Depakote

WARNUNG

Lebensbedrohliche Nebenwirkungen

Hepatotoxizität

Allgemeinbevölkerung

Leberversagen, die zu Todesfällen führen, ist bei Patienten, die Valproat und seine Derivate erhielten, aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleber -Tests sollten vor der Therapie und in häufigen Abständen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten durchgeführt werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kinder unter zwei Jahren haben ein erheblich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer tödlichen Hepatotoxizität, insbesondere bei mehreren Antikonvulsiva mit angeborenen Stoffwechselstörungen, die bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und bei organischen Hirnerkrankungen. Wenn Depakote in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte sie mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. Die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität nimmt erheblich ältere Patientengruppen ab.

Patienten mit mitochondrialer Erkrankung

Bei Patienten mit erblichen neurometabolischen Syndromen besteht ein erhöhtes Risiko eines durch DNA-Mutationen des mitochondrialen DNA-Polymerase γ (polg) Gene (z. B. Alper Hutenlocher-Syndroms) verursachten Risikos eines durch Valproat induzierten akuten Leberversagens und resultierender Todesfälle. Depakote ist bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit oochondrialen Störungen durch polg -Mutationen und Kinder unter zwei Jahren verursacht werden und die klinisch vermutet haben, eine mitochondriale Störung zu haben, kontraindiziert [siehe klinisch vermutet Kontraindikationen ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments Und serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Fetales Risiko

Valproat kann wichtige angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida), verursachen. Darüber hinaus kann Valproat nach einer verminderten IQ -Bewertungen nachgehen in der Gebärmutter Belichtung.

Valproat ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert, die für die Prophylaxe von Migräne behandelt werden [siehe Kontraindikationen ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolare Störung Wenn andere Medikamente ihre Symptome nicht kontrollieren oder ansonsten inakzeptabel sind.

BCM-95-Curcumin-Nebenwirkungen

Valproat sollte einer Frau mit gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn, das Medikament ist für die Behandlung ihres Krankheit von wesentlicher Bedeutung. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit einer dauerhaften Verletzung oder dem Tod (z. B. Migräne) verbunden ist. Frauen sollten eine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, während sie Valproate verwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Ein Medikamentenhandbuch, das die Risiken von Valproat beschreibt, ist für Patienten verfügbar [siehe Patienteninformationen ].

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei ein schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Fälle wurden kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung gemeldet. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Valproat normalerweise eingestellt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte wie klinisch angegeben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Depakote

Das Divalprox-Natrium ist eine stabile Koordinierungsverbindung, die aus Natriumvalproat und Valproinsäure in einer 1: 1-Molierbeziehung besteht und während der partiellen Neutralisation von Valproinsäure mit 0,5 Äquivalent von Natriumhydroxid gebildet wird. Chemisch ist es als Natriumwasserstoff-BIS (2-Propylpentanoat) bezeichnet. DivalProex Natrium hat die folgende Struktur:

DivalProex -Natrium tritt als weißes Pulver mit charakteristischem Geruch auf.

Depakote -Tabletten sind für die orale Verwaltung. Depakote -Tabletten werden in drei Dosierungsstärken geliefert, die Divalprox -Natrium -Äquivalent zu 125 mg 250 mg oder 500 mg Valproinsäure enthalten.

Inaktive Zutaten

Depakote -Tabletten: Cellulosiolpolymere diaketylierte Monoglyceride Povidon Pregelatinisierte Stärke (enthält Maisstärke) Kieselgel Talk Titanium Dioxid und Vanillin.

Zusätzlich enthalten einzelne Tabletten:

125 mg Tabletten : Fd

250 mg Tabletten : Fd

500 mg Tabletten : D

Verwendung für Depakote

Manie

Depakote (DivalProex Natrium) ist ein Valproat und ist für die Behandlung der mit bipolaren Störungen verbundenen manischen Episoden angezeigt. Eine manische Episode ist eine ausgeprägte Zeit von ungewöhnlich und anhaltend erhöhten, expansiven oder gereizten Stimmung. Typische Symptome von Manie sind Druck der Sprachmotor -Hyperaktivität reduziert den Bedarf an Schlafflug der Ideen Grandiosität Schlechte Beurteilung Aggressivität und mögliche Feindseligkeit.

Die Wirksamkeit von Depakote wurde in 3-wöchigen Studien mit Patienten festgelegt Klinische Studien ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Depakote für die langfristige Verwendung in Manie, d. H. Mehr als 3 Wochen, wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht nachgewiesen. Daher sollten Gesundheitsdienstleister, die sich für längere Zeit für Depakote entscheiden, die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten kontinuierlich neu bewerten.

Epilepsie

Depakote wird als Monotherapie und Zusatztherapie bei der Behandlung von Patienten mit komplexen teilweisen Anfällen angezeigt, die entweder isoliert oder in Verbindung mit anderen Arten von Anfällen auftreten. Depakote ist auch für die Verwendung als Einzel- und Zusatztherapie bei der Behandlung von einfachen und komplexen Abwesenheitsanfällen und zusätzlich bei Patienten mit mehreren Anfällen, die Abwesenheitsanfälle umfassen, angezeigt.

Einfaches Fehlen ist definiert als eine sehr kurze Trübung des Sensoriums oder des Bewusstseinsverlusts, begleitet von bestimmten verallgemeinerten epileptischen Entladungen ohne andere nachweisbare klinische Anzeichen. Komplexer Abwesenheit ist der Begriff, der verwendet wird, wenn auch andere Zeichen vorhanden sind.

Migräne

Depakote ist für die Prophylaxe von Migränekopfschmerzen angezeigt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Depakote bei der akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen nützlich ist.

Wichtige Einschränkungen

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verringerten IQ -Defekten für neurologische Entwicklungsstörungen und andere wesentliche angeborene Fehlbildungen, die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung verwendet werden, die schwanger werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptomkontrolle oder auf andere Weise unkonizokonisch oder auf andere Weise zur Schaffung von Symptomstörungen oder auf andere Weise, die ansonsten unkonzeptrechtlich sind, oder die auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu ermöglichen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere als schwanger zu werden, oder auf andere Weise sind, um angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessen sind oder auf andere Weise sind. Valproat sollte einer Frau mit einem gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen und Informationen zur Patientenberatung ].

Für die Prophylaxe von Migränekopfschmerzen ist Depakote bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe Kontraindikationen ].

Dosierung für Depakote

Depakote -Tabletten sind für die orale Verwaltung vorgesehen. Depakote -Tabletten sollten ganz verschluckt werden und nicht zerquetscht oder gekaut werden.

Die Patienten sollten informiert werden, wie vorgeschrieben jeden Tag Depakote einnehmen. Wenn eine Dosis übersehen wird, sollte sie so schnell wie möglich eingenommen werden, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Wenn eine Dosis übersprungen wird, sollte der Patient die nächste Dosis nicht verdoppeln.

Manie

Depakote -Tabletten werden oral verabreicht. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 750 mg in geteilten Dosen. Die Dosis sollte so schnell wie möglich erhöht werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt oder den gewünschten Bereich der Plasmakonzentrationen erzeugt. In placebokontrollierten klinischen Studien mit akuten Mania-Patienten wurden eine klinische Reaktion mit einer Trog-Plasma-Konzentration zwischen 50 und 125 mcg/ml dosiert. Maximale Konzentrationen wurden im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen erreicht. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg/Tag.

In kontrollierten Studien gibt es keine Beweise für kontrollierte Studien, um einen Kliniker bei der längerfristigen Behandlung eines Patienten zu führen, der während der Depakote -Behandlung einer akuten manischen Episode verbessert wird. Während allgemein einverstanden ist, dass die pharmakologische Behandlung über eine akute Reaktion in Manie sowohl für die Aufrechterhaltung der anfänglichen Reaktion als auch für die Vorbeugung neuer manischer Episoden wünschenswert ist, gibt es keine Daten, um die Vorteile von Depakote bei einer solchen längerfristigen Behandlung zu unterstützen. Obwohl es keine Wirksamkeitsdaten gibt, die sich speziell mit einer längerfristigen antimanischen Behandlung mit Depakote befassen, wird die Sicherheit von Depakote bei der Langzeitanwendung durch Daten aus Datensatzüberprüfungen gestützt, bei denen ungefähr 360 Patienten mehr als 3 Monate mit Depakote behandelt werden.

Epilepsie

Depakote -Tabletten werden oral verabreicht. Depakote wird als Monotherapie und Zusatztherapie bei komplexen Teilanfällen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten bis zum Alter von 10 Jahren und bei einfachen und komplexen Abwesenheitsbescheid. Da die Depakote -Dosierung die Aufwärtskonzentrationen von Clonazepam Diazepam Ethosuximid Lamotrigin Tolbutamid Phenobarbital Carbamazepin und/oder Phenytoin betroffen sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Komplexe teilweise Anfälle

Für Erwachsene und Kinder 10 Jahre oder älter.

Monotherapie (Ersttherapie)

Depakote wurde nicht systematisch als Ersttherapie untersucht. Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen.

Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie steigt bei den gesamten Valproat -Plasmakonzentrationen über 110 mcg/ml bei Frauen und 135 mcg/ml bei Männern signifikant an. Der Vorteil einer verbesserten Anfallskontrolle mit höheren Dosen sollte gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von unerwünschten Reaktionen abgewogen werden.

Konvertierung zur Monotherapie

Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50-100 MCG/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen. Eine gleichzeitige Antiepilepsie -Medikamente (AED) Dosierung kann normalerweise alle 2 Wochen um etwa 25% reduziert werden. Diese Reduzierung kann bei der Einleitung einer Depakote -Therapie begonnen oder um 1 bis 2 Wochen verzögert werden, wenn Bedenken besteht, dass Anfälle wahrscheinlich mit einer Reduzierung auftreten. Die Geschwindigkeit und Dauer des Entzuges des begleitenden AED kann sehr unterschiedlich sein, und die Patienten sollten während dieses Zeitraums auf eine erhöhte Anfallsfrequenz genau überwacht werden.

Zusatztherapie

Depakote kann dem Patientenschema mit einer Dosierung von 10 bis 15 mg/kg/Tag hinzugefügt werden. Die Dosierung kann um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in geteilten Dosen verabreicht werden.

In einer Studie zur Zusatztherapie bei komplexen teilweisen Anfällen, bei denen die Patienten entweder Carbamazepin oder Phenytoin erhielten, wurde zusätzlich zu Valproat keine Anpassung von Carbamazepin oder Phenytoin -Dosierung benötigt [siehe Klinische Studien ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Einfache und komplexe Abwesenheitsanfälle

Die empfohlene anfängliche Dosis beträgt 15 mg/kg/Tag, der in Intervallen von einer Woche um 5 bis 10 mg/kg/Tag zunimmt, bis die Anfälle kontrolliert sind oder Nebenwirkungen weitere Erhöhungen ausschließen. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg/Tag. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in geteilten Dosen verabreicht werden. Eine gute Korrelation wurde nicht zwischen den täglichen Serumkonzentrationen der Dosis und der therapeutischen Wirkung festgestellt. Die therapeutischen Valproat -Serumkonzentrationen für die meisten Patienten mit Abwesenheitsanfällen liegen jedoch als zwischen 50 und 100 mcg/ml. Einige Patienten können mit niedrigeren oder höheren Serumkonzentrationen kontrolliert werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Da die Depakote -Dosierung die Blutkonzentrationen von Phenobarbital aufwärts titriert wird und/oder Phenytoin möglicherweise betroffen sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Antiepilepsie -Medikamente sollten bei Patienten, bei denen das Medikament verabreicht wird, nicht abrupt abgebrochen werden, um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, da eine starke Möglichkeit einer Ausfällung des Status epilepticus mit der damit verbundenen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens ausfällt.

Bei epileptischen Patienten, die zuvor eine Valproinsäure -Therapie erhielten, sollten Depakote -Tabletten in derselben täglichen Dosis und derselben Dosierungspläne eingeleitet werden. Nachdem der Patient auf Depakote -Tabletten stabilisiert wurde, kann bei ausgewählten Patienten ein Dosierungsplan von zwei- oder dreimal täglich gewählt werden.

Migräne

Depakote ist für die Prophylaxe von Migränekopfschmerzen bei Erwachsenen angezeigt.

Depakote -Tabletten werden oral verabreicht. Die empfohlene Startdosis beträgt zweimal täglich 250 mg. Einige Patienten können von Dosen von bis zu 1000 mg/Tag profitieren. In den klinischen Studien gab es keine Hinweise darauf, dass höhere Dosen zu einer größeren Wirksamkeit führten.

Allgemeiner Dosierungsrat

Dosierung bei älteren Patienten

Aufgrund einer Abnahme der ungebundenen Clearance von Valproat und möglicherweise einer größeren Empfindlichkeit gegenüber Schläfchen bei älteren Menschen sollte die Startdosis bei diesen Patienten verringert werden. Die Dosierung sollte langsamer und regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeits- und Ernährungsaufnahme und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduktionen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsaufnahme oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz berücksichtigt werden. Die ultimative therapeutische Dosis sollte sowohl auf der Grundlage der Verträglichkeit als auch der klinischen Reaktion erreicht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Dosisbedingte Nebenwirkungen

Die Häufigkeit nachteiliger Wirkungen (insbesondere erhöhte Leberenzyme und Thrombozytopenie) kann dosisbedingt sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie scheint bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Reizung

Patienten mit G.I. Die Reizung kann von der Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung oder durch langsamer Aufbau der Dosis von einem anfänglichen niedrigen Niveau profitieren.

Dosierung bei Patienten, die Rufinamid einnehmen

Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Depakote Tabletten (DivalProex-Natrium-Tabletten mit verzögerter Freisetzung) werden mitgeliefert als:

• 125 mg lachsrosa-farbige Tabletten mit einem Logo und dem Code NT
• 125 mg lachsrosa-farbige Tabletten mit dem Code NT
• 250 mg pfirsichfarbene Tabletten mit dem A-Logo und dem Code NR
• 250 mg pfirsichfarbene Tablets mit dem Code NR
• 500 mg lavendelfarbene Tabletten mit dem A-Logo und dem Code NS
• 500 mg lavendelfarbene Tabletten mit dem Code NS

Lagerung und Handhabung

Depakote Tabletten (DivalProex-Natrium-Tabletten mit verzögerter Freisetzung) werden mitgeliefert als:

125 mg lachsrosa-farbige Tabletten:

Flaschen mit 100 Tabletten mit einem Logo und dem Code NT - NDC 0074-6212-13
Flaschen mit 100 Tabletten mit dem Code NT - NDC 0074-7325-13

250 mg pfirsichfarbene Tabletten:

Flaschen mit 100 Tabletten mit einem Logo und dem Code NR - NDC 0074-6214-13
Flaschen mit 100 Tabletten mit dem Code NR - NDC 0074-7326-13

500 mg lavendelfarbene Tabletten:

Flaschen mit 100 Tabletten mit einem Logo und dem Code NS - - NDC 0074-6215-13
Flaschen mit 100 Tabletten mit dem Code NS - NDC 0074-7327-13

Empfohlene Lagerung: Speichern Sie Tabletten unter 30 ° C.

MFD. Von: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Für: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Überarbeitet: Mai 2025

Nebenwirkungen for Depakote

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung beschrieben:

• Leberversagen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Geburtsfehler [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verringerte IQ -Anhänger bei der Gebärmutter -Exposition [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hyperammonämische Enzephalopathie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Selbstmordverhalten und Selbstmordverhalten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutungen und andere hämatopoetische Störungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Unterkühlung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schwerwiegende Dermatologische Reaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Angioödem [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schläfrigkeit bei älteren Menschen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

Manie

Die Inzidenz von Ereignissen mit Behandlungen wurde auf der Grundlage kombinierter Daten aus zwei dreiwöchigen placebokontrollierten klinischen Studien zur Depakote bei der Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolarer Störung ermittelt. Die unerwünschten Reaktionen waren normalerweise leicht oder mittelschwer, waren aber manchmal schwerwiegend genug, um die Behandlung zu unterbrechen. In klinischen Studien unterschieden sich die vorzeitigen Beendigung aufgrund von Intoleranz nicht statistisch zwischen Placebo Depakote und Lithiumcarbonat. Insgesamt 4% 8% und 11% der Patienten stellten die Therapie aufgrund von Intoleranz in den Placebo -Depakote- und Lithium -Carbonat -Gruppen ab.

Tabelle 2 fasst diese unerwünschten Reaktionen zusammen, die für Patienten in diesen Studien berichtet wurden, bei denen die Inzidenzrate in der Depakote-behandelten Gruppe größer als 5% und größer war als die Placebo-Inzidenz oder bei der die Inzidenz in der mit Depakote behandelten Gruppe statistisch signifikant höher war als die Placebo-Gruppe. Erbrechen war die einzige Reaktion, die signifikant (p ≤ 0,05) mehr Patienten, die Depakote erhielten, im Vergleich zu Placebo erhielten.

Tabelle 2: Nebenwirkungen von> 5% der von DePakote behandelten Patienten in placebokontrollierten Studien mit akuter Manie gemeldet ¹

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden von mehr als 1% berichtet, jedoch nicht mehr als 5% der 89 Depakote-behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien:

Körper als Ganzes: Brustschmerzen Schüttelfrost und Fieberfieber Halsschmerz Hals -Steifheit.

Herz -Kreislauf -System: Hypertonie -Hypotonie -Palpitationen Haltungshypotonie Tachykardie Vasodilatation.

Verdauungssystem: Anorexie -Fäkalkontinenz -Flatulenz Gastroenteritis Glossitis Parodontaler Abszess.

Hemisches und lymphatisches System: Ecchymose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Ödemerhalter Ödemödem.

Muskuloskelettales System: Arthralgia Arthrosis Bein -Krämpfe zucken.

Nervensystem: Abnormale Träume Abnormale Gang Agitation Ataxie Katatonische Reaktion Verwirrung Depression Diplopia Dysarthrie Halluzinationen Hypertonia hypokinesie Insomnia Parästhesie Reflexe erhöht die Verspätung Dyskinesie denken Abnormalitäten Schwindel.

Atmungssystem: Dyspnoe -Rhinitis.

Haut und Anhänge : Alopezie Discoid Lupus erythematosus trockene Haut Furunculosis Makulopapuläre Hautausschlag Seborrhoe.

Besondere Sinne: Amblyopie Konjunktivitis Taubheit trockene Augen Ohrschmerzen Augenschmerzen Tinnitus.

Urogenitalsystem: Dysmenorrhoe -Dysurie -Harninkontinenz.

Epilepsie

Basierend auf einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer partieller Anfälle wurde Depakote im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Reaktionen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Intoleranz war der Hauptgrund für die Absage bei den depakotehierten Patienten (6%) im Vergleich zu 1% der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 3 listet mit ≥ 5% der depakotehierten Patienten, für die die Inzidenz größer war als in der Placebo-Gruppe in der placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer teilweise Anfälle, mit Behandlungsemerget-Hilfsreaktionen auf, für die die Inzidenz größer war als in der Placebo-Gruppe. Da Patienten auch mit anderen Antiepilepsie -Medikamenten behandelt wurden, ist es in den meisten Fällen nicht möglich zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen Depakote allein oder die Kombination von Depakote und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 3: Nebenwirkungen von ≥ 5% der Patienten, die während einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie bei komplexen teilweisen Anfällen mit Depakote behandelt wurden, berichtet

Tabelle 4 listet in einer kontrollierten Studie zur Behandlung von Depakote-Monotherapie in der Gruppe mit niedriger Dosis in einer kontrollierten Studie mit Depakote-Monotherapie behandelt, bei der die Inzidenz in einer kontrollierten Studie mit Depakote-Monotherapie behandelt wurde, um komplexe partielle Anfälle größer als in der Gruppe mit niedriger Dosis, mit denen die Behandlung mit Behandlungsemergentementen berichtet wurde und für die die Inzidenz größer war als in der Gruppe mit niedriger Dosis. Da die Patienten während des ersten Teils der Studie von einem anderen Antiepilepsie -Medikament titriert wurden, ist es in vielen Fällen nicht möglich, zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen Depakote allein oder die Kombination von Valproat und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 4: Nebenwirkungen von ≥ 5% der Patienten in der hohen Dosisgruppe in der kontrollierten Studie zur Valproat -Monotherapie bei komplexen Teilanfällen berichtet ¹

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden von mehr als 1% berichtet, weniger als 5% der 358 Patienten, die in den kontrollierten Studien komplexer Teilanfälle mit Valproat behandelt wurden:

Körper als Ganzes: Rückenschmerzen Brust Schmerz Unwohlsein.

Hat Amoxicillin Sulfa darin?

Herz -Kreislauf -System: Tachykardie Bluthochdruckkalpitation.

Verdauungssystem: Erhöhte Appetit -Flatulenz -Hämatemese Euktation Pankreatitis Parodontaler Abszess.

Hemisches und lymphatisches System: Petechia.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: SGOT erhöhte die SGPT.

Muskuloskelettales System: Myalgie zuckt, die Arthralgia -Bein Krämpfe Myasthenia.

Nervensystem: Angst Verwirrung Abnormale Gang Parästhesie Hypertonie Inkoordination Abnormale Träume Persönlichkeitsstörung.

Atmungssystem: Sinusitis -Husten erhöhte die Lungenentzündung Epistaxis.

Haut und Anhänge: Ausschlag pruritus dry skin.

Besondere Sinne: Geschmack Perversion abnormale Vision Taubheit Otitis Media.

Urogenitalsystem: Harninkontinenzvaginitis Dysmenorrhoe Amenorrhoe Harnhäufigkeit.

Migräne

Basierend auf zwei placebokontrollierten klinischen Studien und deren langfristige Erweiterung wurde Valproat im Allgemeinen gut toleriert, wobei die meisten unerwünschten Reaktionen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Von den 202 Patienten, die Valproat in den placebokontrollierten Studien ausgesetzt waren, wurden 17% auf Intoleranz abgesetzt. Dies wird für die 81 Placebo -Patienten mit einer Rate von 5% verglichen. Einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie Die Nebenwirkungen als Hauptgrund für Absetzen von ≥ 1%von 248 Valproat-behandelten Patienten waren Alopezie (6%) Übelkeit und/oder Erbrechen (5%) Gewichtszunahme (2%) Tremor (2%) (1%) SGOT und/oder SGPT (1%) und Depression (1%).

Tabelle 5 enthält diejenigen unerwünschten Reaktionen, die für Patienten in den placebokontrollierten Studien berichtet wurden, bei denen die Inzidenzrate in der von DePakote behandelten Gruppe größer als 5% war und bei Placebo-Patienten höher war.

Tabelle 5: Nebenwirkungen von> 5% der Depakote-behandelten Patienten während Migräne-Placebokontrollstudien mit einer größeren Inzidenz als Patienten, die Placebo einnehmen ¹

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden von mehr als 1% berichtet, jedoch nicht mehr als 5% der 202 Depakote-behandelten Patienten in den kontrollierten klinischen Studien:

Körper als Ganzes : Brustschmerzkühlung Gesicht Ödemfieber und Unwohlsein.

Herz -Kreislauf -System: Vasodilatation.

Verdauungssystem: Anorexie Verstopfung dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) Und stomatitis.

Hemisches und lymphatisches System: Ecchymose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Periphere Ödeme SGOT erhöhen und SGPT erhöhen.

Muskuloskelettales System: Beinkrämpfe und Myalgie.

Nervensystem: Abnormale Träume Amnesie Verwirrung Depression emotionale Labilität Schlaflosigkeit Nervosität Parästhesie Sprachstörung Denken Anomalien und Schwindel.

Atmungssystem: Husten erhöhte die Dyspnoe -Rhinitis und Sinusitis.

Haut und Anhänge : Pruritus und Hautausschlag.

Besondere Sinne: Bindehautentzündung Ohrstörung Geschmack Perversion und Tinnitus.

Urogenitalsystem: Zystitis -Metrorrhagie und Vaginalblutung.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von DePakote nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologisch: Haartextur Veränderungen Haarfarbe Veränderungen Photoempfindlichkeit Erythema Multiforme Gifte epidermale Nekrolyse Nagel- und Nagelbettstörungen Stevens-Johnson-Syndrom Hyperpigmentierung und akute verallgemeinerte exanthematische Pustulose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Psychiatrisch: Emotionale Störung Psychose Aggression Psychomotor Hyperaktivität Feindseligkeitsstörung in der Lernstörung und Verhaltensverschlechterung.

Neurologisch: Paradoxer Krampfparkinsons

Es gab mehrere Berichte über einen akuten oder subakuten kognitiven Rückgang und Verhaltensänderungen (Apathie oder Reizbarkeit) mit zerebralem Pseudoatrophie für die mit der Valproat -Therapie verbundene Bildgebung. Sowohl die kognitiven/verhaltensbezogenen Veränderungen als auch die zerebrale Pseudoatrophie kehrten nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Es gab Berichte über eine akute oder subakute Enzephalopathie ohne erhöhte Ammoniakspiegel erhöhte Valproatspiegel oder Neuroimaging -Veränderungen. Die Enzephalopathie kehrte nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Muskuloskelett: Frakturen verringerten die Osteopenie -Osteoporose und Schwäche der Knochenmineraldichte.

Hämatologisch: Relative Lymphozytose-Makrozytose-Leukopenie erworbene Pelger-Huet-Anomalie-Anämie einschließlich makrozytischer oder ohne Folatmangel Knochenmarksuppression Pancytopenie Aplastische Anämie-Agranulozytose und akutes intermmittentierende Porphyrie.

Endokrin: Unregelmäßige Menstruation Sekundäre Amenorrhoe Hyperandrogenismus Hirsutismus Erhöhtes Testosteronspiegel -Brustvergrößerung Galaktorrhoe Parotis Schwellung polyzystischer Eierstockkrankheit verringerte Carnitinkonzentrationen Hyponaträmie Hyperglycinämie und unangemessener ADH -Sekretion.

Es gab seltene Berichte über das Fanconi -Syndrom, das hauptsächlich bei Kindern auftrat.

Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtszunahme.

Reproduktiv: Aspermia azoospermie verringerte die Spermienzahl verringerte die männliche Unfruchtbarkeit der Spermatozoen und eine abnormale Spermienmorphologie.

REGOURIANARY: Enuresis Harnwegsinfektion und Tubulointerstitial -Nephritis.

Besondere Sinne: Hörverlust.

Andere: Allergische Reaktionsanaphylaxieentwicklungsverzögerung Knochenschmerzen Bradykardie Hautvaskulitis und Angioödem [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Depakote

Auswirkungen von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die Valproat-Clearance

Medikamente, die den Expressionsniveau von hepatischen Enzymen beeinflussen, insbesondere solche, die die Spiegel von Glucuronosyltransferasen (wie Ritonavir) erhöhen, können die Clearance von Valproat erhöhen. Zum Beispiel können Phenytoin Carbamazepin und Phenobarbital (oder Primidon) die Clearance von Valproat verdoppeln. Daher haben Patienten mit Monotherapie im Allgemeinen längere Halbwertszeiten und höhere Konzentrationen als Patienten, die eine Polytherapie mit Antiepilepsie-Medikamenten erhalten.

Im Gegensatz dazu sind Medikamente, die Inhibitoren von Cytochrom p450 -Isozymen sind, z. Es ist zu erwarten, dass Antidepressiva nur geringe Auswirkungen auf die Valproat-Clearance haben, da die mikrosomalvermittelte Cytochrom-P450-Oxidation im Vergleich zu Glucuronidation und Beta-Oxidation ein relativ geringfügiger sekundärer Stoffwechsel ist.

Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Valproat- und begleitenden Arzneimittelkonzentrationen sollten immer dann erhöht werden, wenn Enzym -induzierende Arzneimittel eingeführt oder zurückgezogen werden.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss mehrerer häufig verschriebener Medikamente zur Valproat -Pharmakokinetik. Die Liste ist weder erschöpfend noch, da neue Wechselwirkungen kontinuierlich gemeldet werden.

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Aspirin

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Aspirin an antipyretischen Dosen (11 bis 16 mg/kg) mit Valproat zu pädiatrischen Patienten (n = 6) ergab eine Abnahme der Proteinbindung und eine Hemmung des Metabolismus von Valproat. Valproat-freier Fraktion war in Gegenwart von Aspirin im Vergleich zu Valproat allein um das 4-fache erhöht. Der β-Oxidationsweg, bestehend aus 2-e-Valproinsäure 3-OHVALProinsäure und 3-Keto-Valproinsäure, wurde von 25% der gesamten Metaboliten verringert, die in Gegenwart von Aspirin allein auf Valproat auf 8,3% ausgeschieden wurden. Vorsicht sollte beobachtet werden, wenn Valproat und Aspirin gemeinsam verabreicht werden sollen.

Carbapenem -Antibiotika

Eine klinisch signifikante Verringerung der Serum -Valproins -Säurekonzentration wurde bei Patienten mit Carbapenem -Antibiotika (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenemem; dies ist keine vollständige Liste) berichtet und kann zu einem Verlust der Anfallskontrolle führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht gut verstanden. Die Serum -Valproins -Säurekonzentrationen sollten nach Beginn der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Östrogenhaltige hormonelle Kontrazeptiva

Östrogen -haltige hormonelle Kontrazeptiva kann die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Konzentration von Valproat und einer potenziell erhöhten Anfallsfrequenz führen kann. Die Verschreibungen sollten die Serum -Valproat -Konzentrationen und die klinische Reaktion überwachen, wenn sie Östrogen enthalten, die Produkte enthalten.

Felbamat

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von 1200 mg/Tag Felbamat mit Valproat an Patienten mit Epilepsie (n = 10) ergab einen Anstieg der mittleren Valproat-Spitzenkonzentration um 35% (von 86 auf 115 mcg/ml) im Vergleich zu Valproat allein. Die Erhöhung der Felbamatdosis auf 2400 mg/Tag erhöhte die mittlere Valproat -Peakkonzentration auf 133 mcg/ml (weitere 16% Anstieg). Eine Abnahme der Valproat -Dosierung kann erforderlich sein, wenn die Felbamat -Therapie initiiert wird.

Methotrexat

Methotrexat may decrease serum valproate levels Und potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations Und clinical response when adding or discontinuing methotrexate Und adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Eine Studie mit der Verabreichung einer einzelnen Dosis Valproat (7 mg/kg) 36 Stunden nach 5 Nächten täglicher Dosierung mit Rifampin (600 mg) ergab eine 40% ige Anstieg der oralen Clearance von Valproat. Eine Valproat-Dosierungsanpassung kann erforderlich sein, wenn sie mit Rifampin gemeinsam verabreicht wird.

Auswirkungen von Valproat auf andere Medikamente

Es wurde festgestellt, dass Valproat ein schwacher Inhibitor einiger P450 -Isozyme -Epoxidhydrose und Glucuronosyltransferasen ist.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss von ValProate

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung von Valproat beobachtet wurde

Amitriptylin/Nortriptylin

Die Verabreichung einer einzelnen oralen 50 mg -Dosis Amitriptylin an 15 normale Freiwillige (10 Männer und 5 Frauen), die Valproat (500 mg BID) erhielten, führte zu einem Rückgang der Plasmablasungsfreiheit von Amitriptylin und zu einem Rückgang von Nortripyline um 34%. Seltene Berichte nach dem Stempeln über die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Amitriptylin, die zu einem erhöhten Amitriptylin -Niveau führen. Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Amitriptylin wurde selten mit Toxizität in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Amitriptylinspiegel sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die gleichzeitig mit Amitriptylin Valproat einnehmen. Es sollte berücksichtigt werden, die Dosis von Amitriptylin/Norriptylin in Gegenwart von Valproat zu senken.

Carbamazepin/Carbamazepin-1011-Epoxid

Die Serumspiegel von Carbamazepin (CBZ) nahmen um 17% ab, während die von Carbamazepin-1011-Epoxid (CBZ-E) bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproat und CBZ an epileptische Patienten um 45% stieg.

Clonazepam

Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Clonazepam kann bei Patienten mit Anfällen von Abwesenheitstypen den Fehlstatus induzieren.

Diazepam

Valproat verdrängt Diazepam von seinen Plasma -Albumin -Bindungsstellen und hemmt seinen Stoffwechsel. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (1500 mg täglich) erhöhte den freien Teil von Diazepam (10 mg) bei gesunden Freiwilligen um 90% (n = 6). Die Plasma -Clearance und das Verteilungsvolumen für freie Diazepam wurden in Gegenwart von Valproat um 25% bzw. 20% reduziert. Die Eliminierungshälfte von Diazepam blieb bei der Zugabe von Valproat unverändert.

Ethosuximid

Valproat hemmt den Metabolismus von Ethosuximid. Die Verabreichung einer einzelnen Ethosuximid-Dosis von 500 mg mit Valproat (800 bis 1600 mg/Tag) an gesunde Freiwillige (n = 6) wurde von einer Anstieg der Eliminationssäle-Lebensdauer von Ethosuximid um 25% und einer Abnahme seiner Gesamteinlagerung im Vergleich zu Ethosuximid nur um 15% begleitet. Patienten, die Valproat und Ethosuximid erhalten, insbesondere zusammen mit anderen Antikonvulsiva, sollten auf Veränderungen der Serumkonzentrationen beider Arzneimittel überwacht werden.

Lamotrigin

In einer stationären Studie mit 10 gesunden Freiwilligen stieg die Eliminierungshälfte von Lamotrigin mit der Ko-Verabreichung von Valproat von 26 auf 70 Stunden (eine Steigerung von 165%). Die Dosis von Lamotrigin sollte reduziert werden, wenn sie mit Valproat gemeinsam verabreicht wird. Schwerwiegende Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische epidermale Nekrolyse) wurden mit gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und Valproat berichtet. Weitere Informationen zur Lamotrigin -Dosierung mit einer gleichzeitigen Valproat -Verabreichung finden Sie unter Lamotrigin -Paket.

Phenobarbital

Es wurde festgestellt, dass Valproat den Metabolismus von Phenobarbital hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (250 mg BID für 14 Tage) mit Phenobarbital zu normalen Probanden (n = 6) führte zu einem 50% igen Anstieg der Halbwertszeit und einer Abnahme der Plasma-Clearance von Phenobarbital (60 mg Einzeldosis). Der Anteil der Phenobarbitaldosis, die unverändert ausgeschieden wurde, stieg in Gegenwart von Valproat um 50% an.

Es gibt Hinweise auf eine schwere ZNS -Depression mit oder ohne signifikante Erhöhungen der Barbiturat- oder Valproat -Serumkonzentrationen. Alle Patienten, die eine gleichzeitige Barbiturat -Therapie erhalten, sollten auf die neurologische Toxizität genau überwacht werden. Wenn möglich, sollten Serum -Barbiturate -Konzentrationen erhalten werden und die Barbiturat -Dosierung gegebenenfalls abnahm.

Primidon, das auf ein Barbiturat metabolisiert wird, kann in eine ähnliche Wechselwirkung mit Valproat verwickelt sein.

Phable

Valproat verdrängt Phenytoin aus seinen Plasma -Albumin -Bindungsstellen und hemmt seinen Leberstoffwechsel. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (400 mg TID) mit Phenytoin (250 mg) in normalen Freiwilligen (n = 7) war mit einer Anstieg des freien Bruchs von Phenytoin um 60% verbunden. Die Gesamtplasmabahl und das scheinbare Verteilungsvolumen von Phenytoin stiegen in Gegenwart von Valproat um 30%. Sowohl das Clearance als auch das scheinbare Verteilungsvolumen von freiem Phenytoin wurden um 25%reduziert.

Bei Patienten mit Epilepsie gab es Berichte über Durchbrüche mit der Kombination von Valproat und Phenytoin. Die Dosierung von Phenytoin sollte gemäß der klinischen Situation angepasst werden.

Propofol

Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Propofol kann zu einem erhöhten Propofolspiegel von Blut führen. Reduzieren Sie die Propofol-Dosis, wenn Sie mit Valproat zusammenarbeiten. Überwachen Sie die Patienten eng auf Anzeichen einer erhöhten Sedierung oder einer kardiorespiratorischen Depression.

Rufinamid

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse wurde die Rufinamid -Clearance durch Valproat verringert. Die Rufinamidkonzentrationen wurden durch erhöht <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Dosierung und Verwaltung ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Aus In -vitro -Experimenten wurde der ungebundene Anteil von Tolbutamid von 20% auf 50% erhöht, wenn sie zu Plasmaproben gegeben wurden, die von mit Valproat behandelten Patienten entnommen wurden. Die klinische Relevanz dieser Verschiebung ist unbekannt.

Warfarin

In einer In -vitro -Studie erhöhte Valproat den ungebundenen Teil von Warfarin um bis zu 32,6%. Die therapeutische Relevanz davon ist unbekannt; Es sollten jedoch Koagulationstests überwacht werden, wenn bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, eine Valproat -Therapie eingesetzt wird.

Zidovudine

Bei sechs Patienten, die für HIV seropositiv waren, war die Clearance von Zidovudin (100 mg Q8H) nach Verabreichung von Valproat (250 oder 500 mg Q8H) um 38% verringert; Die Halbwertszeit von Zidovudin war nicht betroffen.

Topiramat

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Cannabidiol

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Cannabidiol wurde mit einem erhöhten Risiko für Alt und/oder AST -Erhöhung in Verbindung gebracht. Dies war durch die Reduktion der Dosis oder in schwereren Fällen durch Abbruch eines oder beiden Medikamente überschaubar. Die Leberfunktion einschließlich Serumtransaminase und Gesamtbilirubinspiegel sollten während einer gleichzeitigen Behandlung überwacht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Depakote

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Depakote

Hepatotoxizität

Allgemeine Informationen zur Hepatotoxizität

Leberversagen, die zu Todesfällen führen, ist bei Patienten, die Valproat erhielten, aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleber -Tests sollten vor der Therapie und in häufigen Abständen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten der Valproat -Therapie durchgeführt werden. Gesundheitsdienstleister sollten sich jedoch nicht vollständig auf die Biochemie der Serum verlassen, da diese Tests in allen Fällen möglicherweise nicht abnormal sind, sondern auch die Ergebnisse sorgfältiger medizinischer Vorgeschichte und körperlicher Untersuchung berücksichtigen sollten.

Bei der Verabreichung von Valproat -Produkten an Patienten mit einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen sollte Vorsicht geboten werden. Patienten mit mehreren Antikonvulantien Kinder mit angeborenen Stoffwechselstörungen bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und diejenigen mit organischer Hirnerkrankung können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein. Siehe folgende Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass Kinder unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere bei den oben genannten Bedingungen. Wenn Depakote in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte sie mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. In der Folge ältere Patientengruppen in der Epilepsie hat gezeigt, dass die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität erheblich abnimmt.

Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations Und children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Kontraindikationen ]. Valproate-induced acute liver failure Und liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children Und adolescents.

Polg-verwandte Erkrankungen sollten bei Patienten mit Familienanamnese oder suggestiven Symptomen einer polgbezogenen Störung vermutet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungeklärte Enzephalopathie-refraktär Migräne mit okzipitaler Aura. POLG -Mutationstests sollten gemäß der aktuellen klinischen Praxis zur diagnostischen Bewertung solcher Störungen durchgeführt werden. Die A467T- und W748S-Mutationen sind bei ungefähr 2/3 Patienten mit autosomalen rezessiven Polg-bezogenen Erkrankungen vorhanden.

Bei Patienten über zwei Jahre, die klinisch vermutet werden, dass eine erbliche Mitochondrienerkrankung, sollte Depakote nur verwendet werden, nachdem andere Antikonvulsiva gescheitert sind. Diese ältere Gruppe von Patienten sollte während der Behandlung mit Depakote zur Entwicklung einer akuten Leberverletzung mit regelmäßigen klinischen Bewertungen und der Überwachung der Serumleber -Leber -Test genau überwacht werden.

Das Arzneimittel sollte in Gegenwart einer signifikanten oder offensichtlichen Dysfunktion von Lebern unmittelbar abgesetzt werden. In einigen Fällen hat sich die Leberfunktionsstörung trotz des Absetzens des Arzneimittels entwickelt [siehe WARNUNG BOXED Und Kontraindikationen ].

Strukturelle Geburtsfehler

Valproat kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Daten des Schwangerschaftsregisters zeigen, dass der Gebrauch von Valproat mütterlichem Valproat Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien verursachen kann (z. Die Geschwindigkeit angeborener Fehlbildungen bei Babys, die von Müttern geboren wurden, die Valproat verwenden, ist etwa viermal höher als die Rate bei Babys, die von epileptischen Müttern geboren wurden, die andere Anti-Seizur-Monotherapien verwenden. Hinweise deuten darauf hin, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimens das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verringerte IQ -Anhänger bei der Gebärmutter -Exposition

Valproat kann eine verminderte IQ -Werte bei der Utero -Exposition verursachen. Veröffentlichte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder, die Valproat in der Utero ausgesetzt sind, niedrigere kognitive Testergebnisse haben als Kinder, die in der Gebärmutter entweder einem anderen Antiepileptikum oder keiner Antiepileptika ausgesetzt sind. Der größte dieser Studien ¹ ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien durchgeführt wurde, die feststellte, dass Kinder mit vorgeburtlicher Exposition gegenüber Valproat (n = 62) im Alter von 6 Jahren niedrigere IQ-Werte hatten (95% C.I. 94-101]) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft einem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ob das Risiko für einen verringerten IQ mit einem bestimmten Zeitraum während der Schwangerschaft in Zusammenhang stand, konnte nicht bewertet werden.

Obwohl alle verfügbaren Studien methodische Einschränkungen haben, stützt das Gewicht der Beweise die Schlussfolgerung, dass die Exposition gegenüber Valproat in der Gebärmutter bei Kindern einen verringerten IQ verursachen kann.

In Animal Studies Nachkommen mit pränataler Exposition gegenüber Valproat hatten Fehlbildungen ähnlich wie beim Menschen und nachgewiesene neurobehaviorale Defizite [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwendung bei Frauen mit Geburtspotential

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verminderten iQ -störenden Erkrankungen und wichtigen angeborenen Fehlbildungen (einschließlich Neuralrohrdefekten), die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollten Valproat nicht an eine Frau mit einem gebärfähigen Potenzial verabreicht werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptome kontrolliert oder sind ansonsten unakzeptabel. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhaften Verletzungen oder Todesfällen wie der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen verbunden ist [siehe Kontraindikationen ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Frauen mit gebärztem Potenzial sollten regelmäßig über die relativen Risiken und Vorteile des Valproat -Gebrauchs während der Schwangerschaft beraten werden. Dies ist besonders wichtig für Frauen, die eine Schwangerschaft und für Mädchen zu Beginn der Pubertät planen. Für diese Patienten sollten alternative therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden [siehe WARNUNG BOXED Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, sollte Valproat nicht abrupt abgebrochen werden, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Drohung des Lebens auslösen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Folsäure -Supplementierung diätetische Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten mit Valproat empfohlen werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Einige Fälle sind kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung aufgetreten. Die auf den gemeldete Fälle basierende Rate übersteigt die in der Allgemeinbevölkerung erwartete und es gab Fälle, in denen eine Pankreatitis nach der Wiederaufnahme mit Valproat wiedergegeben wurde. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Pankreatitis ohne alternative Ätiologie bei 2416 Patienten, die 1044 Patientenjahre erleben. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Depakote normalerweise abgesetzt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte wie klinisch angegeben [siehe WARNUNG BOXED ].

Harnstoffzyklusstörungen

Depakote is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Eine hyperammonämische Enzephalopathie Manchmal wurde nach Beginn der Valproat -Therapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen eine Gruppe ungewöhnlicher genetischer Anomalien, insbesondere Ornithin -Transcarbamylase -Mangel, berichtet. Vor der Einleitung der Depakote-Therapie-Bewertung für UCD sollte bei folgenden Patienten berücksichtigt werden: 1) diejenigen mit einer in der Vorgeschichte unerklärlichen Enzephalopathie oder der Koma-Enzephalopathie, die mit einer schwangeren Proteinbelastung assoziiert ist, schwangerschaftsbedingte oder postpartale Enzephalopathie, unerklärliche mentale Behinderung oder Geschichte der Erhöhten Plasma Ammonia Amonia Amonia Amonia Amminia Amoniamine, oder der Geschichte. 2) diejenigen mit zyklischem Erbrechen und Lethargie -episodischer extremer Reizbarkeit Ataxie mit niedrigem Brötchen oder Proteinvermeidung; 3) diejenigen mit einer Familiengeschichte der UCD oder einer Familiengeschichte unerklärlicher Todesfälle (insbesondere Männer); 4) Personen mit anderen Anzeichen oder Symptomen von UCD. Patienten, die Symptome einer unerklärlichen hyperammonämischen Enzephalopathie entwickeln, während die Valproat -Therapie erhalten wird Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Selbstmordverhalten und Vorstellung

Antiepileptika (AEDs) einschließlich Depakote erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten bei Patienten, die diese Medikamente für jegliche Indikation einnehmen. Patienten, die mit AED für eine Indikation behandelt werden, sollten auf Entstehung oder Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder Verhalten und/oder ungewöhnlichen Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Poolierte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) von 11 verschiedenen AEDs zeigten, dass Patienten, die randomisiert zu einem der AEDs randomisiert wurden, ungefähr das doppelt so doppelte Risiko aufwiesen (angepasstes relatives Risiko 1,8 95% CI: 1,2 2,7) des Selbstmorddenkens oder Verhaltens im Vergleich zu Patienten, die zu einem Placebo randomisiert wurden. In diesen Studien, die eine mediane Behandlungsdauer von 12 Wochen hatten, betrug die geschätzte Inzidenzrate des Selbstmordverhaltens oder der Vorstellung von 27863 AED-behandelten Patienten 0,43% im Vergleich zu 0,24% bei 16029 Placebo-behandelten Patienten, die einen Anstieg von ungefähr einem Fall von Suiziddenken oder Verhalten pro 530 behandelten Patienten repräsentieren. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei medikamentenbehandelten Patienten, und keiner bei mit Placebo behandelten Patienten ist zu klein, um eine Schlussfolgerung über den Selbstmord der Arzneimitteleffekte auf den Arzneimittel zuzulassen.

Das erhöhte Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und für die Dauer der Bewertung der Behandlungen bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen erstreckten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten über 24 Wochen nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhaltensweisen war in den analysierten Daten im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos mit AEDs unterschiedlicher Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre).

Tabelle 1 zeigt ein absolutes und relatives Risiko durch Indikation für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 1: Risiko durch Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder Verhalten war in klinischen Studien zur Epilepsie höher als in klinischen Studien für psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für die Epilepsie- und psychiatrischen Indikationen ähnlich.

Jeder, der über die Verschreibung von Depakote oder einem anderen AED in Betracht gezogen wird, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder Verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität und einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und Verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und Verhalten auftreten, muss der Prescriber prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der Behandlung der Krankheit zusammenhängt.

Blutungen und andere hämatopoetische Störungen

Valproat ist mit dosisbedingter Thrombozytopenie verbunden. In einer klinischen Studie mit Valproat als Monotherapie bei Patienten mit Epilepsie 34/126 Patienten (27%), die im Durchschnitt etwa 50 mg/kg/Tag erhielten ⁹ /L. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten hatte die Behandlung mit Rückkehr der Thrombozytenzahlen zu normal. Bei den verbleibenden Patienten wird die Thrombozytenzahlen mit fortgesetzter Behandlung normalisiert. In dieser Studie schien die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen. Der therapeutische Nutzen, der die höheren Dosen begleiten kann, sollte daher gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von nachteiligen Auswirkungen abgewogen werden. Die Verwendung von Valproat wurde auch mit Abnügen in anderen Zelllinien und Myelodysplasie in Verbindung gebracht.

Aufgrund von Berichten über die Zytopenien -Hemmung der sekundären Phase der Thrombozytenaggregation und der abnormalen Koagulationsparameter (z. B. Mangel an Fibrinogen -Koagulationsfaktor -Defiziten mit niedrigem Fibrinogen -Koagulationsfaktor) werden Messungen von vollständigen Blutzahlen und Koagulationstests empfohlen, bevor Therapie initiiert wurde, und bei Periodenintervallen. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Depakote erhalten Verwendung in bestimmten Populationen ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

schwarze Erlen

Hyperammonämie

Hyperammonämie has been reported in association with valproate therapy Und may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy Und Erbrechen or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered Und an ammonia level should be measured. Hyperammonämie should also be considered in patients who present with hypothermia [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated Und such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Asymptomatische Erhöhungen von Ammoniak sind häufiger und erfordern bei der vorhandenen Überwachung des Plasma -Ammoniakspiegels eine genaue Überwachung. Wenn die Erhöhung beibehalt wird, sollte die Abnahme der Valproat -Therapie in Betracht gezogen werden.

Hyperammonämie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramat Use

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Valproat wurde mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die eines alleinigen Arzneimittels allein toleriert haben. Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie umfassen häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrades und/oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen. Unterkühlung kann auch eine Manifestation von Hyperammonämie sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. In most cases symptoms Und signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate Und valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy Erbrechen or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered Und an ammonia level should be measured [see Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Unterkühlung

Unterkühlung defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with Und in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma Und significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular Und respiratory systems. Clinical management Und assessment should include examination of blood ammonia levels.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die Valproat einnehmen, wurde bei Patienten berichtet, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet werden, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet wird. Kleid kann tödlich oder lebenslange sein. Kleider ist typischerweise, obwohl sie nicht ausschließlich mit Fieberausschlag Lymphadenopathie und/oder Gesichtsschwellung in Verbindung mit anderen Organsystem -Beteiligung wie Hepatitis -Nephritis Hämatologische Anomalien Myokarditis oder Myositis ähnelt, die manchmal einer akuten viralen Infektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Da diese Störung in ihrem Ausdruck variabel ist, können andere hier nicht festgestellte Organsysteme beteiligt sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen der Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie vorhanden sein können, obwohl der Hautausschlag nicht erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort bewertet werden. Valproat sollte abgesetzt werden, wenn eine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome nicht festgelegt werden kann.

Schwerwiegende Dermatologische Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal tödliche Dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (Ten) Stevens Johnson -Syndrom (SJS), die akute verallgemeinerte exanthematische Pustulose (AGEP) und Erytheme Multiforme (EM) mit Valproat -Behandlung berichtet wurden. Valproat sollte beim ersten Anzeichen eines Ausschlags abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht mit Drogen verbunden. Wenn ein Ausschlag auftritt, sollte der Patient auf Anzeichen und Symptome einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid) bewertet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed Und alternative therapy should be considered.

Angioödem

Angioödem has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Kontraindikationen ].

Interaktion mit Carbapenem -Antibiotika

Carbapenem -Antibiotika (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenem; Dies ist keine vollständige Liste) können die Serum -Valproat -Konzentrationen auf subtherapeutische Werte reduzieren, was zu einem Verlust der Anfallskontrolle führt. Serum -Valproat -Konzentrationen sollten nach der Initiierung der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproat -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe ARZNEIMITTEL Interaktionen ].

Schläfrigkeit In The Ältere Menschen

In einer doppelblinden multizentrischen Studie mit Valproat bei älteren Patienten mit Demenz (Durchschnittsalter = 83 Jahre) waren Dosen um 125 mg/Tag auf eine Zieldosis von 20 mg/kg/Tag erhöht. Ein signifikant höherer Anteil an Valproat -Patienten hatte im Vergleich zu Placebo eine Schläuche, und obwohl statistisch nicht signifikant ein höheres Anteil der Patienten mit Dehydration gab. Die Diskontinuationen für die Schläfrigkeit waren ebenfalls signifikant höher als bei Placebo. Bei einigen Patienten mit Somnolence (ungefähr die Hälfte) wurde eine verringerte Ernährungsaufnahme und Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Es gab einen Trend für die Patienten, die diese Ereignisse erlebten, um eine niedrigere Baseline -Albumin -Konzentration mit niedrigerem Valproat -Clearance und einem höheren Brötchen zu haben. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung langsamer und mit regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeiten und der Ernährungsaufnahme -Dehydration und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduzierungen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsmittel- oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz in Betracht gezogen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Überwachung: Konzentration für Arzneimittelplasma

Da Valproat mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln interagieren kann, die in der Lage sind, die Bestimmungen zur Periode -Plasmakonzentration von Enzyminduktion von Valproat und gleichzeitigen Medikamenten zu empfehlen, die im frühen Verlauf der Therapie empfohlen werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Auswirkung auf Keton- und Schilddrüsenfunktionstests

Valproat wird teilweise im Urin als Keto-Metaboliten beseitigt, was zu einer falschen Interpretation des Urin-Keton-Tests führen kann.

Es gab Berichte über veränderte Schilddrüsenfunktionstests, die mit Valproat verbunden sind. Die klinische Bedeutung dieser ist unbekannt.

Auswirkung auf die Replikation von HIV- und CMV -Viren

Es gibt In -vitro -Studien, die darauf hinweisen, dass Valproat die Replikation der HIV- und CMV -Viren unter bestimmten experimentellen Bedingungen stimuliert. Die klinische Konsequenz ist nicht bekannt. Zusätzlich ist die Relevanz dieser In -vitro -Befunde für Patienten, die eine maximal unterdrückende antiretrovirale Therapie erhalten, ungewiss. Trotzdem sollten diese Daten berücksichtigt werden, wenn die Ergebnisse der regelmäßigen Überwachung der Viruslast bei HIV -infizierten Patienten interpretiert werden, die Valproat erhalten, oder wenn sie klinisch mit CMV -infizierten Patienten verfolgt werden.

Medikamentenreste im Stuhl

Es gab seltene Berichte über Medikamentenreste im Stuhl. Einige Patienten hatten eine anatomische (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionelle Magen -Darm -Störungen mit verkürzten GI -Transitzeiten. In einigen Berichten sind Medikamentenreste im Kontext von Durchfall aufgetreten. Es wird empfohlen, Plasma -Valproat -Spiegel bei Patienten mit Medikamentenresten im Stuhl und Patienten zu überprüfen.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Medikamentenhandbuch ).

Hepatotoxizität

Warnen Sie die Patienten und Erziehungsberechtigten, dass Übelkeit erbrichte Bauchschmerzen Anorexie -Durchfall Asthenie und/oder Gelbsucht können Symptome einer Hepatotoxizität sein und daher unverzüglich eine weitere medizinische Bewertung erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pankreatitis

Warnen Sie Patienten und Erziehungsberechtigte, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Magersucht Symptome einer Pankreatitis sein können und daher umgehend eine weitere medizinische Bewertung erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Geburtsfehler und verringerte IQ

Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über ein Geburtspotential (einschließlich Mädchen, die mit Beginn der Pubertät beginnen), dass die Verwendung von Valproat während der Schwangerschaft das Risiko von Geburtsfehlern erhöht, verringerte den IQ und die neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern, die in Utero ausgesetzt waren. Raten Sie Frauen, eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen, während Sie Valproat einnehmen. Bei geeigneter Anwendung diese Patienten über alternative therapeutische Optionen. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhaften Verletzungen oder Todesfällen wie der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen verbunden ist [siehe Kontraindikationen ]. Advise patients to read the Medikamentenhandbuch which appears as the last section of the labeling [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaftsregister

Beraten Sie Frauen über das Potenzial des Gebäudes, die Schwangerschaftsplanung mit ihrem Arzt zu besprechen und sich sofort mit ihrem Arzt zu wenden, wenn sie der Meinung sind, dass sie schwanger sind.

Ermutigen Sie Frauen, die Depakote einnehmen, sich für das NOAAED -Schwangerschaftsregister des nordamerikanischen Antiepileptika (NAAED) einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen oder die Website https://www.aedpregnancyregistry.org/ besuchen [siehe Verwenden in Spezifische Populationen ].

Selbstmorddenken und Verhalten

Beraten Sie Patienten, die ihre Pflegekräfte und Familien, einschließlich Depakote, das Risiko von Selbstmordgedanken und Verhalten erhöhen und auf die Entstehung oder Verschlechterung von Depressionssymptomen wachsam sind, die ungewöhnliche Veränderungen in der Stimmung oder des Verhaltens oder der Entstehung von Selbstmordgedankenverhalten oder Gedanken über Selbstharm. Weisen Sie die Pflegepersonen und Familien an, den Gesundheitsdienstleistern sofort Verhaltensweisen zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hyperammonämie

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome, die mit einer hyperammonämischen Enzephalopathie verbunden sind, und um den Prescriber zu benachrichtigen, wenn eines dieser Symptome auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

ZNS -Depression

Da ValProate -Produkte eine ZNS -Depression produzieren können, insbesondere in Kombination mit einem anderen ZNS -Depressivum (z. B. Alkohol) raten den Patienten, sich nicht an gefährlichen Aktivitäten wie dem Fahren eines Automobils oder der Betrieb gefährlicher Maschinen zu betreiben, bis bekannt ist, dass sie nicht aus dem Medikament schläfrig werden.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten an, dass ein Fieber im Zusammenhang mit einer anderen Organsystembeteiligung (Hautausschlag Lymphadenopathie usw.) im Zusammenhang mit Drogen im Zusammenhang mit dem Arzneimittel sein kann. Raten Sie den Patienten, solche Reaktionen sofort einem Gesundheitsdienstleister zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwerwiegende Dermatologische Reaktionen

Beraten Sie den Patienten über die frühen Anzeichen und Symptome schwerer kutaner Nebenwirkungen und melden Sie einen Anbieter von Gesundheitsdienstleistungen sofort an [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Angioödem

Raten Sie den Patienten, Depakote abzubrechen und eine sofortige medizinische Versorgung zu suchen, wenn sie Anzeichen oder Symptome von Angioödemen wie Perioral- oder obere Atemwegsschwellungen entwickeln [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Medikamentenreste im Stuhl

Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister zu benachrichtigen, wenn sie einen Medikamentenrest im Stuhl bemerken [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Valproat wurde Ratten und Mäusen in Dosen von 80 und 170 mg/kg/Tag (weniger als die maximal empfohlene menschliche Dosis mg/m²) mündlich verabreicht. Die primären Befunde waren eine Zunahme der Inzidenz von subkutanen Fibrosarkomen bei hochdosierten männlichen Ratten, die Valproat erhielten, und einen dosisbedingten Trend für gutartige Lungenadenome bei männlichen Mäusen, die Valproat erhalten.

Mutagenese

ValProat war in einem In -vitro -Bakterienassay (AMES -Test) nicht mutagen, bei Mäusen keine dominanten letalen Effekte und erhöhte in einer in vivo -zytogenetischen Studie an Ratten keine Chromosomenaberrationsfrequenz. In einer Studie an epileptischen Kindern, die Valproat einnehmen, wurden erhöhte Frequenzen des Schwester -Chromatid -Austauschs (SCE) berichtet. Diese Assoziation wurde in einer anderen Studie nicht beobachtet, die bei Erwachsenen durchgeführt wurde.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In chronischen Toxizitätsstudien an juvenilen und erwachsenen Ratten und Hunden führten die Verabreichung von Valproat zu einer testikulären Atrophie und einer verringerten Spermatogenese bei oralen Dosen von 400 mg/kg/Tag oder bei Ratten (ungefähr gleich gleich oder größer als die maximale empfohlene menschliche Dosis (MRHD) (ungefähr gleichbualten). Mg/m² Basis). Fertilitätsstudien an Ratten haben keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen von Valproat von bis zu 350 mg/kg/Tag (ungefähr gleich dem MRHD auf mg/m²) für 60 Tage.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die Antiepileptika (AEDs), einschließlich Depakote während der Schwangerschaft, ausgesetzt sind. Ermutigen Sie Frauen, die Depakote während der Schwangerschaft einnehmen, sich für das North American Antiepileptic Drug (NAAED) Schwangerschaftsregister einzuschreiben, indem Sie gebührenfrei 1-888-233-2334 bezeichnen oder die Website https://www.aedpregnancyregistry.org/ besuchen. Dies muss von der Patientin selbst getan werden.

Risikozusammenfassung

Zur Verwendung bei der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen Valproat ist bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe Kontraindikationen ].

Zur Verwendung bei Epilepsie oder bipolarer Störung sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen verwendet werden, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, es sei denn WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal Und fetal hypoxia Und threat to life.

Die Verwendung von Valproat auf der Mutter während der Schwangerschaft für jegliche Indikation erhöht das Risiko angeborener Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, einschließlich Spina bifida, aber auch Fehlbildungen, an denen andere Körpersysteme beteiligt sind (z. Dieses Risiko ist dosisabhängig; Eine Schwelle -Dosis, unter der kein Risiko besteht, kann jedoch nicht festgelegt werden. In der Utero -Exposition gegenüber Valproat kann auch zu Hörstörungen oder Hörverlust führen. Die Valproat -Polytherapie mit anderen AEDs wurde im Vergleich zur AED -Monotherapie mit einer erhöhten Häufigkeit angeborener Missbildungen in Verbindung gebracht. Das Risiko schwerer struktureller Anomalien ist im ersten Trimester am größten. Andere schwerwiegende Entwicklungseffekte können jedoch während der gesamten Schwangerschaft bei Valproat auftreten. Die Geschwindigkeit angeborener Missbildungen bei Babys, die von epileptischen Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten (Menschlich)].

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder, die im Utero Valproat ausgesetzt sind WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten (Menschlich)].

Eine Beobachtungsstudie hat vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber Valproat -Produkten während der Schwangerschaft das Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen erhöht [siehe Daten (Human)].

In Tierstudien führte die Valproat -Verabreichung während der Schwangerschaft zu fetalen strukturellen Fehlbildungen wie bei Menschen und neurobehavioralen Defiziten in den Nachkommen in klinisch relevanten Dosen [siehe Daten (Tier)].

Es gab Berichte über Hypoglykämie bei Neugeborenen und tödliche Fälle von Leberversagen bei Säuglingen nach mütterlicher Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft.

Schwangere Frauen, die Valproat einnehmen, können Leberversagen oder Gerinnungsstörungen wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verfügbare pränatale diagnostische Tests zur Erkennung von Nervenrohr und anderen Defekten sollten schwangeren Frauen mit Valproat angeboten werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Nahrungssäure -Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten mit Valproat empfohlen werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Um zu verhindern, sollten Frauen mit Epilepsie Valproat nicht abrupt abbrechen, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens auslösen kann. Selbst kleinere Anfälle können den sich entwickelnden Embryo oder Fötus eine Gefahr darstellen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to Und during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity Und frequency do not pose a serious threat to the patient.

Mütterliche Nebenwirkungen

Schwangere, die Valproat einnehmen, können Gerinnungsanomalien wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienten, die Valproat einnehmen, können Leberversagen entwickeln [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in der Gebärmutter have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykämie wurde bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben.

Daten

Menschlich

Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien

Es gibt eine umfassende Belegung von Beweisen, die zeigen, dass die Exposition gegenüber Valproat in der Gebärmutter das Risiko für Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien erhöht. Basierend auf veröffentlichten Daten aus dem nationalen Geburtsfehler -Präventionsnetzwerk der CDC beträgt das Risiko einer Spina bifida in der Allgemeinbevölkerung etwa 0,06 bis 0,07% (6 bis 7 in 10000 Geburten), verglichen mit dem auf Utero Valproat -Exposition auf etwa 1 bis 2% (100 bis 200 Geburten) geschätzten Risiko.

Das NAAED-Schwangerschaftsregister hat eine schwerwiegende Missbildung von 9-11% bei den Nachkommen von Frauen gemeldet, die durchschnittlich 1000 mg/Tag der Valproat-Monotherapie während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Diese Daten zeigen ein bis zu einem fünffach erhöhtes Risiko für eine größere Fehlbildung nach Valproat-Exposition in der Gebärmutter im Vergleich zum Risiko nach Exposition in der Gebärmutter gegenüber anderen als Monotherapie aufgenommenen AEDs. Die wichtigsten angeborenen Missbildungen umfassten Fälle von kardiovaskulären Fehlbildungen von Neuralrohr -Defekten Craniofaziale Defekte (z. B. orale Spalten Craniosynostose) Hypospadien -Gliedmaßenfehlbildungen (z. B. Clubfoot -Polydaktyie) und andere Missbildungen von variierenden Grenzen, die andere Körpersysteme beinhalten [siehe [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Auswirkung auf IQ- und neurologische Entwicklungseffekte

Veröffentlichte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder, die Valproat in der Gebärmutter ausgesetzt sind, niedrigere IQ -Werte haben als Kinder, die entweder einem anderen AED in der Gebärmutter oder keiner AEDs in der Gebärmutter ausgesetzt sind. Das größte dieser Studien1 ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den USA und in Großbritannien durchgeführt wurde und feststellte, dass Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Valproat (n = 62) niedrigere IQ-Werte im Alter von 6 Jahren hatten (95% C.I. 94-101]), die sich mit vorrenatalen Exposition gegenüber den anderen Anti-Epileptic-Medikamentenbewertungen befinden. 105-110]) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft AEDs ausgesetzt waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Obwohl die verfügbaren Studien methodische Einschränkungen aufweisen, stützt das Gewicht der Beweise einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition von Valproat in der Gebärmutter und den anschließenden nachteiligen Auswirkungen auf die Neuroentwicklung, einschließlich Erhöhung der Autismus -Spektrum -Erkrankungen und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHD). Eine Beobachtungsstudie hat vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber Valproat -Produkten während der Schwangerschaft das Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen erhöht. In dieser Studie hatten Kinder, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft Valproat-Produkte verwendet hatten, das 2,9-fache des Risikos (95% -Konfidenzintervall [CI]: 1,7-4,9) für die Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störungen im Vergleich zu Kindern, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft nicht Valproat-Produkten ausgesetzt waren. Die absoluten Risiken für Autismus-Spektrum-Erkrankungen betrugen bei 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) bei exponierten Kindern von Valproat und 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) bei Kindern, die nicht an Valproat-Produkte ausgesetzt sind. Eine andere Beobachtungsstudie ergab, dass Kinder, die Valproat in der Gebärmutter ausgesetzt waren, im Vergleich zu den nicht exponierten Kindern ein erhöhtes Risiko für ADHS (angepasste HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) hatten. Da diese Studien in der Natur Beobachtungsschlussfolgerungen bezüglich eines kausalen Zusammenhangs zwischen der Exposition gegenüber Utero -Valproat und einem erhöhten Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen und ADHS waren, kann nicht als endgültig angesehen werden.

Andere

Es gibt veröffentlichte Fallberichte über tödliche Leberversagen bei Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft Valproat verwendet haben.

Tier

In Entwicklungstoxizitätsstudien, die bei Mäusen Ratten Kaninchen und Affen durchgeführt wurden, erhöhten die Raten der fetalen strukturellen Anomalien intrauterinwachstumsergebnis und nach der Verabreichung von Valproat zu schwangeren Tieren während der Organisation bei klinisch relevanten Dosen (berechnet auf Körperoberfläche [mg/m²]). Valproat induzierte Missbildungen mehrerer Organsysteme, einschließlich Skelett -Herz- und Urogenitaldefekte. Bei Mäusen wurden zusätzlich zu anderen Fehlbildungen fetale Neuralrohrdefekte nach der Verabreichung von Valproat während kritischer Organogeneseperioden berichtet und die teratogene Reaktion korrelierte mit den mütterlichen Arzneimitteln. Verhaltensanomalien (einschließlich kognitiver lokomotorischer und sozialer Interaktionsdefizite) und histopathologische Veränderungen im Gehirn wurden auch bei Mäusen und Ratten -Nachkommen vorgeburtlich in klinisch relevante Dosen von Valproat berichtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Valproat wird in Muttermilch ausgeschieden. Daten in der veröffentlichten Literatur beschreiben das Vorhandensein von Valproat in der Muttermilch (Bereich: 0,4 mcg/ml bis 3,9 mcg/ml), die 1% bis 10% der mütterlichen Serumspiegel entsprechen. Valproat -Serumkonzentrationen, die von gestillten Säuglingen im Alter von 3 Tagen nach der Nachnahme bis 12 Wochen nach der Entbindung gesammelt wurden, lagen zwischen 0,7 mcg/ml bis 4 mcg/ml, die 1% bis 6% des Valproat -Spiegels des mütterlichen Serums betrugen. Eine veröffentlichte Studie an Kindern im Alter von bis zu sechs Jahren berichtete nicht über nachteilige Entwicklungs- oder kognitive Wirkungen nach Exposition gegenüber Valproat über die Muttermilch [siehe Daten (Human)].

Es gibt keine Daten, um die Auswirkungen von Depakote auf die Milchproduktion oder Ausscheidung zu bewerten.

Klinische Überlegungen

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Depakote und möglichen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Depakote oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Überwachen Sie das gestillte Kind auf Anzeichen von Leberschäden wie Gelbsucht und ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen. Es gab Berichte über Leberversagen und Gerinnungsstörungen bei den Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Daten

Menschlich

In einer veröffentlichten Studie wurden Muttermilch und mütterliche Blutproben von 11 Epilepsie -Patienten erhalten, die Valproat in Dosen von 300 mg/Tag bis 2400 mg/Tag an postnatalen Tagen 3 bis 6 lagen. Bei 4 Patienten, die nur Valproat einnahmen, enthielt die Muttermilch eine durchschnittliche Valproat -Konzentration von 1,8 mcg/ml. Mütterliche Plasmakonzentration (Bereich: 2,7% bis 7,4%). Bei allen Patienten (von denen 7 andere AEDs gleichzeitig einnahm) wurden ähnliche Ergebnisse für die Muttermilchkonzentration (NULL,8 mcg/ml Bereich: 0,4 mcg/ml bis 3,9 mcg/ml) und das Plasmatio -Verhältnis von Müttern (NULL,1% Bereich: 1,3% bis 9,6%) erhalten.

Eine veröffentlichte Studie mit 6 stillenden Mutter-Infant-Paaren bewertete die Serum-Valproat-Spiegel während der mütterlichen Behandlung bei bipolaren Störungen (750 mg/Tag oder 1000 mg/Tag). Keiner der Mütter erhielt während der Schwangerschaft Valproat und Säuglinge waren zum Zeitpunkt der Bewertung zwischen 4 Wochen und 19 Wochen alt. Die Säuglingsserumspiegel lagen zwischen 0,7 mcg/ml bis 1,5 mcg/ml. Mit dem mütterlichen Serum -Valproat -Spiegel in der Nähe oder innerhalb des therapeutischen Bereichs betrug die Säuglings -Exposition von 0,9% bis 2,3% der Mütterwerte. In ähnlicher Weise in 2 veröffentlichten Fallberichten mit Mütterdosen von 500 mg/Tag oder 750 mg/Tag während des Stillens von Säuglingen im Alter von 3 Monaten und 1 -monatiger Säuglingsbekämpfung betrug 1,5% bzw. 6% der der Mutter.

Eine prospektive beobachtende multizentrische Studie bewertete die langfristigen neurologischen Entwicklungseffekte der AED-Verwendung auf Kinder. Schwangere Frauen, die für Epilepsie eine Monotherapie erhielten, wurden im Alter von 3 Jahren und 6 Jahren mit den Bewertungen ihrer Kinder eingeschrieben. Die Mütter setzten während der Stillzeit die Therapie weiter. Einbereinigte IQs, gemessen nach 3 Jahren für gestillte und nichtbrustende Kinder, betrugen 93 (n = 11) bzw. 90 (n = 24). Nach 6 Jahren betrugen die Punktzahlen für gestillte und nicht brieftfierte Kinder 106 (n = 11) bzw. 94 (n = 25) (p = 0,04). Für andere kognitive Domänen, die nach 6 Jahren bewertet wurden, wurden keine nachteiligen kognitiven Auswirkungen einer fortgesetzten Exposition gegenüber einem AED (einschließlich Valproat) über die Muttermilch beobachtet.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen mit gebärfähigen Potenzial sollten wirksame Empfängnisverhütung verwenden, während sie Valproat einnehmen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Verwendung in bestimmten Populationen ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Kontraindikationen ].

Unfruchtbarkeit

Es gab Berichte über männliche Unfruchtbarkeit, die mit der Valproate -Therapie zusammenfällt [siehe Nebenwirkungen ].

In Tierstudien führte die orale Verabreichung von Valproat bei klinisch relevanten Dosen zu unerwünschten reproduktiven Wirkungen bei Männern [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Erfahrung hat gezeigt, dass pädiatrische Patienten unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere solche mit den oben genannten Erkrankungen [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution Und as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Jüngere Kinder, insbesondere diejenigen, die enzyminduzierende Medikamente erhalten, benötigen größere Erhaltungsdosen, um gezielte Gesamt- und ungebundene Valproat-Konzentrationen zu erreichen. Pädiatrische Patienten (d. H. Zwischen 3 Monaten und 10 Jahren) haben 50% höhere Clearances, die zum Gewicht (d. H. ML/min/kg) exprimiert werden als Erwachsene. Im Alter von 10 Jahren haben Kinder pharmakokinetische Parameter, die denen von Erwachsenen annähern.

Die Variabilität der freien Fraktion begrenzt die klinische Nützlichkeit der Überwachung der gesamten Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen. Die Interpretation von Valproinsäurekonzentrationen bei Kindern sollte die Berücksichtigung von Faktoren umfassen, die den Leberstoffwechsel und die Proteinbindung beeinflussen.

Pädiatrische klinische Studien

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Zwei der pädiatrischen Studien waren doppelblinde, placebokontrollierte Studien, um die Wirksamkeit von Depakote ER für die Angaben von Manie (150 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren 76 von ihnen auf Depakote ER) und Migräne (304 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren 231) zu bewerten. Die Wirksamkeit wurde weder für die Behandlung von Migräne noch für die Behandlung von Manie festgelegt. Die am häufigsten verwendeten unerwünschten Reaktionen (gemeldet> 5% und doppelt so hoch wie in der Placebo-Rate), die in der kontrollierten pädiatrischen Mania-Studie berichtet wurden, waren Übelkeit Oberschmerzen, die die Ammoniak-Gastritis und den Ausschlag erhöhte.

Die verbleibenden fünf Versuche waren langfristige Sicherheitsstudien. Es wurden zwei sechsmonatige pädiatrische Studien durchgeführt, um die langfristige Sicherheit der Depakote-ER für die Indikation von Manie zu bewerten (292 Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren). Zwei pädiatrische Studien von zwölf Monaten wurden durchgeführt, um die langfristige Sicherheit der Depakote-ER für die Indikation einer Migräne (353 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) zu bewerten. Eine zwölfmonatige Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit von Depakote-Streuelkapseln bei der Indikation von teilweisen Anfällen (169 Patienten im Alter von 3 bis 10 Jahren) zu bewerten. In diesen sieben klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Depakote bei pädiatrischen Patienten mit denen bei Erwachsenen vergleichbar ist [siehe Nebenwirkungen ].

Juvenile Animal Toxicology

In Untersuchungen von Valproat bei unreifen Tieren, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden, umfassten toxische Effekte bei Ratten, die während der Neugeborenenperiode behandelt wurden (ab dem postnatalen Tag 4), und die Nephrotoxizität bei Ratten, die während des Neugeborenen- und Jugendlichen (ab dem 14. Tag) behandelt wurden.

Die No-Effect-Dosis für diese Befunde war geringer als die maximal empfohlene menschliche Dosis mg/m².

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine Patienten über dem Alter von 65 Jahren in prospektive klinische doppelblinde, mit bipolare Erkrankungen verbundene doppelblinde klinische Studien eingeschlossen. In einer Fallüberprüfungsstudie mit 583 Patienten waren 72 Patienten (12%) über 65 Jahren. Ein höherer Prozentsatz der Patienten über 65 Jahren berichtete über ein versehentliches Verletzungsschmerz, die Schläfrigkeit und das Tremor. Die Einstellung von Valproat wurde gelegentlich mit den beiden letztgenannten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es ist nicht klar, ob diese Ereignisse ein zusätzliches Risiko anzeigen oder ob sie sich aus bereits bestehenden medizinischen Erkrankungen und einem gleichzeitigen Einsatz von Medikamenten bei diesen Patienten ergeben.

Eine Studie über ältere Patienten mit Demenz ergab medikamentenbedingte Schläfrigkeit und Abnahme der Schläfrigkeit [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The starting dose should be reduced in these patients Und dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosierung und Verwaltung ].

Es stehen nicht genügend Informationen zur Verfügung, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Valproat für die Prophylaxe von Migräne bei Patienten über 65 zu erkennen.

Referenzen

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetale Antiepileptika -Arzneimittelexposition und kognitive Ergebnisse im Alter von 6 Jahren (NEAD -Studie): Eine prospektive Beobachtungsstudie. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Überdosierungsinformationen für Depakote

Überdosierung mit Valproat kann zu einem Somnolence Heart Block Deep Coma und Hypernatriämie führen. Es wurden Todesfälle gemeldet; Die Patienten haben sich jedoch von Valproat -Spiegeln von 2120 mcg/ml erholt.

In Überdosierungssituationen ist der nicht an Protein nicht gebundene Arzneimittel hoch und die Hämodialyse oder Tandem -Hämodialyse sowie eine Hämoperfusion können zu einer signifikanten Entfernung des Arzneimittels führen. Der Nutzen von Magenspülen oder Erbrechen variiert mit der Zeit seit der Einnahme. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Harnleistung angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass Naloxon die ZNS -Depressivumseffekte von Valproat -Überdosierung umkehren. Da Naloxon theoretisch auch die antiepileptischen Wirkungen von Valproat umkehren könnte, sollte es bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht verwendet werden.

Kontraindikationen für Depakote

Depakote is contraindicated in patients:

• mit Lebererkrankungen oder einer signifikanten Leberfunktionsstörung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• bekanntermaßen mitochondriale Erkrankungen aufweist, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA-Polymerase γ (polg; z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Mit bekanntem Überempfindlichkeit gegenüber Divalprox -Natrium -Natrium -Valproat oder Valproinsäure. Zu den Reaktionen gehörten Multiorgan -Überempfindlichkeit schwerwiegende Dermatologische Reaktionen und Angioödeme [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Behandlung wegen Prophylaxe von Migränekopfschmerzen, die schwanger sind oder bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie for Depakote

Wirkungsmechanismus

Divalprox dissoziiert Natrium im Magen -Darm -Trakt zum Valproat -Ion. Die Mechanismen, durch die Valproat seine therapeutischen Wirkungen ausübt, wurden nicht festgestellt. Es wurde vermutet, dass seine Aktivität in der Epilepsie mit erhöhten Gehirnkonzentrationen von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zusammenhängt.

Progesteron 200 mg, um die Periode zu beginnen

Pharmakodynamik

Die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Ansprechen ist nicht gut dokumentiert. Ein Faktor ist die nichtlineare konzentrationsabhängige Proteinbindung von Valproat, die die Clearance des Arzneimittels beeinflusst. Somit kann die Überwachung des gesamten Serum -Valproat keinen zuverlässigen Index der bioaktiven Valproat -Spezies liefern.

Zum Beispiel, weil die Plasmamroteinbindung von Valproat konzentrationsabhängig ist, steigt die freie Fraktion von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Höher als erwartete freie Fraktionen treten bei älteren Menschen bei hyperlipidämischen Patienten und bei Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen auf.

Epilepsie

Der therapeutische Bereich bei Epilepsie wird allgemein als 50 bis 100 mcg/ml Gesamtvalproat angesehen, obwohl einige Patienten möglicherweise mit niedrigeren oder höheren Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.

Manie

In placebokontrollierten klinischen Studien mit akuten Maniepatienten wurden ein klinisches Ansprechen mit Trog-Plasma-Konzentrationen zwischen 50 und 125 mcg/ml verlegt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Pharmakokinetik

Absorption/Bioverfügbarkeit

Äquivalente orale Dosen von Depakote (Divalprox -Natrium-) Produkten und Valproinsäurekapseln liefern systemisch äquivalente Mengen an Valproat -Ion. Obwohl die Rate der Valproat -Ionenabsorption mit den Gebrauchsbedingungen der Formulierung (flüssiger fester oder bestreuen) (z. B. Fasten oder postprandial) variieren kann und die Verabreichungsmethode (z. B. ob der Inhalt des Kapsels auf Nahrungsmittel gestreut wird, oder die Kapsel wird unter den styspaty -Erkrankungen unter chronischem Gebrauch aufgenommen.

Es ist jedoch möglich, dass Unterschiede zwischen den verschiedenen Valproat -Produkten in Tmax und Cmax bei Beginn der Behandlung wichtig sein können. Beispielsweise hatte in Einzeldosistudien der Effekt der Fütterung einen größeren Einfluss auf die Absorptionsrate des Tablets (Zunahme von TMAX von 4 auf 8 Stunden) als auf die Absorption der Streuelkapseln (Anstieg der TMAX von 3,3 auf 4,8 Stunden).

Während die Absorptionsrate aus dem G.I. Traktat und Schwankungen in Valproat -Plasmakonzentrationen variieren mit der Dosierungsregimen und der Formulierung. Die Wirksamkeit von Valproat als Antikonvulsivant bei chronischer Verwendung ist wahrscheinlich nicht betroffen. Erfahrung in der Verwendung von Dosierungsschemata von einmal am Tag bis zum viermaligen Tag sowie bei Studien in Primaten-Epilepsie-Modellen, die eine Infusion mit konstanter Geschwindigkeit beinhalten, zeigen, dass die gesamte tägliche systemische Bioverfügbarkeit (Ausmaß der Absorption) die primäre Determinante der Beschlagnahme der Anfälle ist, und dass Unterschiede in den Verhältnissen des Plasma-Peaks zwischen den TROUGH-Konzentrationen zwischen den valroatenen Formulierungen von einem praktischen Stillstand von praktischem klinischem Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt von einem praktischen Standpunkt. Ob die Absorptionsrate die Wirksamkeit von Valproat als antimanisches oder Antimigrainmittel beeinflusst, ist unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Valproat-Produkten mit Lebensmitteln und Substitution zwischen den verschiedenen Depakote- und Valproinsäure-Formulierungen sollte bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie keine klinischen Probleme verursachen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status Und valproate plasma concentrations.

Verteilung

Proteinbindung

Diclofenac Sod Dr 75 mg Tab

Die Plasmaproteinbindung von Valproat ist konzentrationsabhängig und die freie Fraktion steigt von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Die Proteinbindung von Valproat ist bei älteren Menschen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung und in Gegenwart anderer Arzneimittel (z. B. Aspirin) verringert. Umgekehrt kann Valproat bestimmte proteingebundene Medikamente verdrängen (z. B. Phenytoin Carbamazepin Warfarin und Tolbutamid) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Für detailliertere Informationen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Valproat mit anderen Arzneimitteln].

CNS -Verteilung

Valproat -Konzentrationen in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) ungefähre ungebundene Konzentrationen im Plasma (etwa 10% der Gesamtkonzentration).

Stoffwechsel

Valproat wird fast ausschließlich von der Leber metabolisiert. Bei erwachsenen Patienten mit Monotherapie treten 30-50% einer verabreichten Dosis im Urin als Glucuronid-Konjugat auf. Mitochondriale β-Oxidation ist der andere Hauptstoffwechsel, der typischerweise über 40% der Dosis ausmacht. Normalerweise werden weniger als 15 bis 20% der Dosis durch andere oxidative Mechanismen beseitigt. Weniger als 3% einer verabreichten Dosis werden im Urin unverändert ausgeschieden.

Die Beziehung zwischen Dosis und Gesamt -Valproat -Konzentration ist nichtlinear; Die Konzentration nimmt nicht proportional mit der Dosis zu, sondern in geringerem Maße aufgrund der sättigbaren Plasmaproteinbindung. Die Kinetik des ungebundenen Arzneimittels ist linear.

Beseitigung

Die mittlere Plasmafreiheit und das Verteilungsvolumen für Gesamtvalproat beträgt 0,56 l/h/1,73 m² bzw. 11 l/1,73 m². Die mittlere Plasmafreiheit und das Verteilungsvolumen für freies Valproat sind 4,6 l/h/1,73 m² und 92 l/1,73 m². Die mittlere terminale Halbwertszeit für die Valproat-Monotherapie lag zwischen 9 und 16 Stunden nach oralen Dosierungsregimen von 250 bis 1000 mg. Die genannten Schätzungen gelten hauptsächlich für Patienten, die keine Medikamente einnehmen, die die Lebermetabolisierungsenzymsysteme beeinflussen. Beispielsweise werden Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptikum (Carbamazepin-Phenytoin und Phenobarbital) einnehmen, schneller auf Valproat auftreten. Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Antiepileptik -Konzentrationen sollten immer wieder intensiviert werden, wenn zu gleichzeitige Antiepileptika eingeführt oder zurückgezogen werden.

Spezifische Populationen

Auswirkung des Alters

Neugeborene

Kinder innerhalb der ersten zwei Lebensmonate haben eine deutlich verringerte Fähigkeit, Valproat im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen zu beseitigen. Dies ist ein Ergebnis einer verringerten Clearance (möglicherweise aufgrund der Verzögerung der Entwicklung von Glucuronosyltransferase und anderen Enzymsystemen, die an der Valproat -Eliminierung beteiligt sind) sowie ein erhöhtes Verteilungsvolumen (teilweise aufgrund einer verminderten Plasmaproteinbindung). Zum Beispiel lag in einer Studie die Halbwertszeit bei Kindern unter 10 Tagen zwischen 10 und 67 Stunden im Vergleich zu einem Bereich von 7 bis 13 Stunden bei Kindern über 2 Monate.

Kinder

Pädiatrische Patienten (d. H. Zwischen 3 Monaten und 10 Jahren) haben 50% höhere Clearances, die zum Gewicht (d. H. ML/min/kg) exprimiert werden als Erwachsene. Im Alter von 10 Jahren haben Kinder pharmakokinetische Parameter, die denen von Erwachsenen annähern.

Ältere Menschen

Die Kapazität älterer Patienten (Altersbereich: 68 bis 89 Jahre) zur Beseitigung von Valproat wurde im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (Altersbereich: 22 bis 26 Jahre) als verringert. Die intrinsische Clearance wird um 39%verringert; Die freie Fraktion wird um 44%erhöht. Dementsprechend sollte die anfängliche Dosierung bei älteren Menschen reduziert werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Auswirkung des Geschlechts

Es gibt keine Unterschiede in der Körperoberfläche, die die ungebundene Clearance zwischen Männern und Weibchen angepasst haben (NULL,8 ± 0,17 bzw. 4,7 ± 0,07 l/h pro 1,73 m²).

Effekt der Rasse

Die Auswirkungen der Rasse auf die Kinetik von Valproat wurden nicht untersucht.

Auswirkung von Krankheiten

Lebererkrankung

Die Lebererkrankung beeinträchtigt die Fähigkeit, Valproat zu beseitigen. In einer Studie war die Clearance von freiem Valproat bei 7 Patienten mit Zirrhose um 50% und bei 4 Patienten mit akuter Hepatitis um 16% im Vergleich zu 6 gesunden Probanden um 16% verringert. In dieser Studie wurde die Halbwertszeit von Valproat von 12 auf 18 Stunden erhöht. Die Lebererkrankung ist auch mit verminderten Albuminkonzentrationen und größeren ungebundenen Fraktionen (2 bis 2,6 -facher Anstieg) von Valproat verbunden. Dementsprechend kann die Überwachung der Gesamtkonzentrationen irreführend sein, da die freien Konzentrationen bei Patienten mit Lebererkrankungen erheblich erhöht werden können, während die Gesamtkonzentrationen normal zu sein scheinen [siehe Boxed WARNUNG Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenerkrankung

Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin -Clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Arzneimittelinteraktionsstudien ohne Wechselwirkung oder wahrscheinlich klinisch unwichtige Wechselwirkung

Antazida

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Valproat 500 mg mit häufig verabreichten Antazida (Maalox Trisogel und Titralac - 160 MEQ -Dosen) ergab keinen Einfluss auf das Ausmaß der Absorption von Valproat.

Chlorpromazin

Eine Studie mit der Verabreichung von 100 bis 300 mg/Tag Chlorpromazin an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab einen Anstieg der Valproatspiegel des Trog -Plasmas.

Haloperidol

Eine Studie mit der Verabreichung von 6 bis 10 mg/Tag Haloperidol an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab keine signifikanten Veränderungen im Valproat -Trog -Plasmaspiegel.

Cimetidin und Ranitidin

Cimetidin und Ranitidin beeinflussen die Clearance von Valproat nicht.

Acetaminophen

Valproat hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol, wenn es gleichzeitig drei epileptischen Patienten verabreicht wurde.

Clozapin

Bei psychotischen Patienten (n = 11) wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Valproat mit Clozapin gemeinsam verabreicht wurde.

Lithium

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lithiumcarbonat (300 mg TID) an normale männliche Freiwillige (n = 16) hatte keinen Einfluss auf die kinetische Kinetik der stationären Zustand von Lithium.

Lorazepam

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lorazepam (1 mg BID) bei normalen männlichen Freiwilligen (n = 9) wurde von einer Abnahme der Plasma -Clearance von Lorazepam um 17% begleitet.

Olanzapin

Wenn Olanzapin gleichzeitig mit Valproat verabreicht wird, ist keine Dosisanpassung für Olanzapin erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Olanzapin (5 mg) an gesunde Erwachsene (n = 10) führte zu einer Verringerung der Cmax und einer Verringerung der AUC von Olanzapin um 15%.

Orale Verhütungssteroide

Die Verabreichung einer einzigen Dosis von Ethinyloestradiol (50 MCG)/Levonorgestrel (250 MCG) bis 6 Frauen bei Valproat (200 mg BID) für 2 Monate ergab keine pharmakokinetische Wechselwirkung.

Klinische Studien

Manie

Die Wirksamkeit von Depakote für die Behandlung von akuter Manie wurde in zwei 3-wöchigen placebokontrollierten parallelen Gruppenstudien nachgewiesen.

(1) Studie 1: In der ersten Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die DSM-III-R-Kriterien für bipolare Störungen erfüllten und für akute Manie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Darüber hinaus hatten sie die Anamnese, dass sie nicht auf eine frühere Lithium -Carbonat -Behandlung reagierten oder nicht tolerierten. Depakote wurde in einer Dosis von 250 mg TID initiiert und angepasst, um die Serum-Valproat-Konzentrationen in einem Bereich von 50 bis 100 ml/ml am Tag 7 zu erreichen. Die mittleren Depakote-Dosen für die Vervollständigung in dieser Studie betrugen 1118 1525 bzw. 2402 mg/Tag bei den Tagen 14 und 21. Die Patienten wurden auf der Young Mania-Bewertungsskala (YMRs; Score-Bereiche von 0 bis 60) einer erweiterten kurzen psychiatrischen Bewertungsskala (BPRS-A) und der Global Assessment Scale (GAS) bewertet. Baseline-Scores und Änderungen von der Ausgangslinie in der Endpoint-Analyse (Last-Bobservation-Carry-Forward) waren wie folgt:

Tabelle 6: Studie 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Studie 2: In der zweiten Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die die diagnostischen Kriterien für manische Störungen erfüllten und für akute Manie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Depakote wurde in einer Dosis von 250 mg TID initiiert und innerhalb eines Dosisbereichs von 750 bis 2500 mg/Tag eingestellt, um Serum-Valproat-Konzentrationen in einem Bereich von 40 bis 150 mcg/ml zu erreichen. Die mittleren Depakote -Dosen für die Vervollständigung in dieser Studie waren 1116 1683 und 2006 mg/Tag an den Tagen 7 14 bzw. 21. Studie 2 umfasste auch eine Lithiumgruppe, für die Lithiumdosen für die Vervollständigung am Tagen 7 14 und 21 1312 1869 und 1984 mg/Tag waren. Die Patienten wurden auf der manischen Bewertungsskala (MRS; Score-Bereiche von 11 bis 63) bewertet, und die primären Ergebnismaßnahmen waren der gesamte MRS-Score und die Werte für zwei Subskalen der MRS, d. H. Die Manische Syndromskala (MSS) und die Verhaltens- und Ideen- und Ideen- und Ideenskala (BIS). Basiswerte und Änderungen von der Basis in der Endpunkt der Woche 3 (Last-BeobservationCarry-Forward) waren wie folgt:

Tabelle 7: Studie 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age Und gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Ein Vergleich des Prozentsatzes der Patienten, die in jeder durch Studie getrennten Behandlungsgruppe ≥ 30% des Symptomwerts von Ausgangswert aufweisen, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

* P <0.05

Pbo = placebo dvpx = depakote

Epilepsie

Die Wirksamkeit von Valproat bei der Verringerung der Inzidenz komplexer partieller Anfälle (CPS), die isoliert oder in Verbindung mit anderen Anfallsarten auftreten, wurde in zwei kontrollierten Versuchen festgelegt.

In einer multi-klinischen placebokontrollierten Studie unter Verwendung eines Add-On-Designs (zusätzliche Therapie) 144 Patienten, die während eines 8-wöchigen Zeitraums der Monotherapie mit Dosen von entweder Carbamazepin acht oder mehr CPS pro 8 Wochen leiden, wurden ausreichend, um Plasmakonzentrationen innerhalb der Therapie zu gewährleisten. Randomisierte Patienten sollten insgesamt 16 Wochen lang verfolgt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse.

Tabelle 8: Adjounctive Therapy Study Median Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 2 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion von Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Adjounctive -Therapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksame Behandlung nach links von der Kurve für Placebo verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Verbesserungsniveau erzielen, für Valproat durchweg höher war als für Placebo. Zum Beispiel hatten 45% der mit Valproat behandelten Patienten eine Reduktion der komplexen Teilanschlagsrate um ≥ 50%, verglichen mit 23% der mit Placebo behandelten Patienten.

Abbildung 2

In der zweiten Studie wurde die Kapazität von Valproat bewertet, um die Inzidenz von CPS zu verringern, wenn sie als alleinige AED verabreicht wurde. Die Studie verglich die Inzidenz von CPS bei Patienten, die entweder mit einem hohen oder niedrigen Dosisbehandlungsarm randomisiert wurden. Patienten, die sich nur dann für den Eintritt in die randomisierte Vergleichsphase dieser Studie qualifizierten, erlebten sie während einer 8- bis 12 -wöchigen Monotherapie -Zeit mit angemessenen Dosen eines AED (d. H. Phenytoin Carbamazepin -Phenobarbital oder Primidon) und 2). Patienten, die in die randomisierte Phase eintraten, wurden dann in ihre zugewiesene Zieldosis gebracht, die sich allmählich von ihrem begleitenden AED verjüngten und bis zu 22 Wochen eingehalten wurde. Weniger als 50% der Patienten haben die Studie jedoch randomisiert. Bei Patienten, die in die Depakote -Monotherapie umgewandelt wurden, betrugen die mittleren Gesamtvalproatkonzentrationen während der Monotherapie in der niedrigen Dosis- bzw. hohen Dosisgruppen 71 und 123 mcg/ml.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse für alle Patienten, die randomisiert wurden, die mindestens einen hatten.

Tabelle 9: Monotherapiestudie mittlere Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 3 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Monotherapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksamere Behandlung links von der Kurve für eine weniger wirksame Behandlung verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Reduktionsniveau erzielen, bei hoher Dosis -Valproat durchweg höher war als bei niedrigem Dosis -Valproat. Zum Beispiel beim Wechsel von Carbamazepin -Phenytoin -Phenobarbital- oder Primidon -Monotherapie auf eine hohe Dosis -Valproat -Monotherapie erlebten 63% der Patienten keine Veränderung oder eine Verringerung der komplexen Teilnahmeberichtungsraten im Vergleich zu 54% der Patienten, die eine niedrige Dosis -Valproat hatten.

Abbildung 3

Informationen zu pädiatrischen Studien finden Sie in Abschnitt 8.

Migräne

Die Ergebnisse von zwei multizentrischen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien stellten die Wirksamkeit von Depakote bei der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerzen fest.

Beide Studien verwendeten im Wesentlichen identische Entwürfe und rekrutierten Patienten mit Migräne in der Vorgeschichte mit oder ohne Aura (von mindestens 6 Monaten in Dauer), die in den 3 Monaten vor der Einschreibung mindestens 2 Migränekopfschmerzen pro Monat erlebten. Patienten mit Clusterkopfschmerzen wurden ausgeschlossen. Frauen mit gebärztem Potenzial wurden ausschließlich von einer Studie ausgeschlossen, in der anderen, wenn sie als wirksame Verhütungsmethode praktizierten.

In jeder Studie nach einer 4-wöchigen Einblind-Placebo-Bason-Periode wurden Patienten unter doppelten blinden Bedingungen nach Depakote oder Placebo für eine 12-wöchige Behandlungsphase randomisiert, die aus einer 4-wöchigen Dosis-Titrationsperiode gefolgt von einer 8-wöchigen Wartungszeit besteht.

In der ersten Studie wurden insgesamt 107 Patienten (24 m 83 f) im Alter von 26 bis 73 Jahren 2: 1 Depakote bis Placebo randomisiert. Neunzig Patienten absolvierten die 8-wöchige Erhaltungszeit. Die Drogendosis -Titration unter Verwendung von 250 mg Tabletten wurde nach Ermessen des Ermittlers individualisiert. Die Anpassungen wurden durch die tatsächlichen/schein -trog -Gesamt -Serum -Valproat -Werte geleitet, um die Studie blind zu halten. Bei Patienten in Depakote lag die Dosen von 500 bis 2500 mg pro Tag. In drei geteilten Dosen (TID) wurden Dosen über 500 mg verabreicht. Die mittlere Dosis während der Behandlungsphase betrug 1087 mg/Tag, was zu einem mittleren Valproat -Wert von 72,5 mcg/ml mit einem Bereich von 31 bis 133 mcg/ml führte.

Die durchschnittliche 4-wöchige Migräne-Kopfschmerzrate während der Behandlungsphase betrug 5,7 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 3,5 in der Depakote-Gruppe (siehe Abbildung 4). Diese Raten waren signifikant unterschiedlich.

In der zweiten Studie wurden insgesamt 176 Patienten (19 Männer und 157 Frauen) im Alter von 17 bis 76 Jahren gleichermaßen zu einer von drei Depakote -Dosisgruppen (500 1000 oder 1500 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Die Behandlungen wurden in zwei geteilten Dosen (BID) angegeben. Einhundertdreißigjährige Patienten absolvierten die 8-wöchige Wartungszeit. Die Wirksamkeit sollte durch einen Vergleich der 4-wöchigen Migräne-Kopfschmerzrate in der kombinierten Gruppe von 1000/1500 mg/Tag und Placebo-Gruppe bestimmt werden.

Die anfängliche Dosis betrug täglich 250 mg. Das Regime wurde alle 4 Tage (8 Tage für 500 mg/Tagesgruppe) um 250 mg vorgezogen, bis die randomisierte Dosis erreicht wurde. Der mittlere Valproat -Spiegel der TROGH -Gesamtbetrag während der Behandlungsphase betrug 39,6 62,5 und 72,5 mcg/ml in den Gruppen der Depakote 500 1000 bzw. 1500 mg/Tag.

Die mittleren 4-wöchigen Migräne-Kopfschmerzraten während der Behandlungsphase, die für Unterschiede in den Grundlinienraten angepasst wurden, betrugen 4,5 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 3,3 3,0 und 3,3 in der Depakote 500 1000 bzw. 1500 mg/Tagsgruppen basierend auf den Ergebnissen der Absicht (siehe Abbildung 4).

Migräne headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Abbildung 4: mittlere 4-Wochen-Migräneraten

1 Die mittlere Dosis Depakote betrug 1087 mg/Tag.

2 Dosis Depakote betrug 500 oder 1000 mg/Tag.

Patienteninformationen für Depakote

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.