Avycaz

Beschreibung für Avycaz

Avycaz ist ein antibakterielles Kombinationsprodukt, das aus dem semisynthetischen Cephalosporin Ceftazidime Pentahydrat und dem Beta-Lactamase-Inhibitor Avibactam-Natrium zur intravenösen Verabreichung besteht.

Ceftazidime

Ceftazidime is a semisynthetic beta-lactam antibakteriell drug. It is the pentahydrate of (6 R 7 R Z ) -7- (2- (2 Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyPropan-2-Ausloxyimino) -Acetamido -8-oxo-3- (pyridinium-1-ylmethyl) -5-thia-1aza-bicyclo [4.2.0] OCT-2-en-2-carboxylate. Sein Molekulargewicht beträgt 636,6. Die empirische Formel ist c ₂₂ H ₃₂ N ₆ O ₁₂ S ₂ .

Abbildung 1. Chemische Struktur von Ceftazidime Pentahydrat

Avibacta

Avibacta sodium chemical name is sodium [(2S5R)-2-carbamoyl-7-oxo-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate. Its molecular weight is 287.23. The empirical formula is C ₇ H ₁₀ N ₃ O ₆ In diesen.

Abbildung 2. Chemische Struktur von Avibactam -Natrium

Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime und Avibactam) zur Injektion ist ein weißes bis gelbes steriles Pulver für die Konstitution, die aus Ceftazidime -Pentahydrat und Avibactam -Natrium -Natrium -Natrium in Glasfläschchen besteht. Die Formulierung enthält auch Natriumcarbonat.

Jede Avycaz 2,5 Gramm Ein-Dosis-Fläschchen enthält 2 Gramm Ceftazidime (äquivalent zu 2,635 Gramm Sterile Ceftazidime Pentahydrat/Natriumcarbonat) und Avibactam 0,5 Gramm (gleichwertig zu 0,551 Gramm sterilem Avibactam-Natrium). Der Natriumcarbonatgehalt der Mischung beträgt 239,6 mg/Fläschchen. Der Gesamtnatriumgehalt der Mischung beträgt ungefähr 146 mg (NULL,4 meq)/Fläschchen.

Verwendung für Avycaz

Komplizierte intraabdominale Infektionen (CIAI)

Avycaz (Ceftazidime und Avibactam) in Kombination mit Metronidazol ist für die Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen (CIAI) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mindestens 31 Wochen Gestationsalter) durch die folgenden anfälligen gramnegativen Mikroorganismen: Escherichia coli Klebsiella pneumoniae proteus mirabilis Enterobacter cloacae klebsiella oxytoca citrobacter frrutiiii komplex und Pseudomonas aeruginosa.

Komplizierte Harnwegsinfektionen (Cuti) einschließlich Pyelonephritis

Avycaz (Ceftazidime und Avibactam) ist für die Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen (Cuti) angezeigt, einschließlich Pyelonephritis bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mindestens 31 Wochen Schwangerschaftsalter), die durch die folgenden anfälligen gramnegativen Mikroorganismen verursacht wurden: Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae citrobacter fruundii Komplex Proteus Mirabilis und Pseudomonas aeruginosa .

Bakterielle Lungenentzündung und Beatmungs-assoziierte bakterielle Pneumonie (HABP/VABP)

Avycaz (Ceftazidime und Avibactam) ist für die Behandlung von im Krankenhaus erworbenen bakteriellen Pneumonie und Beatmungs-assoziierten bakteriellen Pneumonie (HABP/VABP) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mindestens 31 Wochen Schwangeralter), die durch das folgende an Suspendibilität verursachte gramnegative mikroorgative mikroorgative mikroorgative mikroorgative mikroorgative mikroorgative mikroorgative Mikroriser: Klebsiella pneumoniae Enterobacter Kanaliser Escherichia coli serratia marcescens proteus mirabilis pseudomonas aeruginosa Und Haemophilus Influenzae.

Verwendung

Um die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Avycaz und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Avycaz nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, die nachgewiesen oder stark vermutet werden, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Kultur- und Anfälligkeitsfunktionen verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Modifizierung der antibakteriellen Therapie in Betracht gezogen werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Dosierung für Avycaz

Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten

Die empfohlene Dosierung von Avycaz beträgt 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm), die alle 8 Stunden durch intravenöse (iv) Infusion über 2 Stunden bei Patienten ab 18 Jahren mit CRCL mit CRCL mehr als 50 ml/min verabreicht werden. Zur Behandlung von CIAI -Metronidazol sollte gleichzeitig verabreicht werden. Die Richtlinien für die Dosierung von Avycaz bei Patienten mit Kreatinin -Clearance (CRCL) von mehr als 50 ml/min sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Dosierung von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) durch Indikation bei erwachsenen Patienten (18 Jahre und älter)

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten

Die empfohlene Dosierung von Avycaz bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) von mehr als 50 ml/min/1,73 m ² Und in pediatric patients less than 2 years of age without renal impairment is described in Table 2. Avycaz is administered every 8 hours by intravenous infusion over 2 hours. For treatment of cIAI metronidazole should be given concurrently.

Tabelle 2. Dosierung von Avycaz (Ceftazidime und Avibactam) bei pädiatrischen Patienten

Dosierung Adjustments In Adult And Pädiatrische Patienten (Aged 2 Years And Older) With Nierenbehinderung

Die empfohlene Avycaz -Dosierung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad ist in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt. Bei Patienten mit sich ändernder Nierenfunktionsmonitor -CRCL bei Erwachsenen oder EGFR bei pädiatrischen Patienten mindestens täglich und die Dosierung von Avycaz entsprechend anpassen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ]. There is insufficient information to recommend a dosing regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Erwachsene Patienten

Tabelle 3. Dosierung von Avycaz bei erwachsenen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Pädiatrische Patienten

Tabelle 4. Dosierung von Avycaz bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Nierenbeeinträchtigung ^a

Vorbereitung der Avycaz -Lösung für die Verabreichung

Avycaz wird als trockenes Pulver geliefert, das vor der intravenösen Infusion konstituiert und anschließend unter Verwendung der aseptischen Technik verdünnt werden muss.

Tabelle 5. Herstellung von Avycaz -Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten (wiegt 40 kg oder mehr)

1. Das Pulver in der Avycaz -Fläschchen mit 10 ml einer der folgenden Lösungen darstellen:
   • Steriles Wasser zur Injektion USP
   • 0,9% der Natriumchlorid -Injektion USP (normale Kochsalzlösung)
   • 5% der Dextrose -Injektion USP
   • Alle Kombinationen der Dextrose -Injektion und Natriumchlorid -Injektion USP mit bis zu 2,5% Dextrose USP und 0,45% Natriumchlorid USP oder
   • Laktierter Ringer -Injektion USP
2. Mischen Sie vorsichtig und stellen Sie sicher, dass der Inhalt vollständig aufgelöst wird. Die konstituierte Avycaz -Lösung wird eine ungefähre Ceftazidime -Konzentration von 167 mg/ml und eine ungefähre Avibactam -Konzentration von 42 mg/ml haben. Das endgültige Volumen beträgt ungefähr 12 ml. Die konstituierte Lösung dient nicht für die direkte Injektion. Die konstituierte Lösung muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden.
3. Bereiten Sie die erforderliche Dosis für die intravenöse Infusion vor, indem Sie das aus Tabelle 5 festgelegte entsprechende Volumen aus dem konstituierten Fläschchen zurückziehen. Zur Erstellung von Dosen für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg folgen Sie dem obigen Verfassungsunterricht, um eine Lösung mit einer endgültigen Avycaz -Konzentration von ungefähr 209 mg/ml (Ceftazidime -Konzentration von 167 mg/ml und einer Avibactam -Konzentration von 42 mg/ml) zu ergeben. Verwenden Sie diese Konzentrationen, um das Volumen von Avycaz zu berechnen, das zur Herstellung der vorgeschriebenen Dosis erforderlich ist.
4. Bevor die Infusion verdünnt, das zurückgezogene Volumen der konstituierten Avycaz -Lösung weiter mit dem gleichen Verdünnungsmittel für die Konstitution des Pulvers (außer sterilen Wasser zur Injektion), um eine Ceftazidime -Konzentration von 8 bis 40 mg/ml und eine Avibaktamkonzentration von 2 bis 10 mg/ml in einer Infusionstasche zu erreichen. Wenn steriles Wasser zur Injektion für die Verfassung verwendet wurde, verwenden Sie eine der anderen geeigneten Verfassungsverdünnungen für die Verdünnung.
5. Mischen Sie vorsichtig und stellen Sie sicher, dass der Inhalt vollständig aufgelöst wird. Überprüfen Sie visuell die verdünnte Avycaz -Lösung (zur Verabreichung) auf Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung (die Farbe der Avycaz -Infusionslösung für Verabreichung reicht von klar bis hellgelb).
6. Verwenden Sie die verdünnte Avycaz -Lösung in den Infusionstaschen innerhalb von 12 Stunden, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert werden.
7. Die verdünnte Avycaz -Lösung in den Infusionstaschen kann bis zu 24 Stunden nach Verdünnung unter Kühlung bei 2 bis 8 ° C (36 bis 46 ° F) gelagert und innerhalb von 12 Stunden nach der anschließenden Lagerung bei Raumtemperatur verwendet werden.

Drogenkompatibilität

Die Avycaz-Lösung für die Verabreichung im Bereich verdünnte Konzentrationen von 8 mg/ml und Avibactam 2 mg/ml bis ceftazidime 40 mg/ml und Avibactam 10 mg/ml ist mit dem häufig verwendeten intravenösen Infusionsflüssigkeiten in Infusionstaschen kompatibel (infusionsbüsen (einschließlich Baxter®-Mini-Bag »), wie es in Infusionsbags (einschließlich Baxter® Mini-Bag ™) wie

• 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP
• 5% Dextrose Injection USP
• Alle Kombinationen der Dextrose -Injektion und Natriumchlorid -Injektion USP mit bis zu 2,5% Dextrose -USP und 0,45% Natriumchlorid USP enthalten
• Laktierter Ringer -Injektion USP und
• Baxter® Mini-Bag Plus ™ mit 0,9% Natriumchloridinjektion oder 5% Dextrose-Injektion

Intravenöse Linienkompatibilität

Die simulierte Kompatibilität von Avycaz mit anderen Arzneimitteln in einem Volumenverhältnis von 1: 1 bei Raumtemperatur wurde durch visuelle Inspektion und Messung von Trübungs- und Partikelverhältnis bei 0 1 und 4 Stunden nach dem Mischen bewertet. Ceftazidime und Avibactam wurden in Konzentrationen von 20 mg/ml bzw. 5 mg/ml getestet, was durch Verdünnung der konstituierten Avycaz -Lösung in einem intravenösen Infusionstasche von 100 ml erhalten werden kann. Die höchste empfohlene Konzentration (40 mg/ml Ceftazidime und 10 mg/ml Avibactam) wurde in dieser Studie nicht getestet und sollte während der gleichzeitigen Verabreichung von Avycaz mit anderen Arzneimitteln durch die gleiche intravenöse Linie nicht verwendet werden. Kompatible Arzneimittel mit der entsprechenden kompatiblen Verdünnung (d. H. 0,9 % Natriumchlorid -Injektion 5 % Dextrose -Injektion oder Laktierer -Ringer -Injektion) sind in den Tabellen 6 7 8 und 9 unten aufgeführt. Alle in den folgenden Tabellen nicht aufgeführten Medikamenten sollten nicht mit Avycaz über dieselbe intravenöse Linie (oder Kanüle) zusammengefasst werden.

Tabelle 6. Kompatible Medikamente zur Verwendung mit 0,9% Natriumchlorid 5% Dextrose oder Laktierer -Ringer -Injektion als Verdünnungsmittel

Tabelle 7. Kompatible Medikamente zur Verwendung mit 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose -Injektion als Verdünnungsmittel

Tabelle 8. Kompatible Medikamente zur Verwendung mit 5% Dextrose oder Laktierer -Ringer -Injektion als Verdünnungsmittel

Tabelle 9. kompatible Medikamente zur Verwendung nur mit einem kompatiblen Verdünnungsmittel

Lagerung konstituierter Lösungen

Bei Verfassung mit angemessener Verdünnung kann die konstituierte Avycaz -Lösung nicht länger als 30 Minuten vor der Übertragung und Verdünnung in einem geeigneten Infusionsbeutel gehalten werden.

Nach der Verdünnung der konstituierten Lösungen mit den entsprechenden Verdünnungsmittel -Avycaz -Lösungen in den Infusionstaschen sind 12 Stunden lang stabil, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert werden.

Nach Verdünnung der konstituierten Lösungen mit den entsprechenden Verdünnungsmittel -Avycaz -Lösungen in den Infusionstaschen kann auch bis zu 24 Stunden bei 2 bis 8 ° C (36 bis 46 ° F) gekühlt werden; und sollte dann innerhalb von 12 Stunden nach der anschließenden Lagerung bei Raumtemperatur verwendet werden.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime und Avibactam) zur Injektion wird als weißes bis gelbes steriles Pulver für die Konstitution in einem sterilen, klaren Glasfläschchen mit einem Dosis geliefert, das 2 Gramm 2 Gramm (gleichwertig zu 2,635 Gramm Ceftazidime Pentahydrat/Natriumcarbonatpulver) und Avibactam-Grams-Grams (NULL,55-Grams) (äquival) (äquival) (Equivalent bis 0,55 Grams).

Lagerung und Handhabung

Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime und Avibactam) zur Injektion wird in ein dosierter klarer Glasfläschchen geliefert, der: Ceftazidime 2 Gramm (äquivalent zu 2,635 Gramm Ceftazidime Pentahydrat/Natriumcarbonat) und Avibactam 0,5 Gramm (NULL,551 Gramm Avibactam-Sodium) geliefert. Fläschchen werden als individueller Fläschchen geliefert ( NDC NDC

Avycaz Fläschchen sollten bei 25 ° C (77 ° F) gelagert werden; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur]. Vor Licht schützen. Im Karton bis zum Gebrauch speichern.

Speicherbedingungen für konstituierte und verdünnte Lösungen von Avycaz zur Injektion werden in einem anderen Abschnitt der Kennzeichnung beschrieben [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hergestellt von: ACS Dobfar Spa über Alessandro Fleming 2 Verona 37135 Italien. Februar 2025

Nebenwirkungen for Avycaz

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden im Abschnitt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ausführlicher erörtert:

• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Clostridioides difficile -Anterendurchfall [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Reaktionen des Zentralnervensystems [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien Erfahrung In Erwachsene Patienten

Avycaz was evaluated in six active-controlled clinical trials in patients with cIAI cUTI including pyelonephritis or HABP/VABP. These trials included two Phase 2 trials one in cIAI Und one in cUTI as well as four Phase 3 trials one in cIAI one in cUTI (Trial 1) one in cIAI or cUTI due to ceftazidime non-susceptible pathogens (Trial 2) Und one in HABP/VABP. Daten from Versuchsurlaub 1 served as the primary dataset for Avycaz safety findings in cUTI as there was a single comparator. Versuchsurlaub 2 had an open-label design as well as multiple comparator regimens which prevented pooling but provided supportive information. The six clinical trials included a total of 1809 adult patients treated with Avycaz Und 1809 patients treated with comparators.

Komplizierte intraabdominale Infektionen

Die CIAI -Studie in Phase 3 umfasste 529 erwachsene Patienten, die mit Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) behandelt wurden, die alle 8 Stunden intravenös über 120 Minuten sowie 0,5 Gramm Metronidazol intravenös über 60 Minuten und 529 mit Meropen behandelten Patienten intravenös verabreicht wurden. Das durchschnittliche Alter der mit Avycaz behandelten Patienten betrug 50 Jahre (Bereich 18 bis 90 Jahre) und 22,5% der Patienten waren 65 Jahre oder älter. Die Patienten waren überwiegend männlich (62%) und kaukasisch (NULL,6%).

Behandlungsabbruch aufgrund einer nachteiligen Reaktion trat bei 2,6% (14/529) von Patienten auf, die Avycaz plus Metronidazol und 1,3% (7/529) von Patienten, die Meropenem erhielten, erhielten.

Nebenwirkungen von 5% oder höher bei Patienten, die Avycaz plus Metronidazol erhielten, waren Durchfall Übelkeit und Erbrechen.

Tabelle 11 listet unerwünschte Reaktionen auf, die bei 1% oder mehr von Patienten auftreten, die Avycaz plus Metronidazol und in der klinischen CIAI -Studie von Phase 3 CIAI erhält.

Tabelle 11. Inzidenz ausgewählter unerwünschter Reaktionen, die bei 1% oder mehr erwachsener Patienten (18 Jahre und älter) in der Phase -3 -CIAI -Studie Avycaz auftreten

Erhöhte Sterblichkeit

In der Phase 3 -CIAI -Studie trat der Tod bei 2,5% (13/529) von Patienten auf, die Avycaz plus Metronidazol und bei 1,5% (8/529) von Patienten, die Meropenem erhielten, erhielten. Unter einer Untergruppe von Patienten mit CRCL -Basis -CRCL 30 bis weniger als 50 ml/min trat bei 19,5% (8/41) von Patienten, die Avycaz plus Metronidazol erhielten, und bei 7,0% (3/43) von Patienten, die Meropenem erhielten. Innerhalb dieser mit Avycaz behandelten Untergruppenpatienten erhielt eine tägliche Dosis um 33% als derzeit bei Patienten mit CRCL 30 bis weniger als 50 ml/min [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. In patients with normal renal function or mild renal impairment (baseline CrCl greater than 50 ml/min) death occurred in 1.0% (5/485) of patients who received Avycaz plus metronidazole Und in 1.0% (5/484) of patients who received meropenem. The causes of death varied Und contributing factors included progression of underlying infection baseline pathogens isolated that were unlikely to respond to the study drug Und delayed surgical intervention.

Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis

Die Phase -3 -Cuti -Studie 1 umfasste 511 erwachsene Patienten, die mit 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) behandelt wurden, alle 8 Stunden über 120 Minuten und 509 Patienten, die mit Doripenem behandelt wurden; Bei einigen Patienten folgte eine parenterale Therapie von einem Wechsel zu einem oralen antimikrobiellen Wirkstoff [siehe Klinische Studien ]. Median age of patients treated with Avycaz was 54 years (range 18 to 89 years) Und 30.7% of patients were 65 years of age or older. Patients were predominantly female (68.3%) Und Caucasian (82.4%). Patients with CrCl less than 30 ml/min were excluded.

In Versuch 1 gab es keine Todesfälle in Versuch 1. Behandlungsabbruch aufgrund Nebenwirkungen auf 1,4% (7/511) von Patienten, die Avycaz erhielten, und 1,2% (6/509) von Patienten, die Doripenem erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei 3% der mit Avycaz behandelten Cuti -Patienten auftreten, waren Übelkeit und Durchfall.

Tabelle 12 listet unerwünschte Reaktionen auf, die in 1% oder mehr von Patienten auftreten, die Avycaz und mit Inzidenzen, die größer als der Komparator in Studie 1 erhalten, auftreten.

Tabelle 12. Inzidenz ausgewählter unerwünschter Arzneimittelreaktionen, die bei 1% oder mehr erwachsener Patienten (18 Jahre und älter) in der Phase -3 -Cuti -Studie 1 Avycaz auftreten

Bakterielle Pneumonie/Beatmungs-assoziierte bakterielle Pneumonie im Krankenhaus erworbene bakterielle Lungenentzündung

Die HABP/VABP -Studie in Phase 3 umfasste 436 erwachsene Patienten, die mit Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) intravenös über 120 Minuten und 434 mit Meropenem behandelte Patienten behandelt wurden. Das durchschnittliche Alter der mit Avycaz behandelten Patienten betrug 66 Jahre (Bereich 18 bis 89 Jahre) und 54,1% der Patienten waren 65 Jahre oder älter. Die Patienten waren überwiegend männlich (NULL,5%) und asiatisch (NULL,2%).

Der Tod trat bei 9,6% (42/436) von Patienten, die Avycaz erhalten hatten, und bei 8,3% (36/434) von Patienten, die Meropenem erhielten, auf. Die Behandlungsabnahme aufgrund einer nachteiligen Reaktion trat bei 3,7% (16/436) von Patienten auf, die Avycaz und 3% (13/434) von Patienten erhielten, die Meropenem erhielten.

Nebenwirkungen von 5% oder höher bei Patienten, die Avycaz erhielten, waren Durchfall und Erbrechen.

Tabelle 13 listet aus ausgewählte Nebenwirkungen auf, die bei 1% oder mehr von Patienten auftreten, die Avycaz und in der klinischen Studie von HABP/VABP -Studie von Phase 3 größer als der Komparator erhalten.

Tabelle 13. Inzidenz ausgewählter unerwünschter Arzneimittelreaktionen, die bei 1% oder mehr erwachsener Patienten (18 Jahre und älter) auftreten

Andere Nebenwirkungen von Avycaz und Ceftazidime bei Erwachsenen

Direkte Coombs -Testserokonversion mit Avycaz

In den Phase -3 -Studien wurde Serokonversion von einem negativen zu einem positiven Testergebnis von direkten Coombs bei Patienten mit einem anfänglichen negativen Coombs -Test und mindestens einem Follow -up -Test bei 3% (Cuti) 12,9% (CIAI) und 21,4% (HABP/VABP) von Patienten, die AVYCAZ und 0,9% (CUTI) (CUSIVE) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIAI) und 7% (CIABP) auftraten. Carbapenem -Komparator.

Weniger häufige Nebenwirkungen mit Avycaz

Die folgenden ausgewählten unerwünschten Reaktionen wurden bei mit Avycaz behandelten Patienten mit einer Geschwindigkeit von weniger als 1% in den Studien der Phase 3 berichtet und werden an anderer Stelle in der Markierung nicht beschrieben.

Blut- und Lymphstörungen - Thrombozytopenie -Thrombozytose -Leukopenie

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen - Injektionsstelle Phlebitis

Infektions Und infestations - Candidiasis

Untersuchungen -Erhöhte Aspartataminotransferase erhöhte Alaninaminotransferase erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hypokaliämie

Störungen des Nervensystems - Dysgeusia

Nieren- und Harnstörungen - Akute Nierenverletzung Nierenbeeinträchtigung Nephrolithiasis

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen - Urtikaria aus Hautausschlag für Spotpapulare

Psychiatrische Störungen - Angst

Nebenwirkungen with Ceftazidime

Zusätzlich sind unerwünschte Reaktionen, die allein mit Ceftazidime berichtet wurden, die bei Avycaz-behandelten Patienten in den Phase-3-Studien nicht berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt:

Blut- und Lymphstörungen – Agranukozytisis Hämolytische Anämie -Lymphozytose Neutropenie Eosinophilie

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen - Infusionsstelle Entzündungsinjektionsstelle Hämatom Injektionsstelle Thrombose

Lebererkrankungen – Gelbsucht

Untersuchungen - Erhöhte Blutlaktat -Dehydrogenase verlängerte Prothrombinzeit

Störungen des Nervensystems - Parästhesie -Anfälle Enzephalopathie Coma Asterixis Neuromuskuläre Erregbarkeit Myoklonie

Nieren- und Harnstörungen - Tubulointerstitial Nephritis

Fortpflanzungs- und Bruststörungen - vaginale Entzündung

Überempfindlichkeit - Reaktionen Anaphylaxie Angioödem erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Toxic epidermale Nekrolyse

Klinische Studien Erfahrung In Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten Aged 3 months to less than 18 years

Avycaz was evaluated in 128 pediatric patients aged 3 months to <18 years in two single-blind rUndomized active-controlled clinical trials one in patients with cUTI Und the other in patients with cIAI. Safety data from the two studies were pooled. The Avycaz dosing regimen was the same in both of these trials [see Dosierung und Verwaltung ] mit einer mittleren Behandlungsdauer von 6 Tagen und maximal 14 Tagen. Das Regime wurde ausgewählt, um zu einer pädiatrischen Arzneimittelexposition zu führen, die mit der von Erwachsenen vergleichbar war, und in der CIAI -Studie wurde Metronidazol gleichzeitig mit Avycaz verabreicht. Die Patienten wurden randomisiert 3: 1, um Avycaz oder Komparator zu erhalten, das in den CIAI- bzw. Cuti -Studien Meropenem oder Cefepime war. Das durchschnittliche Alter der mit Avycaz behandelten Patienten betrug 8,6 Jahre und in der Vergleichsgruppe 7,4 Jahre. Die Mehrheit der mit Avycaz behandelten Patienten war weiblich (57%) und kaukasisch (80%). Eine Pharmakokinetik (PK) und eine Sicherheitsstudie mit offener Dosis wurde bei pädiatrischen Patienten mit HABP/VABP durchgeführt und umfasste vier Patienten im Alter von 11,6 Monaten bis 9,4 Jahren [siehe Klinische Pharmakologie ].

In den Studien mit Cuti CIAI und HABP/VABP bei pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten wurden keine Todesfälle gemeldet. Behandlungsabbruch aufgrund unerwünschter Reaktionen in den pädiatrischen Cuti- und CIAI -Studien traten bei 2,3% (3/128) von Patienten auf, die Avycaz und 0/50 von Patienten erhielten, die Vergleichsmedikamente erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 3% der pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis zu 3 Monaten auftreten <18 years treated with Avycaz were Erbrechen Durchfall rash Und infusion site phlebitis.

Pädiatrische Patienten less than 3 months of Age

Avycaz wurde ebenfalls in einer Studie bewertet, in der 46 pädiatrische Patienten unter drei Monaten wie folgt eingeschrieben sind: Säuglinge> 28 Tage bis <3 months (N=17) term neonates from birth to 28 days (N=13) pre-term neonates from birth (gestational age ≥ 31 weeks) to 28 days (N=16). The median age of patients treated with Avycaz was 24 days. In this single-arm trial 25 patients with a suspected or confirmed bacterial infection received a single-dose of Avycaz Und 21 patients with suspected or confirmed serious gram-negative infections received multiple doses of Avycaz [see Dosierung und Verwaltung ]. The demographics of patients treated with Avycaz were female (54%) male (46%); racial groups of White (78%) Asian (11%) Black or African American (9%); ethnicities of Not Hispanic or Latino (91.3%); Hispanic or Latino (4.3%). In patients treated with multiple doses of Avycaz [see Dosierung und Verwaltung ] Die mittlere Behandlungsdauer betrug 6 Tage und die maximale Behandlungsdauer betrug 12 Tage.

In der Studie für pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten gab es einen Tod. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 3% der pädiatrischen Patienten unter 3 Monaten im Alter von weniger als 3 Monaten auftraten, waren erbricht und erhöhte Transaminasen.

Das Sicherheitsprofil von Avycaz bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie Erwachsene mit CIAI -Cuti und HABP/VABP, die mit Avycaz behandelt wurden.

Nachmarkterfahrung

The following adverse reactions and altered laboratory tests have been identified during post approval use of ceftazidime (a component of AVYCAZ) or other cephalosporin-class antibacterial drugs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Colitis toxische Nephropathie-Leberfunktionen einschließlich Cholestasenblutung Pantytopenie Aplastische Anämie verlängerte Prothrombinzeit falsch-positiver Test für Harnglukose. Eine akute Myokardischämie mit oder ohne Myokardinfarkt kann als Teil einer allergischen Reaktion auftreten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Probenecid

In vitro Avibactam ist ein Substrat von OAT1- und OAT3 -Transportern, die zur aktiven Aufnahme aus dem Blutkompartiment und damit seine Ausscheidung beitragen könnten. Als starker Oat -Inhibitor hemmt Probenecid die Haferaufnahme von Avibactam um 56% bis 70% in vitro Und therefore has the potential to decrease the elimination of avibactam when co-administered. Because a clinical interaction study of Avycaz or avibactam alone with probenecid has not been conducted co-administration of Avycaz with probenecid is not recommended [see Klinische Pharmakologie ].

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Die Verabreichung von Ceftazidime kann zu einer falsch positiven Reaktion für Glukose im Urin mit bestimmten Methoden führen. Es wird empfohlen, Glukosetests auf basierend auf enzymatischen Glucoseoxidase -Reaktionen zu verwenden.

Warnungen für Avycaz

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Avycaz

Verringerte klinische Reaktion bei erwachsenen CIAI

In einer Phase -3 -CIAI -Studie bei erwachsenen Patienten waren die klinischen Heilungsraten in einer Untergruppe von Patienten mit einer CRCL von 30 bis weniger als oder gleich 50 ml/min im Vergleich zu Patienten mit CRCL von mehr als 50 ml/min niedriger (Tabelle 10). Die Verringerung der klinischen Heilungsraten war bei Patienten, die mit Avycaz Plus Metronidazol behandelt wurden, im Vergleich zu mit Meropenem-behandelten Patienten stärker ausgeprägt. Innerhalb dieser mit Avycaz behandelten Untergruppen -Patienten erhielten Patienten eine 33% niedrigere tägliche Dosis als derzeit für Patienten mit CRCL 30 bis weniger als 50 ml/min empfohlen.

Die verminderte klinische Reaktion wurde bei Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung zu Studienbeginn (CRCL von 30 bis weniger als 50 ml/min) in den Cuti -Studien der Phase 3 oder der HABP/VABP -Studie in Phase 3 nicht beobachtet.

Überwachen Sie die CRCL mindestens täglich bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit sich ändernder Nierenfunktion und passen Sie die Dosierung von Avycaz entsprechend an [siehe Dosierung und Verwaltung Und Nebenwirkungen ].

Tabelle 10. Klinische Heilungsrate bei Test von Heilung in einer Phase -3 -CIAI ^a

Überempfindlichkeit Reactions

Bei Patienten, die Antibakterienmedikamente erhalten, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische) Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen berichtet. Vor der Therapie mit Avycaz wird eine sorgfältige Untersuchung über frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Cephalosporine -Penicillins oder Carbapenems eingerichtet. Vorsicht, wenn dieses Produkt an einen Penicillin oder einen anderen Beta-Lactam-Allergic-Patienten verabreicht werden soll, da eine Kreuzempfindlichkeit bei Beta-Lactam-Antibakterienmedikamenten festgelegt wurde. Das Medikament einstellen, wenn eine allergische Reaktion auf Avycaz auftritt.

Clostridioides difficile-assoziiertes Durchfall

Clostridioides difficile -Für fast alle systemischen antibakteriellen Arzneimittel, einschließlich Avycaz, wurde berichtet, dass durch einen assoziierten Durchfall (CDAD) berichtet wurde, und kann von leichten Durchfall bis zu tödlicher Kolitis in Schweregrad reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Arzneimitteln verändert die normale Flora des Dickdarms und kann ein Überwachsen von zulassen C. schwierig.

C. schwierig Produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzieren Stämme von C. schwierig verursachen erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber der antimikrobiellen Therapie refraktär sein können und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, die nach antibakterieller Verwendung mit Durchfall auftreten. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD mehr als 2 Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Arzneimitteln auftritt.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, dass antibakterielle Medikamente nicht gerichtet sind C. schwierig Möglicherweise muss eingestellt werden. Verwalten Sie die Flüssigkeits- und Elektrolytspiegel als geeignete Ergänzungsproteinaufnahme -Monitor -Antibakterienbehandlung von C. schwierig Und institute surgical evaluation as clinically indicated.

Reaktionen des Zentralnervensystems

Bei Patienten, die mit Ceftazidime behandelt wurden, wurden bei Patienten, die mit Ceftazidime behandelt wurden, insbesondere bei Nierenbeeinträchtigungen, mit Anfällen epilepticus (NCSE) Enzephalopathie -Enzephalopathie Neuromuskulär und Myoklonie berichtet. Passen Sie die Dosierung anhand der Kreatinin -Clearance an [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Entwicklung von drogenresistenten Bakterien

Verschreibung von Avycaz in Ermangelung einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation ist unwahrscheinlich, dass er dem Patienten einen Nutzen bringt und das Risiko für die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien erhöht [siehe Indikationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ceftazidime Und avibactam were each evaluated for mutagenic potential in several in vitro Und vergeblich Assays. Ceftazidime war für die Mutagenität in einem Maus -Mikronukleus -Test und einem Ames -Test negativ. Avibactam war für die Genotoxizität im Ames -Assay -außerplanmäßigen DNA -Synthesechromosomal -Aberrationstest und eine Ratten -Mikronukleus -Studie negativ.

Avibacta had no adverse effects on fertility of male Und female rats given up to 1 g/kg/day (approximately 20-fold higher than the recommended clinical dose on a body surface area basis). There was a dose-related increase in the percentage of pre- Und post-implantation loss relative to controls resulting in a lower mean litter size at doses 0.5 g/kg Und greater with intravenous administration to female rats beginning 2 weeks prior to mating.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Avycaz Ceftazidime oder Avibactam bei schwangeren Frauen. Weder Ceftazidime noch Avibactam waren bei Ratten bei den Dosen 40 und 9 -fach teratogen. Im Kaninchen bei der doppelten Exposition, wie es in der humanen klinischen Dosis zu sehen ist, gab es keine Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung mit Avibactam.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern beträgt 2-4% und von Fehlgeburten 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften innerhalb der Allgemeinbevölkerung. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer der menschlichen Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann in der Schwangerschaft eingesetzt werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Daten

Tierdaten

Ceftazidime

Fortpflanzungsstudien wurden bei Mäusen und Ratten in Dosen bis zum 40 -fachen der menschlichen Dosis durchgeführt und zeigten keine Hinweise auf den Fötus aufgrund der Ceftazidime.

Avibacta

Avibacta was not teratogenic in rats or rabbits. In the rat intravenous studies with 0 250 500 Und 1000 mg/kg/day avibactam during gestation days 6-17 showed no embryofetal toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day approximately 9 times the human dose based on exposure (AUC). In a rat pre-Und post-natal study at up to 825 mg/kg/day intravenously (11 times the human exposure based on AUC) there were no effects on pup growth Und viability. A dose-related increase in the incidence of renal pelvic Und ureter dilatation was observed in female weaning pups that was not associated with pathological changes to renal parenchyma or renal function with renal pelvic dilatation persisting after female weaning pups became adults.

Kaninchen verabreichten intravenösem Avibactam an Schwangerschaftstagen 6-19 bei 0 100 300 und 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung bei einer Dosis von 100 mg/kg doppelt so hoch wie die menschliche Exposition (AUC). Bei höheren Dosen erhöhte der Verlust nach dem Implantationsverlust eine geringere mittlere fetale Gewichte, die die Ossifikation mehrerer Knochen verzögert und andere Anomalien beobachtet wurden.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Ceftazidime is excreted in human milk in low concentrations. It is not known whether avibactam is excreted into human milk although avibactam was shown to be excreted in the milk of rats. No information is available on the effects of ceftazidime Und avibactam on the breast-fed child or on milk production.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Avycaz und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Avycaz oder aus den zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankungen berücksichtigt werden.

Daten

In einer Ratten-Studie vor und postnatal in Dosen von bis zu 825 mg/kg/Tag intravenös (11-fache der auf AUC basierenden menschlichen Exposition) war die Exposition gegenüber Avibactam in den Welpen im Vergleich zu den Dämmen minimal. Die Exposition gegenüber Avibactam wurde sowohl bei Welpen als auch bei Milch auf PND 7 beobachtet.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avycaz bei der Behandlung von Cuti CIAI und HABP/VABP wurde bei pädiatrischen Patienten in mindestens 31 Wochen Schwangerschaftsalter und älter eingerichtet. Die Verwendung von Avycaz wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien von Avycaz bei Erwachsenen mit Cuti CIAI und HABP/VABP sowie zusätzlichen pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten aus pädiatrischen Studien gestützt [siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien Und].

Das Sicherheitsprofil von Avycaz bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie Erwachsene mit CIAI -Cuti und HABP/VABP, die mit Avycaz behandelt wurden [siehe Nebenwirkungen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avycaz bei der Behandlung von Cuti CIAI und HABP/VABP wurde bei pädiatrischen Patienten weniger als 31 Wochen am Schwangerschaftsalter nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Von den 1809 Patienten, die in den klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3 mit Avycaz behandelt wurden, waren 621 (NULL,5 %) 65 Jahre und älter, einschließlich 302 (NULL,7 %) Patienten 75 Jahre und älter.

In den gepoolten Phase 2 und Phase 3 CIAI -Avycaz -klinischen Studien waren 20% (126/630) der mit Avycaz behandelten Patienten 65 Jahre und älter, einschließlich 49 (NULL,8%) Patienten 75 Jahre alt und älter. Die Inzidenz von unerwünschten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen war bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) höher und in beiden Behandlungsgruppen ähnlich; Die klinischen Heilungsraten für Patienten 65 Jahre oder älter betrugen 73,0% (73/100) im Avycaz plus Metronidazol -Arm und 78,6% (77/98) im Meropenem -Arm.

In der Phase -3 -Cuti -Studie waren 30,7% (157/511) der mit Avycaz behandelten Patienten 65 Jahre oder älter, einschließlich 78 (NULL,3%) Patienten ab 75 Jahren oder älter. Die Inzidenz von unerwünschten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen war bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und ähnlich zwischen Behandlungsgruppen niedriger. Bei den Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter in der Phase 3 -Cuti -Studie hatten 66,1% (82/124) von mit Avycaz behandelten Patienten am Tag 5 eine symptomatische Auflösung im Vergleich zu 56,6% (77/136) von mit Doripenem behandelten Patienten. Die kombinierte Reaktion (mikrobiologische Heilung und symptomatische Reaktion), die beim Test-of-Cure (TOC) für Patienten 65 Jahre oder älter beobachtet wurde, betrug 58,1% (72/124) im Avycaz-Arm und 58,8% (80/136) im Doripenem-Arm.

In der Phase 3 -Habp/VABP -Studie waren 54,1% (236/436) der mit Avycaz behandelten Patienten 65 Jahre oder älter, einschließlich 129 (NULL,6%) Patienten ab 75 Jahren oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten ≥ 65 Jahre war ähnlich wie bei Patienten <65 years of age. The 28-day all-cause mortality was similar between treatment groups for patients 65 years of age or older (12.7% [29/229] for patients in the Avycaz arm Und 11.3% [26/230] for patients in the meropenem arm).

Ceftazidime Und avibactam are known to be substantially excreted by the kidney; therefore the risk of adverse reactions to ceftazidime Und avibactam may be greater in patients with decreased renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection Und it may be useful to monitor renal function. Healthy elderly subjects had 17% greater exposure relative to healthy young subjects when administered the same single dose of avibactam which may have been related to decreased renal function in the elderly subjects. Dosierung adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Dosierung adjustment is required in adult patients with moderately or severely impaired renal function (CrCl 50 ml/min or less). For patients with changing renal function CrCl should be monitored at least daily particularly early in treatment Und dosage of Avycaz adjusted accordingly. Both ceftazidime Und avibactam are hemodialyzable; thus Avycaz should be administered after hemodialysis on hemodialysis days [see Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Dosierung adjustment is also required in pediatric patients with renal impairment from 2 years to less than 18 years of age with eGFR 50 ml/min/1.73 m ² oder weniger. Es gibt nicht genügend Informationen, um ein Dosierungsschema für pädiatrische Patienten zu empfehlen, die unter 2 Jahren mit Nierenbeeinträchtigungen leben [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Avycaz

Im Falle einer Überdosierung einstellen Avycaz und Institut für allgemeine unterstützende Behandlung.

Ceftazidime Und avibactam can be removed by hemodialysis. In subjects with end-stage renal disease (ESRD) administered 1 gram ceftazidime the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session was 55% of the administered dose. In subjects with ESRD administered 100 mg avibactam the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session started 1 hour after dosing was approximately 55% of the dose.

Über die Verwendung von Hämodialyse zur Behandlung von Avycaz -Überdosierung sind keine klinischen Informationen verfügbar [siehe Klinische Pharmakologie ].

Kontraindikationen für Avycaz

Avycaz is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to the components of Avycaz (ceftazidime Und avibactam) avibactam containing products or other members of the cephalosporin class [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Avycaz

Wirkungsmechanismus

Avycaz is an antibakteriell drug [see Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

Wie bei anderen Beta-Lactam-antimikrobiellen Arzneimitteln der Zeit, zu der die uneingeschränkte Plasmakonzentration von Ceftazidime die avycaz-minimale Hemmkonzentration (MIC) gegen den infizierenden Organismus überschreitet Pseudomonas aeruginosa . Es wurde festgestellt in vitro Und vergeblich Nichtklinische Modelle.

Herzelektrophysiologie

In einer gründlichen QT-Studie wurde eine supratherapeutische Dosis von Ceftazidime (3 Gramm) auf QT-Effekte in Kombination mit einer supratherapeutischen Dosis Avibactam (2 Gramm) untersucht, die als 30-minütige Einzelinfusion verabreicht wurde. Kein signifikanter Effekt auf QT _c F Intervall wurde bei der Spitzenplasmakonzentration oder zu einem anderen Zeitpunkt nachgewiesen. Die größte 90% ige Obergrenze für den placebo -korrigierten mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert betrug 5,9 ms. Es gab kein QT _c F Intervalle von mehr als 450 ms und gab noch einen QT _c F Intervalländerungen von Ausgangswert von mehr als 30 ms.

Pharmakokinetik

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für Ceftazidime und Avibactam bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einzelnen und mehreren 2-stündigen intravenösen Infusionen von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) werden alle 8 Stunden in Tabelle 14 zusammengefasst.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidime und Avibactam waren für eine einzelne und multiple Dosisverabreichung von Avycaz ähnlich und ähnelten denen, bei denen Ceftazidime oder Avibactam allein verabreicht wurden.

Tabelle 14. Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV]) von Ceftazidime und Avibactam nach Verabreichung von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) bei gesunden männlichen Probanden erwachsen

Der Cmax und die AUC von Ceftazidime erhöhen sich im Verhältnis zur Dosis. Avibactam zeigte für die untersuchte Dosisbereich (50 mg bis 2000 mg) für einzelne intravenöse Verabreichung eine annähernd lineare Pharmakokinetik. Nach mehreren intravenösen Infusionen von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm), die alle 8 Stunden für bis zu 11 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion verabreicht wurden, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidime oder Avibactam beobachtet.

Verteilung

Weniger als 10% der Ceftazidime waren Proteingebunden. Der Grad der Proteinbindung war unabhängig von der Konzentration. Die Bindung von Avibactam an menschliche Plasmaproteine ​​war niedrig (NULL,7% bis 8,2%) und im gesamten Bereich der getesteten Konzentrationen ähnlich in vitro (NULL,5 bis 50 mg/l).

Das stationäre Verteilungsvolumina der Verteilung von Ceftazidime und Avibactam betrug 17 l bzw. 22,2 l bei gesunden Erwachsenen nach mehreren Dosen Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm), die alle 8 Stunden über 2 Stunden für 11 Tage infundiert wurden.

Nach der Verabreichung von Avycaz 2,5 g (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) an gesunde männliche Probanden alle 8 Stunden als 2-stündige Infusion für 3 Tage Die mittlere Bronchial-Epithel-Auskleidung Fluid zu Plasmaverhältnissen von Avibactam CMAX und AUC0-TAU waren 35%. Die mittlere Bronchial-Epithel-Auskleidung Fluid zu Plasma-Verhältnis von Ceftazidime Cmax und AUC0-TAU betrug 26% bzw. 31%.

Stoffwechsel

Ceftazidime is mostly (80% to 90% of the dose) eliminated as unchanged drug. No metabolism of avibactam was observed in human liver preparations (microsomes Und hepatocytes). Unchanged avibactam was the major drug-related component in human plasma Und urine after a single intravenous dose of 0.5 grams ¹⁴ C-markiertes Avibactam.

Ausscheidung

Sowohl Ceftazidime als auch Avibactam werden hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden.

Etwa 80% bis 90% einer intravenösen Dosis Ceftazidime werden von den Nieren über einen Zeitraum von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Nach der intravenösen Verabreichung von einzelnen 0,5-Gramm- oder 1-Gramm-Dosen erschienen in den ersten 2 Stunden im Urin ungefähr 50% der Dosis. Weitere 20% wurden zwischen 2 und 4 Stunden nach der Dosierung ausgeschieden, und ungefähr weitere 12% der Dosis traten zwischen 4 und 8 Stunden später im Urin auf. Die Eliminierung von Ceftazidime durch die Nieren führte zu hohen therapeutischen Konzentrationen im Urin. Die mittlere Nierenablehnung von Ceftazidime betrug ungefähr 100 ml/min. Die berechnete Plasma -Clearance von ungefähr 115 ml/min zeigte eine nahezu vollständige Beseitigung von Ceftazidime durch die Nierenroute.

Nach der Verabreichung einer einzelnen 0,5-Gramm-intravenösen Dosis von Radiolugriff-Avibactam wurden durchschnittlich 97% der verabreichten Radioaktivität aus dem Urin gewonnen, wobei innerhalb von 12 Stunden nach der Dosierung über 95% gewonnen wurden. Innerhalb von 96 Stunden nach der Dosierung wurden durchschnittlich 0,20% der verabreichten Gesamtradioaktivität in Kot gewonnen. Durchschnittlich 85% des verabreichten Avibactam wurden innerhalb von 96 Stunden aus dem Urin als unverändertes Medikament gewonnen, wobei über 50% innerhalb von 2 Stunden nach Beginn der Infusion über 50% gewonnen wurden. Die Nieren -Clearance betrug 158 ml/min, was größer ist als die glomeruläre Filtration, was darauf hindeutet, dass die aktive tubuläre Sekretion zur Ausscheidung von Avibactam zusätzlich zur glomerulären Filtration beiträgt.

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenbehinderung

Ceftazidime is eliminated almost solely by the kidneys; its serum half-life is significantly prolonged in patients with impaired renal function.

Die Clearance von Avibactam war bei Probanden mit mildem (CRCL von mehr als 50 bis 80 ml/min n = 6) signifikant verringert (CRCL 30 bis weniger als oder gleich 50 ml/min n = 6) und schwerwiegend (crcl 30 ml/min oder weniger nicht erforderlich, was nicht Hämodialyse erforderlich ist. Intravenöse Dosis von Avibactam. Die langsamere Clearance führte zu einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) von Avibactam von 2,6-fach 3,8-fach und bei Probanden mit leichten mittelschweren und schweren Nierenbeeinträchtigungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Eine einzelne 100-mg-Dosis Avibactam wurde an Probanden mit ESRD (n = 6) entweder 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht. Die Avibactam AUC nach der post-hemodialyse-Infusion betrug das 19,5-fache der AUC von gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Avibactam wurde durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von 0,77 und einer mittleren Hämodialyse -Clearance von 9,0 l/h ausführlich entfernt. Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung entfernt.

Dosierung adjustment of Avycaz is recommended in adult Und pediatric patients 2 years Und older with moderate Und severe renal impairment Und end-stage renal disease. Population PK models for ceftazidime Und avibactam were used to conduct simulations for patients with impaired renal function. Simulations demonstrated that the recommended dose adjustments [see Dosierung und Verwaltung ] bieten vergleichbare Expositionen von Ceftazidime und Avibactam sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenbeeinträchtigung und Nierenerkrankungen im Endstadium bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer leichten Nierenbeeinträchtigung. Da die Exposition sowohl von Ceftazidime als auch von Avibactam in hohem Maße von der Nierenfunktion der Nierenfunktion abhängt, ist die Nierenfunktion (d. H. CRCL bei erwachsenen Patienten und EGFR bei pädiatrischen Patienten) mindestens täglich und passen Sie die Dosierung von Avycaz entsprechend an [siehe Dosierung und Verwaltung ]. There is insufficient information to recommend a dosage regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Patienten mit Leberbehinderung

Das Vorhandensein einer Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftazidime bei Personen, die 5 Tage lang alle 8 Stunden intravenös 2 Gramm verabreicht hatten.

Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen wurde nicht festgestellt. Avibactam scheint keinen signifikanten Leberstoffwechsel zu unterziehen; Daher wird nicht erwartet, dass die systemische Clearance von Avibactam durch Leberbeeinträchtigungen signifikant beeinträchtigt wird.

Dosis adjustments are not currently considered necessary for Avycaz in patients with impaired hepatic function.

Pädiatrische Patienten

Populationsanalyse und Zielerreichungssimulationen wurden durchgeführt, um die Avycaz -Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit CIAI -Cuti und HABP/VABP zu empfehlen. Die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata für Patienten von 2 bis weniger als 18 Jahren mit EGFR von mehr als 50 ml/min/1,73 m ² Und for patients from birth (with gestational age 31 weeks Und older) to less than 2 years without renal impairment are predicted to result in systemic exposures similar to that in adult patients given Avycaz 2,5 Gramm.

Populations -PK -Modellierung einschließlich der Annahme proportionaler Auswirkungen von Nierenbeeinträchtigungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten prognostizierte auch, dass die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten ab 2 Jahren mit EGFR weniger als 50 ml/min/1,73 m älter sind ² führen zu einer systemischen Exposition ähnlich der bei erwachsenen Patienten. Es gibt nicht genügend Informationen, um eine Dosierungsanpassung bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenbeeinträchtigung von weniger als 2 Jahren zu empfehlen.

Geriatrische Patienten

Nach einer Eindosis-Verabreichung von 0,5 Gramm Avibactam als 30-minütige Infusion war der mittlere AUC für Avibactam bei gesunden älteren Probanden (65 Jahre und älter und älter) um 17% höher als bei gesunden jungen erwachsenen Probanden (18 bis 45 Jahre n = 17). Es gab keinen statistisch signifikanten Alterseffekt für Avibactam Cmax.

Auf der Grundlage des Alters wird keine Dosisanpassung empfohlen. Dosierungsanpassung für Avycaz bei älteren Patienten sollte auf der Nierenfunktion basieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Geschlecht

Nach einer Eindosis-Verabreichung von 0,5 Gramm Avibactam als 30-minütige Infusion hatte gesunde männliche Probanden (n = 17) 18% niedrigere Avibactam-Cmax-Werte als gesunde weibliche Probanden (n = 16). Es gab keinen geschlechtsspezifischen Effekt für Avibactam AUC -Parameter.

Auf der Grundlage des Geschlechts wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Avibacta at clinically relevant concentrations does not inhibit the cytochrome P450 isoforms CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 Und CYP3A4/5 in vitro In menschlichen Lebermikrosomen. Avibactam zeigte kein Potenzial für in vitro Induktion von CYP1A2 2B6 2C9- und 3A4 -Isoenzymen in menschlichen Hepatozyten. Gegen CYP2E1 -Avibactam zeigte Avibactam ein geringes Induktionspotential bei sehr hohen Konzentrationen, die eine klinisch relevante Exposition überschreiten. Ceftazidime wurde in menschlichen Hepatozyten unabhängig bewertet und zeigte kein Induktionspotential für die Aktivität oder mRNA -Expression von CYP1A1/2 CYP2B6 und CYP3A4/5.

Weder Ceftazidime noch Avibactam waren ein Inhibitor der folgenden Leber- und Nierentransporter in vitro Bei klinisch relevanten Konzentrationen: MDR1 BCRP OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 BSEP MRP4 OCT1 und OCT2. Avibactam war kein Substrat von MDR1 BCRP MRP4 oder OCT2, sondern ein Substrat von menschlichen OAT1- und OAT3 -Nierentransportern, die auf Ergebnissen basierten, die in menschlichen embryonalen Nierenzellen erzeugt wurden, die diese Transporter exprimierten. Probenecid hemmt 56% bis 70% der Aufnahme von Avibactam durch OAT1 und OAT3 in vitro . Ceftazidime hemmt den durch OAT1 und OAT3 vermittelten Avibactam -Transport nicht. Der klinische Einfluss potenter Oat -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Avibactam ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Avycaz mit Probenecid wird nicht empfohlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die Verabreichung von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) an gesunde männliche Probanden (n = 28) als 2-stündige Infusion nach einer 1-stündigen Infusion von Metronidazol alle 8 Stunden betriffte 3 Tage lang die CMAX- und AUC-Werte für Avibactam oder Ceftazidimidim und avycaz. Nur 0,5 Gramm). Die Verabreichung von 0,5 Gramm Metronidazol an gesunde männliche Probanden als 1-stündige Infusion vor einer 2-stündigen Infusion von Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) alle 8 Stunden betriffte 3 Tage lang nicht die CMAX und AUC von Metronidazol im Vergleich zu einer Verabreichung von 0,5 Grams von Metronidazol.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Die Ceftazidime -Komponente von Avycaz ist ein Antibakterienmedikament mit Cephalosporin mit in vitro Aktivität gegen bestimmte gramnegative und grampositive Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ceftazidime wird durch Bindung an essentielle Penicillin-bindende Proteine ​​(PBPS) vermittelt. Die Avibactam-Komponente von Avycaz ist ein Nicht-Betalactam-Beta-Lactamase-Inhibitor, der bestimmte Beta-Lactamasen inaktiviert, die die Ceftazidime abbauen. Avibactam verringert nicht die Aktivität von Ceftazidime gegen Ceftazidime-anfällige Organismen.

Avycaz demonstrated in vitro Aktivität gegen Enterobacteriaceae in Gegenwart einiger Beta-Lactamasen und erweiterter Spektrum beta-lactamasen (ESBLs) der folgenden Gruppen: TEM SHV CTX-M Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPCS) AMPC und bestimmte Oxacillinasen (OXA). Avycaz hat ebenfalls demonstriert in vitro Aktivität gegen P. aeruginosa In Gegenwart einiger AMPC-Beta-Lactamasen und bestimmter Stämme ohne Außenmembranporin (OPRD). Avycaz ist nicht gegen Bakterien aktiv, die Metallo-Beta-Lactamasen produzieren und möglicherweise keine Aktivität gegen gramnegative Bakterien aufweisen, die Effluxpumpen überexprimieren oder Porinmutationen aufweisen.

Widerstand

Es wurde keine Kreuzresistenz mit anderen Klassen von antimikrobiellen Klassen identifiziert. Einige Isolate, die gegen andere Cephalosporine (einschließlich Ceftazidime) resistent sind, und Carbapenems können für Avycaz anfällig sein.

Prävacid 30 mg zweimal täglich

Wechselwirkung mit anderen antimikrobiellen

In vitro Studien haben keinen Antagonismus zwischen Avycaz und Colistin Levofloxacin Linezolid Metronidazol Tigecyclin Tobramycin oder Vancomycin gezeigt.

Aktivität gegen Ceftazidime-Nonsusceptible-Bakterien in Tierinfektionsmodellen

Avibacta restored activity of ceftazidime in animal models of infection (e.g. thigh infection pyelonephritis systemic infection induced by intraperitoneal injection) caused by ceftazidime non-susceptible beta-lactamaseproducing (e.g. ESBL KPC Und AmpC) gram-negative bacteriA.

Antimikrobielle Aktivität

Avycaz has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro Und in clinical infections [see Indikationen ].

Komplizierte intraabdominale Infektionen (CIAI)

Aerobische Bakterien

Gramnegative Bakterien

• Citrobacter fruundii Komplex
• Enterobacter Cloacae
• Sie zeigten Chill
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus wunderbar
• Pseudomonas aeruginosa

Komplizierte Harnwegsinfektionen (Cuti) einschließlich Pyelonephritis

Aerobische Bakterien

Gramnegative Bakterien

• Citrobacter fruundii Komplex
• Enterobacter Cloacae
• Sie zeigten Chill
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus wunderbar
• Pseudomonas aeruginosa

Bakterielle Lungenentzündung und Beatmungs-assoziierte bakterielle Pneumonie (HABP/VABP)

Aerobische Bakterien

Gramnegative Bakterien

• Enterobacter Cloacae
• Sie zeigten Chill
• Haemophilus Influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus wunderbar
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Die folgende in vitro Daten sind verfügbar, aber ihre klinische Bedeutung ist unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien zeigen eine in vitro Minimale inhibitorische Konzentration (MIC) weniger oder gleich dem anfälligen Haltepunkt für Avycaz gegen Isolate einer ähnlichen Gattung oder Organismusgruppe. Die Wirksamkeit von Avycaz bei der Behandlung klinischer Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, wurde jedoch in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nicht festgestellt.

Gramnegative Bakterien

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella Morganies
• Rettgeri Providence
• Providencia stuartii

Anfälligkeitstestmethoden

Für spezifische Informationen zu Suszeptibilitätstestmethoden Interpretationskriterien und zugehörige Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von FDA für Avycaz erkannt wurden, siehe: https://www.fda.gov/stic.

Klinische Studien

Komplizierte intraabdominale Infektionen

Erwachsene Patienten

Insgesamt 1058 Erwachsene, die mit CIII ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden randomisiert und erhielten Studienmedikamente in einer multinationalen Doppelblindstudie mit multinationalem Zentrum, in der Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) intravenös alle 8 Stunden plus Metronidazo (NULL,5 Grams für 8 Stunden) jeweils 8 Stunden (NULL,5 Grams für 8 Stunden) verglichen wurden. der Therapie. Komplizierte intraabdominale Infektionen umfassten eine Appendizitischolezystitis Divertikulitis Magen-/Zwölffingerdarm-Perforation-Perforation des Darms und andere Ursachen für intraabdominale Abszesse und Peritonitis.

Die mikrobiologisch modifizierte Absicht (MMITT) -Population (MMITT), die alle Patienten mit mindestens einem intraabdominalen Basispathogen umfasste, bestand aus 823 Patienten; Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre und 62,8% waren männlich. Die Mehrheit der Patienten (NULL,9%) stammte aus Osteuropa; 7,5% stammten aus den USA. Weniger als 1,0% der Patienten waren von pazifischer Insel oder afrikanischer Abstammung. Die häufigste primäre CIAI-Diagnose war die Anhängerperforation oder peri-enden-Abszess, die bei 44,7% der Patienten auftrat. Bakteriämie zu Studienbeginn war bei 4,3% der Patienten vorhanden.

Die klinische Heilung wurde als vollständige Auflösung oder signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der Indexinfektion beim CRO-Besuch (Test-of-Cure) bei 28 bis 35 Tagen nach der Randomisierung definiert. Tabelle 15 zeigt die klinische Heilung in der Mmitt-Population und in der mikrobiologisch bewertbaren (ME) Population, die alle protokoll-adherenten Mmitt-Patienten umfasste. Avycaz Plus Metronidazol war in Bezug auf den primären Endpunkt (klinische Heilungsrate beim TOC-Besuch in der Mmitt-Population) nicht unfertig. Die klinischen Heilungsraten beim TOC -Besuch durch Erreger in der Mmitt -Population sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 15. Klinische Heilungsraten bei TOC aus der CIAI -Studie von Phase 3

Von den 823 Patienten in der Mmitt -Population 14 (NULL,7%) hatten eine Grundlinie E. coli Bakteriämie; 7/10 (NULL,0%) der Patienten im Avycaz -Arm und 3/4 (NULL,0%) der Patienten im Meropenem -Arm hatten eine klinische Heilung.

Tabelle 16. Klinische Heilungsraten bei TOC durch Basis -Erreger aus der CIAI -Studie in Phase 3

Zu Studienbeginn hatten 111 Patienten in der Mmitt-Population gramnegative Isolate, die nicht anfällig für Ceftazidime waren, einschließlich 61 Patienten mit E. coli und 26 Patienten mit K. pneumoniae Isolate. Die Heilungsraten betrugen bei Patienten, die Avycaz erhielten, 39/47 (NULL,0%) und 55/64 (NULL,9%) von Patienten, die Meropenem erhielten.

In a subset of Gram-negative pathogens from both arms of the Phase 3 cIAI trial that met phenotypic screening criteria for the presence of a beta-lactamase genotypic testing identified certain ESBL groups (e.g. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 OXA-48) and AmpC that were expected to be inhibited by avibactam in isolates from 105 (12.8%) of the 823 patients in the Mmitt Population. Die klinischen Heilungsraten in dieser Untergruppe waren den Gesamtergebnissen ähnlich.

Pädiatrische Patienten

Die pädiatrische CIAI-Studie war eine randomisierte einblinde multizentrische aktive kontrollierte Studie, die bei Patienten im Krankenhaus im Alter von 3 Monaten bis weniger als 18 Jahren durchgeführt wurde. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3: 1 randomisiert, um entweder Avycaz zu erhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ] plus metronidazol (10 mg/kg iv über 20 bis 30 Minuten alle 8 Stunden) oder Meropenem (20 mg/kg IV alle 8 Stunden). Die Patienten erhielten eine IV -Behandlung mindestens 72 Stunden, bevor ein optionaler Wechsel zur Oral -Therapie nach Ermessen des Forschers zu einer antibakteriellen Therapie von 7 bis 15 Tagen abgeschlossen wurde.

Die Intent-Treating-Population (ITT) bestand aus 83 Patienten (Avycaz plus Metronidazol n = 61 Meropenem n = 22), die randomisiert wurden, um eine Behandlung zu erhalten; 64% waren männlich und das Durchschnittsalter betrug 11,0 Jahre in der Avycaz Plus Metronidazol -Gruppe (Bereich 3 bis 17 Jahre). Die pädiatrischen Altersgruppen, die Avycaz Plus Metronidazol erhielten <18 years (n=22) 6 to < 12 years (n=33) 3 to < 6 years (n=6). No patients less than 2 years of age received Avycaz plus metronidazole. Most patients (87%) had a diagnosis of appendiceal perforation or peri-appendiceal abscess. The microbiological intent-to treat (micro-HIER) population which included all patients who had at least one baseline intra-abdominal pathogen consisted of 69 patients (Avycaz plus metronidazole n=50; meropenem n=19). The predominant baseline pathogens were E. coli (79.7%) Und P. aeruginosa (33.3%).

Das Hauptziel der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Avycaz zu bewerten, und es wurde nicht für eine statistische Analyse der Wirksamkeit betrieben. Beim TOC -Besuch, der 8 bis 15 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikamente auftrat, wurde eine günstige klinische Reaktion als Auflösung aller akuten Anzeichen und Symptome von CIAI oder Verbesserung in einem solchen Ausmaß definiert, dass keine weitere antimikrobielle Therapie erforderlich war. Die klinischen Heilungsraten für die Studie bei TOC sind in Tabelle 17 beschrieben.

Tabelle 17. Klinische Heilungsraten bei TOC aus der pädiatrischen CIAI -Studie

Klinische Heilungsraten für die vorherrschenden Krankheitserreger E. Coli Und P.Aeruginosa waren 90,5% bzw. 85,7% für Patienten, die mit Avycaz plus Metronidazol behandelt wurden, und 92,3% bzw. 88,9% für mit Meropenem behandelte Patienten.

Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis

Erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Avycaz bei Patienten mit Cuti wurde in zwei randomisierten aktiv kontrollierten klinischen Studien (Studie 1 und Studie 2) wie nachstehend beschrieben bewertet.

Versuchsurlaub 1

Insgesamt 1020 Erwachsene, die mit Cuti ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden randomisiert und erhielten Versuchsmedikamente in einer multinationalen multizentrischen Doppelblindstudie, in der Avycaz 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) intravenös alle 8 Stunden bis ins Doripenem intravenös für 10 bis 14 Tage von 10 bis 14 Tagen verglichen wurden. Ein Wechsel zu einem oralen antimikrobiellen Mittel wurde nach 5 Tagen intravenöser Dosierung erlaubt. Komplizierte Harnwegsinfektionen umfassten akute Pyelonephritis und komplizierte Infektionen im unteren Harnweg.

Die MMITT -Population, die alle Patienten mit mindestens einem zu Beginn isolierten Uropathogen umfasste (größer oder gleich 10 ⁵ CFU/ml) bestand aus 810 Patienten; Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre und 69,8% waren weiblich. Die Mehrheit der Patienten (NULL,4%) stammte aus Osteuropa; Weniger als 1% der Patienten stammten aus den USA. Die Mehrheit der Patienten war weiß (83%) oder asiatisch (NULL,8%); Andere rassistische Untergruppen wurden jeweils bei weniger als 1%dargestellt. Die häufigste Diagnose war eine akute Pyelonephritis, die bei 72% der Patienten auftrat. Bakteriämie war bei 8,8% der Patienten zu Studienbeginn vorhanden.

Die klinische Wirksamkeit wurde durch Vergleich der Rücklaufquote von Avycaz mit Doripenem an beiden primären Endpunkten bestimmt. Die Ansprechraten der Symptome am 5. Tag und kombinierte mikrobiologische Heilung und Symptomanantwortungsraten bei TOC -Besuch (21 bis 25 Tage nach der Randomisierung). Eine Symptomreaktion basierte auf der Auflösung von von Patienten gemeldeten Cuti-Symptomen, die als Frequenz/Dringlichkeit/Dysurie/suprapubische Schmerzen definiert wurden, sowie eine Verbesserung der Schmerzen bei Flanken bei Personen mit akuter Pyelonephritis. Die mikrobiologische Heilung wurde als Reduktion aller Basis -Uropathogene auf weniger als 104 KFU/ml im Urin definiert.

Avycaz was non-inferior to doripenem with regard to both primary endpoints as presented in Table 18.

Tabelle 18. Klinische und mikrobiologische Heilungsraten aus der Cuti -Studie 1 Mmitt Population

Die mikrobiologischen Heilungsraten durch Erreger sind in Tabelle 19 dargestellt. Die mikrobiologische Heilung bei Personen mit Bakteriämie zu Studienbeginn wurde bei 31/38 (NULL,6%) Patienten im Avycaz -Arm und 24/33 (NULL,7%) Patienten im Doripenem -Arm beim TOC -Besuch in der Mitten -Bevölkerung erreicht. Der häufigste aus Blut isolierte Erreger war Sie zeigten Chill Für die 31/32 (NULL,9%) Patienten im Avycaz -Arm waren mikrobiologische Heilmittel im Vergleich zu 28/28 (100%) Patienten im Doripenem -Arm.

Tabelle 19. Mikrobiologische Heilungsrate bei TOC durch Basis -Erreger aus der Cuti -Studie 1 Mmitt Population

Zu Studienbeginn hatten 159 Patienten in der Mmitt-Population gramnegative Isolate, die nicht anfällig für Ceftazidime waren, einschließlich 75 Patienten im Avycaz-Arm und 84 im Doripenem-Arm. Die mikrobiologischen und klinischen Heilungsraten bei TOC betrugen bei Patienten, die Avycaz erhielten, 47/75 (NULL,7%) bzw. 67/75 (NULL,3%) im Vergleich zu 51/84 (NULL,7%) und 75/84 (NULL,3%) bei Patienten, die Doripenem erhielten.

In einer Untergruppe von gramnegativen Pathogenen aus beiden Armen der Phase-3-Cuti-Studie, die die phänotypischen Screening-Kriterien für das Vorhandensein eines genotypischen Beta-Lactamase-Tests metischen Patienten in der Mmitt -Population. Die mikrobiologischen und klinischen Heilungsraten in dieser Untergruppe ähnelten den Gesamtversuchsergebnissen.

Versuchsurlaub 2

In einer multinationalen multizentrischen Open-Label-Studie an Erwachsenen, die mit nicht anfälligen (CAZNs) mit Ceftazidime ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden 305 Patienten mit Cuti randomisiert und erhielten Avycaz 2,5 Gramm 2,5 Gramm (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5). Es gab keine optionale Umstellung zur oralen Therapie. Die Mehrheit (NULL,1%) der Patienten im Fledermausarm erhielt eine Monotherapie mit einem antibakteriellen Carbapenem -Medikament. Komplizierte Harnwegsinfektionen umfassten akute Pyelonephritis und komplizierte Infektionen im unteren Harnweg.

Die Mmitt-Population bestand aus 281 Cuti-Patienten mit mindestens einem Basis-CAZ-NS-Uropathogen (definiert als MIC mehr oder gleich 8 mg/l für Enterobacteriaceae und größer oder gleich 16 mg/l für 16 mg/l P. aeruginosa ). Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre und 54,8% waren männlich. Die Mehrheit der Cuti -Patienten (NULL,2%) stammte aus Osteuropa; 2,8% stammten aus den USA. Die Mehrheit der Patienten (95%) war weiß. Die häufigste Diagnose war Cuti ohne Pyelonephritis bei 54,8% der Patienten. Bakteriämie zu Studienbeginn war bei 3,6% der Patienten vorhanden.

Die klinische Wirksamkeit beruhte auf der Bewertung sowohl der klinischen Heilung (definiert als Auflösung oder signifikante Verbesserung der Basis -Cuti -Anzeichen und -Symptome) als auch auf mikrobiologische Heilung (alle Basis -Uropathogene wurden auf weniger als 10 reduziert ⁴ CFU/ML) -Tarife beim Follow-up-Besuch (21 bis 25 Kalendertage nach der Randomisierung) in der MMITT-Population.

Die klinische und mikrobiologische Ansprechraten beim Follow-up-Besuch in der Mmitt-Population sind in Tabelle 20 dargestellt. Die mikrobiologische Ansprechraten bei dem Nachuntersuchung besuchen CAZ-NS-Uropathogen in der Mmitt-Population sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 20. Klinische und mikrobiologische Ansprechraten am Tag 21 bis 25 Besuch von Studie 2 (Cuti -Patienten) Mmitt -Population

Tabelle 21. mikrobiologische Ansprechraten nach Basis-CAZ-NS-Erreger am Tag 21 bis 25 Besuch von Studie 2 (Cuti-Patienten) MMITT-Population

Unter gramnegativen Uropathogenen aus beiden Armen der Studie 2 identifizierten genotypische Tests bestimmte ESBL-Gruppen (z. B. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 KPC-2 KPC-3 OXAA-48) und AMPC Beta-Lactamasen, die durch Avibactam in 273/281 (97.2%) bei 273/281 gehemmt werden. Die klinischen und mikrobiologischen Heilungsraten in dieser Untergruppe waren den Gesamtergebnissen ähnlich.

Pädiatrische Patienten

Die pädiatrische Cuti-Studie war eine randomisierte einblinde, multizentrische aktive kontrollierte Studie, die bei Patienten im Krankenhaus im Alter von 3 Monaten bis weniger als 18 Jahren durchgeführt wurde. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3: 1 randomisiert, um entweder Avycaz zu erhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ] oder cefepime (doziert pro lokaler Versorgungstandard und nicht über 2000 mg pro Infusion). Die Patienten erhielten eine IV -Behandlung mindestens 72 Stunden, bevor ein optionaler Wechsel zur Oral -Therapie nach Ermessen des Forschers zu einer antibakteriellen Therapie von 7 bis 14 Tagen abgeschlossen wurde.

Eine Studienpopulation von 95 Patienten mit Cuti erhielt Studienmedikamente (Avycaz N = 67 Cefepime n = 28); 81% waren weiblich und das Durchschnittsalter betrug 4,2 Jahre in der Avycaz -Gruppe (Bereich 3,5 Monate bis 18 Jahre). Die pädiatrischen Altersgruppen, die Avycaz erhielten <18 years (n=13) 6 to < 12 years (n=17) 2 to < 6 years (n=11) 1 to < 2 years (n=12) Und 3 months to < 1 year of age (n=14). Most patients had a diagnosis of acute pyelonephritis (83%). The micro-HIER population consisted of 77 patients with at least one Gram-negative uropathogen at baseline (greater or equal to 10 ⁵ CFU/ml). Der vorherrschende Basis -Pathogen war E. coli (NULL,2%).

Das Hauptziel der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Avycaz zu bewerten, und es wurde nicht für eine statistische Analyse der Wirksamkeit betrieben. Beim TOC -Besuch, der 8 bis 15 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikamente auftrat, wurde eine günstige klinische Reaktion als Auflösung aller akuten Anzeichen und Symptome von Cuti oder Verbesserung in einem solchen Ausmaß definiert, dass keine weitere antimikrobielle Therapie erforderlich war. Eine günstige mikrobiologische Reaktion am TOC wurde als Ausrottung von Basis -Uropathogen (en) aus der Urinkultur definiert.

Eine Zusammenfassung der klinischen mikrobiologischen und kombinierten Reaktion bei TOC durch die Behandlungsgruppe für die Mikro-IT-Population ist in Tabelle 22 angegeben.

Tabelle 22. Klinische und mikrobiologische Ansprechraten aus der pädiatrischen Cuti-Studie Mikro-IT-Population

Die mikrobiologische Ansprechrate für E. coli Der am häufigsten in der Studie identifizierte Uropathogen betrug 79,6% bei Patienten, die mit Avycaz behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Cefepime behandelt wurden, 59,1%.

Bakterielle Lungenentzündung und Beatmungs-assoziierte bakterielle Pneumonie im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie

Insgesamt 870 Krankenhaus-Erwachsene mit HABP/VABP wurden randomisiert und erhielten Versuchsmedikamente in einer multinationalen Doppelblindstudie mit multinationalem (Ceftazidime 2 Gramm und Avibactam 0,5 Gramm) intravenös alle 8 Stunden bis zu Meropenem 1 Gramm intravenös für 7 Stunden bis 14 Tagen, in denen Avycaz 2,5 Gramm verglichen wurden. Die Studienmedikamentendosierungen wurden pro Nierenfunktion angepasst. Das Protokoll ermöglichte die Verabreichung einer vorherigen und gleichzeitigen systemischen antibakteriellen Therapie.

Die klinische Wirksamkeit wurde in der ITT-Population (Intent Treating treate) bewertet, die alle randomisierten Patienten umfasste, die ein Studienmedikament erhielten. Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre und 74,1% waren männlich. Der mittlere Apache II -Wert betrug 14. Die Mehrheit der Patienten stammte aus China (NULL,1%) und Osteuropa (NULL,5%). In den USA wurden keine Patienten eingeschrieben. Weniger als 1,0% der Patienten waren von pazifischer Insel oder afrikanischer Abstammung. Insgesamt 379 (NULL,6%) Patienten wurden bei der Aufnahme belüftet, einschließlich 290 (NULL,3%) Patienten mit VABP und 89 (NULL,2%) mit beatmter Habp. Bakteriämie zu Studienbeginn war bei 4,8% der Patienten vorhanden.

In den Avycaz- und Meropenem-Behandlungsgruppen erhielten bis zu 26% der Patienten in den 3 Tagen vor der Randomisierung mehr als 24 Stunden potenziell wirksame systemische gramnegative antibakterielle Therapie. Patienten mit Infektionen nur aufgrund von grampositiven Organismen wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn dies vor der Aufnahme ermittelt werden konnte. Nach Randomisierung könnten Patienten in beiden Behandlungsgruppen empirische Open-Label-Linezolid oder Vancomycin erhalten, um grampositive Krankheitserreger zu decken und gleichzeitig auf Kulturergebnisse zu warten. Die Behandlung mit grampositiver Abdeckung wurde bei Patienten mit grampositiven Krankheitserregern fortgesetzt.

Zusätzliche gramnegative antibakterielle Therapie mit Amikacin oder einem anderen Aminoglykosid wurde zulässig, wenn der Widerstand gegen Meropenem vermutet wurde. Die systemische gramnegative antibakterielle Therapie wurde 87% und 86% der Patienten in den Avycaz- und Meropenem-Behandlungsgruppen an jedem Punkt bis zum Ende der Therapie verabreicht. In beiden Behandlungsgruppen erhielten bis zu 36% der Patienten mehr als 72 Stunden potenziell wirksamer gleichzeitiger Therapie.

Tabelle 23 zeigt die 28-Tage-Gesamtmortalitätsraten (28 bis 32 Tage nach der Randomisierung). Die Ergebnisse werden für die ITT-Population und für die mikrobiologische Absicht (Mikro-IT-Population) vorgestellt, die alle Patienten mit positiven Kulturergebnissen umfasste, was auf das Vorhandensein von mindestens einem gramnegativen Pathogen hinweist. Klinische Heilung beim TOC-Besuch (21-25 Tage nach der Randomisierung) wird ebenfalls vorgestellt. Die klinische Heilung wurde als Auflösung oder signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome definiert, die mit einer Pneumonie und der Beendigung der antibakteriellen Behandlung von HABP/VABP im Zusammenhang mit der antibakteriellen Behandlung verbunden waren. Avycaz war in Bezug auf den primären Endpunkt (28-tägige Gesamtmortalität in der ITT-Population) nicht imfertigen. Die Kontrollgruppensterblichkeitsraten waren niedriger als die in anderen HABP/VABP -Studien beobachtet, die die Generalisierbarkeit der Ergebnisse beeinflussen können. Die Überprüfung der Patientenmerkmale, die den Schweregrad der Erkrankung widerspiegeln, zeigt jedoch, dass die Studie eine repräsentative HABP/VABP -Population eingeschlossen hat.

Tabelle 23. 28-tägige Gesamtmortalität und klinische Heilungsraten aus der HABP/VABP-Studie in Phase 3 ITT und Mikroitt-Populationen

Die Verabreichung einer vorherigen oder gleichzeitigen gramnegativen antibakteriellen Therapie kann die Bewertung der Studienergebnisse verwechseln. Eine Subgruppenanalyse der 28-Tage-Gesamtmortalität bei Probanden, die vor der Randomisierung 24 Stunden oder weniger potenziell wirksame antibakterielle Therapie erhielten, und 72 Stunden oder weniger von einer potenziell wirksamen antibakteriellen Therapie nach Randomisierung nach Randomisierung, ähnlich wie die Avycaz-Mortalität der ITT-Population (20/200) (20/200) (20/200) Meropenem 6.2% (12/195) [Differenz 3.8%; 95% CI: -1,6% bis 9,5%]). In der Untergruppe von Patienten, die vor der Randomisierung oder mehr als 72 Stunden mit einer potenziell wirksamen antibakteriellen Therapie nach Randomisierungsergebnissen mehr als 24 Stunden potenziell wirksame antibakterielle Therapie erhielten, ähnelten der Gesamt -ITT -Population (Avycaz 9,7% (25/258). 4,4%)]).

Die Gesamtmortalitätsraten durch Erreger sind in Tabelle 24 dargestellt. Von den 382 Patienten in der Mikro-IT-Population 36 Patienten waren zu Studienbeginn bakterämisch; 20/21 (NULL,2%) im Avycaz-Arm und 13/15 (NULL,7%) im Meropenem-Arm überlebte während des Follow-up-Besuchs am 28. Tag; 13/21 (NULL,9%) Patienten im Avycaz -Arm und 9/15 (60%) der Patienten im Meropenem -Arm hatten beim TOC -Besuch eine klinische Heilung.

Die 28-tägigen Gesamtmortalitätsraten durch Erreger in der Mikro-IT-Population sind in Tabelle 24 dargestellt. Die klinischen Heilungsraten bei TOC durch Erreger in der Mikro-IT-Population sind in Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 24. 28-Tage-Gesamtmortalität durch Basis-Erreger aus der HABP/VABP-Studie-Mikro-IT-Population von Phase 3

Tabelle 25. Klinische Heilungsraten bei TOC durch Basis-Erreger aus der HABP/VABP-Studie Mikro-IT-Population in Phase 3

Zu Studienbeginn hatten 108/382 (NULL,3%) der Patienten in der Mikro-IT-Population gramnegative Isolate, die nicht anfällig für Ceftazidime waren, einschließlich 53 Patienten mit K. pneumoniae Und 28 patients with P. aeruginosa Isolate. Die 28-tägige Gesamtmortalität bei Patienten mit nicht ausgewiesenen gramnegativen Isolaten mit Ceftazidime betrug 8,2% (4/49) im Avycaz-Arm und 8,5% (5/59) im Meropenem-Arm. Die klinischen Heilungsraten bei TOC betrugen bei Patienten, die Avycaz erhielten, 37/49 (NULL,5%) und 42/59 (NULL,2%) bei Patienten, die Meropenem erhielten.

Patienteninformationen für Avycaz

Schwerwiegende allergische Reaktionen

Beraten Sie den Patienten, dass ihre Familien oder Pflegekräfte allergische Reaktionen einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten könnten, die eine sofortige Behandlung erfordern. Fragen Sie sie nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Avycaz andere Beta-Lactams (einschließlich Cephalosporine) oder andere Allergene [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Potenziell schwerwiegender Durchfall

Beraten Sie den Patienten ihrer Familien oder Betreuer, dass Durchfall ein häufiges Problem ist, das durch antibakterielle Medikamente verursacht wird. Manchmal können häufige wässrige oder blutige Durchfall auftreten und ein Zeichen für eine schwerwiegendere Darminfektion sein. Wenn sich schwere wässrige oder blutige Durchfall entwickelt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Reaktionen des Nervensystems

Beraten Sie den Patienten ihrer Familien oder Betreuer, dass neurologische Nebenwirkungen bei der Verwendung von Avycaz auftreten können. Weisen Sie Patienten ihre Familien oder Betreuer an, einen Gesundheitsdienstleister gleichzeitig über neurologische Anzeichen und Symptome zu informieren, einschließlich der Enzephalopathie (Störung des Bewusstseins, einschließlich Verwirrungshalluzinationen Stupor und Coma) Myoklonus und Anfälle für die sofortige Behandlungsdosisanpassung oder Absetzung von Avycaz [siehe [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Antibakterienresistenz

Die Patienten sollten beraten werden, dass antibakterielle Medikamente einschließlich Avycaz nur zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine Virusinfektionen (z. B. die Erkältung). Wenn Avycaz zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben wird, sollte Patienten mitgeteilt werden, dass es zwar üblich ist, sich im Verlauf der Therapie besser zu fühlen, sollten die Medikamente genau wie angeführt eingenommen werden. Überspringen von Dosen oder nicht abschließen, um den vollständigen Therapieverlauf zu vervollständigen (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenz entwickeln und in Zukunft nicht von Avycaz oder anderen antibakteriellen Arzneimitteln behandelt werden können [siehe in Zukunft [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].