ZoneGran

Beschreibung für ZoneGran

ZoneGran ^® (Zonisamid) ist ein Antiseizure -Medikament, das chemisch als Sulfonamid eingestuft und nicht mit anderen Antiseizure -Wirkstoffen zusammenhängt. Der Wirkstoff ist Zonisamid 12-Benzisoxazol-3-Methanesulfonamid. Die empirische Formel ist c ₈ H ₈ N ₂ O ₃ S mit einem Molekulargewicht von 212,23. Zonisamid ist ein weißes Pulver PKA = 10,2 und ist mäßig löslich in Wasser (NULL,80 mg/ml) und 0,1 n HCl (NULL,50 mg/ml).

Die chemische Struktur ist:

ZoneGran is supplied for oral administration as capsules containing 25 mg or 100 mg Zonisamid.

Jede 25 -mg -Kapsel enthält die markierte Menge an Zonisamid zuzüglich der folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristalline Cellulose -Natrium -Lauryl -Sulfat -Gelatine und Titandioxid.

Jede 100 mg -Kapsel enthält die markierte Menge an Zonisamid zuzüglich der folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristallines Cellulose hydriertes Pflanzenöl Natriumlaurylsulfat -Gelatin -Titaniumdioxid FD

1. ZoneGran kann einen schwerwiegenden Hautausschlag verursachen, der zum Tod führen kann. Diese schwerwiegenden Hautreaktionen treten wahrscheinlicher auf, wenn Sie innerhalb der ersten 4 Monate nach der Behandlung mit der Einnahme von ZoneGran beginnen, können jedoch zu späteren Zeiten auftreten.
2. ZoneGran kann andere Arten von allergischen Reaktionen oder schwerwiegenden Problemen verursachen, die verschiedene Körperteile wie Ihre Lebernierenherz oder Blutzellen beeinflussen können. Sie können mit solchen Reaktionen einen Ausschlag mit diesen Arten von Reaktionen haben. Diese Reaktionen können sehr schwerwiegend sein und zum Tod führen. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie:
   • Fieber
   • Schwere Muskelschmerzen
   • Ausschlag
   • Geschwollene Lymphdrüsen
   • Schwellung Ihres Gesichts
   • ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen
   • Schwäche Müdigkeit
   • vergilbt Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen
3. ZoneGran kann dazu führen, dass Sie weniger schwitzen und Ihre Körpertemperatur (Fieber) erhöhen. Möglicherweise müssen Sie dafür ins Krankenhaus eingeliefert werden. Sie sollten nach vermindertem Schwitzen und Fieber achten, insbesondere wenn es heiß ist und insbesondere bei Kindern, die ZoneGran einnehmen.
   • Hochfieber wiederkehrendes Fieber oder lang anhaltendes Fieber
   • Weniger Schweiß als normal
4. ZoneGran kann Augenprobleme verursachen. Zu den schwerwiegenden Augenproblemen gehören:
   • Plötzliche Abnahme des Sehvermögens mit oder ohne Augenschmerzen und Rötung
   • Eine Flüssigkeitsblockade im Auge, was einen erhöhten Druck im Auge verursacht (Sekundärwinkelverschlussglaukom)
5. Wie andere Antiepileptika können ZoneGran bei einer sehr geringen Anzahl von Menschen um 1 zu 500 Selbstmordgedanken oder Handlungen verursachen.
   • Gedanken über Selbstmord oder Sterben
   • Versuch, Selbstmord zu begehen
   • Neue oder schlechtere Depression
   • Neue oder schlechtere Angst
   • aufgeregt oder unruhig fühlen
   • Panikattacken
   • Probleme beim Schlafen (insomnia)
   • Neue oder schlechtere Reizbarkeit
   • aggressiv handeln, wütend oder gewalttätig zu sein
   • auf gefährliche Impulse wirken
   • Eine extreme Zunahme von Aktivität und Reden (Manie)
   • Andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen in Verhalten oder Stimmung
   • Selbstmordgedanken oder Handlungen können durch andere Dinge als Medikamente verursacht werden. Wenn Sie Selbstmordgedanken oder Handlungen haben, kann Ihr Gesundheitsdienstleister nach anderen Ursachen überprüfen.
   • Nierensteine: Rückenschmerzen Magenschmerzen oder Blut in Ihrem Urin können bedeuten, dass Sie Nierensteine ​​haben. Trinken Sie viele Flüssigkeiten, während Sie ZoneGran nehmen, um Ihre Chance auf Nierensteine ​​zu senken.
   • Probleme mit Stimmung oder Denken (Neue oder schlechtere Depression; plötzliche Veränderungen des Stimmungsverhaltens oder des Kontaktverlusts mit der Realität, manchmal mit dem Hören von Stimmen oder dem Sehen von Dingen, die nicht wirklich da sind; sich schläfrig oder müde fühlen; Probleme beim Konzentrieren; Sprach- und Sprachprobleme). Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.
   • Hoch Blut Ammoniakspiegel. Ein hohes Ammoniak im Blut kann Ihre mentalen Aktivitäten beeinträchtigen. Ihre Wachsamkeit verlangsamt Sie müde oder verursachen Erbrechen.
   • Schläfrigkeit
   • Appetitverlust
   • Schwindel
   • Probleme mit Konzentration oder Gedächtnis
   • Probleme mit dem Gehen und Koordination
   • Agitation oder Reizbarkeit

Verwendung für ZoneGran

ZoneGran is indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in adults with Epilepsie.

Dosierung für ZoneGran

ZoneGran (Zonisamid) is recommended as adjunctive therapy for the treatment of partial seizures in adults. Safety Und efficacy in pediatric patients below the age of 16 have not been established. ZoneGran should be administered once or twice daily using 25 mg or 100 mg capsules. ZoneGran is given orally Und can be taken with or without food. Capsules should be swallowed whole.

Erwachsene über 16 Jahre alt

Der Prescriber sollte sich bewusst sein, dass aufgrund der langen Halbwertszeit von Zonisamid bis zu zwei Wochen erforderlich sein kann, um beim Erreichen einer stabilen Dosis oder nach einer Dosierungsanpassung einen stationären Niveau zu erreichen. Obwohl das nachstehend beschriebene Regime eine tolerierte Tolerierung ist, möchte der Prescriber die Dauer der Behandlung in den unteren Dosen möglicherweise verlängern, um die Auswirkungen von Zonisamid im stationären Zustand vollständig zu bewerten und festzustellen, dass viele der Nebenwirkungen von Zonisamid bei Dosen von 300 mg pro Tag häufiger sind. Obwohl es einige Hinweise auf eine stärkere Reaktion bei Dosen über 100–200 mg/Tag gibt, erscheint der Anstieg klein und es wurden keine formalen Dosis-Wirkungs-Studien durchgeführt.

Die anfängliche Dosis von ZoneGran sollte 100 mg täglich sein. Nach zwei Wochen kann die Dosis mindestens zwei Wochen auf 200 mg/Tag erhöht werden. Es kann auf 300 mg/Tag und 400 mg/Tag erhöht werden, wobei die Dosis mindestens zwei Wochen lang stabil ist, um auf jedem Niveau einen stationären Zustand zu erreichen.

Hinweise aus kontrollierten Studien legen nahe, dass ZoneGran -Dosen von 100–600 mg/Tag wirksam sind, aber es gibt keinen Vorschlag für eine zunehmende Reaktion über 400 mg/Tag (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien Unterabschnitt). Es gibt wenig Erfahrung mit Dosen von mehr als 600 mg/Tag.

Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen

Da Zonisamid in der Leber metabolisiert und von den Nierenpatienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen ausgeschieden wird Klinische Pharmakologie Und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Wie geliefert

ZoneGran is available as 25 mg Und 100 mg two-piece hard gelatin capsules. The capsules are printed in black with ZoneGran 25 or ZoneGran 100 respectively. ZoneGran is available in bottles of 100 with strengths Und colors as follows:

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F) Exkursionen, die zu einer trockenen Stelle von 15–30 ° C (59–86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur] und vor Licht geschützt.

Hergestellt für: Concordia Pharmaceuticals. Überarbeitet: Apr 2020

Nebenwirkungen for Zonegran

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen mit ZoneGran (eine Inzidenz von mindestens 4% größer als Placebo) in kontrollierten klinischen Studien und in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit gezeigt waren, waren Sämstromanorexie -Schwindel -Ataxie -Agitation/Reizbarkeit und Schwierigkeiten mit Gedächtnis und/oder Konzentration.

In kontrollierten klinischen Studien wurden 12% der Patienten, die ZoneGran als Zusatztherapie erhielten, aufgrund einer unerwünschten Reaktion im Vergleich zu 6% des Placebo ab. Ungefähr 21% der 1336 Patienten mit Epilepsie, die in klinischen Studien ZoneGran erhielten, stellten die Behandlung aufgrund einer nachteiligen Reaktion ab. Die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die zum Absetzen führten, waren die Müdigkeit der Schläfrigkeit und/oder die Ataxie (6%) Anorexie (3%) Schwierigkeit, (2%) Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis mentale Verlangsamung von Übelkeit/Erbrechen (2%) und Gewichtsverlust (1%) zu konzentrieren. Viele dieser unerwünschten Reaktionen waren dosisbedingt (siehe Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Unerwünschte Reaktionsinzidenz in kontrollierten klinischen Studien

In Tabelle 4 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei mindestens 2% der mit ZoneGran behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien auftraten, die in der ZoneGran -Gruppe numerisch häufiger waren. In diesen Studien wurde die aktuelle AED -Therapie des Patienten entweder ZoneGran oder Placebo hinzugefügt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen in placebokontrollierten Add-On-Studien (Ereignisse, die bei mindestens 2% der mit Zonengran behandelten Patienten auftraten und häufiger bei mit mit Placebo behandelten Patienten auftraten als mit mit Placebo behandelte Patienten)

Andere Nebenwirkungen in klinischen Studien

ZoneGran has been administered to 1598 individuals during all clinical trials only some of which were placebo-controlled. The frequencies represent the proportion of the 1598 individuals exposed to ZoneGran who experienced an event on at least one occasion. All events are included except those already listed in the previous table or discussed in Warnungen or VORSICHTSMASSNAHMEN trivial events those too general to be informative Und those not reasonably associated with ZoneGran.

Die Ereignisse werden in jeder Kategorie weiter klassifiziert und in der Reihenfolge der abnehmenden Häufigkeit wie folgt aufgeführt: häufig in mindestens 1: 100 Patienten auftreten; selten in 1: 100 bis 1: 1000 Patienten auftreten; selten Auftreten bei weniger als 1: 1000 Patienten.

Körper als Ganzes

Häufig: Zufällige Verletzung Asthenie. Selten: Brustschmerzen Flank Schmerz Malaise allergische Reaktion Gesicht Ödemen Hals -Steifheit. Selten: Wolf Erythematosus.

Herz -Kreislauf

Selten: Palpitation Tachykardie Gefäßinsuffizienz Hypotonie Hypertonie Thrombophlebitis Synkope Bradykardie. Selten: Vorhofflimmern Herzinsuffizienz pulmonaler Embolie -Ventrikulations -Extraser.

50 mg Prednison für 3 Tage

Verdauungs

Häufig: Erbrechen. Selten: Flatulenz Gingivitis Gum Hyperplasie Gastritis Gastroenteritis Stomatitis Cholelithiasis Glossitis Melena Rektalblutung Ulcerosa Stomatitis gastroodenaler Ulkus Dysphagie Gummi Bluthämmerung. Selten: Cholangitis Hämatemese Cholezystitis Cholestatische Gelbsucht Colitis Duodenitis Ösophagitis Fäkalkontinenz Mundgeschwürung.

Hämatologisch und lymphatisch

Selten: Leukopenie Anämie Immunschwäche Lymphadenopathie. Selten: Thrombozytopenie mikrozytische Anämie Petechia.

Stoffwechsel und Ernährung

Selten: Periphere Ödeme -Gewichtszunahme Ödeme Durstdehydration. Selten: Hypoglykämie Hyponatriämie Laktische Dehydrogenase erhöhte die SGOT erhöhte SGPT.

Muskuloskelett

Selten: Beinkrämpfe Myalgie Myasthenia Arthralgie Arthritis.

Nervensystem

Häufig: Tremor Convulsion abnormale Ganghyperästhesie Inkoordination. Selten: Hypertonie zuckt abnormale Träume Vertigo Libido verringerte Neuropathie Hyperkinesie Bewegung Störung Dysarthrie cerebrovaskuläre Unfall Hypotonie periphere Neuritis Reflexe erhöht. Selten: Dyskinesie Dystonie Enzephalopathie Gesichtslähmung Hypokinesie Hyperästhesie Myoklonus okulogyrische Krise.

Verhaltensanomalien-Non-Psychose-bedingte

Selten: Euphorie.

Atemweg

Häufig: Pharyngitis Husten nahm zu. Selten: Dyspnoe Selten: Apnoe Hämoptysis.

Haut und Anhänge

Häufig: Pruritus. Selten: Makulopapuläre Hautausschlag Akne Alopezie Trockene Haut schwitzen Ekzem Urtikaria Hirsutismus Pustelausschlag vesikulobulöser Hautausschlag.

Besondere Sinne

Häufig: Amblyopia tinnitus. Selten: Konjunktivitis Parosmia Taubheit Gesichtsfelddefekt Glaukom. Selten: Photophobie Iritis.

Urogenital

Selten: Harnfrequenz Dysurie Harninkontinenz Hämaturie Impotenz Harnretention Harn -Amenorrhoe Polyurie Nocturia. Selten: Albuminurie Enuresis Blasenschmerz Blasenkalkül Gynäkomastie Mastitis Menorrhagie.

Post -Marketing -Erfahrung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden seit Genehmigung und Verwendung von ZoneGran weltweit gemeldet. Diese Reaktionen werden freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet. Daher ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Die Rhabdomyolyse der akuten Pankreatitis erhöhte die Reaktion der Kreatinphosphokinase -Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleider) und Sekundärwinkelverschlussglaukom sowie Hyperammonämie und Enzephalopathie (siehe Warnungen ).

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu berichten, wenden Sie sich an Concordia Pharmaceuticals unter 1-877-370-1142 oder die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zonegran

ZNS -Depressiva

Eine gleichzeitige Verabreichung von ZoneGran und Alkohol oder anderen ZNS -Depressiva -Medikamenten wurde in klinischen Studien nicht bewertet. Aufgrund des Potenzials von Zonisamid zur Verursachung von ZNS -Depressionen sowie anderen kognitiven und/oder neuropsychiatrischen unerwünschten Ereignissen sollten Zonisamid mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie in Kombination mit Alkohol oder anderen ZNS -Depressiva verwendet werden.

Andere carbonische Anhydrase -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von ZoneGran, einem carbonischen Anhydrase -Inhibitor mit einem anderen Carboanhydrase -Inhibitor (z. B. Topiramat -Acetazolamid oder Dichlorphenamid) kann die Schwere der metabolischen Azidose erhöhen und auch das Risiko einer Nierensteinbildung oder die Risiko einer Hyperammoni -Azidose erhöhen. Wenn ZoneGran gleichzeitig mit einem anderen carbonischen Anhydrase -Inhibitor verabreicht wird, sollte der Patient auf das Aussehen oder die Verschlechterung der metabolischen Azidose überwacht werden (siehe Klinische Pharmakologie Wechselwirkungen von Zonisamid mit anderen carbonischen Anhydrase -Inhibitoren Unterabschnitt und Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt und Hyperammonämie und Enzephalopathie Unterabschnitt).

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Das Missbrauch und die Abhängigkeitspotential von ZoneGran wurden in Menschenstudien nicht bewertet (siehe Warnungen Kognitive/neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse Unterabschnitt). In a series of animal studies Zonisamid did not demonstrate abuse liability Und dependence potential. Monkeys did not self-administer Zonisamid in a stUndard reinforcing paradigm. Rats exposed to Zonisamid did not exhibit signs of physical dependence of the CNSdepressant type. Rats did not generalize the effects of diazepam to Zonisamid in a stUndard discrimination paradigm after training suggesting that Zonisamid does not have abuse potential of the benzodiazepine-CNS depressant type.

Warnungen for Zonegran

Potenziell tödliche Reaktionen auf Sulfonamide: Es sind Todesfälle aufgetreten, obwohl selten aufgrund schwerer Reaktionen auf Sulfonamide (Zonisamid ist ein Sulfonamid) einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms Giftiger epidermaler Nekrolyse-Fulminant-Hepat-Nekrose-Agranulocytose-Aplastic-Anämie-Anämie-Anämie-Anämie. Solche Reaktionen können auftreten, wenn ein Sulfonamid unabhängig vom Verabreichungsweg readministeriert wird. Wenn Anzeichen einer Überempfindlichkeit oder anderen schwerwiegenden Reaktionen auftreten, werden Zonisamid sofort eingestellt. Spezifische Erfahrungen mit einer unerwünschten Reaktion vom Sulfonamid-Typ auf Zonisamid sind nachstehend beschrieben.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Es ist zu berücksichtigen, dass ZoneGran bei Patienten, die einen ansonsten ungeklärten Ausschlag entwickeln, eingestellt werden. Wenn das Medikament nicht abgesetzt wird, sollten Patienten häufig beobachtet werden. Sieben Todesfälle aus schwerem Ausschlag [d.h. Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (zehn)] wurden in den ersten 11 Jahren des Marketings in Japan berichtet. Alle Patienten erhielten neben Zonisamid andere Medikamente. In der Nachkrankung aus Japan wurden insgesamt 49 Fälle von SJs oder zehn Fällen über eine Meldungsrate von 46 pro Million Patientenjahre der Exposition gemeldet. Obwohl diese Rate größer als Hintergrund ist, ist sie wahrscheinlich eine Unterschätzung der wahren Inzidenz aufgrund von Unterberichten. Es gab keine bestätigten Fälle von SJs oder zehn in den US -amerikanischen europäischen oder japanischen Entwicklungsprogrammen.

In den US -amerikanischen und europäischen randomisierten kontrollierten Studien 6 von 269 (NULL,2%) Zonisamid -Patienten stellte die Behandlung wegen Ausschlag im Vergleich zu keinem Placebo ab. In allen Studien während der US-amerikanischen und europäischen Entwicklungsausschlag, die zur Absage von Zonisamid führten, wurde bei 1,4% der Patienten (NULL,0 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre Exposition) gemeldet. Während der japanischen Entwicklung wurde bei 2,0% der Patienten (NULL,8 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre) schwerwiegende Ausschlag oder Ausschlag, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Ausschlag trat normalerweise zu Beginn der Behandlung mit 85% innerhalb von 16 Wochen in den USA und europäischen Studien und 90% innerhalb von zwei Wochen in den japanischen Studien auf. Es gab keine offensichtliche Dosisbeziehung zum Auftreten von Ausschlag.

Schwerwiegende hämatologische Ereignisse

Zwei bestätigte Fälle von aplastischer Anämie und ein bestätigter Fall einer Agranulozytose wurden in den ersten 11 Jahren des Vermarktung in japanischen Raten gemeldet als allgemein anerkannte Hintergrundraten. Es gab keine Fälle von aplastischer Anämie und zwei bestätigte Fälle von Agranulozytose in den US -amerikanischen europäischen oder japanischen Entwicklungsprogrammen. Es gibt unzureichende Informationen, um die Beziehung zwischen Dosis und Behandlungsdauer und diesen Ereignissen zu bewerten.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multi-Organ-Überempfindlichkeit

Die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid), auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bekannt, ist mit ZoneGran aufgetreten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich oder lebensbedrohlich. Kleider ist typischerweise, obwohl sie nicht ausschließlich mit Fieberausschlag Lymphadenopathie und/oder Gesichtsschwellung in Verbindung mit anderen Organsystem -Beteiligung wie Hepatitis -Nephritis Hämatologische Anomalien Myokarditis oder Myositis ähnelt, die manchmal einer akuten viralen Infektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Diese Störung ist in ihrem Ausdruck variabel, und andere hier nicht festgestellte Organsysteme sind möglicherweise beteiligt. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen der Überempfindlichkeit (z. B. Fieberlymphadenopathie) vorhanden sein können, obwohl der Hautausschlag nicht erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort bewertet werden. ZoneGran sollte abgesetzt werden, wenn eine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome nicht festgelegt werden kann.

Oligohidrose und Hyperthermie bei pädiatrischen Patienten

Oligohidrose manchmal zu Wärmeschlag und Krankenhausaufenthalt wird in Verbindung mit Zonisamid bei pädiatrischen Patienten beobachtet.

Während des Vorabgenehmigungsentwicklungsprogramms in Japan wurde bei 403 pädiatrischen Patienten ein Fall von Oligohidrose gemeldet, eine Inzidenz von 1 Fall pro 285 Patientenjahre der Exposition. Während in den US -amerikanischen oder europäischen Entwicklungsprogrammen keine Fälle gemeldet wurden, die weniger als 100 pädiatrische Patienten an diesen Studien teilnahmen.

In den ersten 11 Marketingjahren in Japan wurde 38 Fällen über eine geschätzte Berichtsrate von etwa 1 Fall pro 10000 Patientenjahre Exposition gemeldet. Im ersten Marketingjahr in den US-amerikanischen Fällen wurde eine geschätzte Berichtsrate von etwa 12 Fällen pro 10000 Patientenjahre Exposition gemeldet. Diese Raten sind aufgrund von Unterberichterstattung Unterschätzung der wahren Inzidenz. Bei einem 18-jährigen Patienten in den USA gab es auch einen Bericht über Hitzschlag.

Verringerte Schwitzen und eine Erhöhung der Körpertemperatur über dem Normalen charakterisierten diese Fälle. Viele Fälle wurden nach Exposition gegenüber erhöhten Umwelttemperaturen gemeldet. In einigen Fällen wurde der Krankenhausaufschlag diagnostiziert. Es wurden keine Todesfälle gemeldet.

Pädiatrische Patienten scheinen ein erhöhtes Risiko für Zonisamid-assoziierte Oligohidrose und Hyperthermie ausgesetzt zu sein. Patienten, insbesondere pädiatrische Patienten, die mit ZoneGran behandelt wurden, sollten genau überwacht werden, um ein verringertes Schwitzen und eine erhöhte Körpertemperatur insbesondere bei warmem oder heißem Wetter zu beweisen. Es sollte Vorsicht geboten werden, wenn Zonisamid mit anderen Medikamenten verschrieben wird, die Patienten zu hitzebedingten Erkrankungen prädisponieren. Diese Medikamente umfassen, sind aber nicht auf carbonische Anhydrase -Inhibitoren und Medikamente mit anticholinerger Aktivität beschränkt.

Der Arzt sollte sich bewusst sein, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Zonisamid bei pädiatrischen Patienten nicht festgelegt wurde und dass Zonisamid nicht zur Verwendung bei pädiatrischen Patienten zugelassen ist.

Akute Myopie und Sekundärwinkelverschlussglaukom

Bei Patienten, die ZoneGran erhielten, wurden akute Myopie und ein Glaukom des Sekundärwinkelverschlusses berichtet. Ein erhöhter intraokularer Druck kann zu schwerwiegenden Folgen führen, einschließlich dauerhafter Sehverlust, wenn sie nicht behandelt werden.

Die Symptome in den berichteten Fällen umfassten den akuten Einsetzen einer verminderten Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können die myopie vordere Kammer -Flachhyperämie (Rötung) und einen erhöhten intraokularen Druck umfassen. Mydriasis kann vorhanden sein oder nicht. Dieses Syndrom kann mit dem kiliochoroidalen Erguss verbunden sein, was zu einer vorderen Verschiebung der Linse und Iris mit einem sekundären Winkelverschlussglaukom führt. Die Symptome treten typischerweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Zonengran -Therapie auf.

Im Gegensatz zum primären schmalen Winkelglaukom, das unter 40 Jahren selten im Sekundärwinkelverschluss glaukoms im Zusammenhang mit ZoneGran ist, wurde sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen berichtet. Die Primärbehandlung, um die Symptome umzukehren, ist das Absetzen von ZoneGran nach dem Urteil des behandelnden Arztes so schnell wie möglich. Andere therapeutische Maßnahmen in Verbindung mit dem Absetzen von ZoneGran können hilfreich sein. Myopie und Sekundärwinkelverschlussglaukom lösen sich nach Absetzen von ZoneGran normalerweise auf oder verbessern sich normalerweise.

Selbstmordverhalten und Vorstellung

Antiepileptika (AEDs) einschließlich ZoneGran erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten bei Patienten, die diese Medikamente für jegliche Indikation einnehmen. Patienten, die mit AED für eine Indikation behandelt werden, sollten auf Entstehung oder Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder Verhalten und/oder ungewöhnlichen Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Poolierte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) von 11 verschiedenen AEDs zeigten, dass Patienten, die randomisiert zu einem der AEDs randomisiert wurden, ungefähr das doppelt so doppelte Risiko aufwiesen (angepasstes relatives Risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) des Selbstmorddenkens oder Verhaltens im Vergleich zu Patienten, die zu einem Placebo randomisiert wurden. In diesen Studien, die eine mediane Behandlungsdauer von 12 Wochen hatten, betrug die geschätzte Inzidenzrate des Selbstmordverhaltens oder der Vorstellung von 27863 AED-behandelten Patienten 0,43% im Vergleich zu 0,24% bei 16029 Placebo-behandelten Patienten, die einen Anstieg von ungefähr einem Fall von Suiziddenken oder Verhalten pro 530 behandelten Patienten repräsentieren. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei medikamentenbehandelten Patienten, und keiner bei mit Placebo behandelten Patienten ist zu klein, um eine Schlussfolgerung über den Selbstmord der Arzneimitteleffekte auf den Arzneimittel zuzulassen.

Das erhöhte Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und für die Dauer der Bewertung der Behandlungen bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen erstreckten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten über 24 Wochen nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen war in den analysierten Daten im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos mit AEDs unterschiedlicher Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre).

Tabelle 3 zeigt ein absolutes und relatives Risiko durch Indikation für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 3: Risiko durch Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder Verhalten war in klinischen Studien zur Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für die Epilepsie- und psychiatrischen Indikationen ähnlich.

Jeder, der in Betracht ziehen, ZoneGran oder andere AED zu verschreiben, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität und einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und Verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und Verhalten auftreten, muss der Prescriber prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der Behandlung der Krankheit zusammenhängt.

Patienten, die ihre Pflegekräfte und Familien befürworten, sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Selbstmordgedanken und Verhaltensweisen erhöhen, und sollten über die Notwendigkeit informiert werden, auf das Auftreten oder Verschlechterung der Anzeichen und Symptome einer Depression auf ungewöhnliche Stimmungsänderungen oder das Auftreten von Selbstmordgedanken oder Gedanken über das Selbstverhalten aufmerksam zu sein. Verhaltensweisen von Besorgnis sollten sofort an Gesundheitsdienstleister gemeldet werden (siehe Warnungen Kognitive/neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse subsection below ).

Metabolische Azidose

Zonisamid verursacht hyperchlorämische Nicht-Anion-Lücken-metabolische Azidose (d. H. Verringerte Serumbicarbonat unter dem normalen Referenzbereich in Abwesenheit einer chronischen Atemalkalose) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests Unterabschnitt). This metabolic acidosis is caused by renal bicarbonate loss due to the inhibitory effect of Zonisamid on carbonic anhydrase. Allgemeinly Zonisamid-induced metabolic acidosis occurs early in treatment but it can develop at any time during treatment. Metabolic acidosis generally appears to be dosedependent Und can occur at doses as low as 25 mg daily.

Erkrankungen oder Therapien, die für Azidose prädisponieren (z. B. Nierenerkrankungen schwere Atemwegserkrankungen Status epilepticus diarrhea Ketogene Ernährung oder spezifische Arzneimittel) können auf die Bicarbonat -Senkungseffekte von Zonisamid additiv sein.

Einige Manifestationen einer akuten oder chronischen metabolischen Azidose sind Hyperventilation unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Magersucht oder schwerere Folgen, einschließlich Herzrhythmien oder Stupor. Eine chronische unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko erhöhen Nephrolithiasis oder Nephrocalcinose. In 4 % der mit ZoneGran behandelten Erwachsenen, die mit ZoneGran behandelt wurden, wurde auch durch Nieren -Ultraschall bei 8 % der pädiatrisch behandelten Patienten mit mindestens einem ultraschall prospektiv gesammelten Nieren -Ultraschall festgestellt und als unerwünschter Ereignis bei 3 % (4/133) von pädiatrischen Patienten berichtet (siehe (siehe) (siehe (siehe) (siehe (siehe) (siehe (siehe) (siehe), (siehe (siehe) (siehe (siehe) (siehe (siehe) als Nieren -Ultraschall, beobachtet wurde. VORSICHTSMASSNAHMEN Nierensteine Unterabschnitt). Metabolic acidosis can also increase the risk for hyperammonemia particularly in the presence of drugs which can cause hyperammonemia.

Eine chronische unbehandelte metabolische Azidose kann zu Osteomalazie (als Rachitis bei pädiatrischen Patienten bezeichnet) und/oder Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen. Eine potenzielle Relevanz -Zonisamidbehandlung war mit einer Verringerung des Serumphosphors und einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase -Veränderungen im Serum verbunden, die mit metabolischer Azidose und Osteomalazie zusammenhängen können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests Unterabschnitt).

Chronische unbehandelte metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten verringern. Eine Verringerung der Wachstumsrate kann schließlich die erreichte maximale Höhe verringern. Die Wirkung von Zonisamid auf das Wachstum und die knochenbedingten Folgen wurde nicht systematisch untersucht.

Es wird empfohlen, die Messung von Basislinien- und periodischem Serumbicarbonat während der Behandlung. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und weiterhin berücksichtigt wird, um die Dosis oder das Absetzen von Zonisamid zu reduzieren (unter Verwendung von Dosisverjüngung). Wenn die Entscheidung getroffen wird, die Patienten über Zonisamid angesichts der persistenten Azidose -Alkali -Behandlung fortzusetzen, sollte berücksichtigt werden.

Serumbicarbonat wurde in den zusätzlichen kontrollierten Studien von Erwachsenen mit Epilepsie nicht gemessen. Serumbicarbonat wurde jedoch in drei klinischen Studien untersucht, die nicht zugelassen wurden: eine placebokontrollierte Studie zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen Eine kontrollierte Studie zur Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und eine offene Label-Studie zur Zusatzbehandlung von Epilepsie bei pädiatrischen Patienten (3-16 Jahre). Bei Erwachsenen lag die Verringerung des Serumbicarbonats von ungefähr 2 MEQ/l bei täglichen Dosen von 100 mg und fast 4 meq/l bei täglichen Dosen von 300 mg. Bei pädiatrischen Patienten lag die Denkminderungen des Serumbicarbonats von ungefähr 2 meq/l bei täglichen Dosen von über 100 mg bis zu 300 mg bis zu fast 4 MEQ/l bei täglichen Dosen von über 400 mg bis 600 mg.

In zwei kontrollierten Studien an Erwachsenen war die Inzidenz einer anhaltenden Behandlungsabnahme des Serumbicarbonat auf weniger als 20 mEQ/l (beobachtet bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen oder dem letzten Besuch) bei relativ niedrigen Zonisamid-Dosen dosisbedingt. In der Monotherapie-Studie zur Epilepsie betrug die Inzidenz einer anhaltenden Behandlungsabnahme des Serumbicarbonats bei täglichen Zonisamiddosen von 25 mg oder 100 mg 21% und betrug 43% bei einer täglichen Dosis von 300 mg. In einer placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe von Migräne betrug die Inzidenz einer anhaltenden Behandlungsabnahme des Serumbicarbonat für Placebo 29% für 150 mg täglich und 300% für 300 mg täglich. Die Inzidenz von anhaltenden deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonat (Abnahme von weniger als 17 meq/l und mehr als 5 MEQ/l gegenüber einem Vorbehandlungswert von mindestens 20 mEQ/l in diesen kontrollierten Versuchen betrug 2% oder weniger.

In der pädiatrischen Studie betrug die Inzidenz von anhaltenden Behandlungsverlusten von Serumbicarbonat auf Werte von weniger als 20 MEQ/l 52% bei Dosen von bis zu 100 mg täglich 90% für eine Vielzahl von Dosen von bis zu 600 mg täglich und schienen mit höheren Dosen allgemein zugenommen zu werden. Die Inzidenz eines anhaltenden deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonatwerts betrug 4 % bei Dosen von bis zu 100 mg täglich für einen weiten Bereich von Dosen von bis zu 600 mg täglich und schien im Allgemeinen mit höheren Dosen zuzunehmen. Einige Patienten hatten eine mäßig schwere Serumbicarbonat -Dekremente auf ein Niveau von nur 10 meq/l.

Die relativ hohen Häufigkeiten unterschiedlicher Schweregrad der in dieser Studie an pädiatrischen Patienten beobachteten metabolischen Azidose (im Vergleich zu Häufigkeit und Schweregrad, die in verschiedenen klinischen Studienentwicklungsprogrammen bei Erwachsenen beobachtet wurden), deuten darauf hin, dass pädiatrische Patienten möglicherweise eher eine metabolische Azidose entwickeln als Erwachsene.

Anfälle beim Abzug

Wie bei anderen AEDs kann der abrupte Abzug von ZoneGran bei Patienten mit Epilepsie eine erhöhte Anfallsfrequenz oder den Status epilepticus auslösen. Die Dosisreduktion oder Abnahme von Zonisamid sollte schrittweise erfolgen.

Teratogenität

Frauen des Kinderlagerpotentials, denen Zonisamid erhalten wird, sollten empfohlen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden. Zonisamid war bei Mäusenratten und Hunden teratogen und in Affen Embryolethal bei der Verabreichung während der Organogenese. Eine Vielzahl von fetalen Anomalien, einschließlich kardiovaskulärer Defekte und Embryo-Fötus-Todesfälle, traten bei mütterlichen Plasmaspiegeln auf, ähnlich oder niedriger als therapeutische Werte beim Menschen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von ZoneGran während der Schwangerschaft beim Menschen ein erhebliches Risiko für den Fötus darstellen kann (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft Unterabschnitt). Zonisamide should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Kognitive/ neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse

Die Verwendung von ZoneGran war häufig mit unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem verbunden. Die bedeutendsten davon können in drei allgemeine Kategorien eingeteilt werden: 1) psychiatrische Symptome, einschließlich Depressionen und Psychose 2) Psychomotorische Schwierigkeit mit Konzentration und Sprach- oder Sprachproblemen in bestimmten Wortfindungsschwierigkeiten und 3) Schläfrigkeit oder Müdigkeit.

In placebokontrollierten Studien stellten 2,2% der Patienten ZoneGran ab oder wurden für Depressionen ins Krankenhaus eingeliefert, verglichen mit 0,4% der Placebo-Patienten. Unter allen Epilepsie -Patienten, die mit ZoneGran behandelt wurden, wurden 1,4% abgesetzt und 1,0% wurden aufgrund von gemeldeten Depressionen oder Selbstmordversuchen ins Krankenhaus eingeliefert. In placebokontrollierten Studien stellten 2,2% der Patienten ZoneGran ab oder wurden aufgrund von Psychose oder psychosebedingten Symptomen im Krankenhaus eingeliefert. Unter allen Epilepsie -Patienten, die mit ZoneGran behandelt wurden, wurden 0,9% abgesetzt und 1,4% wurden aufgrund von gemeldeten Psychose oder verwandten Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert.

Psychomotorische Verlangsamung und Schwierigkeiten mit der Konzentration traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren mit Dosen über 300 mg/Tag verbunden. Sprach- und Sprachprobleme traten nach 6 bis 10 Wochen Behandlung und in Dosen über 300 mg/Tag auf. Obwohl diese Ereignisse in den meisten Fällen einen leichten bis mittelschweren Schweregrad hatten, führten sie manchmal zu einem Rückzug aus der Behandlung.

Schläfrigkeit Und fatigue were häufigly reported CNS adverse events during clinical trials with ZoneGran. Although in most cases these events were of mild to moderate severity they led to withdrawal from treatment in 0.2% of the patients enrolled in controlled trials. Schläfrigkeit Und fatigue tended to occur within the first month of treatment. Schläfrigkeit Und fatigue occurred most häufigly at doses of 300–500 mg/day. Patients should be cautioned about this possibility Und special care should be taken by patients if they drive operate machinery or perform any hazardous task.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Hyperammonämie und Enzephalopathie wurden mit der Verwendung von Zonisamid nach dem Stempeln berichtet. Die Zonisamidbehandlung hemmt die Karabonanhydraseaktivität, die eine metabolische Azidose verursachen kann, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Hyperammonämie verbunden ist. Hyperammonämie, die aus Zonisamid resultiert, kann ebenfalls asymptomatisch sein.

Die Risiken von Hyperammonämie und verschiedenen Manifestationen der Enzephalopathie können bei Patienten erhöht werden, die mit Zonisamid behandelt werden und gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die Hyperammonämie einschließlich Valproinsäure oder Topiramat verursachen können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ). Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy Und this risk may be increased by Zonisamid use.

Messen Sie die Serumammoniakkonzentration, wenn Anzeichen oder Symptome (z. B. unerklärliche Veränderung des psychischen Status Erbrechen oder Lethargie) der Enzephalopathie auftreten. Hyperammonämie, die aus Zonisamid resultiert, löst sich bei, wenn Zonisamid eingestellt wird. Hyperammonämie aus Zonisamid kann mit einer Abnahme der täglichen Dosis auflösen oder abnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen for Zonegran

Allgemein

Schläfrigkeit is commonly reported especially at higher doses of ZoneGran (sehen Warnungen : Kognitive/ neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse Unterabschnitt). Zonisamide is metabolized by the liver Und eliminated by the kidneys; caution should therefore be exercised when administering ZoneGran to patients with hepatic Und renal dysfunction (sehen Klinische Pharmakologie Spezifische Populationen Unterabschnitt).

Nierensteine

Unter 991 Patienten, die während der Entwicklung von ZoneGran-40 Patienten (NULL,0%) behandelt wurden und die Empfangsempfangs-ZoneGran klinisch mögliche oder bestätigte Nierensteine ​​(z. B. klinische Symptomatiksonographie usw.) entwickelten, eine Rate von 34 pro 1000 Patientenjahre (40 Patienten mit 1168 Jahren Exposition). Von diesen waren 12 symptomatisch und 28 wurden als mögliche Nierensteine ​​beschrieben, basierend auf der sonografischen Erkennung. Bei neun Patienten wurde die Diagnose durch eine Passage eines Steins oder durch einen endgültigen sonographischen Befund bestätigt. Die Auftretensrate von Nierensteinen betrug in den ersten sechs Monaten 28,7 pro 1000 Patientenjahre in den ersten sechs Monaten. Für die Allgemeinbevölkerung oder Patienten mit Epilepsie stehen keine normativen sonographischen Daten zur Verfügung. Obwohl die klinische Bedeutung der sonographischen Befunde möglicherweise nicht sicher sein kann, dass die Entwicklung von Nephrolithiasis mit der metabolischen Azidose zusammenhängen kann (siehe Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt). The analyzed stones were composed of calcium or urate salts. In general increasing fluid intake Und urine output can help reduce the risk of stone formation particularly in those with predisposing risk factors. It is unknown however whether these measures will reduce the risk of stone formation in patients treated with ZoneGran.

Obwohl bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen wurden, wurden die Sonographieergebnisse im Einklang mit Nephrolithiasis auch bei 8 % einer Untergruppe von in Zonengran behandelten pädiatrischen Patienten nachgewiesen, bei denen mindestens ein Nieren-Ultraschall prospektiv in einem klinischen Entwicklungsprogramm durchgeführt wurde, das die Behandlung mit offener Label untersuchte. Die Inzidenz von Nierenstein als unerwünschtes Ereignis betrug 3 % (siehe Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt).

Auswirkung auf die Nierenfunktion

In mehreren klinischen Studien war Zonisamid mit einem statistisch signifikanten mittleren Anstieg von 8% gegenüber Serumkreatinin und Blut assoziiert Harnstoff Stickstoff (Bun) im Vergleich zu im Wesentlichen keine Änderung der Placebo -Patienten. Die Erhöhung schien im Laufe der Zeit weiter zu bestehen, war aber nicht fortschrittlich; Dies wurde als Auswirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) interpretiert. Es gab keine Unerklärlichen Episoden Akutes Nierenversagen in der klinischen Entwicklung in den USA Europa oder Japan. Die Abnahme der GFR trat innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung auf. In einer 30-tägigen Studie kehrte die GFR innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach Abbruch des Arzneimittels in die Grundlinie zurück. Es gibt keine Informationen über Reversibilität nach Absetzen der Wirkung der Wirkung auf die GFR nach langfristiger Verwendung. ZoneGran sollte bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen oder einen klinisch signifikanten anhaltenden Anstieg der Kreatinin-/Brötchenkonzentration entwickeln. ZoneGran sollte bei Patienten mit Nierenversagen nicht verwendet werden (geschätzte GFR <50 mL/min) as there has been insufficient experience concerning drug dosing Und toxicity.

Status epilepticus

Schätzungen der Inzidenz des Emergent-Status epilepticus der Behandlung bei mit Zonengran behandelten Patienten sind schwierig, da keine Standarddefinition verwendet wurde. In kontrollierten Studien hatten 1,1% der mit ZoneGran behandelten Patienten jedoch ein Ereignis, das als Status epilepticus bezeichnet wurde, verglichen mit keinem der mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, die mit ZoneGran in allen Epilepsie -Studien behandelt wurden (kontrolliert und unkontrolliert), hatten 1,0% der Patienten ein Ereignis, das als Status epilepticus berichtet wurde.

Informationen für Patienten

Patienten über die Verfügbarkeit von a informieren Medikamentenhandbuch Und instruct them to read the Medikamentenhandbuch Vor der Einnahme von ZoneGran. Weisen Sie die Patienten an, ZoneGran nur wie verschrieben zu nehmen.

Beraten Sie die Patienten wie folgt: (siehe Patienteninformationen )

1. ZoneGran may produce Schläfrigkeit especially at higher doses. Patients should be advised not to drive a car or operate other complex machinery until they have gained experience on ZoneGran sufficient to determine whether it affects their performance. Because of the potential of Zonisamid to cause CNS depression as well as other cognitive Und/or neuropsychiatric adverse events ZoneGran should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants.
2. Patienten sollten sich sofort an ihre Ärzte wenden, wenn sich ein Hautausschlag entwickelt (siehe Warnungen Schwerwiegende Hautreaktionen Unterabschnitt).
3. Weisen Sie die Patienten an, sofort medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie verschwommene Sehstörungen oder periorbitale Schmerzen erleben (siehe Warnungen Akute Myopie und Sekundärwinkelverschlussglaukom Unterabschnitt).
4. Die Patienten sollten sich sofort an ihren Arzt wenden, wenn sie Anzeichen oder Symptome wie plötzliche Schmerzensschmerzen im Rückenschmerzen und/oder Blut im Urin entwickeln, die auf einen Nierenstein hinweisen könnten. Die Erhöhung der Flüssigkeitsaufnahme und der Urinproduktion kann das Risiko einer Steinbildung verringern, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für Steine ​​(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Nierensteine Unterabschnitt).
5. Die Patienten sollten sich sofort an ihren Arzt wenden, wenn ein Kind ZoneGran einnimmt und nicht wie gewohnt mit oder ohne Fieber schwitzt (siehe Warnungen Oligohidrose und Hyperthermie bei pädiatrischen Patienten Unterabschnitt).
6. Da Zonisamid hämatologische Komplikationen verursachen kann, sollten Patienten sofort kontaktieren, wenn sie Fieber entwickeln Halsschmerzen mündliche Geschwüre oder einfache Blutergüsse (siehe Warnungen Schwerwiegende hämatologische Ereignisse Unterabschnitt).
7. Anwälte Patienten und Betreuer, dass AEDs einschließlich ZoneGran das Risiko von Selbstmordgedanken und Verhalten erhöhen und ihnen darüber informieren, dass die Notwendigkeit auf die Entstehung oder Verschlechterung von Symptomen von Depressionen auf ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens oder das Auftreten von Selbstmordverhalten oder Gedanken über Selbstverletzung aufmerksam sein. Verhaltensweisen von Besorgnis sollten sofort an Gesundheitsdienstleister gemeldet werden (siehe Warnungen Selbstmordverhalten und Vorstellung Unterabschnitt).
8. Warnen Sie die Patienten vor der möglichen Entwicklung einer Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie. Obwohl Hyperammonämie asymptomatische klinische Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie sein können, umfasst dies häufig akute Veränderungen des Bewusstseins und/oder kognitiven Funktion mit Lethargie und/oder Erbrechen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie unerklärliche Erbrechen oder Veränderungen des psychischen Status entwickeln (siehe Warnungen Hyperammonämie und Enzephalopathie Unterabschnitt)
9. Patienten sollten sich sofort an ihren Arzt wenden, wenn sie schnell Atemermüdungs-/Müdigkeitsverlust von Appetit oder unregelmäßigem Herzschlag oder Herzklopfen, die mögliche Manifestationen einer metabolischen Azidose sind (siehe Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt).
10. Wie bei anderen AEDs sollten Patienten ihren Arzt kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder während der ZoneGran -Therapie schwanger sind. Die Patienten sollten ihren Arzt benachrichtigen, wenn sie stillen wollen oder ein Kind stillen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in stillenden Müttern Unterabschnitt).
11. Ermutigen Sie die Patienten, sich in das nordamerikanische Antiepileptika -Arzneimittel (NAAED) -Verschwangerschaftsregister aufzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 aufrufen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft Unterabschnitt).

Labortests

In mehreren klinischen Studien war Zonisamid mit einer mittleren Zunahme der Konzentration von Serumkreatinin und Blutharnstoffstickstoff (BUN) von ungefähr 8% gegenüber der Grundlinienmessung verbunden. Die Überwachung der Nierenfunktion sollte regelmäßig überwacht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Auswirkung auf die Nierenfunktion Unterabschnitt).

Zonisamid erhöht Serumchlorid und alkalische Phosphatase und verringert Serumbicarbonat (siehe Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt) phosphorus calcium Und albumin.

Karzinogenitätsmutagenese Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Mäusen oder Ratten wurde nach zwei Jahren bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag keine Hinweise auf Karzinogenität gefunden. Bei Mäusen entspricht diese Dosis ungefähr der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 400 mg/Tag auf einem mg/m ² Basis. Bei Ratten beträgt diese Dosis das 1–2 -fache der MRHD auf einem mg/m ² Basis.

Zonisamid war mutagen in einem in vitro Chromosomal -Aberrationstest in CHL -Zellen. Zonisamid war in anderen in vitro Assays (Ames -Maus -Lymphom -Tk -Assay -Chromosomaberration in menschlichen Lymphozyten) oder in der vergeblich Rattenknochenmark -Zytogenetik -Assay.

Ratten, die vor der Paarung mit Zonisamid (20 60 oder 200 mg/kg) und während der anfänglichen Schwangerschaftsphase behandelt wurden, zeigten bei allen Dosen Anzeichen einer Fortpflanzungstoxizität (verringerte Korpora -Lutea -Implantationen und lebende Feten). Die niedrige Dosis in dieser Studie beträgt ungefähr das 0,5 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) auf einem mg/m ² Basis.

Schwangerschaft

(sehen Warnungen Teratogenität Unterabschnitt):

Zonisamid kann aufgrund klinischer und nichtklinischer Daten schwerwiegende nachteilige fetale Effekte verursachen. Zonisamid war bei mehreren Tierarten teratogen.

Die Zonisamidbehandlung verursacht beim Menschen eine metabolische Azidose. Die Wirkung der zonisamidinduzierten metabolischen Azidose wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht. Die metabolische Azidose in der Schwangerschaft (aufgrund anderer Ursachen) kann jedoch mit einem verminderten fetalen Wachstum verbunden sein, verringerte die fetale Sauerstoffversorgung und den fetalen Tod und kann die Fähigkeit des Fötus beeinflussen, Arbeit zu tolerieren. Schwangere Patienten sollten auf metabolische Azidose überwacht und wie im nicht schwangeren Zustand behandelt werden. (Sehen Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt.)

Neugeborene von Müttern, die mit Zonisamid behandelt werden, sollten aufgrund des Transfers von Zonisamid auf den Fötus und mögliches Auftreten einer transienten metabolischen Azidose nach der Geburt auf die metabolische Azidose überwacht werden. Über transiente metabolische Azidose wurde bei Neugeborenen berichtet, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft mit einem anderen carbonischen Anhydrase -Inhibitor behandelt wurden.

Zonisamid war bei Mäusenratten und Hunden teratogen und in Affen Embryolethal bei der Verabreichung während der Organogenese. Bei diesen Arten traten bei diesen Arten bei Zonisamiddosis und der mütterlichen Plasmaspiegel wie bei den therapeutischen Spiegeln bei Menschen, was darauf hinweist, dass die Verwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ein signifikantes Risiko für den Fötus mit sich bringt. Bei Tieren wurde eine Vielzahl von externen viszeralen und Skelettfehlbildungen durch vorgeburtliche Exposition gegenüber Zonisamid erzeugt. Herz -Kreislauf -Defekte waren sowohl bei Ratten als auch bei Hunden prominent.

Nach Verabreichung von Zonisamid (10 30 oder 60 mg/kg/Tag) an schwangere Hunde während der Organogenese wurden die Inzidenzen fetaler kardiovaskulärer Fehlbildungen (ventrikuläre Septumdefekte Kardiomegalie verschiedene Valvulare und arterielle Anomalien) in Dosen von 30 mg/kg/Tag oder mehr gefunden. Die niedrige Effektdosis für Missbildungen erzeugte mütterliche Plasma -Zonisamidspiegel (25 μg/ml) etwa das 0,5 -fache der höchsten Plasmaspiegel bei Patienten, die die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 400 mg/Tag erhalten. Bei Hunden wurden kardiovaskuläre Missbildungen in ungefähr 50% aller Feten gefunden, die der hohen Dosis ausgesetzt waren, was mit den Plasmaspiegeln der Mutter (44 μg/ml) in Verbindung mit den höchsten gemessenen Spiegeln des Menschen (44 μg/ml) ausgesetzt war. Die Inzidenzen von Skelett -Missbildungen waren auch bei hoher Dosis und fetaler Wachstumsverzögerung erhöht, und in allen Dosen in dieser Studie wurden erhöhte Häufigkeiten von Skelettvariationen beobachtet. Die niedrige Dosis produzierte mütterliche Plasmaspiegel (12 & mgr; g/ml) etwa das 0,25 -fache der höchsten menschlichen Werte.

In Cynomolgus Monkeys-Verabreichung von Zonisamid (10 oder 20 mg/kg/Tag) an schwangere Tiere während der Organogenese führte in beiden Dosen zu Embryo-Fetal-Todesfällen. Die Möglichkeit, dass diese Todesfälle auf Fehlbildungen zurückzuführen waren, kann nicht ausgeschlossen werden. Die niedrigste Embryolethalerdosis in Affen war mit dem mütterlichen Plasma -Zonisamid -Spiegel mütterlichem (5 μg/ml) ungefähr 0,1 -mal die höchsten Spiegel bei Patienten bei MRHD.

In einer Maus-Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie zur Behandlung von schwangeren Tieren mit Zonisamid (125 250 oder 500 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese führte zu erhöhten Fällen fetaler Fehlbildungen (Skelett- und/oder kraniofaciale Defekte) bei allen getesteten Dosen. Die niedrige Dosis in dieser Studie beträgt ungefähr das 1,5 -fache der MRHD auf einem mg/m ² Basis. In rats increased frequencies of malformations (cardiovascular defects) Und variations (persistent cords of thymic tissue decreased skeletal ossification) were observed among the offspring of dams treated with Zonisamid (20 60 or 200 mg/kg/day) throughout organogenesis at all doses. The low effect dose is approximately 0.5 times the MRHD on a mg/m ² Basis.

Der perinatale Tod wurde unter den Nachkommen von Ratten erhöht, die mit Zonisamid (10 30 oder 60 mg/kg/Tag) vom letzteren Teil der Schwangerschaft bis zum Absetzen bei der hohen Dosis oder ungefähr das 1,4 -fache des MRHD auf einem mg/m behandelt wurden ² Basis. The no effect level of 30 mg/kg/day is approximately 0.7 times the MRHD on a mg/m ² Basis.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. ZoneGran sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Um Informationen über die Auswirkungen der Utero -Exposition gegenüber ZoneGran -Ärzten zu liefern, wird empfohlen, schwangeren Patienten zu empfehlen, die sich in das NAAED -Schwangerschaftsregister einnehmen. Dies kann erfolgen, indem Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-2332334 aufrufen und von den Patienten selbst durchgeführt werden. Informationen zur Registrierung finden Sie auch auf der Website https://www.aedpregnancyregistry.org/.

Arbeit und Entbindung

Die Auswirkung von ZoneGran auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.

Verwendung in stillenden Müttern

Zonisamid wird in der Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen von ZoneGran sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege eingestellt oder Drogen unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZoneGran bei Kindern unter 16 Jahren wurde nicht festgestellt. Akute Myopie und Sekundärwinkelverschluss Glaukom wurden bei pädiatrischen Patienten berichtet (siehe Warnungen Akute Myopie und Sekundärwinkelverschlussglaukom Unterabschnitt). Cases of oligohidrosis Und hyperpyrexia have been reported (sehen Warnungen Oligohidrose und Hyperthermie bei pädiatrischen Patienten Unterabschnitt). Zonisamide commonly causes metabolic acidosis in pediatric patients (sehen Warnungen Metabolische Azidose Unterabschnitt). Hyperammonemia with encephalopathy has been reported in pediatric patients (sehen Warnungen Hyperammonämie und Enzephalopathie Unterabschnitt). Chronic untreated metabolic acidosis in pediatric patients may cause Nephrolithiasis Und/or nephrocalcinosis osteoporosis Und/or osteomalacia (potentially resulting in rickets) Und may reduce growth rates. A reduction in growth rate may eventually decrease the maximal height achieved. The effect of Zonisamid on growth Und bone-related sequelae has not been systematically investigated.

Geriatrische Verwendung

Pharmakokinetische Einzeldosis -Parameter sind bei älteren und jungen gesunden Freiwilligen ähnlich (siehe Klinische Pharmakologie Spezifische Populationen Unterabschnitt). Clinical studies of Zonisamid did not include sufficient numbers of subjects aged 65 Und over to determine whether they respond differently from younger subjects. Andere reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly Und younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function Und of concomitant disease or other drug therapy.

Überdosierungsinformationen für ZoneGran

Menschliche Erfahrung

Die Erfahrung mit ZoneGran Daily Dosen über 800 mg/Tag ist begrenzt. Während der zonegran klinischen Entwicklung nahmen drei Patienten unbekannte Mengen an ZoneGran als Selbstmordversuche auf und alle drei wurden mit ZNS -Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert. Ein Patient wurde komatose und entwickelte Bradykardie -Hypotonie und Atemdepression; Der Zonisamid-Plasmaspiegel betrug 100,1 & mgr; g/ml 31 Stunden nach der Investition. Der Zonisamid-Plasmabehand sank mit einer Halbwertszeit von 57 Stunden und der Patient wurde fünf Tage später aufmerksam.

Management

Es sind keine spezifischen Gegenmittel für die ZoneGran -Überdosierung verfügbar. Nach einer vermuteten jüngsten Überdosierung sollte er induziert werden oder Magenspuren mit den üblichen Vorsichtsmaßnahmen zum Schutz der Atemwege durchgeführt werden. Eine allgemeine unterstützende Versorgung wird angezeigt, einschließlich der häufigen Überwachung von Vitalfunktionen und einer engen Beobachtung.

Zonisamid hat eine lange Halbwertszeit (siehe Klinische Pharmakologie Abschnitt). Aufgrund der niedrigen Proteinbindung von Zonisamid (40%) kann Nierendialyse wirksam sein. Die Wirksamkeit der Nierendialyse zur Behandlung von Überdosierung wurde nicht offiziell untersucht. Ein Poison Control Center sollte kontaktiert werden, um Informationen zur Verwaltung der ZoneGran -Überdosierung zu erhalten.

Kontraindikationen für ZoneGran

ZoneGran is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to sulfonamides or Zonisamid.

Klinische Pharmakologie for Zonegran

Wirkungsmechanismus

Die genauen Mechanismus, durch die Zonisamid seinen Antiseizure -Effekt ausübt, ist unbekannt. Zonisamid zeigte in mehreren experimentellen Modellen die antikonvulsive Aktivität. Bei Tieren war Zonisamid gegen tonische Erweiterungsanfälle wirksam, die durch maximale Elektroschock induziert wurden, jedoch gegen klonische Anfälle unwirksam, die durch subkutanes Pentylenetrazol induziert wurden. Zonisamid erhöhte den Schwellenwert für verallgemeinerte Anfälle im entzündeten Rattenmodell und verringerte die Dauer kortikaler fokaler Anfälle, die durch elektrische Stimulation des visuellen Kortex bei Katzen induziert wurden. Darüber hinaus unterdrückte Zonisamid sowohl interiktale Spikes als auch die sekundär verallgemeinerten Anfälle, die durch kortikale Anwendung von Wolframsäure bei Ratten oder durch kortikales Einfrieren bei Katzen erzeugt wurden. Die Relevanz dieser Modelle für die menschliche Epilepsie ist unbekannt.

Zonisamid kann diese Effekte durch Wirkung auf Natrium- und Calciumkanäle erzeugen. In-vitro-pharmakologische Studien legen nahe, dass Zonisamid Natriumkanäle blockiert und spannungsgedrängte transiente Innenströme reduziert (T-Typ Ca CA) ² Ströme) stabilisieren folglich neuronale Membranen und unterdrücken die neuronale Hypersynchronisation. In -vitro -Bindungsstudien haben gezeigt, dass Zonisamid in allosterischer Weise an den GABA/Benzodiazepin -Rezeptor -Ionophor -Komplex bindet, der keine Veränderungen des Chloridflusses erzeugt. Andere In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Zonisamid (10–30 μg/ml) die synaptisch gesteuerte elektrische Aktivität unterdrückt, ohne postsynaptische GABA oder Glutamatreaktionen (kultivierte Maus-Rückenmark-Neuronen) oder neuronale oder gliasische Aufnahme von [kultiviert ³ H] -Gaba (Rattenhippocampusscheiben). Somit scheint Zonisamid die synaptische Aktivität von GABA nicht zu potenzieren. In -vivo -Mikrodialysestudien zeigten, dass Zonisamid sowohl dopaminerge als auch serotonerge Neurotransmission ermöglicht.

Zonisamid ist ein carbonischer Anhydrase -Inhibitor. Der Beitrag dieser pharmakologischen Wirkung zu den therapeutischen Wirkungen von Zonisamid ist unbekannt. Als carbonischer Anhydrase -Inhibitor Zonisamid kann jedoch eine metabolische Azidose verursachen (siehe Warnungen Metabolische Azidose subsection ).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer 200–400 mg oralen Zonisamid -Dosis -Peak -Plasmakonzentrationen (Bereich: 2–5 μg/ml) treten in normalen Freiwilligen innerhalb von 2 bis 6 Stunden auf. In Gegenwart von Lebensmitteln wird die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach 4 bis 6 Stunden verzögert, aber die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Zonisamid. Die Zonisamidabsorption ist dosisproportional im Bereich von 200 bis 400 mg. CMAX und AUC erhöhen jedoch möglicherweise bei 800 mg aufgrund der sättigen Bindung von Zonisamid an rote Blutkörperchen überproportional. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, wird der stationäre Zustand innerhalb von 14 Tagen erreicht.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (v/f) von Zonisamid beträgt nach einer oralen Dosis von 400 mg etwa 1,45 l/kg. Die Zonisamid bei Konzentrationen von 1,0–7,0 μg/ml ist ungefähr 40% an menschliche Plasmakroteine ​​gebunden. Zonisamid bindet ausgiebig an Erythrozyten, was zu einer achtfachen höheren Zonisamidkonzentration in roten Blutkörperchen als in Plasma führt. Die Proteinbindung von Zonisamid ist in Gegenwart therapeutischer Konzentrationen von Phenytoin -Phenobarbital oder Carbamazepin nicht betroffen.

Stoffwechsel und Eliminierung

Nach oraler Verabreichung von ¹⁴ C-Zonisamid an gesunde Freiwillige nur Zonisamid wurde in Plasma nachgewiesen. Zonisamid wird hauptsächlich im Urin als Elternmedikament und als Glucuronid eines Metaboliten ausgeschieden. Nach mehreren Dosierung von 62% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin am Tag 10 im Urin 3% gewonnen. Zonisamid erfährt durch N-Acetyltransferasen eine Acetylierung, um N-Acetyl-Zonisamid zu formen, und die Verringerung der offenen Ringmetabolit 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP). Der ausgeschiedenen Dosis wurden 35% als Zonisamid 15% als N-Acetyl-Zonisamid und 50% als Glucuronid von SMAP gewonnen. Die Reduktion von Zonisamid zu SMAP wird durch Cytochrom p450 Isozym 3A4 (CYP3A4) vermittelt. Zonisamid induziert keinen eigenen Stoffwechsel. Die Plasma-Clearance von oralem Zonisamid beträgt ungefähr 0,30 bis 0,35 ml/min/kg bei Patienten, die keine Enzym-induzierenden Antiepilepsie-Medikamente (AEDs) erhalten. Die Clearance von Zonisamid wird bei Patienten gleichzeitig auf Enzym-induzierende AEDs auf 0,5 ml/min/kg erhöht.

Nach einer Einzeldosis-Verabreichung beträgt die Nieren-Clearance von Zonisamid ungefähr 3,5 ml/min. Die Clearance einer oralen Dosis Zonisamid aus roten Blutkörperchen beträgt 2 ml/min. Die Eliminierungs-Halbwertszeit von Zonisamid im Plasma beträgt ungefähr 63 Stunden. Die Eliminierungs Halbwertszeit von Zonisamid in roten Blutkörperchen beträgt ungefähr 105 Stunden.

Spezifische Populationen

Nierenbehinderung

An drei Gruppen von Freiwilligen wurden einzelne 300 -mg -Zonisamiddosen verabreicht. Gruppe 1 war eine gesunde Gruppe mit einer Kreatinin -Clearance im Bereich von 70 bis 152 ml/min. Gruppe 2 und Gruppe 3 hatten Kreatinin -Clearances im Bereich von 14,5 bis 59 ml/min bzw. 10–20 ml/min. Die Clearance der Zonisamid Nieren nahm mit abnehmender Nierenfunktion (NULL,42 2,50 2,23 ml/min) ab. Ausgeprägte Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin -Clearance <20 mL/min) was associated with an increase in Zonisamid AUC of 35% (sehen Dosierung und Verwaltung ).

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde nicht untersucht (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Alter

Die Pharmakokinetik einer 300 -mg -Einzeldosis Zonisamid war in jungen Jahren (Durchschnittsalter 28 Jahre) und älteren Probanden (Durchschnittsalter 69 Jahre) ähnlich.

Geschlecht und Rasse

Informationen über die Auswirkungen von Geschlecht und Rasse auf die Pharmakokinetik von Zonisamid sind nicht verfügbar.

Auswirkungen von ZoneGran auf Cytochrom -P450 -Enzyme

In -vitro -Studien unter Verwendung menschlicher Lebermikrosomen zeigen unbedeutend ( <25%) inhibition of cytochrome P450 isozymes 1A2 2A6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 2B6 or 2C8 at Zonisamid levels approximately two-fold or greater than clinically relevant unbound serum concentrations. Therefore ZoneGran is not expected to affect the pharmacokinetics of other drugs via cytochrome P450-mediated mechanisms.

Potenzial für ZoneGran, andere Medikamente zu beeinflussen

Anti-Epileptika

Bei epileptischen Patienten führte die stationäre Dosierung mit ZoneGran zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wirkungen auf Carbamazepin -Lamotrigin -Phenytoin oder Natriumvalproat.

Orale Kontrazeptiva

Bei gesunden Probanden beeinflusste die Dosierung der Steady -State mit ZoneGran die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem kombinierten oralen Verhütungsmittel nicht.

CYP2D6 -Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung der multiplen Dosierung von Zonisamid bis zu 400 mg/Tag mit einzelnen 50-mg-Dosen von Depramin beeinflusste die pharmakokinetischen Parameter von Desipramin-A-Sondenmedikamenten für die CYP2D6-Aktivität nicht signifikant.

P-gp-Substrat

Eine In-vitro-Studie zeigte, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-GP (MDR1) mit einem IC ist ₅₀ von 267 μmol/l. Es gibt ein theoretisches Potenzial für Zonisamid, die Pharmakokinetik von Arzneimitteln zu beeinflussen, die P-GP-Substrate sind.

Vorsicht wird beim Starten oder Stoppen von ZoneGran oder der Änderung der ZoneGran-Dosis bei Patienten empfohlen, die auch Medikamente erhalten, bei denen es sich um P-GP-Substrate handelt (z. B. Digoxin-Quinidin)

Potential für medizinische Produkte zur Beeinflussung von ZoneGran

Begleitende Medikamente, die CYP3A4- oder N-Acetyltransferasen induzieren oder hemmen können oder hemmen können, können die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen. Es wird nicht erwartet, dass Medikamente, die die Glucuronid -Konjugation hemmen oder induzieren, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen.

Das Fehlen einer klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Zonisamid und Lamotrigin weist auf ein geringes Potential für Zonisamid hin, mit Substanzen zu interagieren, die durch UDP-GT metabolisiert werden.

CYP3A4 -Induktion

Medikamente, die Leberenzyme induzieren, erhöhen den Metabolismus und die Clearance von Zonisamid und verringern die Halbwertszeit. Die Halbwertszeit von Zonisamid nach einer 400-mg-Dosis bei Patienten gleichzeitig auf Enzym-induzierenden AEDs wie Phenytoin-Carbamazepin oder Phenobarbital lag zwischen 27 und 38 Stunden; Die Halbwertszeit von Zonisamid bei Patienten gleichzeitig auf dem Nicht-Enzym, das AED Valproat induziert, betrug 46 Stunden.

Es ist unwahrscheinlich, dass diese Effekte klinisch von Bedeutung sind, wenn ZoneGran zur bestehenden Therapie zugesetzt wird. Es können jedoch Änderungen der Zonisamidkonzentrationen auftreten, wenn ein gleichzeitiges CYP3A4-Induktieren von Anti-Epileptikern oder anderen Arzneimitteln zurückgezogen werden oder eine Anpassung der ZoneGran-Dosis erforderlich sein kann. Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (z. B. Rifampicin) erforderlich ist, sollte der Patient genau überwacht werden und die Dosis von ZoneGran und anderen Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrat sind, möglicherweise angepasst werden müssen.

CYP3A4 -Hemmung

Die stationäre Dosierung von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder Cimetidin (1200 mg/Tag) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Dosis von Zonisamid, die gesunden Probanden gegeben wurden. Daher ist eine Modifikation der ZoneGran -Dosierung nicht erforderlich, wenn sie mit bekannten CYP3A4 -Inhibitoren zusammengefasst sind.

Wechselwirkungen von Zonisamid mit anderen carbonischen Anhydrase -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von ZoneGran, einem carbonischen Anhydrase -Inhibitor mit einem anderen Carboanhydrase -Inhibitor (z. B. Topiramat -Acetazolamid oder Dichlorphenamid) kann die Schwere der metabolischen Azidose erhöhen und auch das Risiko einer Nierensteinbildung erhöhen. Wenn ZoneGran gleichzeitig mit einem anderen carbonischen Anhydrase -Inhibitor verabreicht wird, sollte der Patient auf das Aussehen oder die Verschlechterung der metabolischen Azidose überwacht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln subsection ).

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von ZoneGran als zusätzliche Therapie (zu anderen Antiepilepsie-Medikamenten zugesetzt) ​​wurde in drei multizentrischen placebokontrollierten doppelblinden klinischen Studien (zwei inländische Europäer) bei 499 Patienten mit brülligem teilweistem Anfall mit oder ohne sekundäre Generalisierung festgelegt. Jeder Patient hatte eine Anamnese von mindestens vier teilweisen Anfällen pro Monat, obwohl er ein oder zwei Antiepilepsie -Medikamente in therapeutischen Konzentrationen erhielt. Die 499 Patienten (209 Frauen 290 Männer) waren im Alter von 13 bis 68 Jahren mit einem Durchschnittsalter von etwa 35 Jahren. In den beiden US -Studien waren über 80% der Patienten kaukasisch; 100% der Patienten in der europäischen Studie waren kaukasisch. ZoneGran oder Placebo wurde der vorhandenen Therapie hinzugefügt. Das primäre Maß für die Wirksamkeit war die mediane prozentuale Reduzierung der Basislinie bei teilweise Anfallsfrequenz. Die sekundäre Maßnahme war der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung von 50% oder mehr von der Beschlagnahme von Basislinien (Respondern) erreichten. Die nachstehend beschriebenen Ergebnisse sind für alle teilweisen Anfälle in der Absicht zu tun.

In der ersten Studie (n = 203) hatten alle Patienten einen 1-monatigen Basis-Beobachtungszeitraum von Placebo oder ZoneGran in einem von zwei Dosis-Eskalations-Regimen; entweder 1) 100 mg/Tag für fünf Wochen 200 mg/Tag für eine Woche 300 mg/Tag für eine Woche und dann 400 mg/Tag für fünf Wochen; oder 2) 100 mg/Tag für eine Woche, gefolgt von 200 mg/Tag für fünf Wochen, dann 300 mg/Tag für eine Woche, dann 400 mg/Tag für fünf Wochen. Dieses Design ermöglichte einen Vergleich von 100 mg mit Placebo über die Wochen 1 bis 5 und einen Vergleich von 200 mg mit Placebo über die Wochen 2 bis 6; Der Hauptvergleich betrug 400 mg (beide Eskalationsgruppen zusammen) gegenüber Placebo über die Wochen 8 bis 12. Die gesamte tägliche Dosis wurde zweimal täglich verabreicht. Statistisch signifikante Behandlungsunterschiede für Zonengran wurden für Dosen von 100 200 und 400 mg/Tag beobachtet.

Wofür nehmen Sie Penicillin?

In der zweiten (n = 152) und dritten (n = 138) Studien hatten Patienten einen 2–3 -monatigen Grundlinie für drei Monate nach dem Zufallsprinzip für Placebo oder ZoneGran. ZoneGran wurde in der ersten Woche 200 mg/Tag in der zweiten Woche von 100 mg/Tag für zwei Wochen eingeführt, wobei die Dosis (ZoneGran oder Placebo) nach Bedarf an eine maximale Dosis von 20 mg/kg/Tag oder ein maximales Plasma -Wert von 40 μg/ml angepasst werden konnte. In der zweiten Studie wurde die gesamte tägliche Dosis so zweimal täglich verabreicht; In der dritten Studie wurde es als einzelne tägliche Dosis gegeben. Die durchschnittlichen endgültigen Wartungsdosen in den Studien betrugen in der zweiten bzw. dritten Studie 530 und 430 mg/Tag. Beide Studien zeigten statistisch signifikante Unterschiede, die ZoneGran für Dosen von 400–600 mg/Tag bevorzugen, und es gab keinen offensichtlichen Unterschied zwischen einmal täglich und zweimal täglich (in verschiedenen Studien). Die Analyse der Daten (erste 4 Wochen) während der Titration zeigte statistisch signifikante Unterschiede, die ZoneGran bei Dosen zwischen 100 und 400 mg/Tag begünstigten. Der Hauptvergleich in beiden Studien war für jede Dosis in den Wochen 5 bis 12.

Tabelle 1. Durchschnittlich % Verringerung aller teilweisen Anfälle und % Responder bei der primären Wirksamkeit
Analysen: Analyse der Absicht

Tabelle 2. Durchschnittlich % Verringerung aller Teilanfälle und % Responder für Dosisanalysen in Studie 1:
Absichtsanalyse

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten (X-Achse), deren prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der gesamten partiellen Anfallsrate mindestens so groß war wie die auf der Y-Achse in den zweiten und dritten placebokontrollierten Studien. Ein positiver Wert für die y-Achse zeigt eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert an (d. H. Eine Abnahme der Anfallsrate), während ein negativer Wert eine Verschlechterung der Ausgangswert (d. H. Eine Erhöhung der Anfallsrate) angibt. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksame Behandlung nach links von der Kurve für Placebo verschoben. Der Anteil der Patienten, die eine bestimmte Verringerung der Anfallsrate erzielen, war für die ZoneGran -Gruppen im Vergleich zu den Placebo -Gruppen durchweg höher. Beispielsweise zeigt Abbildung 1, dass ungefähr 27% der mit ZoneGran behandelten Patienten eine Reduktion um 75% oder mehr auftraten, verglichen mit ungefähr 12% in den Placebo -Gruppen.

Abbildung 1 Anteil der Patienten, die in Studien 2 und 3 unterschiedliche Anfallsverringerung der ZoneGran- und Placebogruppen erreichen

Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit auf der Grundlage des Altersgeschlechts oder der Rasse gemessen, die durch eine Änderung der Anfallsfrequenz gegenüber dem Ausgangswert gemessen wurden.

Patienteninformationen für ZoneGran

ZoneGran ^®
(Zo-Gran)
(Zonisamid) Kapseln

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über ZoneGran wissen sollte?

ZoneGran may cause serious side effects including:

1. Schwerwiegender Hautausschlag, der zum Tod führen kann.
2. Schwerwiegende allergische Reaktionen, die verschiedene Körperteile beeinflussen können.
3. Weniger Schwitzen und Zunahme Ihrer Körpertemperatur (Fieber).
4. Ernsthafte Augenprobleme
5. Selbstmordgedanken oder Handlungen bei einigen Menschen.
6. Erhöhter Säurespiegel in Ihrem Blut (metabolische Azidose).
7. Probleme mit Ihrer Konzentration Aufmerksamkeitsempfung Denkweise Sprache oder Sprache.
8. Blutkörperchenveränderungen wie reduzierte Zahlen zur roten und weißen Blutkörperchen.

Diese schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend beschrieben.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie:

Diese Augenprobleme können zu dauerhaftem Sehverlust führen, wenn sie nicht behandelt werden.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie neue Augensymptome haben, einschließlich Augenschmerzen oder Rötungen oder neuen Problemen mit Ihrem Sehvermögen.

Rufen Sie sofort einen Gesundheitsdienstleister an, wenn Sie eines dieser Symptome haben, insbesondere wenn sie neu sind, oder Sie besorgen Sie:

Wie kann ich nach frühen Symptomen von Selbstmordgedanken und Handlungen achten?

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister zwischen den Besuchen nach Bedarf an, insbesondere wenn Sie sich Sorgen um Symptome machen.

Stoppen Sie ZoneGran nicht, ohne zuerst mit einem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Das Stoppen von ZoneGran kann plötzlich schwerwiegende Probleme verursachen. Ein Anfallsmedizin zu stoppen plötzlich bei einem Patienten mit Epilepsie kann Anfälle verursachen, die nicht aufhören (Status epilepticus).

Manchmal werden Menschen mit metabolischer Azidose:

Ihr Gesundheitsdienstleister sollte eine Blutuntersuchung durchführen, um den Säurespiegel in Ihrem Blut vor und während Ihrer Behandlung mit ZoneGran zu messen.

1. ZoneGran may cause a serious skin Ausschlag that can cause death. These serious skin reactions are more likely to happen when you begin taking ZoneGran within the first 4 months of treatment but may occur at later times.
2. ZoneGran can cause other types of allergic reactions or serious problems that may affect different parts of the body such as your liver kidneys heart or blood cells. You may or may not have a Ausschlag with these types of reactions. These reactions can be very serious Und can cause death. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie:
   • Fieber
   • Schwere Muskelschmerzen
   • Ausschlag
   • Geschwollene Lymphdrüsen
   • Schwellung Ihres Gesichts
   • ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen
   • Schwäche Müdigkeit
   • vergilbt Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen
3. ZoneGran may cause you to sweat less Und to increase your body temperature (Fieber). You may need to be hospitalized for this. You should watch for decreased sweating Und Fieber especially when it is hot Und especially in children taking ZoneGran.
   • Hochfieber wiederkehrendes Fieber oder lang anhaltendes Fieber
   • Weniger Schweiß als normal
4. ZoneGran may cause eye problems. Ernsthafte Augenprobleme include:
   • Plötzliche Abnahme des Sehvermögens mit oder ohne Augenschmerzen und Rötung
   • Eine Flüssigkeitsblockade im Auge, was einen erhöhten Druck im Auge verursacht (Sekundärwinkelverschlussglaukom)
5. Wie andere Antiepileptika können ZoneGran bei einer sehr geringen Anzahl von Menschen um 1 zu 500 Selbstmordgedanken oder Handlungen verursachen.
   • Gedanken über Selbstmord oder Sterben
   • Versuch, Selbstmord zu begehen
   • Neue oder schlechtere Depression
   • Neue oder schlechtere Angst
   • aufgeregt oder unruhig fühlen
   • Panikattacken
   • Probleme beim Schlafen (insomnia)
   • Neue oder schlechtere Reizbarkeit
   • aggressiv handeln, wütend oder gewalttätig zu sein
   • auf gefährliche Impulse wirken
   • Eine extreme Zunahme von Aktivität und Reden (Manie)
   • Andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen in Verhalten oder Stimmung
   • Selbstmordgedanken oder Handlungen können durch andere Dinge als Medikamente verursacht werden. Wenn Sie Selbstmordgedanken oder Handlungen haben, kann Ihr Gesundheitsdienstleister nach anderen Ursachen überprüfen.
   • Achten Sie auf Änderungen, insbesondere plötzliche Veränderungen im Stimmungsverhalten Gedanken oder Gefühle.
   • Führen Sie alle Follow-up-Besuche bei Ihrem Gesundheitsdienstleister wie geplant.
6. ZoneGran can increase the level of acid in your blood (metabolic acidosis). If left untreated metabolic acidosis can cause brittle or soft bones (osteoporosis osteomalacia osteopenia) kidney stones Und can slow the rate of growth in children. Metabolic acidosis can happen with or without symptoms.
   • fühle mich müde
   • sich nicht hungrig fühlen (Appetitverlust)
   • Fühle Veränderungen im Herzschlag
   • haben Probleme klar zu denken
7. ZoneGran may cause problems with your concentration attention memory thinking speech or language.
8. ZoneGran can cause blood cell changes such as reduced red Und white blood cell counts. Call your healthcare provider if you develop Fieber Halsschmerzen sores in your mouth or unusual bruising.

ZoneGran can have other serious side effects. For more information ask your healthcare provider or pharmacist. Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you. Be sure to read the section titled Was sind die möglichen Nebenwirkungen von ZoneGran?

Was ist ZoneGran?

ZoneGran is a prescription medicine that is used with other medicines to treat partial seizures in adults.

Es ist nicht bekannt, ob ZoneGran bei Kindern unter 16 Jahren sicher oder wirksam ist.

Nehmen Sie nicht ZoneGran:

Nehmen Sie nicht ZoneGran ein, wenn Sie allergisch gegen Arzneimittel sind, die Sulfa enthalten.

Bevor Sie ZoneGran nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• Depression Stimmungsprobleme oder Selbstmordgedanken oder Verhalten hatten oder hatte
• Nierenprobleme haben
• Leberprobleme haben
• Hab eine metabolische Azidose (zu viel Säure im Blut)
• haben schwache spröde Knochen oder weiche Knochen (Osteomalacia -Osteopenie oder Osteoporose)
• ein Wachstumsproblem haben
• sind auf einer Diät mit hohem Fett, die als ketogene Diät bezeichnet werden
• Durchfall haben
• haben hohe Ammoniakspiegel im Blut

Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie:

• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. ZoneGran kann Ihrem ungeborenen Baby schaden. Frauen, die schwanger werden können, sollten eine wirksame Geburtenkontrolle verwenden. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie während der Einnahme von ZoneGran schwanger werden. Sie und Ihr Gesundheitsdienstleister sollten entscheiden, ob Sie ZoneGran während Ihrer Schwangerschaft einnehmen sollten. Wenn Sie schwanger werden, während Sie ZoneGran nehmen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über die Registrierung mit dem nordamerikanischen Antiepileptika -Arzneimittel -Schwangerschaftsregister. Sie können sich in dieser Registrierung unter 1-888-233-2334 anmelden. Der Zweck dieses Registers ist es, Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft zu sammeln.
• stillen oder planen zu stillen. ZoneGran kann in Ihre Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob ZoneGran in Ihrer Muttermilch Ihrem Baby schaden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie Ihr Baby am besten füttern können, wenn Sie ZoneGran einnehmen.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister von allen Medikamenten mit, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine oder Kräuterpräparate.

Wie soll ich ZoneGran einnehmen?

• Nehmen Sie ZoneGran genau wie vorgeschrieben. Ihr Gesundheitswesen kann Ihre Dosis ändern. Ihr Gesundheitsdienstleister wird Ihnen sagen, wie viel ZoneGran Sie nehmen sollen.
• Nehmen Sie ZoneGran mit oder ohne Nahrung.
• Schlucken Sie die Kapseln ganz.
• Wenn Sie zu viel ZoneGran nehmen, rufen Sie Ihr örtliches Giftkontrollzentrum an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme.
• Hören Sie nicht auf, ZoneGran zu nehmen, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Das Stoppen von ZoneGran kann plötzlich schwerwiegende Probleme verursachen, einschließlich Anfälle, die nicht aufhören (Status epilepticus).

Was soll ich vermeiden, während ich ZoneGran einnehme?

• Trinken Sie keinen Alkohol oder nehmen Sie andere Drogen, die Sie schläfrig oder schwindelig machen, während Sie ZoneGran nehmen, bis Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister sprechen. ZoneGran mit Alkohol oder Drogen, die Schläfrigkeit oder Schwindel verursachen, kann Ihre Schläfrigkeit oder Schwindel verschlechtern.
• Fahren Sie nicht mit schweren Maschinen oder führen Sie andere gefährliche Aktivitäten aus, bis Sie wissen, wie sich ZoneGran auf Sie auswirkt. ZoneGran kann Ihr Denken und die motorischen Fähigkeiten verlangsamen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von ZoneGran?

ZoneGran can cause serious side effects. See 'Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über ZoneGran wissen sollte?'

Andere serious side effects include:

• Nierensteine: Rückenschmerzen Magenschmerzen oder Blut in Ihrem Urin können bedeuten, dass Sie Nierensteine ​​haben. Trinken Sie viele Flüssigkeiten, während Sie ZoneGran nehmen, um Ihre Chance auf Nierensteine ​​zu senken.
• Probleme mit Stimmung oder Denken (Neue oder schlechtere Depression; plötzliche Veränderungen des Stimmungsverhaltens oder des Kontaktverlusts mit der Realität, manchmal mit dem Hören von Stimmen oder dem Sehen von Dingen, die nicht wirklich da sind; sich schläfrig oder müde fühlen; Probleme beim Konzentrieren; Sprach- und Sprachprobleme). Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.
• Hoch Blut Ammoniakspiegel. Ein hohes Ammoniak im Blut kann Ihre mentalen Aktivitäten beeinträchtigen. Ihre Wachsamkeit verlangsamt Sie müde oder verursachen Erbrechen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von ZoneGran sind:

• Schläfrigkeit
• Appetitverlust
• Schwindel
• Probleme mit Konzentration oder Gedächtnis
• Probleme mit dem Gehen und Koordination
• Agitation oder Reizbarkeit

Nebenwirkungen können jederzeit auftreten, aber in den ersten Wochen nach dem Start von ZoneGran eher auftreten.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von ZoneGran. Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich ZoneGran speichern?

• Store ZoneGran zwischen 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F)
• Halten Sie ZoneGran trocken und vom Licht weg

Halten Sie ZoneGran und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemein Information about the safe Und effective use of ZoneGran

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Medikamentenhandbuch aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie nicht ZoneGran für eine Bedingung, für die sie nicht vorgeschrieben wurde. Geben Sie andere Personen nicht ZoneGran, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über ZoneGran bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben sind.

Was sind die Zutaten in ZoneGran?

Wirkstoff: Zonisamid

Inaktive Zutaten in ZoneGran 25 mg Kapseln: mikrokristallines Cellulose hydriertes Pflanzenöl Natriumlaurylsulfatgelatine und Titandioxid

Inaktive Zutaten in ZoneGran 100 mg Kapseln: mikrokristallines Cellulose hydriertes Pflanzenöl Natriumlaurylsulfatgelatine und Titandioxid FD

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.