursprünglichen Regime (n = 48). In Woche 48 89% der Probanden in der Viread-Behandlungsgruppe und 90% der Probanden in der D4T- oder AZT-Behandlungsgruppe hatten HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 Kopien/ml. Versuch 321 was a placebo-controlled trial in 87 HIV-1 treatment experienced subjects 12 years to less than 18 years of age who were treated with Tugend (N=45) or placebo (N=42) in combination with an optimized background rz.Bimen for 48 weeks. Overall the trial failed to show a difference in virologic response between the Tugend Und placebo groups. Subgroup analyses suggest the lack of difference in virologic response may be attributable to imbalances between treatment arms in baseline viral susceptibility to Tugend Und OBR [see Nebenwirkungen Und Klinische Studien ].

Obwohl Änderungen der HIV-1-RNA bei diesen stark behandlungsüberlösten Probanden in Studie 321 bei Patienten 2 Jahre bis weniger als 18 Jahre in den empfohlenen Dosen in den Patienten 2 Jahre bis weniger als 18 Jahre alt waren Klinische Pharmakologie ].

Die Auswirkungen von viread-assoziierten Veränderungen in BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei pädiatrischen HIV-1-Patienten ab 2 Jahren sind unbekannt. Der langfristige Effekt von niedrigerer Wirbelsäulen- und Gesamtkörper-BMD auf das Skelettwachstum bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und insbesondere die Auswirkungen der Langzeitexposition bei jüngeren Kindern ist unbekannt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und ein Gewicht von weniger als 10 kg mit HIV-1-Infektion wurden nicht festgestellt.

Pädiatrische Patienten 2 Jahre alt und älter mit chronischer Hepatitis B

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei pädiatrischen Patienten von 2 Jahren bis zu weniger als 18 Jahren wird durch Daten aus zwei randomisierten Studien (Studie 115 und Studie 144) unterstützt, bei denen Viread an HBV-infizierte Behandlungsanlagen verabreicht wurde.

In Studie 115 106 HBEAG -negative (9%) und positive (91%) Probanden von 12 Jahren bis weniger als 18 Jahren mit chronischer HBV -Infektion wurden randomisiert, um 72 Wochen mit Viread oder Placebo zu behandeln. In Woche 72 88% der Probanden in der Viread -Gruppe und 0% der Probanden in der Placebo -Gruppe hatten HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL). In Versuch 144 89 HBeAg positive (96%) Und nz.Bative (4%) subjects 2 years to less than 12 years of age were treated with Tugend 8 mg/kg up to maximum dose of 300 mg or placebo once daily for 48 weeks. In Woche 48 77% of subjects in the Tugend group Und 7% of subjects in the placebo group had HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL).

Die Auswirkungen von viread-assoziierten Veränderungen in BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko bei chronischen HBV-infizierten pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren sind unbekannt. Der langfristige Effekt von niedrigerer Wirbelsäulen- und Gesamtkörper-BMD auf das Skelettwachstum bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und insbesondere die Auswirkungen der Langzeitexposition bei jüngeren Kindern ist unbekannt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei chronischen HBV-infizierten pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und einem Gewicht von weniger als 10 kg wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Viread umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie unterschiedlich von jüngeren Probanden reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für den älteren Patienten vorsichtig sein, die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie.

Nierenbehinderung

Das Dosierungsintervall für Viread sollte bei erwachsenen Patienten mit geschätzter Kreatinin -Clearance unter 50 ml/min oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse benötigt, modifiziert werden [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Viread

Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität und einer standardmäßigen unterstützenden Behandlung überwacht werden, die bei Bedarf angewendet werden.

Tenofovir wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ca. 54%effizient entfernt. Nach einer einzigen Viread-Dosis von 300 mg wurde eine vierstündige Hämodialyse-Sitzung ungefähr 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis entfernt.

Kontraindikationen für Viread

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Viread

Wirkungsmechanismus

Tenofovir disoproxil fumarat ist ein antivirales Medikament [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von TDF wurde bei gesunden Freiwilligen und HIV-1-infizierten Personen bewertet. Die Tenofovir -Pharmakokinetik sind zwischen diesen Populationen ähnlich.

Absorption

Tugend is a water soluble diester prodrug of the active ingredient tenofovir. Der oral bioavailability of tenofovir from Tugend in fasted subjects is approximately 25%. Following oral administration of a single dose of Tugend 300 mg to HIV-1 infected subjects in the fasted state maximum serum concentrations (Cmax) are achieved in 1.0 ± 0.4 hrs. Cmax Und AUC values are 0.30 ± 0.09 μg/mL Und 2.29 ± 0.69 μg•hr/mL respectively.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir ist dosis proportional gegenüber einem Viread -Dosisbereich von 75 bis 600 mg und wird durch wiederholte Dosierung nicht beeinflusst.

In einer eindosierten Bioäquivalenzstudie, die unter nicht geschnittenen Bedingungen (Dosis mit 4 oz. Apfelmus) bei gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt wurde, war der mittlere Cmax von Tenofovir für das orale Pulver im Vergleich zur Tablettenformulierung 26% niedriger. Die mittlere AUC von Tenofovir war zwischen oraler Pulver und Tablettenformulierungen ähnlich.

Verteilung

Die In -vitro -Bindung von Tenofovir an menschliches Plasma oder Serumproteine ​​beträgt über den Tenofovir -Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 μg/ml weniger als 0,7 bzw. 7,2%. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt 1,3 ± 0,6 l/kg und 1,2 ± 0,4 l/kg nach intravenöser Verabreichung von Tenofovir 1,0 mg/kg und 3,0 mg/kg.

Stoffwechsel und Eliminierung

In -vitro -Studien zeigen, dass weder Tenofovir -Disoproxil noch Tenofovir Substrate von CYP -Enzymen sind.

Nach der IV-Verabreichung von Tenofovir wird im Urin innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung im Urin ungefähr 70-80% der Dosis als unveränderte Tenofovir gewonnen. Nach einer einzelnen Dosis orale Verabreichung von Viread beträgt die terminale Eliminierungshälfte von Tenofovir ungefähr 17 Stunden. Nach mehreren oralen Dosen Viread 300 mg einmal täglich (unter Fed -Bedingungen) werden 32 ± 10% der verabreichten Dosis über 24 Stunden im Urin gewonnen.

Tenofovir wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion beseitigt. Es kann Konkurrenz um die Beseitigung mit anderen Verbindungen geben, die ebenfalls renal beseitigt werden.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die Verabreichung von Viread-300-mg-Tabletten nach einem fettreichen Mehl (~ 700 bis 1000 kcal mit 40 bis 50% Fett) erhöht die orale Bioverfügbarkeit mit einer Zunahme von Tenofovir AUC0-∞ von ungefähr 40% und einer Zunahme von Cmax von ca. 14%. Die Verabreichung von Viread mit einer leichten Mahlzeit hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tenofovir im Vergleich zur nüchternen Verabreichung des Arzneimittels. Die Lebensmittel verzögern die Zeit auf Tenofovir Cmax um ca. 1 Stunde. Cmax und AUC von Tenofovir beträgt 0,33 ± 0,12 μg/ml und 3,32 ± 1,37 μg • HR/ml nach mehreren Dosen von Viread 300 mg einmal täglich im Fed -Zustand, wenn der Mehlgehalt nicht kontrolliert wurde.

Spezifische Populationen

Wettrennen

Es gab nicht genügend Zahlen von anderen rassischen und ethnischen Gruppen als kaukasisch, um potenzielle pharmakokinetische Unterschiede zwischen diesen Populationen angemessen zu bestimmen.

Geschlecht

Die Tenofovir -Pharmakokinetik ähnelt bei männlichen und weiblichen Probanden.

Pädiatrische Patienten

2 Jahre und älter

Die stationäre Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei 31 HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren bewertet (Tabelle 13). Bei diesen pädiatrischen Probanden, die einmal tägliche Dosen von Viread 300 mg (Tablette) oder 8 mg/kg Körpergewicht (Pulver) bis zu einer maximalen Dosis von 300 mg, waren ähnlich wie bei Erwachsenen, die bei Erwachsenen erhielten, die bei Erwachsenen erzielt wurden, die bei Erwachsenen erzielt wurden, orale Exposition erzielte, die bei Erwachsenen erzielt wurden, mündlich.

Tabelle 13: Mittelwert (± SD) Tenofovir Pharmakokinetische Parameter nach Altersgruppen für HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten ab 2 Jahren für die Tablette und das Mundpulver

Tenofovir-Expositionen bei HBV-infizierten pädiatrischen Probanden (12 Jahre bis weniger als 18 Jahre) erhalten orale einst tägliche Dosen von Viread 300 mg Tablette und pädiatrische Probanden 2 Jahre bis weniger als 12 Jahre altem Alter. Erhielt Viread 8 mg/kg. Dosen.

Geriatrische Patienten

Bei älteren Menschen (65 Jahre) wurden nicht pharmakokinetische Studien durchgeführt.

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Tenofovir wird bei Probanden mit Nierenbeeinträchtigung verändert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end-stage renal disease (ESRD) requiring dialysis Cmax Und AUC0-∞ of tenofovir were increased (Table 14).

Tabelle 14: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Tenofovir ^a In Probanden mit unterschiedlichem Grade der Nierenfunktion

Patienten mit Leberbehinderung

Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach einer einzelnen Dosis von Viread von 300 mg wurde bei nicht-hiv-infizierten Probanden mit mittelschwerer bis schwerer Leberbeeinträchtigung untersucht. Bei Probanden mit Leberbeeinträchtigung gab es keine wesentlichen Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofovir im Vergleich zu nicht beeinträchtigen Probanden. Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist keine Änderung der Viread -Dosierung erforderlich.

Bewertung der Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~ 300-fach) als in vivo Tenofovir beobachtet wurden, hemmten sie den in vitro-Arzneimittelstoffwechsel vermittelten In-vitro-Arzneimittelstoffwechsel nicht durch eine der folgenden menschlichen CYP-Isoformen: CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 oder CYP2E1. Eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Verringerung des Metabolismus des CYP1A -Substrats wurde jedoch beobachtet. Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Experimenten und dem bekannten Eliminierungsweg von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Wechselwirkungen mit Tenofovir mit anderen medizinischen Produkten niedrig.

Tugend has been evaluated in healthy volunteers in combination with other antiretroviral Und potential concomitant drugs. Tables 15 Und 16 summarize pharmacokinetic Wennfects of coadministered drug on tenofovir pharmacokinetics Und Wennfects of Tugend on the pharmacokinetics of coadministered drug.

TDF ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-GP) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) -Transportern. Wenn TDF mit einem Inhibitor dieser Transporter zusammengefasst ist, kann eine Zunahme der Absorption beobachtet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Viread- und Efavirenz -Methadon -Nelfinavir oralen Kontrazeptiva Ribavirin oder Sofosbuvir beobachtet.

Tabelle 15: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter für Tenofovir ^a in Gegenwart der koadministerierten Droge

Mit Viread: Abacavir Didanosin (gepufferte Tabletten) emtrizitabin entecavir und lamivudin wurden keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter der folgenden koadministierten Arzneimittel beobachtet.

Tabelle 16: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter für das koadministierte Arzneimittel in Gegenwart von Viread

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Tenofovir disoproxil fumarat ist ein acyclisches Nukleosidphosphonat -Diesteranalogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir disoproxil fumarat erfordert eine anfängliche Hydrolyse der Diester-Hydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und anschließende Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme, um Tenofovir-Diphosphat (TFV-DP) einen obligierten Ketten-Terminator zu bilden. Tenofovir Diphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) und HBV RT, indem sie mit dem natürlichen Substrat-Desoxyadenosin 5 € ™ -Triphosphat und nach dem Einbau in DNA durch DNA-Kettenbeendigung konkurriert. Tenofovir -Diphosphat ist ein schwacher Inhibitor von DNA -Polymerasen von Säugetieren α β und mitochondrialer DNA -Polymerase γ.

Aktivität gegen HIV

Antivirale Aktivität

Der Virostatikum Die Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in lymphoblastoiden Zelllinien primäre Monozyten/Makrophagenzellen und periphere Blutlymphozyten bewertet. Die EC50 -Werte (50% wirksame Konzentration) für Tenofovir lagen im Bereich von 0,04 μm bis 8,5 μm. In Arzneimittelkombinationsstudien war Tenofovir nicht antagonistisch mit HIV-1-NRTIS (Abacavir Didanosin Lamivudin Stavudin Zidovudin) nnrtis (Efavirenz Nevirapin) und Protease-Inhibitoren (Amprrenavir Indinavir Nelfinavir Saquinavir). Tenofovir zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Kladen A B C D E F G und O (EC50-Werte lagen zwischen 0,5 & mgr; m und 2,2 μm) und die dehnungsspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte lagen zwischen 1,6 μm bis 5,5 μm).

Widerstand

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. Derse viruses expressed a K65R substitution in RT Und showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in HIV-1 RT has been selected by tenofovir Und results in low-level reduced susceptibility to tenofovir.

In Studie 903 von Behandlungs-Na-vegu-Probanden (Viread 3TC EFV gegen D4T 3TC EFV) [siehe Klinische Studien ] Genotypische Analysen von Isolaten aus Probanden mit virologischem Versagen bis Woche 144 zeigten die Entwicklung von EFV- und 3TC-Resistenz-assoziierten Substitutionen, die am häufigsten und ohne Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auftreten. Die K65R -Substitution trat in 8/47 (17%) der analysierten Patienten -Isolate im Vireadarm und in 2/49 (4%) der analysierten Patienten -Isolate im D4T -Arm auf. Von den 8 Probanden, deren Virus K65R im Viread -Arm bis 144 Wochen lang entwickelte, traten in den ersten 48 Wochen der Behandlung auf und einer in Woche 96. Ein Patient im Viread -Arm entwickelte die K70E -Substitution im Virus. Andere Substitutionen, die zu einer Resistenz gegen Viread führten, wurden in dieser Studie nicht identifiziert.

In Studie 934 von Behandlungs-Na-vegu-Probanden (Viread FTC EFV gegen AZT/3TC EFV) [siehe Klinische Studien ] Genotypische Analyse, die in HIV-1-Isolaten aus allen bestätigten virologischen Versagen mit> 400 Kopien/ml HIV-1-RNA in Woche 144 oder frühzeitigen Absetzen durchgeführt wurde, zeigte die Entwicklung von EFV-Resistenz-assoziierten Substitutionen am häufigsten und war zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich. Die mit Resistenz gegen FTC und 3TC verbundene M184V -Substitution wurde in 2/19 von analysierten Subjekt -Isolaten in der Viread FTC -Gruppe und in 10/29 analysierter Subjekt -Isolate in der AZT/3TC -Gruppe beobachtet. In 144 Wochen der Studie 934 haben keine Probanden in ihrem HIV-1 eine nachweisbare K65R-Substitution entwickelt, die durch die genotypische Standardanalyse analysiert wurde.

Querwiderstand

Der Querwiderstand bei bestimmten HIV-1-NRTIs wurde anerkannt. Die von Tenofovir ausgewählten K65R- und K70E-Substitutionen werden auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-Infizierten ausgewählt. HIV-1-Isolate mit dieser Substitution zeigen auch eine verringerte Anfälligkeit für FTC und 3TC. Daher kann bei Patienten, deren Virus die Substitution K65R oder K70E beherbergt, eine Kreuzresistenz bei diesen Medikamenten auftreten. HIV-1-Isolate von Probanden (n = 20), deren HIV-1 einen Mittelwert von drei AZT-assoziierten RT-Substitutionen ausdrückte (M41L D67N K70R L210W T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine 3,1-fache Verringerung der Anfälligkeit gegenüber Tenofovir.

In den Studien 902 und 907 wurden bei behandlungsbekannten Probanden (Viread Standard Hintergrund Therapy (SBT) im Vergleich zu Placebo SBT) durchgeführt [siehe Klinische Studien ] 14/304 (5%) der mit Viread behandelten Probanden mit virologischem Versagen in Woche 96 hatten ein 1,4-faches (medianes 2,7-fach) senkter Anfälligkeit für Tenofovir. Die genotypische Analyse der Basis- und Versagen-Isolate zeigte die Entwicklung der K65R-Substitution im HIV-1-RT-Gen.

Der virologic response to Tugend therapy has been evaluated with respect to baseline viral genotype (N=222) in treatment-experienced subjects participating in Versuchs 902 Und 907. In these clinical trials 94% of the participants evaluated had baseline HIV-1 isolates expressing at least one NRTI substitution. Virologic responses for subjects in the genotype substudy were similar to the overall trial results.

Es wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um die Auswirkung spezifischer Substitutionen und Substitutungsmuster auf das virologische Ergebnis zu bewerten. Aufgrund der großen Anzahl potenzieller Vergleichstests wurde keine statistische Tests durchgeführt. Variierende Grad der Kreuzresistenz von Viread gegenüber bereits bestehenden AZT-Resistenz-assoziierten Substitutionen (M41L D67N K70R L210W T215Y/F oder K219Q/E/N) wurden beobachtet und schien von der Art und der Anzahl spezifischer Substitutionen abhängig zu sein. Viread behandelte Probanden, deren HIV-1 3 oder mehr AZT-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierten, die entweder die Substitution von M41L oder L210W umfassten, zeigten eine verringerte Reaktionen auf die Viread-Therapie; Diese Antworten waren jedoch im Vergleich zu Placebo noch verbessert. Das Vorhandensein der D67N K70R T215Y/F oder K219Q/E/N -Substitution schien die Reaktionen auf die Viread -Therapie nicht zu beeinflussen. Probanden, deren Virus eine L74V-Substitution ohne AZT-Resistenz-assoziierte Substitutionen (n = 8) exprimierten, hatten eine verringerte Reaktion auf Viread. Für Probanden sind begrenzte Daten verfügbar, deren Virus eine Y115F -Substitution (n = 3) ausdrückte (n = 2) oder T69 -Insertion (n = 4), die alle eine reduzierte Reaktion hatten.

In dem Protokoll wurde definiert analysiert die virologische Reaktion auf Viread bei Probanden mit HIV-1 nicht reduziert, die die Resistenz-assoziierte M184V-Substitution von Abacavir/FTC/3TC exprimierten. HIV-1-RNA-Reaktionen unter diesen Probanden waren bis in Woche 48 langlebig.

Versuche 902 und 907 phänotypische Analysen

Die phänotypische Analyse von Basislinien-HIV-1 aus behandlungsbekannten Probanden (n = 100) zeigte eine Korrelation zwischen der Basisanfälligkeit für Viread und der Reaktion auf die Viread-Therapie. Tabelle 17 fasst die HIV-1-RNA-Reaktion durch Baseline-Viread-Anfälligkeit zusammen.

Tabelle 17: HIV-1-RNA-Reaktion in Woche 24 durch Basisviread-Anfälligkeit (Absicht zu tun) ^a

Aktivität gegen HBV

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde in der HEPG2 2.2.15 -Zelllinie bewertet. Die EC50 -Werte für Tenofovir lagen zwischen 0,14 und 1,5 μm mit CC50 -Werten (50% Zytotoxizitätskonzentration)> 100 μm. In der Zellkulturkombination wurden antivirale Aktivitätsstudien von Tenofovir mit HBV-NRTIS entecavir lamivudin und telbivudin und mit dem HIV-1-NRTI-Emtrizitabin keine antagonistische Aktivität beobachtet.

Widerstand

Die genotypische Resistenz des kumulativen Vireads wurde jährlich bis zu 384 Wochen in Versuchen 0102 0103 0106 0108 und 0121 bewertet [siehe Klinische Studien ] Mit den gepaarten HBV-Aminosäuresequenzen der Vorbehandlung und der On-Behandlungs-Isolate von Probanden, die mindestens 24 Wochen lang Viread-Monotherapie erhielten und am Ende eines Studienjahres (oder bei der Diskontinuation von Viread-Montotherapie) mit einer As-Treated-Analyse mit HBV-DNA ≥400 Kopien/ml (69 IU/ML) virämisch blieben. In der Nucleotid-na ¯VE-Population aus den Versuchen 0102 und 0103 HBEAG-positive Probanden hatten eine höhere Grundlinienlast als hBeAG-negative Probanden, und ein signifikant höherer Anteil der Probanden blieb zu ihrem letzten Zeitpunkt der Viread-Monotherapie (15% gegenüber 5%) virämisch.

HBV-Isolate dieser Probanden, die virämisch blieben, zeigten Behandlungssubstitutionen (Tabelle 18); Es traten jedoch keine spezifischen Substitutionen bei einer ausreichenden Frequenz auf, um mit einer Resistenz gegen Viread (genotypische und phänotypische Analysen) in Verbindung gebracht zu werden.

Tabelle 18: Aminosäure -Substitutionen bei virämischen Probanden in HBV -Studien mit Viread

Querwiderstand

Zwischen HBV -NRTIS wurde eine Kreuzresistenz beobachtet.

In zellbasierten Assays HBV-Stämmen, die die RTV173L-RTL180M- und RTM204I/V-Substitutionen exprimierten, die mit Resistenz gegen Lamivudin (3TC) assoziiert sind, und Telbivudin zeigten eine Anfälligkeit gegenüber Tenofovir im Bereich von 0,7 bis 3,4-fach des Wildtyp-Virus. Die RTL180M- und RTM204I/V-Doppelsubstitutionen verliehen eine 3,4-fache reduzierte Anfälligkeit für Tenofovir.

HBV-Stämme, die die RTL180M RTT184G RTS202G/I RTM204V- und RTM250V-Substitutionen im Zusammenhang mit Resistenz gegen Enterecavir ausdrückten, zeigten eine Anfälligkeit für Tenofovir im Bereich von 0,6 bis 6,9-fach, das vom Wildtyp-Virus reichte.

HBV-Stämme, die die adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen RTA181V und/oder RTN236T exprimieren, zeigten eine Verringerung der Anfälligkeit gegenüber Tenofovir im Bereich von 2,9 bis 10-fachen des Wildtyp-Virus. Stämme, die die RTA181T-Substitution enthalten, zeigten Veränderungen in der Anfälligkeit gegenüber Tenofovir im Bereich von 0,9 und 1,5-fach des Wildtyp-Virus.

One hundred fifty-two subjects initiating VIREAD therapy in Trials 0102 0103 0106 0108 and 0121 harbored HBV with known resistance substitutions to HBV NrtIs: 14 with adefovir resistance-associated substitutions (rtA181S/T/V and/or rtN236T) 135 with 3TC resistance-associated substitutions (RTM204I/V) und 3 mit adefovir- und 3TC-Resistenz-assoziierten Substitutionen. Nach bis zu 384 Wochen Viread-Behandlung 10 der 14 Probanden mit Adefovir-resistenten HBV 124 der 135 Probanden mit 3TC-resistenten HBV und 2 der 3 Probanden mit adefovir- und 3TC-resistenten HBV-Erlangten und aufrechterhaltenen virologischen Anatzangaben (HBV-DNA) <400 copies/mL [69 IU/mL]). Three of the 5 subjects whose virus harbored both the rtA181T/V Und rtN236T substitutions remained viremic.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Tenofovir und TDF wurden in toxikologischen Studien an Rattenhunde und Affen bei Expositionen (basierend auf AUCs) verabreicht, die größer oder gleich 6 -fach sind, die bei Menschen beobachtet wurden, verursachten Knochentoxizität. In Affen wurde die Knochentoxizität als Osteomalazie diagnostiziert. Osteomalazie, die bei Affen beobachtet wurden, schienen bei der Dosisreduktion oder Abnahme von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als verringerte Knochenmineraldichte. Die zugrunde liegenden Knochentoxizität sind unbekannt.

Bei 4 Tierarten wurde Hinweise auf Nierentoxizität festgestellt. Zunahme der Serum -Kreatinin -Brötchen -Glykosurie -Proteinurie -Phosphaturie und/oder -kalkiurie und Abnahmen des Serumphosphat wurden bei diesen Tieren in unterschiedlichem Maße beobachtet. Diese Toxizitäten wurden bei Expositionen (basierend auf AUCs) 2-20-mal höher als bei Menschen. Die Beziehung der Nierenanomalien, insbesondere der Phosphaturie zur Knochentoxizität, ist nicht bekannt.

Klinische Studien

Überblick über klinische Studien

Der Wennficacy Und safety of Tugend in adults Und pediatric subjects were evaluated in the trials summarized in Table 19.

Tabelle 19: Studien mit Viread bei Erwachsenen und pädiatrischen Probanden zur HIV-1-Behandlung und zur chronischen HBV-Behandlung

Klinische Studie führt zu Erwachsenen mit HIV-1-Infektion

Behandlungs-Na-Vous-Probanden: Versuch 903

Daten bis 144 Wochen werden für Versuch 903 über eine doppelblinde aktive kontrollierte multizentrische Studie gemeldet, in der Viread (300 mg einmal täglich) in Kombination mit Lamivudin (3TC) und Efavirenz (EFV) gegen Stavudin (D4T) 3TC und EFV in 600 Antiretroviral-Niral-Niral-Niral-Niral-Niral-Niral-Niral-Niral-Niral-Nirale verabreicht wird. Die Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Bereich 18-64); 74% waren männlich 64% kaukasisch und 20% waren schwarz. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 279 Zellen/mm³ (Bereich 3-956) und die mediane Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 77600 Kopien/ml (Bereich 417-5130000). Die Probanden wurden durch Basis-HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl geschichtet. 43 Prozent der Probanden hatten eine Basis-Virusbelastung> 100000 Kopien/ml und 39% hatten CD4-Zellzahlen <200 cells/mm³. Table 20 provides treatment outcomes through 48 Und 144 weeks.

Tabelle 20: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 und 144 (Studie 903)

Leistung der Plasma-HIV-1-RNA-Konzentrationen von <400 copies/mL at Week 144 was similar between the two treatment groups for the population stratified at baseline on the basis of HIV-1 RNA concentration (> oder ≤ 100000 Kopien/ml) und CD4 -Zellzahl (Zellzahl (CD4) (

In 144 Wochen 11 Probanden in der Viread Group und 9 Probanden in der D4T -Gruppe erlebten ein neues CDC -Ereignis der Klasse C.

Behandlungs-Na-Vous-Probanden: Versuch 934

Daten through 144 weeks are reported for Versuch 934 a rUndomized open-label active-controlled multicenter trial comparing emtricitabine (FTC) + Tugend administered in combination with Wennavirenz (EFV) versus zidovudine (AZT)/lamivudine (3TC) fixed-dose combination administered in combination with EFV in 511 antiretroviral-naïve subjects. From Weeks 96 to 144 of the trial subjects received a fixed-dose combination of FTC Und TDF with EFV in place of FTC + Tugend with EFV. Subjects had a mean age of 38 years (range 18-80); 86% were male 59% were Caucasian Und 23% were Black. Der mean baseline CD4+ cell count was 245 cells/mm³ (range 2-1191) Und median baseline plasma HIV-1 RN / A was 5.01 log ₁₀ Kopien/ml (Bereich 3.56-6,54). Die Probanden wurden durch Basis -CD4 -Zellzahl geschichtet ( 100000 Kopien/ml. Tabelle 21 liefert die Behandlungsergebnisse in 48 und 144 Wochen für diejenigen Probanden, die zu Studienbeginn keine EFV -Resistenz hatten.

Tabelle 21: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 und 144 (Studie 934)

In Woche 48 84% und 73% der Probanden in der FTC-Viread-Gruppe bzw. der AZT/3TC <400 copies/mL (71% Und 58% through Week 144). Der difference in the proportion of subjects who achieved Und maintained HIV-1 RN / A <400 copies/mL through 48 weeks largely results from the higher number of discontinuations due to adverse events Und other reasons in the AZT/3TC group in this open-label trial. In addition 80% Und 70% of subjects in the FTC + Tugend group Und the AZT/3TC group respectively achieved Und maintained HIV-1 RN / A <50 copies/mL through Week 48 (64% Und 56% through Week 144). Der mean increase from baseline in CD4+ cell count was 190 cells/mm³ in the FTC + Tugend group Und 158 cells/mm³ in the AZT/3TC group at Week 48 (312 Und 271 cells/mm³ at Week 144).

In 48 Wochen 7 Probanden in der FTC -Viread -Gruppe und 5 Probanden in der AZT/3TC -Gruppe erlebten ein neues CDC -Klasse -C -Ereignis (10 und 6 Probanden bis 144 Wochen).

Probanden mit Behandlungserfahren: Versuch 907

Versuch 907 was a 24-week double-blind placebo-controlled multicenter trial of Tugend added to a stable background rz.Bimen of antiretroviral agents in 550 treatment-experienced subjects. After 24 weeks of blinded trial treatment all subjects continuing on trial were offered open-label Tugend for an additional 24 weeks. Subjects had a mean baseline CD4+ cell count of 427 cells/mm³ (range 23-1385) median baseline plasma HIV-1 RN / A of 2340 (range 50-75000) copies/mL Und mean duration of prior HIV-1 treatment was 5.4 years. Mean age of the subjects was 42 years; 85% were male 69% Caucasian 17% Black Und 12% Hispanic.

Tabelle 22 liefert den Prozentsatz der Probanden mit HIV-1-RNA <400 copies/mL Und outcomes of subjects through 48 weeks.

Tabelle 22: Ergebnisse der randomisierten Behandlung (Studie 907)

Nach 24 Wochen der Therapie gab es einen höheren Anteil der Probanden im Viread-Arm als der Placebo-Arm mit HIV-1-RNA <50 copies/mL (19% Und 1% respectively). Mean change in absolute CD4+ cell counts by Week 24 was +11 cells/mm³ for the Tugend group Und -5 cells/mm³ for the placebo group. Mean change in absolute CD4+ cell counts by Week 48 was +4 cells/mm³ for the Tugend group.

In der Woche 24 erlebte ein Thema in der Viread -Gruppe und keine Probanden in der Placebo -Gruppe ein neues CDC -Ereignis der Klasse C.

Klinische Studie führt zu pädiatrischen Probanden mit HIV-1-Infektion

In Versuch 352 92 Behandlungsauslöste Probanden 2 Jahre bis weniger als 12 Jahre mit einer stabilen virologischen Unterdrückung auf einem Stavudin (D4T)-oder Zidovudin (AZT) -Containing wurden randomisiert, um entweder D4T oder AZT durch Viread zu ersetzen (n = 44) oder ihre ursprünglichen Regimes (n = 48) für 48 Wochen (n = 48) für 48 Wochen. Fünf zusätzliche Probanden über 12 Jahre wurden eingeschrieben und randomisiert (Viread n = 4 Originalregime n = 1), sind jedoch nicht in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Nach 48 Wochen durften alle berechtigten Probanden in der Studie weiterhin Open-Label-Viread erhalten. In Woche 48 89% der Probanden in der Viread-Behandlungsgruppe und 90% der Probanden in der D4T- oder AZT-Behandlungsgruppe hatten HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 Kopien/ml. During the 48-week rUndomized phase of the trial 1 subject in the Tugend group discontinued the trial prematurely because of virologic failure/lack of Wennficacy Und 3 subjects (2 subjects in the Tugend group Und 1 subject in the d4T or AZT group) discontinued for other reasons.

In Versuch 321 87 wurden die von 12 Jahre bis weniger als 18 Jahren erleichterten Probanden mit Viread (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einem optimierten Hintergrundregime (OBR) für 48 Wochen behandelt. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 374 Zellen/mm³ und die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,6 log ₁₀ Kopien/ml. At baseline 90% of subjects harbored NRTI resistance-associated substitutions in their HIV-1 isolates. Overall the trial failed to show a difference in virologic response between the Tugend Und placebo groups. Subgroup analyses suggest the lack of difference in virologic response may be attributable to imbalances between treatment arms in baseline viral susceptibility to Tugend Und OBR.

Obwohl Veränderungen in der HIV-1-RNA bei diesen stark behandlungsbekannten Probanden weniger als erwartet waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ].

Klinische Studie führt zu Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B

HBEAG-negative chronische HBV-Probanden: Versuch 0102

Versuch 0102 was a Phase 3 rUndomized double-blind active-controlled trial of Tugend 300 mg compared to Hepsera 10 mg in 375 HBeAg- (anti-HBe+) subjects with compensated liver function the majority of whom were nucleoside-naïve. Der mean age of subjects was 44 years; 77% were male 25% were Asian 65% were Caucasian 17% had previously received alpha-interferon therapy Und 18% were nucleoside-experienced (16% had prior lamivudine experience). At baseline subjects had a mean Knodell necroinflammatory score of 7.8; mean plasma HBV -DNA was 6.9 log ₁₀ Kopien/ml; und das Mean Serum Alt betrug 140 u/l.

HBEAG-positive chronische HBV-Probanden: Versuch 0103

Versuch 0103 was a Phase 3 rUndomized double-blind active-controlled trial of Tugend 300 mg compared to Hepsera 10 mg in 266 HBeAg+ nucleoside-naïve subjects with compensated liver function. Der mean age of subjects was 34 years; 69% were male 36% were Asian 52% were Caucasian 16% had previously received alpha-interferon therapy Und <5% were nucleoside experienced. At baseline subjects had a mean Knodell necroinflammatory score of 8.4; mean plasma HBV -DNA was 8.7 log ₁₀ Kopien /ml; und das Mean Serum Alt betrug 147 u/l.

Der primary data analysis was conducted after all subjects reached 48 weeks of treatment Und results are summarized below.

Der primary Wennficacy endpoint in both trials was complete response to treatment dWennined as HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) Und Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis at Week 48 (see Table 23).

Tabelle 23: Histologische virologische biochemische und serologische Reaktion in Woche 48 (Versuche 0102 und 0103)

Behandlung über 48 Wochen hinaus: Versuche 0102 und 0103

In den Versuchen 0102 (HBEAG-negative) und 0103 (HBEAG-positive) Probanden, die die doppelblinde Behandlung abgeschlossen haben (389 und 196 Probanden, die ursprünglich zu Viread bzw. Hepsera wurden), waren berechtigt, ohne Unterbrechung der Behandlung zum offenen Label-Viread zu rollen.

In Versuch 0102 266 von 347 Probanden, die in die Open-Label-Periode eintraten (77%), wurden in der Studie bis in Woche 384 fortgesetzt. Unter den Probanden, die randomisiert zu Viread, gefolgt von einer Open-Label-Behandlung mit Viread 73% HBV-DNA hatten <400 copies/ml (69 IU/ml) Und 63% had ALT normalization at Week 384. Among subjects rUndomized to Hepsera followed by open-label treatment with Tugend 80% had HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) Und 70% had ALT normalization through Week 384. At Week 384 both HBsAg loss Und seroconversion were approximately 1% in both treatment groups.

In Versuch 0103 146 von 238 Probanden, die in die Open-Label-Periode eintraten (61%), wurden in der Studie bis in Woche 384 fortgesetzt. Unter den Probanden, die zufällig 49% hatten, hatten HBV-DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) 42% had ALT normalization Und 20% had HBEAG -Verlust (13% seroconversion to anti-HBe antibody) through Week 384. Among subjects rUndomized to Hepsera followed by open-label treatment with Tugend 56% had HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) 50% had ALT normalization Und 28% had HBEAG -Verlust (19% seroconversion to anti-HBe antibody) through Week 384. At Week 384 HBsAg loss Und seroconversion were 11% Und 8% respectively in subjects initially rUndomized to Tugend Und 12% Und 10% respectively in subjects initially rUndomized to Hepsera.

Of the originally randomized and treated 641 subjects in the two trials liver biopsy data from 328 subjects who received continuing open-label treatment with VIREAD monotherapy were available for analysis at baseline Week 48 and Week 240. There were no apparent differences between the subset of subjects who had liver biopsy data at Week 240 and those subjects remaining on open-label VIREAD without biopsy data that would be expected to affect histological outcomes at Week 240. Unter den 328 Probanden bewerteten die beobachteten histologischen Ansprechraten 80% und 88% in Woche 48 bzw. Woche 240. Bei den Probanden ohne Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 0-4) hatten 92% (216/235) und 95% (223/235) entweder eine Verbesserung oder keine Änderung des Ishak-Fibrose-Scores in Woche 48 bzw. Woche 240. Bei Probanden mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) hatten 97% (90/93) und 99% (92/93) entweder eine Verbesserung oder keine Änderung des Ishak-Fibrose-Scores in Woche 48 bzw. Woche 240. Neunundzwanzig Prozent (27/93) und 72% (67/93) von Probanden mit Zirrhose zu Studienbeginn erlebten in Woche 48 und Woche 240 eine Regression der Zirrhose mit einer Verringerung des Ishak-Fibrose-Scores von mindestens 2 Punkten. Über die verbleibende Studienpopulation, die nicht Teil dieser Untergruppenanalyse waren, können keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Lamivudin-Resistant Chronic HBV Subjects: Versuch 121

Versuch 121 was a rUndomized double-blind active-controlled trial evaluating the safety Und Wennficacy of Tugend compared to an unapproved Virostatikum rz.Bimen in subjects with chronic hepatitis B persistent viremia (HBV -DNA ≥1000 IU/mL) Und genotypic evidence of lamivudine resistance (rtM204I/V +/- rtL180M). One hundred forty-one adult subjects were rUndomized to the Tugend treatment arm. Der mean age of subjects rUndomized to Tugend was 47 years (range 18-73); 74% were male 59% were Caucasian Und 37% were Asian. At baseline 54% of subjects were HBeAg-nz.Bative 46% were HBeAg-positive Und 56% had abnormal ALT. Subjects had a mean HBV -DNA of 6.4 log ₁₀ Kopien/ml und mittlere Serum -Alt von 71 U/l zu Studienbeginn.

Nach 96 Wochen Behandlung 126 von 141 Probanden (89%) hatten randomisierte Viread -HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) Und 49 of 79 subjects (62%) with abnormal ALT at baseline had ALT normalization. Among the HBeAg-positive subjects rUndomized to Tugend 10 of 65 subjects (15%) experienced HBEAG -Verlust Und 7 of 65 subjects (11%) experienced anti-HBe seroconversion through Week 96. Der proportion of subjects with HBV -DNA concentrations below 400 copies/mL (69 IU/mL) at Week 96 was similar between the Tugend monotherapy Und the comparator arms.

In den kombinierten chronischen Hepatitis-B-Behandlungsstudien war die Anzahl der Probanden mit Adefovir-Resistenz-Substitutionen zu Studienbeginn zu klein, um die Wirksamkeit in dieser Untergruppe festzustellen.

Chronische HBV- und Dekompensierte Lebererkrankungen Probanden: Versuch 0108

Versuch 0108 was a small rUndomized double-blind active-controlled trial evaluating the safety of Tugend compared to other Virostatikum drugs in subjects with chronic hepatitis B Und decompensated liver disease through 48 weeks.

45 erwachsene Probanden (37 Männer und 8 Frauen) wurden randomisiert in den Viread-Behandlungsarm. Zu Studienbeginn waren 69% der Probanden hbeag-negativ und 31% HBEAG-positiv. Die Probanden hatten einen mittleren Kinder-Pugh-Score von 7 ein mittlerer Meldung von 12 mittleren HBV-DNA von 5,8 log ₁₀ Kopien/ml und mittlere Serum -Alt von 61 U/l zu Studienbeginn. Versuchendpunkte wurden aufgrund eines unerwünschten Ereignisses und einer bestätigten Erhöhung des Serumkreatinins ≥ 0,5 mg/dl oder bestätigten Serumphosphor von abgesetzt <2 mg/dL [see Nebenwirkungen ].

Mit 48 Wochen 31/44 (70%) und 12/26 (46%) mit Viread-behandelten Probanden erreichten eine HBV-DNA <400 copies/mL (69 IU/mL) Und normalized ALT respectively. Der trial was not designed to evaluate treatment impact on clinical endpoints such as progression of liver disease need for liver transplantation or death.

Klinische Studie führt zu pädiatrischen Probanden mit chronischer Hepatitis B

Pädiatrische Probanden 12 Jahre bis weniger als 18 Jahre mit chronischem HBV

In Versuch 115 106 HBEAG -negative (9%) und positive (91%) Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren mit chronischer HBV -Infektion wurden randomisiert, um 72 Wochen lang eine blinde Behandlung mit Viread 300 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) zu erhalten. Beim Versuchseintrag betrug die mittlere HBV -DNA 8,1 log ₁₀ Kopien/ml und die mittlere Alt betrug 101 U/l. Von 52 mit Viread 20 Probanden behandelten Probanden waren Nucleos (T) iDE-na ãVE und 32 Probanden Nucleos (T) IDE-Erfahren. Einunddreißig der 32 Nucleos (T) IDE-erleichterten Probanden hatten vorherige Lamivudinerfahrung. In Woche 72 88% (46/52) der Probanden in der Viread -Gruppe und 0% (0/54) der Probanden in der Placebo -Gruppe hatten HBV -DNA <400 copies/mL (69 IU/mL). Among subjects with abnormal ALT at baseline 74% (26/35) of subjects receiving Tugend had normalized ALT at Week 72 compared to 31% (13/42) in the placebo group. One Tugend-treated subject experienced sustained HBsAg-loss Und seroconversion to anti-HBs during the first 72 weeks of trial participation.

Pädiatrische Probanden 2 Jahre bis weniger als 12 Jahre mit chronischem HBV

In Versuch 144 89 HBEAG -positive (96%) und negative (4%) Probanden wurden 2 Jahre bis weniger als 12 Jahre mit chronischer HBV -Infektion mit Viread 8 mg/kg bis zu einer maximalen Dosis von 300 mg (n = 60) oder Placebo (n = 29) einmal täglich für 48 Wochen behandelt. Beim Versuchseintrag betrug die mittlere HBV -DNA 8,1 log ₁₀ Iu/ml und gemein, war 123 u/l. In der Viread -Gruppe mit HBV -DNA gab es insgesamt einen höheren Anteil <400 copies/mL (69 IU/mL) Und ALT normalization rate at Week 48 compared to the placebo group (Table 24). Derre was no difference between treatment groups in those who achieved HBEAG -Verlust or HBEAG -Serokonversion.

Tabelle 24: Ergebnisse der randomisierten Behandlung (Studie 144) bei Kindern 2 Jahre bis <12 Years of Age

In den Versuchen 115 und 144 Sequenzierungsdaten aus gepaarten Basislinien und zu Behandlungs -HBV -Isolaten von Probanden, die Viread erhielten, standen für 14 von 15 Probanden mit Plasma -HBV -DNA ≥400 Kopien/ml verfügbar. In diesen Isolaten wurden in diesen Isolaten bis Woche 72 (Versuch 115) oder Woche 48 (Versuch 144) keine Aminosäure -Substitutionen in Verbindung mit Viread identifiziert.

Patienteninformationen für Viread

Tugend®
(Veer-ee-ad) (Tenofovir Disoproxil Fumarat) Tabletten

Tugend®
(Veer-ee-ad) (Tenofovir Disoproxil Fumarat) orales Pulver

Lesen Sie diese Patienteninformationen, bevor Sie anfangen, Viread zu nehmen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Ihre Krankheit oder Behandlung ein.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Viread wissen sollte?

Tugend can cause serious side Wennfects including:

• Verschlechterung der Hepatitis -B -Virusinfektion (HBV). Ihr Gesundheitsdienstleister testet Sie vor Beginn der Behandlung mit Viread auf HBV und HIV. Wenn Sie eine HBV-Infektion haben und Viread einnehmen, kann Ihr HBV schlechter werden (Flare-up), wenn Sie aufhören, Viread zu nehmen. Ein Aufflackern ist, wenn Ihre HBV-Infektion plötzlich schlechter zurückkehrt als zuvor.
  • Nicht Aus Viread ausgehen. Füllen Sie Ihr Rezept nach oder sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, bevor Ihr Viread weg ist.
  • Nicht Hören Sie auf, Viread zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
  • Wenn Sie aufhören, Viread einzunehmen, muss Ihr Gesundheitsdienstleister Ihre Gesundheit häufig überprüfen und regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre HBV -Infektion zu überprüfen. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über neue oder ungewöhnliche Symptome mit, die Sie möglicherweise haben, nachdem Sie die Einnahme von Viread eingestellt haben.

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie in den möglichen Nebenwirkungen von Viread?

Was ist Viread?

Tugend is a prescription medicine that is used to:

• Behandeln Sie die HIV-1-Infektion, wenn sie mit anderen Anti-HIV-1-Medikamenten bei Erwachsenen und Kindern 2 Jahre und älter angewendet werden und mindestens 22 Pfund (10 kg) wiegen. HIV ist das Virus, das AIDS verursacht (erworbenes Immunmangel -Syndrom).
• Behandeln Sie die HBV -Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren und älter, die mindestens 22 Pfund (10 kg) wiegen. Es ist nicht bekannt, ob Viread bei Kindern unter 2 Jahren sicher und wirksam ist.

Was soll ich meinem Gesundheitsdienstleister sagen, bevor ich Viread einnehme?

Bevor Sie Viread nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• Leberprobleme einschließlich HBV -Infektionen haben
• Nierenprobleme haben oder Nierendialysebehandlung erhalten
• Knochenprobleme haben
• HIV -Infektion haben
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie während der Behandlung mit Viread schwanger werden.
  Schwangerschaftsregister. Derre is a prz.Bnancy rz.Bistry for women who take Tugend during prz.Bnancy. Der purpose of this rz.Bistry is to collect information about the health of you Und your baby. Talk to your healthcare provider about how you can take part in this rz.Bistry.
• stillen oder planen zu stillen. Viread kann an Ihr Baby in Ihrer Muttermilch übergehen.
  • Nicht Stillen, wenn Sie HIV-1 haben, weil Sie HIV-1 an Ihr Baby weitergeben.
  • Wenn Sie Viread für die Behandlung von HBV -Infektionen mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über die beste Art, Ihr Baby zu ernähren, sprechen.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate.

Einige Medikamente können mit Viread interagieren. Behalten Sie eine Liste Ihrer Medikamente und zeigen Sie sie Ihrem Gesundheitsdienstleister und Apotheker, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

• Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um eine Liste von Medikamenten bitten, die mit Viread interagieren.
• Nicht start a new medicine without telling your healthcare provider. Your healthcare provider can tell you if it is safe to take Tugend with other medicines.

Wie soll ich Viread nehmen?

• Nehmen Sie Viread genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Nicht Ändern Sie Ihre Dosis oder hören Sie auf, Viread zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Bleiben Sie bei der Einnahme von Viread unter der Versorgung eines Gesundheitsdienstleisters.
• Nehmen Sie Viread jeden Tag zur gleichen Zeit.
• Für Erwachsene und Kinder 2 Jahre und älter, die mindestens 77 Pfund (35 kg) wiegen, beträgt die übliche Dosis Viread pro Tag eine 300 -mg -Tablette.
• Für Kinder 2 Jahre und älter, die zwischen 17 kg und 77 Pfund (35 kg) wiegen, verschreibt Ihr Gesundheitsdienstleister die richtige Dosis Viread -Tabletten basierend auf dem Körpergewicht Ihres Kindes.
• Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren und älter, die mindestens 22 Pfund (10 kg) wiegen und keine Viread -Tabletten abschlucken können, können Viread -Pulver einnehmen. Ihr Gesundheitsdienstleister verschreibt die richtige Dosis Viread -Pulver basierend auf dem Körpergewicht Ihres Kindes.
• Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, ob Sie oder Ihr Kind Probleme mit dem Schlucken von Tablets haben.
• Wenn Ihr Gesundheitsdienstleister Viread -Pulver für Sie oder Ihr Kind verschreibt, sehen Sie die Anweisungen zur Verwendung, die mit Ihrem Viread -Pulver geliefert werden, um Informationen über den richtigen Weg zur Messung und Einnahme von Viread -Pulver zu erhalten.
• Nehmen Sie Viread -Tabletten mit oder ohne Nahrung.
• Nicht Verpassen Sie eine Dosis Viread. Das Fehlen einer Dosis senkt die Menge an Medikamenten in Ihrem Blut. Füllen Sie Ihr Viread -Rezept wieder auf, bevor Sie die Medizin mehr haben.
• Wenn Sie zu viel Viread nehmen, rufen Sie Ihr örtliches Giftkontrollzentrum an oder gehen Sie sofort in die nächstgelegene Notaufnahme des Krankenhauses.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Viread?

Tugend may cause serious side Wennfects including:

• Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Viread sind?
• Neue oder schlechtere Nierenprobleme, einschließlich Nierenversagen. Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Blut- und Urintests durchführen, um Ihre Nieren zu überprüfen, bevor Sie beginnen und während der Behandlung mit Viread. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, dass Sie Viread seltener nehmen oder keine Viread einnehmen sollen, wenn Sie neue oder schlechtere Nierenprobleme haben.
• Änderungen in Ihrem Immunsystem (Immunrekonstitutionssyndrom) kann passieren, wenn eine HIV-1-infizierte Person anfängt, HIV-Medikamente einzunehmen. Ihr Immunsystem kann stärker werden und beginnen, Infektionen zu bekämpfen, die seit langem in Ihrem Körper versteckt sind. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie neue Symptome haben, nachdem Sie Ihr Viread zur Behandlung von HIV-1-Infektionen gestartet haben.
• Knochenprobleme Kann bei einigen Kindern oder Erwachsenen passieren, die Viread einnehmen. Zu den Knochenproblemen gehören Knochenschmerzen oder Erweichen oder Ausdünnung von Knochen, die zu Frakturen führen können. Ihr Gesundheitsdienstleister muss möglicherweise Tests durchführen, um Ihre Knochen oder die Knochen Ihres Kindes zu überprüfen.
• Zu viel Milchsäure in Ihrem Blut (Laktatazise). Zu viel Milchsäure ist ein schwerwiegender, aber seltener medizinischer Notfall, der zum Tod führen kann. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort, wenn Sie diese Symptome bekommen: Schwäche oder müder als üblich ungewöhnliche Muskelschmerzen, die kurz atemisch sind oder schnell atmende Magenschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen kalt oder blau und Füße fühlen sich schwindelig oder verwöhnt oder ein schnelles oder abnormales Herzschlag an.
• Schwere Leberprobleme. In seltenen Fällen können schwerwiegende Leberprobleme auftreten, die zum Tod führen können. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie diese Symptome erhalten: Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen wird für mehrere Tage oder längere Übelkeit oder Magenschmerzen in der Haut oder längerer Übelkeit oder Magenschmerzen.

Der most common side Wennfects in all people taking Tugend are:

• Brechreiz
• Ausschlag
• Durchfall
• Kopfschmerzen
• Schmerz
• Depression
• Schwäche

Bei einigen Menschen mit fortgeschrittener HBV-Infektion können andere häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Fieber
• Juckreiz
• Erbrechen
• Schmerzen im Magenbereich
• Schwindel
• Schlafprobleme

Derse are not all the possible side Wennfects of Tugend.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Viread aufbewahren?

• Lagern Sie Viread -Tabletten oder Pulver bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° F (20 ° C bis 25 ° C).
• Halten Sie Viread im ursprünglichen Behälter.
• Halten Sie die Flasche fest geschlossen.
• Nicht Verwenden Sie Viread, wenn die Versiegelung über der Flaschenöffnung gebrochen oder fehlt.

Halten Sie Viread und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Viread.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie kein Viread für eine Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen kein Viread, auch wenn sie den gleichen Zustand haben, den Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über Viread bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Ein Impfstoff steht zur Verfügung, um Menschen zu schützen, die gefährdet sind, mit HBV infiziert zu werden. Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister um Informationen zu diesem Impfstoff bitten.

Was sind die Zutaten in Viread?

Wirkstoff: Tenofovir disoproxil fumarat

Inaktive Zutaten:

Tugend tablets: Croscarmellose -Natriumlactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose und vorgelatinisierter Stärke.

Tugend powder: Mannitolhydroxypropylcellulose -Ethylcellulose und Siliziumdioxid.

Tabletbeschichtung:

Tugend tablets 300 mg: Opadry II Y-30-10671-A, der FD enthält

Tugend tablets 150 200 Und 250 mg: Opadry II 32K-18425, das Hypromellose 2910 Lactose-Monohydrat-Titan-Dioxid und Triacetin enthält.

Anweisungen zur Verwendung

Tugend®
(Veer-ee-ad) (Tenofovir disoproxil fumarat) Pulver für den oralen Gebrauch

Lesen Sie die Patienteninformationen, die mit Viread -Pulver geliefert werden, um wichtige Informationen über Viread zu erhalten.

Lesen Sie diese Anweisungen zur Verwendung, bevor Sie Viread zum ersten Mal geben. Stellen Sie sicher, dass Sie die Anweisungen verstehen und befolgen. Wenn Sie Fragen haben, stellen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Wichtige Informationen

• Tugend powder comes in a box that has a bottle of Tugend Und a dosing scoop (see Abbildung a).

Abbildung a

• Verwenden Sie nur die Dosierungsschaufel, um Viread -Pulver zu messen.
• Mischen Sie nur Viread -Pulver mit weichen Lebensmitteln Das kann geschluckt werden, ohne zu kauen. Beispiele für weiche Lebensmittel, die Sie verwenden können, sind: Apfelmus -Babynahrung oder Joghurt.
• Nicht mix Tugend powder with liquid. Der powder may float to the top even after stirring.
• Geben Sie die gesamte Dosis sofort nach dem Mischen an, um einen schlechten Geschmack zu vermeiden.

Wie bereite ich eine Dosis Viread -Pulver vor und gebe ich?

1. Waschen Sie Ihre Hände gut mit Seife und Wasser und trocknen Sie sie.

2. Messen Sie ¼ bis ½ Tasse weicher Lebensmittel wie Apfelmus -Babynahrung oder Joghurt in eine Tasse oder Schüssel.

3. Um eine neue Flasche Pulver auf den Flaschendeckel zu öffnen und umzudrehen, um zu entfernen (siehe Bild oben auf der Flaschenkappe). Die Folie abziehen.

4. Measure the number of scoops prescribed by your healthcare provider.

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• Für jede vorgeschriebene vollständige Kugel:
  • Füllen Sie die Dosierungsschaufel nach oben.
  • Verwenden Sie die flache Kante des sauberen Messers, um das Pulver auch mit der Oberseite der Schaufel zuzubereiten (siehe Abbildung B).

Abbildung b

• Für ½ Scoop:
  • Füllen Sie die Dosierungsschaufel bis zur ½ Linie an der Seite (siehe Abbildung C).

Abbildung c

5. Das Vireadpulver auf das weiche Lebensmittel streuen. Mit einem Löffel gut gemischt. Geben Sie die gesamte Dosis sofort nach dem Mischen an, um einen schlechten Geschmack zu vermeiden.

6. Schließen Sie die Flasche Viread fest.

7. Die Dosierungsschaufel waschen und trocknen. Lagern Sie die Dosierungsschaufel nicht in der Flasche.

Wie soll ich Viread -Pulver aufbewahren?

• Lagern Sie Vireadpulver bei Raumtemperatur zwischen 20 ° C bis 25 ° C.
• Halten Sie Viread -Pulver im ursprünglichen Behälter.
• Halten Sie die Flasche fest geschlossen.
• Nicht use Tugend powder if the seal over the bottle opening is broken or missing.

Halten Sie Viread und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Diese Verwendung wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.