Levetiracetam

Levetiracetam Injection USP ist ein Antiepileptika, das als klare farblose sterile Lösung (100 mg/ml) zur intravenösen Verabreichung erhältlich ist.

Der chemische Name von Levetiracetam USP Ein einzelnes Enantiomer ist (-)-(s) -α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid seine molekulare Formel ist C ₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ und sein Molekulargewicht beträgt 170,21. Levetiracetam USP ist chemisch nicht mit vorhandenen Antiepileptika (AEDs) in Zusammenhang. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Was MG kommt, kommt Benadryl herein

Levetiracetam USP ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver. Es ist in Acetonitril sehr löslich in wasserlöslich und praktisch unlöslich in Hexan.

Levetiracetam -Injektion USP enthält 100 mg Levetiracetam pro ml. Es wird in Einzelgebrauch 5-ml-Fläschchen geliefert, die 500 mg Levetiracetam-Wasser zur Injektion 45 mg Natriumchlorid enthalten und bei ungefähr pH 5,5 mit Gletschersäure und 8,2 mg Natriumacetat-Trihydrat gepuffert. Levetiracetam -Injektion USP muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Verwendung für Levetiracetam

Levetiracetam bei Natriumchloridinjektion ist ein Antiepileptika, das für erwachsene Patienten (16 Jahre und älter) angegeben ist, wenn die orale Verabreichung vorübergehend nicht machbar ist.

Teilende Anfälle für den Beginn

Levetiracetam in der Natriumchloridinjektion wird als zusätzliche Therapie bei der Tatsache der Teilnahme an Anfällungen für den Beginn bei Erwachsenen mit Epilepsie angezeigt.

Myoklonische Anfälle bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Levetiracetam bei Natriumchloridinjektion wird als zusätzliche Therapie bei der Behandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen mit jugendlicher Myoklon -Epilepsie angezeigt.

Primäre verallgemeinerte tonic-klonische Anfälle

Levetiracetam bei Natriumchloridinjektion wird als zusätzliche Therapie bei der Behandlung von primären verallgemeinerten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen mit idiopathischer generalisierter Epilepsie angezeigt.

Dosierung für Levetiracetam

Allgemeine Informationen -Verabreichung

Levetiracetam bei Natriumchloridinjektion dient nur für den intravenösen Gebrauch. Es ist in drei verschiedenen Konzentrationen erhältlich, die jeweils eine Dosierung von 100 ml mit jeweils eine andere Gesamtdosis von Levetiracetam enthält: 500 mg (500 mg) 1000 mg (10 mg/ml) OR1500 mg (15 mg/ml).

Eine einzelne 100-ml-Tasche sollte intravenös über 15-minütiger IV-Infusionszeitraum verabreicht werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Levetiracetam in der Natriumchloridinjektion sollte vor der Verwendung nicht weiter verdünnt werden. Jeder ungenutzte Teil des Levetiracetams in Natriumchlorid -Injektionsgehalten sollte verworfen werden.

Erste Exposition gegenüber Levetiracetam

Levetiracetam kann entweder mit intravenöser oder oraler Verabreichung initiiert werden.

Teilende Anfälle für den Beginn

In klinischen Studien mit oralen Levetiracetam-täglichen Dosen von 1000 mg 2000 mg und 3000 mg, die als zweimal tägliche Dosierung verabreicht wurden, wurde gezeigt, dass sie wirksam sind. Obwohl in einigen Studien eine Tendenz zu einer größeren Reaktion mit einer höheren Dosis [siehe Klinische Studien ] Es wurde nicht ein konsistenter Anstieg der Reaktion mit einer erhöhten Dosis gezeigt.

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 1000 mg/Tag als zweimal täglicher Dosierung (500 mg zweimal täglich) eingeleitet werden. Zusätzliche Dosierungschritte können alle 2 Wochen (1000 mg/Tag zusätzlich zusätzlich) bis zu einer maximal empfohlenen täglichen Dosis von 3000 mg verabreicht werden. Dosen von mehr als 3000 mg/Tag wurden in Open-Label-Studien mit Levetiracetam-Tabletten für Zeiträume von 6 Monaten und länger eingesetzt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Dosen von mehr als 3000 mg/Tag einen zusätzlichen Nutzen bringen.

Myoklonische Anfälle bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 1000 mg/Tag als zweimal täglicher Dosierung (500 mg zweimal täglich) eingeleitet werden. Die Dosierung sollte alle 2 Wochen um 1000 mg/Tag auf die empfohlene Tagesdosis von 3000 mg erhöht werden. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 3000 mg/Tag wurde nicht untersucht.

Primäre verallgemeinerte tonic-klonische Anfälle

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 1000 mg/Tag als zweimal täglicher Dosierung (500 mg zweimal täglich) eingeleitet werden. Die Dosierung sollte alle 2 Wochen um 1000 mg/Tag auf die empfohlene Tagesdosis von 3000 mg erhöht werden. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 3000 mg/Tag wurde nicht ausreichend untersucht.

Wechsel zur intravenösen Dosierung

Beim Wechsel von oralem Levetiracetam sollte die anfängliche tägliche tägliche intravenöse Dosierung von Levetiracetam der gesamten täglichen Dosierung und Häufigkeit von oralem Levetiracetam entsprechen.

Umschalten auf mündliche Dosierung

Am Ende der intravenösen Behandlungszeit kann der Patient auf die äquivalente tägliche Dosierung und Häufigkeit der intravenösen Verabreichung auf Levetiracetam orale Verabreichung umgestellt werden.

Erwachsene Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Die Levetiracetam -Dosierung muss gemäß dem Nierenfunktionsstatus des Patienten individualisiert werden. Empfohlene Dosen und Anpassung der Dosis für Erwachsene sind in Tabelle 1 angezeigt. Um diese Dosierungstabelle zu verwenden, ist eine Schätzung der Kreatinin -Clearance des Patienten (CLCR) in ml/min erforderlich.

Tabelle 1: Dosierungsanpassungsschema für erwachsene Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Für Dosen (z. B. 250 mg und 750 mg), die mit den verfügbaren Produktstärken unter Verwendung der aseptischen Technik nicht erreichbar sind, ziehen Sie die entsprechende Dosis (siehe Tabelle 1) aus einem intakten Handelsbeutel ab und legen Sie die gemessene Dosis in einen separaten leeren sterilen Infusionstasche. Verabreichen Sie die vorbereitete Dosis über einen Zeitraum von 15 Minuten durch intravenöse Infusion. Der ungenutzte Teil der ursprünglichen Handelsbeutel muss verworfen werden. Nicht speichern oder wiederverwenden.

Kompatibilität mit anderen Antiepileptika

Levetiracetam in der Natriumchloridinjektion ist mindestens 24 Stunden lang physikalisch kompatibel und chemisch stabil, wenn sie mit Lorazepam Diazepam und Valproat -Natrium gemischt und bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) gelagert wird. Es gibt keine Daten zur Unterstützung der physikalischen Kompatibilität der Levetiracetam -Injektion mit Antiepileptika, die nicht oben aufgeführt sind.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Ein-dosis 100 ml Levetiracetam-Säcke in Natriumchloridinjektion, die enthalten:

• 500 mg Levetiracetam in 0,82 % Natriumchlorid -Injektion (500 mg/100 ml)
• 1000 mg Levetiracetam in 0,75 % Natriumchloridinjektion (1000 mg/100 ml)
• 1500 mg Levetiracetam in 0,54% Natriumchloridinjektion (1500 mg/100 ml)

Lagerung und Handhabung

Levetiracetam in Natriumchloridinjektion ist eine klare farblose sterile Lösung, die in einem Einfachdosis 100-ml-Dual-Port-Beutel mit einem Aluminium-Überschreiben erhältlich ist. Der Behälterverschluss wird nicht mit Naturkautschuk -Latex hergestellt. Es ist in den folgenden Präsentationen erhältlich:

Lagerung

Speichern Sie bei 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Hergestellt von: Gland Pharma Limited D.P.Pally Dundigal Post Hyderabad -500-043 Indien. Distributor: Dr. Reddys Laboratorln Inc. Princeton NJ 08540. Überarbeitet: Dezember 2017

Nebenwirkungen für Levetiracetam

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Kennzeichnungsabschnitten genauer erläutert:

• Psychiatrische Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schläfrigkeit und Müdigkeit [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Anaphylaxie und Angioödem [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schwerwiegende dermatologische Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Koordinationsschwierigkeiten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Rückzugsanfälle [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hämatologische Anomalien [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Beschlagnahmungskontrolle während der Schwangerschaft [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachteiligen Reaktionen, die sich aus der Verwendung von Levetiracetam -Injektion ergeben, umfassen alle für Levetiracetam -Tabletten und oralen Lösung gemeldeten. Äquivalente Dosen von intravenöser (iv) Levetiracetam und oralem Levetiracetam führen zu äquivalenten CMAX -Cmin -Cmin und einer totalen systemischen Exposition gegenüber Levetiracetam, wenn das IV -Levetiracetam als 15 -minütige Infusion verabreicht wird.

Der Prescriber sollte sich bewusst sein, dass die nachteiligen Reaktionsinzidenzzahlen in den folgenden Tabellen, die bei Levetiracetam erhalten wurden, zu einer gleichzeitigen AED -Therapie zugesetzt wurden, um die Häufigkeit nachteiliger Reaktionen im Verlauf der üblichen medizinischen Praxis vorherzusagen, bei denen sich die Merkmale von Patienten und anderen Faktoren während der klinischen Studien von den vorherrschenden Preisträgern unterscheiden können. In ähnlicher Weise können die zitierten Frequenzen nicht direkt mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen klinischen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen oder Forschern erhalten wurden. Eine Untersuchung dieser Frequenzen liefert dem Prescriber jedoch eine Grundlage, um den relativen Beitrag von Arzneimittel- und Nicht-Drogenfaktoren zu den nachteiligen Reaktionsabfällen in der untersuchten Bevölkerung abzuschätzen.

Teilende Anfälle für den Beginn

In kontrollierten klinischen Studien unter Verwendung von Levetiracetam -Tabletten bei Erwachsenen mit teilweisen Anfällen die häufigsten Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten, die Levetiracetam in Kombination mit anderen AEDs für Ereignisse mit höheren Raten erhielten als Placebo, waren die Infektion mit Asthenia und Schwindel.

Von den häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, bei denen es sich um einen teilweisen Beginn der Anfälle handelt, traten während der ersten 4 Wochen der Behandlung mit Levetiracetam überwiegend in den ersten 4 Wochen der Behandlung auf.

In Tabelle 2 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei mindestens 1% der erwachsenen Epilepsie-Patienten auftraten, die Levetiracetam-Tabletten in placebokontrollierten Studien erhielten, und waren numerisch häufiger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In diesen Studien wurde entweder Levetiracetam oder Placebo zur gleichzeitigen AED -Therapie zugesetzt. Nebenwirkungen waren in der Intensität in der Regel leicht bis mittelschwer.

Tabelle 2: Inzidenz (%) der unerwünschten Reaktionen in von Placebo-kontrollierten Add-On-Studien bei Erwachsenen, die nach dem Körpersystem teilweise begonnene Anfälle haben

In kontrollierten adulten klinischen Studien unter Verwendung von Levetiracetam -Tabletten, 15% der Patienten, die Levetiracetam erhielten, und 12%, die Placebo erhielten, wurden aufgrund einer unerwünschten Reaktion eine Dosisreduktion abgesetzt oder hatten eine Dosisreduktion. Tabelle 3 listet die häufigsten (> 1%) Nebenwirkungen auf, die zu Abbruch oder Dosisreduktion führten und bei der von Levetiracetam behandelten Patienten häufiger auftraten. Tabelle 3 listet die häufigsten (> 1%) Nebenwirkungen auf, die zu Abbruch oder Dosisreduktion führten und bei der von Levetiracetam behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die am häufigsten zu Absetzen oder Dosisreduktion führten

Myoklonische Anfälle

Obwohl das Muster unerwünschter Reaktionen in dieser Studie etwas anders erscheint als bei Patienten mit teilweisen Anfällen, ist dies wahrscheinlich auf die viel geringere Anzahl von Patienten in dieser Studie im Vergleich zu partiellen Anfallsstudien zurückzuführen. Es wird erwartet, dass das nachteilige Reaktionsmuster für Patienten mit JME im Wesentlichen dieselbe ist wie bei Patienten mit teilweisen Anfällen. In der kontrollierten klinischen Studie unter Verwendung von Levetiracetam -Tabletten bei Patienten mit myoklonischen Anfällen waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Levetiracetam in Kombination mit anderen AEDs für Ereignisse mit höheren Raten als Placebo -Nackenschmerzen und Pharyngitis verwenden.

In Tabelle 4 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei mindestens 5% der jugendlichen myoklonischen Epilepsie -Patienten mit myoklonischen Anfällen auftraten, die mit Levetiracetam -Tabletten behandelt wurden und numerisch häufiger waren als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In dieser Studie wurde entweder Levetiracetam oder Placebo zur gleichzeitigen AED -Therapie hinzugefügt. Nebenwirkungen waren in der Intensität in der Regel leicht bis mittelschwer.

Tabelle 4: Inzidenz (%) der unerwünschten Reaktionen in einer placebokontrollierten Add-On-Studie bei Patienten mit myoklonischen Anfällen nach Körpersystemen (bei mindestens 5% der mit Levetiracetam behandelten Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf und traten häufiger auf als mit Placebo-behandelte Patienten)

In der placebokontrollierten Studie unter Verwendung von Levetiracetam-Tabletten bei Patienten mit JME 8% der Patienten, die Levetiracetam erhielten, und 2%, die Placebo erhielten, wurden aufgrund einer Nebenwirkung entweder eine Dosisreduktion abgesetzt oder hatten eine Dosisreduktion. Die nachteiligen Reaktionen, die zu Abbruch oder Dosisreduktion führten und bei mit Placebo-behandelten Patienten häufiger auf Levetiracetam-behandelten Patienten auftraten, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei Abbruch oder Dosisreduktion wiedergegeben wurden

Primäre verallgemeinerte tonic-klonische Anfälle

Obwohl das Muster unerwünschter Reaktionen in dieser Studie etwas anders erscheint als bei Patienten mit teilweisen Anfällen, ist dies wahrscheinlich auf die viel geringere Anzahl von Patienten in dieser Studie im Vergleich zu partiellen Anfallsstudien zurückzuführen. Das nachteilige Reaktionsmuster für Patienten mit primären verallgemeinerten Tonic-Clonic-Anfällen (PGTC) wird voraussichtlich im Wesentlichen der gleichen wie bei Patienten mit teilweisen Anfällen sind.

In der kontrollierten klinischen Studie, die Patienten mit PGTC -Anfällen umfasste, die häufigste Nebenwirkungen bei Patienten, die Levetiracetam orale Formulierung in Kombination mit anderen AEDs für Ereignisse mit Raten, die größer als Placebo waren, eine Nasopharyngitis erhielten.

In Tabelle 6 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei mindestens 5% der idiopathischen verallgemeinerten Epilepsie -Patienten mit PGTC -Anfällen auftraten, die mit Levetiracetam behandelt wurden, und waren numerisch häufiger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. In dieser Studie wurde entweder Levetiracetam oder Placebo zur gleichzeitigen AED -Therapie hinzugefügt.

Tabelle 6: Inzidenz (%) der unerwünschten Reaktionen in einer placebokontrollierten Add-on-Studie bei Patienten mit PGTC

In der placebokontrollierten Studie wurden 5% der Patienten, die Levetiracetam erhielten, und 8%, die Placebo erhielten, während des Behandlungszeitraums aufgrund einer unerwünschten Reaktion entweder eine Dosisreduktion oder eine Dosisreduktion.

Diese Studie war zu klein, um die unerwünschten Reaktionen angemessen zu charakterisieren, von denen erwartet werden konnte, dass sie zu einer Behandlung der Behandlung in dieser Population führen. Es wird erwartet, dass die negativen Reaktionen, die zu Absagen in dieser Population führen würden, denen ähneln würden, die zu einer Absage in anderen Epilepsieversuchen führen (siehe Tabellen 3 und 5).

Darüber hinaus wurden die folgenden nachteiligen Reaktionen in anderen kontrollierten Erwachsenenstudien von Levetiracetam beobachtet: Störung der Gleichgewichtsstörungen bei der Beeinträchtigung der Myalgie und des verschwommenen Sehens.

Vergleich des Geschlechtsalters und der Rasse

Das allgemeine unerwünschte Reaktionsprofil von Levetiracetam war zwischen Frauen und Männern ähnlich. Es gibt nicht genügend Daten, um eine Erklärung zur Verteilung von nachteiligen Reaktionen nach Alter und Rasse zu unterstützen.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Levetiracetam nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten unerwünschten Reaktionen [siehe Nebenwirkungen ] Bei Patienten, die weltweit vermarktete Levetiracetam erhielten, wurden folgende nachteilige Reaktionen berichtet. Die Auflistung ist alphabetisiert: Abnormale Leberfunktionstest akute Nierenverletzung Anaphylaxie Angioödem Choreoathetetose Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleider) Dyskinesie Erytheme Multiforme Multiforme Hepatis -Versagen Hepatitis -Hyponaträmien -Muskulus -Schwäche Pancreatitis Pancreatitis Pancytopenia (mit Boneämie -Pancreatitis -Pancreatitis Pancytitis panktopeniell) pancreatitis pancreatitis pancytopenias panktopenias panktopenias panktopenias panktopenia mit bone -additionspanzius pancreatitis panktopenius panktopenius panktopenius panktopenius panktopenius panktopenia mit bone Thrombozytopenie und Gewichtsverlust. Alopezie wurde mit Levetiracetam -Verwendung gemeldet; In den meisten Fällen wurde die Erholung beobachtet, in denen Levetiracetam eingestellt wurde.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Levetiracetam

Es wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam oder seinen Hauptmetaboliten und gleichzeitigen Medikamenten über humane Leber-Cytochrom-P450-Isoformen-Epoxidhydrolase-UDP-Glucuronidationsenzyme Pglycoprotein oder renale tubuläre Sekretion beobachtet Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Levetiracetam

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Levetiracetam

Psychiatrische Reaktionen

Bei einigen Patienten verursacht Levetiracetam Verhaltensanomalien. Die Inzidenzen von Verhaltensanomalien in den myoklonischen und primären verallgemeinerten tonic-klonischen Anfällen waren vergleichbar mit denen der Anfallsstudien für adulte partielle Beginn.

Insgesamt 13,3% der erwachsenen Levetiracetam-behandelten Patienten im Vergleich zu 6,2% der Placebo-Patienten verzeichneten nicht-psychotische Verhaltenssymptome (angegeben als Aggression Agitation Wut Angst Apathy Depersonalisierung Depression emotionale Labilitätsgühmigkeitsfeindlichkeit und Nervosität).

Insgesamt 1,7% der erwachsenen Levetiracetam-behandelten Patienten stellten die Behandlung aufgrund von verhaltensbezogenen Ereignissen im Vergleich zu 0,2% der Placebo-Patienten ab. Die Behandlungsdosis war bei 0,8% der mit Levetiracetam behandelten Patienten mit Erwachsenen und bei 0,5% der Placebo-Patienten verringert.

Ein Prozent der erwachsenen Levetiracetam-behandelten Patienten verzeichneten psychotische Symptome im Vergleich zu 0,2% der Placebo-Patienten.

Zwei (NULL,3%) erwachsene Levetiracetam-behandelte Patienten wurden ins Krankenhaus eingeliefert und ihre Behandlung wurde aufgrund von Psychose abgesetzt. Beide als Psychose gemeldeten Ereignisse entwickelten sich innerhalb der ersten Behandlungswoche und wurden innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung aufgelöst.

Die obigen psychiatrischen Anzeichen und Symptome sollten überwacht werden.

Schläfrigkeit And Ermüdung

Bei einigen Patienten verursacht Levetiracetam Schläfrigkeit und Müdigkeit. Die nachstehend bereitgestellten Incidesces of Somnolence und Müdigkeit stammen aus kontrollierten partiellen Anfallsstudien für adulte Anfälle. Im Allgemeinen waren die Vorfälle von Somnolence und Müdigkeit in den myoklonischen und primären verallgemeinerten tonischen Klonikstudien vergleichbar mit denen der Anfallsstudien für adulte partielle Beginn.

In kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten mit Epilepsie, bei denen es sich um einen teilweisen Beginn von Anfällen handelt, berichteten 14,8% der mit Levetiracetam behandelten Patienten eine Schläze im Vergleich zu 8,4% der Placebo-Patienten. Es gab keine klare Dosisreaktion von bis zu 3000 mg/Tag. In einer Studie, in der es keine Titration gab, gaben etwa 45% der Patienten, die 4000 mg/Tag erhielten, eine Schläfrigkeit an.

Die Schläfrigkeit wurde bei 0,3% der behandelten Patienten als schwerwiegend angesehen, verglichen mit 0% in der Placebo -Gruppe. Etwa 3% der mit Levetiracetam behandelten Patienten stellten die Behandlung aufgrund von Schläfrigkeit ab, verglichen mit 0,7% der Placebo-Patienten. Bei 1,4% der behandelten Patienten und bei 0,9% der Placebo -Patienten wurde die Dosis verringert, während 0,3% der behandelten Patienten aufgrund von Schläfrigkeit ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

In kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten mit Epilepsie, bei denen es sich um teilweise Beginn von Anfällen handelte, berichteten 14,7% der mit Levetiracetam behandelten Patienten Asthenie im Vergleich zu 9,1% der Placebo-Patienten. Die Behandlung wurde aufgrund von Asthenie bei 0,8% der behandelten Patienten abgesetzt, verglichen mit 0,5% der Placebo -Patienten. Bei 0,5% der behandelten Patienten und bei 0,2% der Placebo -Patienten war die Dosis aufgrund von Asthenie reduziert.

Schläfrigkeit Und asthenia occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment.

Die Patienten sollten auf diese Anzeichen und Symptome überwacht werden und raten, keine Maschinen zu fahren oder zu betreiben, bis sie ausreichend Erfahrung auf Levetiracetam gesammelt haben, um zu beurteilen, ob sie ihre Fähigkeit zum Fahren oder Betrieb von Maschinen negativ beeinflusst.

Anaphylaxie und Angioödem

Levetiracetam can cause anaphylaxis or angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs Und symptoms in cases reported in the postmarketing setting with levetiracetam have included hypotension hives rash respiratory distress Und swelling of the face lip mouth eye tongue throat Und feet. In some reported cases reactions were life-threatening Und required emergency treatment. If a patient develops signs or symptoms of anaphylaxis or angioedema levetiracetam should be discontinued Und the patient should seek immediate medical attention.

Levetiracetam should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Kontraindikationen ].

Schwerwiegende Dermatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden, wurden schwerwiegende dermatologische Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und eine toxische epidermale Nekrolyse (zehn) berichtet. Die mediane Zeit des Beginns wird von 14 bis 17 Tagen berichtet, jedoch wurden Fälle mindestens vier Monate nach Beginn der Behandlung gemeldet. Es wurde ebenfalls über das Überdenken der schwerwiegenden Hautreaktionen nach Wiederbelebung mit Levetiracetam berichtet. Levetiracetam sollte beim ersten Anzeichen eines Ausschlags abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht mit Drogen zusammenhängig. Wenn Anzeichen oder Symptome darauf hindeuten, dass die Verwendung dieses Arzneimittels nicht wieder aufgenommen werden sollte und eine alternative Therapie berücksichtigt werden sollte.

Koordinationsschwierigkeiten

Koordinationsschwierigkeiten wurden nur in den Anfallsstudien für partielle Beginn bei Erwachsenen beobachtet. Insgesamt 3,4% der erwachsenen Levetiracetam-behandelten Patienten hatten Koordinationsschwierigkeiten (entweder als Ataxie abnormaler Gang oder Inkoordination) im Vergleich zu 1,6% der Placebo-Patienten. Insgesamt 0,4% der Patienten in kontrollierten Studien stellten die Behandlung von Levetiracetam aufgrund von Ataxie ab, verglichen mit 0% der Placebo -Patienten. Bei 0,7% der behandelten Patienten und bei 0,2% der Placebo-Patienten war die Dosis aufgrund von Koordinationsschwierigkeiten reduziert, während einer der behandelten Patienten aufgrund einer verschlechterten bereits bestehenden Ataxie ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Diese Ereignisse traten innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung am häufigsten auf.

Die Patienten sollten auf diese Anzeichen und Symptome überwacht werden und raten, keine Maschinen zu fahren oder zu betreiben, bis sie ausreichend Erfahrung auf Levetiracetam gesammelt haben, um zu beurteilen, ob sie ihre Fähigkeit zum Fahren oder Betrieb von Maschinen negativ beeinflusst.

Rückzugsanfälle

Antiepileptika einschließlich Levetiracetam sollten allmählich zurückgezogen werden, um das Potenzial einer erhöhten Anfallsfrequenz zu minimieren.

Hämatologische Anomalien

Levetiracetam can cause hematologic abnormalities. Hematologic abnormalities occurred in clinical trials Und included decreases in red blood cells count (RBC) hemoglobin Und hematocrit Und increases in eosinophil counts. Decreased white blood cells count (WBC) Und neutrophil counts also occurred in clinical trials. Cases of agranulocytosis have been reported in the postmarketing setting.

Teilende Anfälle für den Beginn

In kontrollierten klinischen Studien unter Verwendung einer oralen Formulierung von Levetiracetam bei erwachsenen Patienten mit teilweisen Anfällen geringfügiger, aber statistisch signifikanter Abnahmen im Vergleich zu Placebo in der gesamten mittleren RBC (NULL,03 roh - 10 ⁶ /mm³) mittleres Hämoglobin (NULL,09 g/dl) und mittlerer Hämatokrit (NULL,38%) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten beobachtet.

Insgesamt 3,2% der mit Levetiracetam behandelten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten hatten mindestens einen möglicherweise signifikant (≤ 2,8 ã-10 ⁹ /L) verringerte WBC und 2,4% der mit Levetiracetam behandelten und 1,4% der mit Placebo behandelten Patienten mindestens einen möglicherweise signifikant (≤ 1,0 roh-10 ⁹ /L) Verringerte Neutrophilenzahl. Von den Levetiracetam-behandelten Patienten mit einer niedrigen Neutrophilen zählte alle bis auf eine mit fortgesetzter Behandlung in Richtung oder zum Ausgangswert. Kein Patient wurde sekundär zu niedrigen neutrophilen Zählungen abgesetzt.

Juvenile myoklonische Epilepsie

Obwohl bei Patienten mit JME keine offensichtlichen hämatologischen Anomalien beobachtet wurden, macht die begrenzte Anzahl der Patienten eine vorläufige Schlussfolgerung. Die Daten aus den partiellen Anfallspatienten sollten für JME -Patienten als relevant angesehen werden.

Anfallskontrolle während der Schwangerschaft

Physiologische Veränderungen können die Plasmaspiegel von Levetiracetam während der gesamten Schwangerschaft allmählich verringern. Diese Abnahme ist im dritten Trimester stärker ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Patienten während der Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen.

Eine enge Überwachung sollte in der postpartalen Zeit fortgesetzt werden, insbesondere wenn die Dosis während der Schwangerschaft geändert wurde.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Ratten wurden 104 Wochen lang mit Levetiracetam in der Ernährung in Dosen von 50 300 und 1800 mg/kg/Tag dosiert. Die höchste Dosis beträgt das 6 -fache der maximal empfohlenen täglichen Humandosis (MRHD) von 3000 mg mg/m² und lieferte auch eine systemische Exposition (AUC), die ungefähr 6 -fache bei Menschen erreicht wurde, die die MRHD erhielten. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität. Bei Mäusen wurde die orale Verabreichung von Levetiracetam 80 Wochen lang (Dosen von bis zu 960 mg/kg/Tag) oder 2 Jahren (Dosen von bis zu 4000 mg/kg/Tag auf 3000 mg/kg/Tag nach 45 Wochen aufgrund von Unverträglichkeit gesenkt) nicht mit einem Anstieg der Tumoren verbunden. Die höchste Dosis, die 2 Jahre lang bei Mäusen getestet wird (3000 mg/kg/Tag), ist ungefähr das Fünffache der MRHD mg/m².

Mutagenese

Levetiracetam was not mutagenic in the Ames test or in mammalian cells in vitro in the Chinese hamster ovary/HGPRT locus assay. It was not clastogenic in an in vitro analysis of metaphase chromosomes obtained from Chinese hamster ovary cells or in an in vivo mouse micronucleus assay. The hydrolysis product Und major human metabolite of levetiracetam (ucb L057) was not mutagenic in the Ames test or the in vitro mouse lymphoma assay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten bei oralen Dosen von bis zu 1800 mg/kg/Tag (6 -mal so empfohlene menschliche Dosis für eine mg/m oder systemische Exposition [AUC]) wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Levetiracetam blood levels may decrease during pregnancy [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Schwangerschaft Category C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. In Tierstudien lieferte Levetiracetam Hinweise auf eine Entwicklungstoxizität, einschließlich teratogener Wirkungen bei Dosen ähnlich oder größer als menschlicher therapeutischer Dosen. Levetiracetam sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Die orale Verabreichung von Levetiracetam gegenüber weiblichen Ratten während der gesamten Schwangerschaft und der Laktation führte zu erhöhten Inzidenzen von geringfügigen fetalen Skelettanomalien und verzögerten Nachkommenswachstum vor und/oder postnatal bei Dosen ≥350 mg/kg/Tag (Äquivalent zu einer erhöhten Häutungsverhandlung und einem erhöhten P-Mortal-Mortal-Mortal und einer erhöhten PRING-MRG-MRG- und AUS-MRG-MRG-MRG [Mr.-Basis). Veränderungen in einer Dosis von 1800 mg/kg/Tag (6 -mal der MRHD mg/m²). Die Entwicklungs -NO -Effektdosis betrug 70 mg/kg/Tag (NULL,2 -fach das MRHD mg/m). Bei den in dieser Studie verwendeten Dosen gab es keine offene mütterliche Toxizität.

Oral administration of levetiracetam of pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in increased embryofetal mortality and increased incidences of minor fetal skeletal abnormalities at doses ≥600 mg/kg/day (4 times MRHD on a mg/m² basis) and in decreased fetal weights and increased incidences of fetal malformations at a dose of 1800 mg/kg/day (12 mal das MRHD mg/m²). Die Entwicklungs -NO -Effektdosis betrug 200 mg/kg/Tag (entspricht der MRHD mg/m). Die mütterliche Toxizität wurde auch bei 1800 mg/kg/Tag beobachtet.

Wenn Levetiracetam während des Zeitraums der Organogenese oral an schwangere Ratten verabreicht wurde, wurden die fetalen Gewichte verringert und die Inzidenz von fetalen Skelettvariationen bei einer Dosis von 3600 mg/kg/Tag (12 -fach der MRHD) erhöht. 1200 mg/kg/Tag (4 -mal der MRHD) war eine Entwicklungsdosis ohne Effekt. In dieser Studie gab es keine Hinweise auf mütterliche Toxizität.

Die Behandlung von Ratten während des letzten Drittels der Schwangerschaft und während der gesamten Laktation erzeugte keine nachteiligen Entwicklungs- oder mütterlichen Wirkungen bei Dosen von bis zu 1800 mg/kg/Tag (6 -mal der MRHD auf mg/m²).

Schwangerschaft Registry

Um Informationen über die Auswirkungen der Utero -Exposition gegenüber Levetiracetam -Injektionsärzten zu erhalten, wird empfohlen, schwangeren Patienten zu empfehlen, die Levetiracetam -Injektion in das NAAED -Schwangerschaftsregister von North American Antiepileptic (NAAED) einnehmen. Dies kann erfolgen, indem Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 aufrufen und von den Patienten selbst erfolgen. Informationen zur Registrierung finden Sie auch auf der Website https://www.aedpregnancyregistry.org

Arbeit und Entbindung

Die Wirkung von Levetiracetam auf die Arbeit und die Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Pflegemütter

Levetiracetam is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from levetiracetam a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit der Levetiracetam -Injektion bei Patienten unter 16 Jahren wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Es gab 347 Probanden in klinischen Studien von Levetiracetam, die 65 Jahre alt waren und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. In kontrollierten Studien zur Epilepsie gab es nicht genügend ältere Probanden, um die Wirksamkeit von Levetiracetam bei diesen Patienten angemessen zu bewerten.

Levetiracetam is known to be substantially excreted by the kidney Und the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection Und it may be useful to monitor renal function. [see Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Die Clearance von Levetiracetam ist bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung verringert und korreliert mit der Kreatinin -Clearance [siehe Klinische Pharmakologie ]. Dosage adjustment is recommended for patients with impaired renal function Und supplemental doses should be given to patients after dialysis [see Dosierung und Verwaltung ].

Überdosierungsinformationen für Levetiracetam

Zeichen Symptome und Laborbefunde von akuter Überdosierung beim Menschen

Die am höchsten bekannte Dosis oraler Levetiracetam im Programm für klinische Entwicklung betrug 6000 mg/Tag. Abgesehen von Schläfrigkeit gab es in den wenigen bekannten Fällen von Überdosierung in klinischen Studien keine nachteiligen Reaktionen. Fälle von Domnolence Agitation Aggression Depressive Bewusstseinsniveau der Atemdepression und des Komas wurden mit Überdosierungen von Levetiracetam bei der Verwendung nach dem Stempeln beobachtet.

Management der Überdosis

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung mit Levetiracetam. Wenn die Eliminierung des nicht absorbierten Arzneimittels angegeben wird, sollte durch Erbrechen oder Magenspülung versucht werden; Es sollten übliche Vorsichtsmaßnahmen beobachtet werden, um die Atemwege aufrechtzuerhalten. Die allgemeine unterstützende Versorgung des Patienten wird angezeigt, einschließlich der Überwachung von Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Ein zertifiziertes Poison Control Center sollte für aktuelle Informationen zur Verwaltung der Überdosierung mit Levetiracetam kontaktiert werden.

Hämodialyse

Standard -Hämodialyseverfahren führen zu einer signifikanten Clearance von Levetiracetam (ca. 50% in 4 Stunden) und sollten bei Überdosierungen berücksichtigt werden. Obwohl Hämodialyse in den wenigen bekannten Fällen von Überdosierung nicht durchgeführt wurde, kann dies durch den klinischen Zustand des Patienten oder bei Patienten mit einer signifikanten Nierenbeeinträchtigung angezeigt werden.

Kontraindikationen für Levetiracetam

Levetiracetam in Natriumchloridinjektion is contraindicated in patients with a hypersensitivity to levetiracetam. Reactions have included anaphylaxis Und angioedema [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Levetiracetam

Wirkungsmechanismus

Die genauen Mechanismus, durch die Levetiracetam seine antiepileptische Wirkung ausübt, ist unbekannt. Die antiepileptische Aktivität von Levetiracetam wurde in einer Reihe von Tiermodellen epileptischer Anfälle bewertet. Levetiracetam hemmte keine einzelnen Anfälle, die durch maximale Stimulation mit elektrischem Strom oder verschiedenen Chemokonvulsiva induziert wurden, und zeigte nur eine minimale Aktivität bei submaximaler Stimulation und bei Schwellenwerttests. Der Schutz wurde jedoch gegen sekundär verallgemeinerte Aktivitäten aus fokalen Anfällen beobachtet, die durch Pilokarpin und Kaininsäure zwei Chemokonvulsiva induziert wurden, die Anfälle induzieren, die einige Merkmale menschlicher komplexer partieller Anfälle mit sekundärer Generalisierung nachahmen. Levetiracetam zeigte auch inhibitorische Eigenschaften im Kindling -Modell bei Ratten ein weiteres Modell menschlicher komplexer partieller Anfälle sowohl während der Entschärfenentwicklung als auch im voll ausgestatteten Zustand. Der Vorhersagewert dieser Tiermodelle für bestimmte Arten der menschlichen Epilepsie ist ungewiss.

In -vitro- und in vivo -Aufzeichnungen der epileptiformen Aktivität aus dem Hippocampus haben gezeigt, dass Levetiracetam das Burst -Brennen hemmt, ohne die normale neuronale Erregbarkeit zu beeinflussen, was darauf hindeutet, dass Levetiracetam selektiv die Hypersynchronisation des epileptiformen Burst -Brennens und die Verbreitung der Anfallaktivität verhindern kann.

Levetiracetam at concentrations of up to 10 μM did not demonstrate binding affinity for a variety of known receptors such as those associated with benzodiazepines GABA (gamma-aminobutyric acid) glycine NMDA (N-methyl-Daspartate) re-uptake sites Und second messenger systems. Furthermore in vitro studies have failed to find an effect of levetiracetam on neuronal voltage-gated sodium or T-type calcium currents Und levetiracetam does not appear to directly facilitate GABAergic neurotransmission. However in vitro studies have demonstrated that levetiracetam opposes the activity of negative modulators of GABA- Und glycine-gated currents Und partially inhibits N-type calcium currents in neuronal cells.

Für Levetiracetam wurde eine sättigbare und stereoselektive neuronale Bindungsstelle im Gehirngewebe von Ratten beschrieben. Experimentelle Daten zeigen, dass diese Bindungsstelle das synaptische Vesikelprotein SV2A ist, von dem angenommen wird, dass er an der Regulation der Vesikelexozytose beteiligt ist. Obwohl die molekulare Signifikanz der Levetiracetam-Bindung an synaptische Vesikelprotein SV2A nicht verstanden wird, wie Levetiracetam und verwandte Analoga eine Rangleitordnung der Affinität für SV2A zeigten, die mit der Wirksamkeit ihrer Antiseizuraktivität bei audiogenen Anfällungsantriebsmäusen korrelierte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Wechselwirkung von Levetiracetam mit dem SV2A -Protein zum antiepileptischen Wirkungsmechanismus des Arzneimittels beitragen kann.

Pharmakodynamik

Auswirkungen auf das QTC -Intervall

Die Wirkung von Levetiracetam auf die QTC-Verlängerung wurde in einem randomisierten doppelblinden positiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) und einer placebokontrollierten Crossover-Studie von Levetiracetam (1000 mg oder 5000 mg) bewertet. Die Obergrenze des 90% -Konfidenzintervalls für das größte, placebokonbereinigte, von der Basis korrigierte QTC lag unter 10 Millisekunden. Daher gab es in dieser Studie keine Hinweise auf eine signifikante QTC -Verlängerung.

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Pharmakokinetik

Äquivalente Dosen von intravenöser (iv) Levetiracetam und oralem Levetiracetam führen zu äquivalenten CMAX -Cmin -Cmin und einer totalen systemischen Exposition gegenüber Levetiracetam, wenn das IV -Levetiracetam als 15 -minütige Infusion verabreicht wird.

Die Pharmakokinetik von Levetiracetam wurde bei gesunden Erwachsenen für erwachsene Erwachsene und pädiatrische Patienten mit älteren Probanden und Probanden mit Nieren und Leberbeeinträchtigungen untersucht.

Überblick

Levetiracetam is rapidly Und almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection Und tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear Und time-invariant with low intra- Und inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound ( <10% bound) Und its volume of distribution is close to the volume of intracellular Und extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity Und are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) Und in subjects with renal impairment.

Verteilung

Die Äquivalenz der Levetiracetam -Injektion und die orale Formulierung wurde in einer Bioverfügbarkeitsstudie mit 17 gesunden Freiwilligen nachgewiesen. In dieser Studie wurde Levetiracetam 1500 mg in 100 ml 0,9% sterile Salzlösung verdünnt und über 15 Minuten infundiert. Die ausgewählte Infusionsrate lieferte die Plasmakonzentrationen von Levetiracetam am Ende der Infusionszeit, ähnlich denen, die nach einer äquivalenten oralen Dosis bei Tmax erreicht wurden. Es wird gezeigt, dass Levetiracetam 1500 mg intravenöse Infusion Levetiracetam 3 x 500 mg orale Tabletten entspricht. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde nach einer intravenösen Infusion von 1500 mg für 4 Tage mit einer Gebotsdosierung nachgewiesen. Die AUC (0-12) im stationären Zustand entsprach AUCINF nach einer äquivalenten Einzeldosis.

Levetiracetam Und its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely.

Stoffwechsel

Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group which produces the carboxylic acid metabolite ucb L057 (24% of dose) Und is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) Und opening of the 2oxopyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite.

Beseitigung

Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour Und is unaffected by either dose route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg Und the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration Und active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ]

Spezifische Populationen

Ältere Menschen

Pharmakokinetik of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days total body clearance decreased by 38% Und the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects.

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam bei Natriumchloridinjektion bei Patienten unter 16 Jahren wurde nicht festgestellt. Die Schwangerschaftsvetiracetam -Spiegel können während der Schwangerschaft abnehmen.

Geschlecht

Levetiracetam Cmax Und AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However clearances adjusted for body weight were comparable.

Wettrennen

Es wurden formale pharmakokinetische Untersuchungen der Auswirkungen der Rasse nicht durchgeführt. Cross -Studienvergleiche mit Kaukasiern (n = 12) und Asiaten (n = 12) zeigen jedoch, dass die Pharmakokinetik von Levetiracetam zwischen den beiden Rassen vergleichbar waren. Da Levetiracetam hauptsächlich renal ausgeschieden ist und es keine wichtigen rassistischen Unterschiede in den pharmakokinetischen Unterschieden durch Kreatinin -Clearance aufgrund der Rasse gibt.

Nierenbehinderung

Die Disposition von Levetiracetam wurde bei erwachsenen Probanden mit unterschiedlichen Nierenfunktionsgraden untersucht. Die Gesamtkörperfreiheit von Levetiracetam ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion in der milden Gruppe (CLCR = 50-80 ml/min) 50% in der mittelschweren Gruppe (CLCR = 30-50 ml/min) und 60% in der schweren Nierenbeschäftigungsgruppe (CLCR (CLCR) verringert <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance.

Bei Patienten mit anurischen (Endstadien Nierenerkrankungen) nahm die Gesamtkörper -Clearance im Vergleich zu normalen Probanden (CLCR> 80 ml/min) um 70% ab. Ungefähr 50% des Levetiracetam -Pools im Körper werden während eines Standardverfahrens von 4 Stunden Hämodialyse entfernt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Probanden mit mildem (Kinder-Pugh A) bis mittelschwerer (Kinder-Pugh B) lebten die Pharmakokinetik von Levetiracetam unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh C) betrug die Gesamtkörperfreiheit von 50% der normalen Probanden, machte jedoch den größten Teil des Rückgangs aus. Für Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In -vitro -Daten zu metabolischen Wechselwirkungen deuten darauf hin, dass Levetiracetam pharmakokinetische Wechselwirkungen wahrscheinlich nicht produzieren oder unterliegen. Levetiracetam und sein Hauptmetaboliten in Konzentrationen über den im therapeutischen Dosisbereich erreichten Cmax-Spiegel sind weder Inhibitoren der Substrate des menschlichen Leber-Cytochroms P450-Isoformen-Epoxidhydrolase oder UDP-Glucuronidationsenzyme. Darüber hinaus wirkt sich Levetiracetam nicht auf die In -vitro -Glucuronidation von Valproinsäure aus.

Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von oder mit Levetiracetam wurden in klinischen pharmakokinetischen Studien (Phenytoin Valproat Warfarin Digoxin orales Kontrazeptivprobenzus) und durch pharmakokinetisches Screening bei den placebokontrollierten klinischen Studien bei Epilepsy-Patienten bewertet.

Phable

Levetiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory Epilepsie. Pharmakokinetik of levetiracetam were also not affected by phenytoin.

Valproat

Levetiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproat 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to Und the excretion of the primary metabolite ucb L057.

Andere Antiepileptika

Potentielle Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Levetiracetam und anderen AEDs (Carbamazepin-Gabapentin-Lamotrigin-Phenobarbital-Phenytoin-Primidon) wurden auch durch Bewertung der Serumkonzentrationen von Levetiracetam und diesen AEDs während placebo-kontrollierter klinischer Studien bewertet. Diese Daten zeigen, dass Levetiracetam die Plasmakonzentration anderer AEDs nicht beeinflusst und dass diese AEDs die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussen.

Auswirkung von AEDs bei pädiatrischen Patienten

Es gab etwa 22% der scheinbaren Gesamtkörper-Clearance von Levetiracetam, als es mit enzyminduzierenden AEDs zusammengeführt wurde. Die Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin -Valproat -Topiramat oder Lamotrigin.

Orale Kontrazeptiva

Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol Und 0.15 mg levonorgestrel or of the luteinizing hormone Und progesterone levels indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Digoxin

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics Und pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Warfarin

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R Und S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam.

Probenecid

Probenecid a renal tubular secretion blocking agent administered at a dose of 500 mg four times a day did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Cssmax of the metabolite ucb L057 was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60% probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

Klinische Studien

Alle klinischen Studien zur Wirksamkeit von Levetiracetam verwendeten orale Formulierungen. Die Erkenntnis der Wirksamkeit der Levetiracetam -Injektion basiert auf den Ergebnissen von Studien unter Verwendung einer oralen Formulierung von Levetiracetam und auf dem Nachweis einer vergleichbaren Bioverfügbarkeit der oralen und parenteralen Formulierungen [siehe Pharmakokinetik ].

Teilende Anfälle für den Beginn

Effektivität bei teilweisen Anfällen bei Erwachsenen mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als zusätzliche Therapie (zu anderen Antiepileptika) bei Erwachsenen wurde in drei multizentrischen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit refraktärem teilweise Einsetzen mit oder ohne sekundäre Verallgemeinerung festgelegt. Die Tablet -Formulierung wurde in all diesen Studien verwendet. In diesen Studien wurden 904 Patienten auf Placebo 1000 mg 2000 mg oder 3000 mg/Tag randomisiert. Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 aufgenommen wurden, hatten mindestens zwei Jahre lang eine anfängliche Anfälle für teilweise Einsetzen und hatten zwei oder mehr klassische AEDs. Patienten, die in Studie 3 aufgenommen wurden, hatten mindestens 1 Jahr lang eine anfängliche Anfälle für teilweise Einsetzen und hatten einen klassischen AED eingenommen. Zum Zeitpunkt der Studie nahmen die Patienten ein stabiles Dosisregime von mindestens einem an und konnten maximal zwei AEDs nehmen. Während der Basiszeit mussten die Patienten in jeder 4-wöchigen Zeit mindestens zwei Teilanfälle auftreten.

Studie 1

Studie 1 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 41 sites in the United States comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 97) levetiracetam 3000 mg/day (N = 101) Und placebo (N = 95) given in equally divided doses twice daily. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rUndomized to one of the three treatment groups described above. The 18-week treatment period consisted of a 6-week titration period followed by a 12-week fixed dose evaluation period during which concomitant AED regimens were held constant. The primary measure of effectiveness was a between group comparison of the percent reduction in weekly partial seizure frequency relative to placebo over the entire rUndomized treatment period (titration + evaluation period). Secondary outcome variables included the responder rate (incidence of patients with ≥50% reduction from baseline in partial onset seizure frequency). The results of the analysis of Studie 1 are displayed in Table 7.

Tabelle 7: Verringerung des Mittelwerts gegenüber Placebo bei wöchentlicher Häufigkeit von Teilanfällen in Studie 1

Der Prozentsatz der Patienten (y-Achse), die die wöchentliche Anfallsraten von Ausgangswert bei teilweiser Anfallsfrequenz über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungsperiode) innerhalb der drei Behandlungsgruppen (X-Achse) um ≥ 50% erhielten, erzielte.

Abbildung 1: Responderrate (≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 1

Studie 2

Studie 2 was a double-blind placebo-controlled crossover study conducted at 62 centers in Europe comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 106) levetiracetam 2000 mg/day (N = 105) Und placebo (N = 111) given in equally divided doses twice daily.

Die erste Periode der Studie (Periode A) wurde so konzipiert, dass sie als Parallelgruppenstudie analysiert werden soll. Nach einer prospektiven Basiszeit von bis zu 12 Wochen wurden die Patienten in eine der drei oben beschriebenen Behandlungsgruppen randomisiert. Die 16-wöchige Behandlungszeit bestand aus der 4-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 12-wöchigen festgelegten Dosisbewertungszeit, in der begleitende AED-Regime konstant gehalten wurden. Das primäre Maß für die Wirksamkeit war ein Gruppenvergleich der prozentualen Verringerung der wöchentlichen partiellen Anfallsfrequenz im Verhältnis zum Placebo über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungszeitraum). Zu den sekundären Ergebnisvariablen gehörten die Responderrate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert bei teilweise Anfallsfrequenz). Die Ergebnisse der Analyse der Periode A sind in Tabelle 8 angezeigt.

Tabelle 8: Verringerung des Mittelwerts gegenüber Placebo bei wöchentlicher Häufigkeit von teilweisen Anfällen in Studie 2: Periode a

Der Prozentsatz der Patienten (y-Achse), die die wöchentliche Anfallsraten von Ausgangswert bei der Teilnahme an der Anfallsfrequenz über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungsperiode) innerhalb der drei Behandlungsgruppen (X-Achse) um ≥ 50% erhielten, erzielte.

Abbildung 2: Responderrate (≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 2: Periode a

Der Vergleich von Levetiracetam 2000 mg/Tag mit Levetiracetam 1000 mg/Tag für die Responderrate war statistisch signifikant (p = 0,02). Die Analyse der Studie als Überkreuzung ergab ähnliche Ergebnisse.

Studie 3

Studie 3 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 47 centers in Europe comparing levetiracetam 3000 mg/day (N = 180) Und placebo (N = 104) in patients with refractory partial onset seizures with or without secondary generalization receiving only one concomitant AED. Study drug was given in two divided doses. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rUndomized to one of two treatment groups described above.

Die 16-wöchige Behandlungszeit bestand aus einer 4-wöchigen Titrationsperiode, gefolgt von einer 12-wöchigen festgelegten Dosisbewertungszeit, in der begleitende AED-Dosen konstant gehalten wurden. Das primäre Maß für die Wirksamkeit war ein Gruppenvergleich der prozentualen Verringerung der wöchentlichen Anfallsfrequenz im Vergleich zu Placebo über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungszeitraum). Zu den sekundären Ergebnisvariablen gehörten die Responderrate (Inzidenz von Patienten mit ≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert bei teilweise Anfallsfrequenz). Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse der Analyse von Studie 3.

Tabelle 9: Verringerung des Mittelwerts gegenüber Placebo bei wöchentlicher Häufigkeit von Teilanfällen in Studie 3

Der Prozentsatz der Patienten (y-Achse), die die wöchentliche Anfallsraten von Ausgangswert bei teilweiser Anfallsfrequenz über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungsperiode) innerhalb der beiden Behandlungsgruppen (X-Achse) um ≥ 50% erhielten, erzielte.

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Abbildung 3: Responderrate (≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) in Studie 3

Myoklonische Anfälle bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Wirksamkeit bei myoklonischen Anfällen bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie (JME) Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Zusatztherapie (zu anderen Antiepileptikern hinzugefügt) bei Patienten mit juvenilem myoklonischem, mit myoklonischem. Länder. Von den 120 eingeschlossenen Patienten wurden 113 eine diagnostizierte oder vermutete JME diagnostiziert. Berechtigte Patienten mit einer stabilen Dosis von 1 Antiepileptika (AED) mit einer oder mehreren myoklonischen Anfällen pro Tag wurden während der prospektiven 8-wöchigen Basiszeit mindestens 8 Tage lang auf Levetiracetam oder Placebo (Levetiracetam n = 60 Placebo N = 60) randomisiert. Die Patienten wurden über 4 Wochen zu einer Zieldosis von 3000 mg/Tag titriert und in einer stabilen Dosis von 3000 mg/Tag über 12 Wochen (Bewertungszeitraum) behandelt. Das Studienmedikament wurde in 2 geteilten Dosen angegeben. Das Hauptmaß für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Anzahl der Tage pro Woche mit einer oder mehreren myoklonischen Anfällen während des Behandlungszeitraums (Titrationsbewertungszeiträume) im Vergleich zum Ausgangswert. Tabelle 10 zeigt die Ergebnisse für die 113 Patienten mit JME in dieser Studie. Von 120 Patienten wurden 113 eine diagnostizierte oder vermutete JME diagnostiziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angezeigt.

Tabelle 10: Responderrate (≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) bei myoklonischen Anfällentagen pro Woche für Patienten mit JME

Primäre verallgemeinerte tonic-klonische Anfälle

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als zusätzliche Therapie (zu anderen Antiepileptika) bei Patienten mit idiopathischer verallgemeinerter Epilepsie, die primäre verallgemeinerte tonische Klonikusanfälle (PGTC) aufgetragen wurden, wurde in einem Multizentrum randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studien festgelegt, die in 50 Standorten in 8 Ländern durchgeführt wurden. Berechtigte Patienten mit einer stabilen Dosis von 1 oder 2 Antiepileptika (AEDs) mit mindestens 3 PGTC-Anfällen während der 8-wöchigen kombinierten Basisperiode (mindestens eine PGTC-Anfallsanfall Die 8-wöchige kombinierte Basiszeit wird im Rest dieses Abschnitts als Grundlinie bezeichnet. Die Bevölkerung umfasste 164 Patienten (Levetiracetam N = 80 Placebo N = 84) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie (überwiegend juvenile myoklonische Epilepsie-Juvenile-Abwesenheit Epilepsie Childhood Abwesenheit ohne Epilepsie oder Epilepsie mit Grand-M-Anfällen beim Erwachen) Erfahrung primärer allgemeine tonic-Clonic-Entsorgungsstörungen. Jedes dieser Syndrome der idiopathischen generalisierten Epilepsie war in dieser Patientenpopulation gut vertreten. Die Patienten wurden über 4 Wochen auf eine Zieldosis von 3000 mg/Tag für Erwachsene oder eine pädiatrische Zieldosis von 60 mg/kg/Tag titriert und in einer stabilen Dosis von 3000 mg/Tag (oder 60 mg/kg/Tag für Kinder) über 20 Wochen (Bewertungszeitraum) behandelt. Das Studienmedikament wurde in 2 gleichermaßen geteilten Dosen pro Tag angegeben.

Das Hauptmaß für die Wirksamkeit war die prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert der wöchentlichen PGTC -Anfallsfrequenz für Levetiracetam- und Placebo -Behandlungsgruppen über den Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungszeiträume). Es gab eine statistisch signifikante Abnahme gegenüber der PGTC-Häufigkeit bei den von Levetiracetam behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 11: Durchschnitt prozentual

Der Prozentsatz der Patienten (Y-Achse), die die wöchentliche Anfallsraten von der PGTC-Anfallsfrequenz über den gesamten randomisierten Behandlungszeitraum (Titrationsbewertungsperiode) innerhalb der beiden Behandlungsgruppen (XAXIS) um ≥ 50% erhielten, erzielte.

Abbildung 4: Responderrate (≥ 50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) bei der PGTC -Anfallsfrequenz pro Woche

Patienteninformationen für Levetiracetam

Psychiatrische Reaktionen And Changes In Behavior

Beraten Sie den Patienten und ihren Betreuern, dass Levetiracetam Verhaltensänderungen (z. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Auswirkungen auf das Fahren oder Betriebsmaschinen

Informieren Sie die Patienten, dass Levetiracetam Schwindel und Schläfrigkeit verursachen kann. Informieren Sie die Patienten, Maschinen nicht zu fahren oder zu betreiben, bis sie ausreichend Erfahrung in Levetiracetam gesammelt haben, um zu beurteilen, ob es sich nachteilig auf ihre Fähigkeit auswirkt, Maschinen zu fahren oder zu betreiben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Anaphylaxie und Angioödem

Raten Sie den Patienten, Levetiracetam einzustellen und medizinische Versorgung zu suchen, wenn sie Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie oder Angioödem entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dermatologische Nebenwirkungen

Beraten Sie den Patienten, dass bei Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Schwangerschaft

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Levetiracetam -Therapie schwanger zu werden. Ermutigen Sie die Patienten, sich in das nordamerikanische Antiepileptika -Arzneimittel (NAAED) -Verschwangerschaftsregister aufzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].