Zanaflex

Beschreibung für Zanaflex

Zanaflex® (Tizanidinhydrochlorid) ist ein zentraler Alpha2-adrenerge Agonist. Tizanidin HCl ist ein weißes bis breites feines kristallines Pulver, das geruchlos oder mit einem schwachen charakteristischen Geruch ist. Tizanidin ist in Wasser und Methanol leicht löslich; Löslichkeit im Wasser nimmt mit zunehmendem pH -Wert ab. Sein chemischer Name ist 5-Chlor-4- (2-Imidazolin-2-ylamino) -213-Benzothiadiazol-Monohydrochlorid. Die molekulare Formel von Tizanidin ist c ₉ H ₈ Cln ₅ S-HCl sein Molekulargewicht beträgt 290,2 und seine strukturelle Formel lautet:

Zanaflex Capsules® werden für die orale Verabreichung als 2 4 und 6 mg Kapseln geliefert. Zanaflex Capsules® contain the active ingredient tizanidine hydrochloride (2.29 mg equivalent to 2 mg tizanidine base 4.58 mg equivalent to 4 mg tizanidine base and 6.87 mg equivalent to 6 mg tizanidine base) and the inactive ingredients hypromellose silicon dioxide sugar spheres titanium dioxide gelatin and Farbtöne.

Zanaflex® -Tabletten werden als 4 mg Tabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Zanaflex® -Tabletten enthalten den Wirkstoff Tizanidinhydrochlorid (NULL,58 mg äquivalent zu 4 mg Tizanidinbasis) und die inaktiven Inhaltsstoffe kolloidaler Siliziumdioxidstearsäure -mikrokristalliner Cellulose und wasserfreier Laktose.

Verwendung für Zanaflex

Zanaflex ist für die Behandlung von Spastik bei Erwachsenen angezeigt.

Dosierung für Zanaflex

Empfohlene Bewertung und Prüfung vor und nach der Einleitung von Zanaflex

Die Überwachung der Aminotransferasespiegel wird zu Studienbeginn und 1 Monat nach der maximalen Dosis erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Startdosis beträgt 2 mg alle 6 bis 8 Stunden nach Bedarf bis maximal drei Dosen in 24 Stunden.

Die Dosierung kann bei jeder Dosis allmählich alle 1 bis 4 Tage x 2 mg bis 4 mg erhöht werden, basierend auf klinischer Reaktion und Verträglichkeit. Die maximale Gesamtdosis der täglichen Dosierung beträgt 36 mg. Einzeldosen größer als 16 mg wurden nicht untersucht.

Nehmen Sie Valtrex, nachdem kalte Quelle erscheint

Es gibt pharmakokinetische Unterschiede bei der Verabreichung von Zanaflex zwischen dem Fed- oder Fastenzustand [siehe Klinische Pharmakologie ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

Aufgrund der kurzen Dauer der therapeutischen Effektbehandlung mit Zanaflex sollte die täglichen Aktivitäten und die Zeiten vorbehalten sein, in denen die Linderung der Spastik am wichtigsten ist.

Empfohlene Dosierung In Patienten mit Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Empfohlene Dosierung In Patienten mit Leberbehinderung

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen verwenden Sie während der Titration niedrigere Einzeldosen. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten individuelle Dosen als die Dosierungsfrequenz erhöht werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Einstellung von Zanaflex

Wenn Zanaflex vor allem bei Patienten eingestellt wird, die seit langem hohe Dosen erhalten, verringern Sie die Dosierung um 2 mg bis 4 mg pro Tag, um das Risiko von Nebenwirkungen des Entzugs um 2 mg bis 4 mg pro Tag zu minimieren [siehe Drogenmissbrauch und Abhängigkeit ].

Wechsel zwischen mit/ohne Nahrung und unterschiedliche Tizanidin -Dosierungsformen

Es gibt pharmakokinetische Unterschiede, wenn:

1. Wechsel zwischen der Verabreichung von Zanaflex mit oder ohne Nahrung
2. Wechsel zwischen Dosierungsformen, wenn Sie mit Lebensmitteln verabreicht werden.

Wenn diese Situationen auftreten, überwachen Sie Patienten für therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Kapseln

2 mg : Hellblau undurchsichtiger Körper mit einer hellblauen undurchsichtigen Kappe mit 2 mg auf der Kappe gedruckt

4 mg : Weißer undurchsichtiger Körper mit einer blauen undurchsichtigen Kappe mit 4 mg auf der Kappe gedruckt

6 mg : Blauer undurchsichtiger Körper mit einem weißen Streifen und einer blauen undurchsichtigen Kappe mit 6 mg auf der Kappe gedruckt

Tabletten

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side Und debossed with A594 on the other side

Zanaflex -Kapseln

Zanaflex (Tizanidin) Kapseln sind zweiteilige harte Gelatineschalen mit 2 mg 4 mg oder 6 mg Tizanidin in Flaschen mit 150 Kapseln wie folgt:

Die 2 mg -Kapseln haben einen hellblauen undurchsichtigen Körper mit einer hellblauen undurchsichtigen Kappe mit 2 mg auf der Kappe gedruckt: NDC 83107-001-15
Die 4 mg -Kapseln haben einen weißen undurchsichtigen Körper mit einer blauen undurchsichtigen Kappe mit 4 mg auf der Kappe gedruckt: NDC 83107-002-15
Die 6 -mg -Kapseln haben einen blauen undurchsichtigen Körper mit einem weißen Streifen und einer blauen undurchsichtigen Kappe mit 6 mg auf den Kapseln gedruckten: NDC 83107-003-15

Zanaflex -Tabletten

Zanaflex (Tizanidin) Tabletten sind unbeschichtet mit 4 mg Tizanidin in Flaschen mit 150 Tabletten. Die Tablets haben eine Quadrizierung auf einer Seite und werden auf der anderen Seite mit A594 abgelehnt: NDC 83107-004-15.

Lagerung und Handhabung

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

In Behältern auf kinderbeständige Schließungen abgeben.

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Hergestellt für: Legacy Pharma Inc. Georgetown Grand Cayman KY1-9012. Überarbeitet: Nov 2024

Nebenwirkungen for Zanaflex

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Hypotonie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Leberverletzung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Sedierung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Halluzinose/psychotische Symptome [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Rückzug nachteilige Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, kann die in den klinischen Praxis beobachteten Raten nicht direkt mit den Raten verglichen werden.

Die Sicherheit von Zanaflex wurde in drei doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien bewertet [siehe Klinische Studien ]. Two studies were conducted in patients with multiple sclerosis Und one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant Und a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine Und 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women Und the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10% der mit Zanaflex behandelten Patienten) in mehreren dosis placebokontrollierten klinischen Studien mit 264 Patienten mit Spastik waren trockene Mund-Schläfrigkeit/Sedierung-Asthenie (Schwächemüdung und/oder Müdigkeit) und Schwindel. Drei Viertel der Patienten bewerteten die Reaktionen als leichte bis mittelschwere und ein Viertel der Patienten als schwerwiegend. Diese unerwünschten Reaktionen schienen dosisbezogen zu sein.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei mehr als 2% der Patienten in drei mehrfach dosis placebokontrollierten Studien berichtet wurden, die Zanaflex erhielten, in denen die Häufigkeit in der Zanaflexgruppe größer war als die Placebo-Gruppe.

Tabelle 1: Mehrfach dosis placebokontrollierte Studien-Adversreaktionen bei> 2% der mit Zanaflex-Tabletten behandelten Patienten und Inzidenz größer als Placebo

In der einzelnen dosis placebokontrollierten Studie mit 142 Patienten mit Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (Studie 1) [siehe Klinische Studien ] Die Patienten wurden ausdrücklich gefragt, ob sie eine der vier häufigsten Nebenwirkungen erfahren hätten: Trockenmund -Schläfrigkeit (Schläfrigkeit) Asthenie (Schwäche Müdigkeit und/oder Müdigkeit) und Schwindel. Zusätzlich wurden Hypotonie und Bradykardie beobachtet. Das Auftreten dieser Reaktionen ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Andere Ereignisse wurden im Allgemeinen mit einer Geschwindigkeit von 2% oder weniger angegeben.

Tabelle 2: Placebo-kontrollierte eindosis-Studie-Unterhaltungsreaktionen in Bewohnern gemeldet

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Zanaflex nach der Genehmigung nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen: Ventrikuläre Tachykardie verringerte den Blutdruck

Lebererkrankungen: Hepatotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] Hepatitis

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Arthralgie

Störungen des Nervensystems: Krampf Paraesthesie Zittern Muskelpasmen

Psychiatrische Störungen: Halluzinationen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] Depression

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Stevens Johnson -Syndrom anaphylaktische Reaktion [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] Peeling Dermatitisausschlag

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zanaflex

Starke CYP1A2 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Zanaflex mit starken Cytochrom p450 1A2 (CYP1A2) -Hemmer (z. B. Fluvoxamin -Ciprofloxacin) ist kontraindiziert. Veränderungen der Pharmakokinetik von Tizanidin, wenn sie mit einem starken CYP1A2 -Inhibitor verabreicht wurden Kontraindikationen Und Klinische Pharmakologie ].

Mittelschwere oder schwache CYP1A2 -Inhibitoren

Gleichzeitige Verwendung von Zanaflex mit moderaten oder schwachen CYP1A2 -Inhibitoren (z. B. Zileuton -Antiarrhythmika (Amiodaron -Mexiletin -Propafenon und Verapamil] Cimetidin -Famotidin -orale Unförderungsstoffe Acyclovir und Ticlopidin) sollten überflutet werden. Wenn ein gleichzeitiger Einsatz klinisch notwendig ist und unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie -Bradykardie oder übermäßige Schläfrigkeit auftreten Klinische Pharmakologie ].

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Verwendung von Zanaflex mit oralen Kontrazeptiva wird nicht empfohlen. Wenn ein gleichzeitiger Einsatz klinisch notwendig ist und unerwünschte Reaktionen wie hypotonie Bradykardie oder übermäßige Schläfrigkeit auftreten Klinische Pharmakologie ].

Alkohol und andere ZNS -Depressiva

Alkohol erhöht die Exposition von Tizanidin nach Verabreichung von Zanaflex. Dies war mit einer Zunahme der unerwünschten Reaktionen von Zanaflex verbunden.

Die gleichzeitige Anwendung von Zanaflex mit ZNS -Depressiva (z. B. Alkohol -Benzodiazepine -Opioide trizyklische Antidepressiva) kann zu additiven ZNS -Depressivum -Wirkungen einschließlich Sedierung führen. Überwachen Sie Patienten, die Zanaflex mit einem anderen ZNS -Depressivum für Symptome einer überschüssigen Sedierung einnehmen [siehe Klinische Pharmakologie ].

α2-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Zanaflex mit anderen α2-adrenergen Agonisten wird nicht empfohlen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Blutdrucksenkende Medikamente

Die gleichzeitige Anwendung von Zanaflex mit blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu additiven blutkassiven Wirkungen führen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for hypotension.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

Zanaflex enthält Tizanidin, das keine kontrollierte Substanz ist.

Missbrauch

Missbrauch is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Missbrauch potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a stUndard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Abhängigkeit

Die physische Abhängigkeit ist ein Zustand, der sich durch physiologische Anpassung als Reaktion auf wiederholten Drogenkonsum entwickelt, die sich nach abrupten Absetzen oder einer signifikanten Dosisreduktion eines Arzneimittels durch Entzugszeichen und Symptome manifestieren. Tizanidin ist eng mit Clonidin verwandt, das in Kombination mit Betäubungsmitteln häufig missbraucht wird und bei plötzlichem Rückzug Symptome eines Rückpralls verursacht. Es wurden Fälle von Rückprallsymptomen beim plötzlichen Entzug von Tizanidin berichtet. Die Fallberichte deuten darauf hin, dass diese Patienten auch Betäubungsmittel missbräten. Die Entzugssymptome umfassten Bluthochdruck -Tachykardie -Hypertonia -Zittern und Angstzustände. Entzugssymptome treten in Fällen, in denen hohe Dosen insbesondere für längere Perioden oder bei gleichzeitiger Verwendung von Betäubungsmitteln eingesetzt werden, eher auf. Wenn die Therapie abgesetzt werden muss, sollte die Dosis langsam verringert werden, um das Risiko von Entzugssymptomen zu minimieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Es wurde gezeigt, dass Affen in dosisabhängiger Weise Tizanidin selbst verabreicht und abrupte Einstellung von Tizanidin vorübergehenden Anzeichen für den Entzug bei Dosen> 35-fach die maximal empfohlene menschliche Dosis auf mg/m²-Basis erzeugte. Diese vorübergehenden Entzugszeichen (erhöhte Fortbewegungskörper zuckt und das aversive Verhalten gegenüber dem Beobachter) wurden durch die Verabreichung von Naloxon nicht umgekehrt.

Warnungen für Zanaflex

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Zanaflex

Hypotonie

Tizanidin ist ein α2-adrenerge Agonist, der zu einer Hypotonie führen kann. Syncope wurde im Post -Marketing -Umfeld gemeldet. Die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Hypotonie kann möglicherweise durch Titration der Dosis und durch die Fokussierung der Aufmerksamkeit auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie vor dem Aufstieg der Dosis minimiert werden. Zusätzlich können Patienten, die von einem Rückenlage zu einer festen aufrechten Position wechseln, ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und orthostatische Effekte ausgesetzt.

Überwachung auf Hypotonie Wenn Zanaflex bei Patienten verwendet wird, die eine gleichzeitige blutdrucksenkende Therapie erhalten. Es wird nicht empfohlen, Zanaflex mit anderen α2-adrenergen Agonisten anzuwenden. Klinisch signifikante Hypotonie (Abnahme sowohl des systolischen als auch des diastolischen Drucks) wurde mit gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin oder Ciprofloxacin und Einzeldosen von 4 mg Zanaflex berichtet. Daher ist die gleichzeitige Verwendung von Zanaflex mit Fluvoxamin oder mit Ciprofloxacin -potenten Inhibitoren von CYP1A2 kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Risiko einer Leberverletzung

Zanaflex kann eine hepatozelluläre Leberverletzung verursachen. Zanaflex sollte bei Patienten mit einer Leberbeeinträchtigung mit Vorsicht verwendet werden. Die Überwachung der Aminotransferase -Spiegel wird für den Ausgangswert und 1 Monat nach einer maximalen Dosis oder bei Verdacht auf Leberverletzung empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beruhigung

Zanaflex kann eine Sedierung verursachen, die die alltägliche Aktivität beeinträchtigen kann. In den mehreren Dosisuntersuchungen erreichte die Prävalenz von Patienten mit Sedierung nach der ersten Titrationswoche ihren Höhepunkt und blieb dann für die Dauer der Erhaltungsphase der Studie stabil. Das ZNS -Depressivum von Zanaflex mit Alkohol und anderen ZNS -Depressiva (z. B. Benzodiazepine -Opioide trizyklische Antidepressiva) können additiv sein. Überwachen Sie Patienten, die Zanaflex mit einem anderen ZNS -Depressivum für Symptome einer überschüssigen Sedierung einnehmen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Halluzinose/psychotische Symptome

Die Verwendung von Zanaflex wurde mit Halluzinationen in Verbindung gebracht. Bei 5 von 170 Patienten (3%) in zwei nordamerikanischen kontrollierten klinischen Studien wurden gebildete visuelle Halluzinationen oder Wahnvorstellungen berichtet. Die meisten Patienten waren sich bewusst, dass die Ereignisse unwirklich waren. Ein Patient entwickelte Psychose in Verbindung mit den Halluzinationen. Ein Patient unter diesen 5 hatte nach Absetzen von Tizanidin weiterhin mindestens 2 Wochen Probleme. Erwägen Sie, Zanaflex bei Patienten mit Halluzinationen abzugeben.

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Wechselwirkung mit CYP1A2 -Inhibitoren

Aufgrund potenzieller Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ist Zanaflex bei Patienten kontraindiziert, die potente CYP1A2 -Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin einnehmen. Nebenwirkungen wie Hypotonie -Bradykardie oder übermäßige Schläfrigkeit können auftreten, wenn Zanaflex mit anderen CYP1A2 -Inhibitoren wie Zileuton -Fluorchinolonen als Ciprofloxacin (was kontraotisch) Antiarrhythmics (Amiodaron mexiletines propafenon propafenon propierenonones, achythine -kimetidinische oralon -donalon -mexiletinon -actactinon -actactinon -actactinon -actocinon -kimetidinische oralon -kimetidinische ordnungs- oder alte adalklopapenon -akylovafenon -akylovieren -acharykiletinon -actocinon -actocinon -kimetidisch -kimetidinisch -kimetidisch ist, aufgenommen werden. Ticlopidin). Die gleichzeitige Verwendung sollte vermieden werden, es sei denn, die Notwendigkeit einer Zanaflex -Therapie ist klinisch offensichtlich. In einem solchen Fall mit Vorsicht [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Überempfindlichkeitsreaktionen

Zanaflex kann eine Anaphylaxie verursachen. Es wurden Anzeichen und Symptome, einschließlich der Urtikaria und des Angioödems von Hals und Zunge, berichtet. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer allergischer Reaktionen informiert und angewiesen werden, Zanaflex abzubrechen und eine sofortige medizinische Versorgung zu suchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten [siehe Kontraindikationen ].

Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Zanaflex sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht verwendet werden (Kreatinin -Clearance <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (Trockener Mund somnolence asthenia Und Schwindel) as indicators of potential overdose [see Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Entzug nachteilige Reaktionen

Abzugsnachtungsreaktionen umfassen Rückprallerhochdruck -Tachykardie und Hypertonie. Um das Risiko dieser Reaktionen zu minimieren, insbesondere bei Patienten, die seit langem Zeitraum (9 Wochen oder länger) hohe Dosen (20 bis 28 mg täglich) erhalten oder möglicherweise eine gleichzeitige Behandlung mit Betäubungsmitteln haben, sollte die Dosis langsam abnehmen (2 bis 4 mg pro Tag) [siehe siehe Dosierung und Verwaltung ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Tizanidin wurde Mäusen 78 Wochen lang in oralen Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag verabreicht, was das 2 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 36 mg/Tag auf einer Körperoberfläche (mg/m²) ist. Tizanidin wurde Ratten 104 Wochen lang in oralen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag verabreicht, was das 2,5 -fache des MRHD mg/m² beträgt. In beiden Arten gab es keinen Anstieg der Tumoren.

Mutagenese

Tizanidin war in vitro (bakterielle Reverse -Mutation [AMES] -Genmutation und chromosomaler Aberrationstest in Säugetierzellen) und in vivo (Knochenmarkmikronuklus und Cytogenetik) negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von Tizanidin gegenüber Ratten vor und während der Paarung und Fortsetzung während der frühen Schwangerschaft bei Frauen führte zu einer verringerten Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen von 30 bzw. 10 mg/kg/Tag. Bei Dosen von 10 (männlichen) und 3 (weiblichen) mg/kg/Tag, die ungefähr dreimal und der MRHD ähnlich sind, wurde keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen Daten zum Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Zanaflex bei schwangeren Frauen. In Animal Studies verabreichte die Verabreichung von Tizanidin während der Schwangerschaft zu einer Entwicklungstoxizität (Embryofetal- und postnataler Nachkommensterblichkeitsmortalität und Wachstumsdefiziten) bei Dosen, die weniger als die klinisch verwendet wurden und nicht mit mütterlicher Toxizität verbunden waren (siehe Tierdaten ).

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% - 4% bzw. 15% - 20%. Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.

Daten

Tierdaten

Die orale Verabreichung von Tizanidin (NULL,3 bis 100 mg/kg/Tag) an schwangere Ratten während der Organogenesezeit führte zu Embryofetal- und postnataler Nachkommensterblichkeit und Verringerung des Körpergewichts bei Dosen von 30 mg/kg/Tag und darüber. Die mütterliche Toxizität wurde bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Die No-Effect-Dosis für die Embryofetalentwicklung bei Ratten (3 mg/kg/Tag) ähnelt der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 36 mg/Tag auf Körperoberfläche (mg/m²).

Die orale Verabreichung von Tizanidin (1 bis 100 mg/kg/Tag) gegenüber schwangeren Kaninchen während der Organogenesezeit führte zu einer Embryofetal- und postnatalen Nachkommensterblichkeit in allen Dosen. Die mütterliche Toxizität wurde bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet. Die orale Verabreichung von Tizanidin (10 und 30 mg/kg/Tag) während der perinatalen Schwangerschaftszeit (2-6 Tage vor der Entbindung) führte zu einer erhöhten postnatalen Nachkommensterblichkeit bei beiden Dosen. Es wurde nicht identifiziert, dass eine Dosis für die Embryofetalentwicklung bei Kaninchen eine Nicht-Wirkungs-Dosis für die Embryofetalentwicklungstoxizität identifiziert wurde. Die niedrigste getestete Dosis (1 mg/kg/Tag) ist weniger als die MRHD mg/m².

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung von Tizanidin (3 bis 30 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten postnatalen Nachkommensterblichkeit. Es wurde nicht eine Dosis vor und postnataler Entwicklungstoxizität identifiziert. Die niedrigste getestete Dosis (3 mg/kg/Tag) ähnelt dem MRHD mg/m².

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Tizanidin in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Muttermilchproduktion. Tierstudien haben das Vorhandensein von Tizanidin in der Milch von stillenden Tieren berichtet.

Clopidogrel Nebenwirkungen langfristiger Verwendung

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf an Zanaflex und potenziellen nachteiligen Auswirkungen der Mutter auf das gestillte Kind aus Zanaflex oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien am Menschen über die Wirkung von Zanaflex auf das weibliche oder männliche Fortpflanzungspotential. Die orale Verabreichung von Tizanidin gegenüber männlichen und weiblichen Ratten führte zu nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Es ist bekannt, dass Zanaflex von der Niere wesentlich ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktionspflege haben, sollten die Selektion der Dosis durchgeführt werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Klinische Studien mit Zanaflex umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Cross-Study-Vergleich der pharmakokinetischen Daten nach einer einzelnen Dosisverabreichung von 6 mg Zanaflex zeigte, dass jüngere Probanden das Medikament viermal schneller geräumt haben als die älteren Probanden. Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin -Clearance <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es ist bekannt, dass Zanaflex von der Niere wesentlich ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin -Clearance <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (Trockener Mund somnolence asthenia Und Schwindel) as indicators of potential overdosage [see Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Beeinträchtige Leberfunktion

Der Einfluss der Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Tizanidin wurde nicht bewertet. Da Tizanidin in der Leberleberfunktionsstörung ausführlich metabolisiert wird Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Zanaflex

Eine Überprüfung der Sicherheitsüberwachungsdatenbank ergab Fälle von absichtlicher und zufälliger Zanaflex -Überdosierung. Einige der Fälle führten zu Todesfällen und viele der absichtlichen Überdosierungen waren mit mehreren Medikamenten, einschließlich ZNS -Depressiva. Die klinischen Manifestationen der Überdosis Tizanidin stimmten mit seiner bekannten Pharmakologie überein. In den meisten Fällen wurde eine Abnahme des Sensoriums beobachtet, einschließlich Verwirrung und Koma. Es wird auch eine depressive Herzfunktion beobachtet, einschließlich der meisten Bradykardien und Hypotonie. Atemdepression ist ein weiteres gemeinsames Merkmal der Überdosierung von Tizanidin.

Sollte eine Überdosierung auftreten, gewährleisten die Angemessenheit einer Atemwege und überwachen Sie die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion. Dialyse ist wahrscheinlich keine effiziente Methode, um Tizanidin aus dem Körper zu entfernen [siehe BESCHREIBUNG ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine Und administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms Und management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Kontraindikationen für Zanaflex

Zanaflex ist bei Patienten kontraindiziert:

• Einnahme starker CYP1A2 -Inhibitoren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Mit einer Überempfindlichkeit der Überempfindlichkeit gegenüber Tizanidin oder den Zutaten in Zanaflex. Zu den Symptomen gehörten Anaphylaxie und Angioödem [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Zanaflex

Wirkungsmechanismus

Tizanidin ist ein zentraler Alpha-2-adrenerge Rezeptoragonist und verringert vermutlich die Spastizität, indem die präsynaptische Hemmung von Motoneuronen erhöht wird. Die Auswirkungen von Tizanidin sind auf polysynaptischen Wegen am größten. Es wird angenommen, dass der Gesamteffekt dieser Aktionen die Erleichterung von Spinal -Motoneuronen verringert.

Pharmakodynamik

Die ZNS -Depressivum Wirkungen von Tizanidin und Alkohol sind additiv [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Pharmakokinetik

Tizanidin hat eine lineare Pharmakokinetik gegenüber den in der klinischen Entwicklung untersuchten Dosen [1 mg (die Hälfte der empfohlenen Dosierung) bis 20 mg].

Zanaflexkapseln und Tabletten sind unter Fastenbedingungen, jedoch nicht unter Fed -Bedingungen, bioäquivalent zueinander (siehe Absorption Wirkung von Nahrung ).

Absorption

Die orale Verabreichung Tizanidin ist im Wesentlichen vollständig absorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Tizanidin beträgt ungefähr 40% (CV = 24%) aufgrund des umfangreichen Erstpass-Leberstoffwechsels.

Wirkung von Nahrung

Es gibt pharmakokinetische Unterschiede zwischen Zanaflexkapseln und Zanaflex -Tabletten in Bezug auf die Verabreichung mit Nahrung.

Eine einzige Dosis von entweder zwei 4 mg Tabletten oder zwei 4 mg Kapseln wurde unter Fed- und Fastenbedingungen in einer offenen 4-Perioden-Crossover-Studie in 96 Freiwilligen, von denen 81 für die statistische Analyse berechtigt waren, unter Fed- und Fastenbedingungen verabreicht. Die Pharmakokinetik unter Fed -Bedingungen unterschieden sich unter den Fastenbedingungen und variierte je nach Dosierungsform.

Tabletten Or Kapseln -Fasting

• Tmax war 1,0 Stunden nach der Dosierung
• T ½ betrug ungefähr 2 Stunden.

Tabletten -Fed

• Der mittlere Cmax wurde um ca. 30% erhöht
• Der mittlere Tmax wurde um 25 Minuten auf 1 Stunde und 25 Minuten erhöht.
• Das Ausmaß der Absorption war um ungefähr 30% erhöht

Kapseln -Fed

• Der mittlere Cmax war um 20% verringert (folglich ungefähr 66% der Cmax für das Tablet, wenn es mit Nahrung verabreicht wurde)
• Der Median Tmax wurde um 2 bis 3 Stunden erhöht
• Das Ausmaß der Absorption war um ungefähr 10% erhöht (folglich ungefähr 80% der von der Tablette absorbierten Menge mit Lebensmitteln)

Kapselinhalt auf Apfelmus bestreut

Im Vergleich zur Verabreichung einer intakten Kapsel beim Fasten:

• Cmax und AUC waren um 15%um 20%erhöht
• Tmax war 15 Minuten verringert

Abbildung 1: mittlere Tizanidinkonzentration im Vergleich zu Zeitprofilen für Zanaflex -Tabletten und Kapseln (2 ã - 4 mg) unter Fasten- und Fed -Bedingungen

Verteilung

Tizanidin wird nach intravenöser Verabreichung bei gesunden erwachsenen Freiwilligen im gesamten Körper mit einem mittleren stationären Verteilungsvolumen von 2,4 l/kg (CV = 21%) verteilt. Tizanidin ist zu ungefähr 30% an Plasmaproteine ​​gebunden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Tizanidin hat eine Halbwertszeit von ungefähr 2,5 Stunden (CV = 33%). Ungefähr 95% einer verabreichten Dosis werden metabolisiert. Das primäre Cytochrom -P450 -Isoenzym, das am Tizanidin -Metabolismus beteiligt ist, ist CYP1A2. Es ist nicht bekannt, dass Tizanidin -Metaboliten aktiv sind. Ihre Halbwertszeiten reichen von 20 bis 40 Stunden.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen und mehreren oralen Dosierung von ¹⁴ C-Tizanidin von durchschnittlich 60% und 20% der gesamten Radioaktivität wurden im Urin und im Kot gewonnen.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Alterseffekte zu untersuchen. Cross -Studienvergleich von pharmakokinetischen Daten nach einer einzelnen Dosisverabreichung von 6 mg Zanaflex zeigte, dass jüngere Probanden das Medikament viermal schneller geräumt haben als die älteren Probanden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Leberbehinderung

Der Einfluss der Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Tizanidin wurde nicht bewertet. Da Tizanidin in der Leberleberfunktionsstörung ausführlich metabolisiert wird Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Tizanidin -Clearance wird bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz um mehr als 50% reduziert (Kreatinin -Clearance <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Geschlechtseffekte

Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Geschlechtseffekte zu untersuchen. Eine retrospektive Analyse pharmakokinetischer Daten nach einer einzelnen und mehreren Dosisverabreichung von 4 mg Zanaflex zeigte jedoch, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tizanidin hatte.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

CYP1A2 -Inhibitoren

Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Fluvoxamin oder Ciprofloxacin beide starken CYP1A2 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik einer einzelnen 4 mg -Dosis Zanaflex wurden bei 10 gesunden Probanden untersucht. Die Cmax-AUC und die Halbwertszeit von Tizanidin stiegen um das 12-fache 33-fach bzw. 3-fach bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin. Das Cmax und die Auc von Tizanidin stiegen um 7-fach bzw. 10-fach bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciprofloxacin [siehe Kontraindikationen ].

Es gab keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen anderer CYP1A2 -Inhibitoren auf Tizanidin [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In -vitro -Studien von Cytochrom -P450 -Isoenzymen unter Verwendung menschlicher Lebermikrosomen zeigen, dass weder Tizanidin noch die Hauptmetaboliten den Metabolismus anderer Medikamente beeinflussen, die durch Cytochrom p450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Orale Kontrazeptiva

Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Wechselwirkung zwischen oralen Kontrazeptiva und Zanaflex zu untersuchen. Retrospektive Analyse der pharmakokinetischen Bevölkerungsdaten nach einer einzigen und mehreren Dosisverabreichung von 4 mg Zanaflex zeigte jedoch, dass Frauen gleichzeitig orale Kontrazeptiva einsetzt Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Acetaminophen

Tizanidin verzögerte den Tmax von Paracetamol um 16 Minuten. Acetamol beeinflusste die Pharmakokinetik von Tizanidin nicht.

Alkohol

Alkohol increased the AUC Und Cmax of tizanidine by approximately 20% Und 15% respectively [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Zanaflex zur Behandlung von Spastik wurde in zwei angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose oder Rückenmarksverletzung nachgewiesen (Studien 1 und 2).

Einzeldosisstudie bei Patienten mit Multipler Sklerose mit Spastik

In Studie 1 140 Patienten mit Spastik, die durch Multiple Sklerose verursacht wurden, wurden randomisiert, um einzelne orale Dosen von 8 mg oder 16 mg Zanaflex oder Placebo zu erhalten. Patienten und Gutachter waren für die Behandlung der Behandlungen geblendet, und es wurden Anstrengungen unternommen, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass die Gutachter indirekt auf die Behandlungszuweisung aufmerksam werden (z. B. ihnen keine direkte Versorgung für die Patienten, und es war verboten, Fragen zu Nebenwirkungen zu stellen).

Die Antwort wurde durch körperliche Untersuchung bewertet; Der Muskeltonus wurde auf einer 5-Punkte-Skala (Ashworth Score) wie folgt bewertet:

• 0 = normaler Muskeltonus
• 1 = leichter spastischer Fang
• 2 = markierterer Muskelresistenz
• 3 = erhebliche Zunahme des Tons, das passive Bewegung schwierig macht
• 4 = durch Spastik immobilisiertes Muskel

Krampfzahlen wurden ebenfalls gesammelt. Die Bewertungen wurden bei 1 2 3 und 6 Stunden nach der Behandlung vorgenommen. Eine statistisch signifikante Verringerung des Ashworth -Scores für Zanaflex im Vergleich zu Placebo wurde 1 2 und 3 Stunden nach der Behandlung nachgewiesen. Abbildung 2 unten zeigt einen Vergleich der mittleren Veränderung des Muskeltonus aus dem Ausgangswert, gemessen an der Ashworth -Skala. Die größte Verringerung des Muskeltonus betrug 1 bis 2 Stunden nach der Behandlung. 6 Stunden nach der Behandlung war der Muskeltonus in den 8 mg und 16 mg Zanaflexgruppen bei Patienten, die Placebo erhielten, nicht vom Muskeltonus zu unterscheiden. Innerhalb einer bestimmten Patientenverbesserung des Muskeltonus korrelierte mit der Plasmakonzentration. Die Plasmakonzentrationen waren von Patient zu Patienten in einer bestimmten Dosis unterschiedlich. Obwohl 16 mg einen größeren Effekt erzeugten, waren unerwünschte Reaktionen einschließlich Hypotonie häufiger und schwerwiegender als in der 8 -mg -Gruppe. Es gab keine Unterschiede in der Anzahl der Krämpfe, die in jeder Gruppe auftraten.

Abbildung 2: Einheitliche Dosisstudie mittlere Änderung des Muskeltonus gegenüber dem Ausgangswert, gemessen anhand der Ashworth -Skala ± 95% -Konfidenzintervall (ein negativer Ashworth -Score bedeutet eine Verbesserung des Muskeltonus gegenüber dem Ausgangswert)

Siebenwöchige Studie bei Patienten mit Rückenmarksverletzung mit Spastik

In einer 7-wöchigen Studie (Studie 2) 118 Patienten mit Spastizität, die sekundär zur Verletzung von Rückenmarksverletzungen infolge von Placebo oder Zanaflex wurde. Schritte ähnlich wie in der ersten Studie wurden eingesetzt, um die Integrität der Verblindung zu gewährleisten.

Die Patienten wurden über 3 Wochen bis zu einer maximal tolerierten Dosis oder 36 mg täglich in drei ungleiche Dosen (z. B. 10 mg am Morgen und nachmittags und nachts 16 mg) verabreicht. Die Patienten wurden dann für 4 weitere Wochen (d. H. Wartungsphase) in ihrer maximal tolerierten Dosis gehalten. Während der Wartungsphase wurde der Muskeltonus innerhalb eines Zeitraums von 2,5 Stunden nach der Dosis am Morgen oder nach der Nachmittag auf der Ashworth -Skala bewertet. Die Anzahl der Tagesräume wurde täglich von Patienten aufgezeichnet.

Reiseroute für fünf Tage in Paris

Am Endpunkt (der von der Protokoll spezifizierten Zeit der Ergebnisbewertung) gab es eine statistisch signifikante Verringerung des Muskeltonus und die Häufigkeit von Krämpfe in der mit Zanaflex behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo. Die Verringerung des Muskeltonus war nicht mit einer Verringerung der Muskelstärke (ein wünschenswertes Ergebnis) verbunden, führte aber auch nicht zu einem konsistenten Vorteil von Patienten mit Zanaflex -behandelten Patienten bei den Maßnahmen des täglichen Lebens. Abbildung 3 unten zeigt einen Vergleich der mittleren Veränderung des Muskeltonus aus dem Ausgangswert, gemessen an der Ashworth -Skala.

Abbildung 3: Siebenwöchige Studie mittlere Änderung des Muskeltonus 0,5 € 2,5 Stunden nach der Dosierung gemessen an der Ashworth -Skala ± 95% -Konfidenzintervall (ein negativer Ashworth -Score bedeutet eine Verbesserung des Muskeltonus aus dem Ausgangswert)

Patienteninformationen für Zanaflex

Schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen

Raten Sie den Patienten, sie sollten nicht Zanaflex einnehmen, wenn sie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin einnehmen, da das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich einer schweren Senkung des Blutdrucks und der Sedierung, erhöht wurde. Weisen Sie die Patienten an, ihre Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie aufgrund der mit der Wechselwirkung zwischen Zanaflex und anderen Medikamenten verbundenen Risiken mit Einnahme von Medikamenten mitnehmen oder nicht mehr einnehmen [siehe Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Zanaflex -Dosierung und -verwaltung

Sagen Sie den Patienten, Zanaflex genau wie verschrieben zu nehmen (konsequent entweder mit oder ohne Nahrung) und nicht zwischen Tabletten und Kapseln wechseln [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension Und tachycardia may occur [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hypotonie

Warnen Sie die Patienten, dass sie eine Hypotonie haben und vorsichtig sein können, wenn sie von einem Lügen oder sitzen zu einer stehenden Position sein [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Beruhigung

Sagen Sie den Patienten, dass Zanaflex dazu führen kann, dass sie sediert oder schläfrig werden, und sie sollten vorsichtig sein, wenn sie Aktivitäten ausführen, die Wachsamkeit wie das Fahren eines Fahrzeugs oder Betriebsmaschinen erfordern [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. Alkohol) that act as CNS depressants.

Erinnern Sie die Patienten daran, dass sie, wenn sie von ihrer Spastik abhängen, um die Haltung und das Gleichgewicht in der Fortbewegung aufrechtzuerhalten oder wann immer Spastik verwendet wird, um eine erhöhte Funktion zu erhalten, dass Zanaflex die Spastik und Vorsicht verringert.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer allergischer Reaktionen und weist sie an, Zanaflex abzubrechen und eine sofortige medizinische Versorgung zu suchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].