Abgeordnete

WARNUNG

Anaphylaxie

• Anaphylaxie ist bereits in der ersten Dosi VORSICHTSMASSNAHMEN ] Daher sollte eine angemessene medizinische Unterstützung leicht verfügbar sein, wenn MEPSEVII verabreicht wird.
• Die Patienten während und 60 Minuten nach der MEPSEVII -Infusion genau beobachten [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Sofort die MEPSEVII -Infusion einstellen, wenn der Patient eine Anaphylaxie erlebt [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für MEPSEVII

Vestronidase alfa-vjbk ist eine rekombinante humane lysosomale Beta-Glucuronidase, ein gereinigtes menschliches menschliches Enzym, das durch rekombinante DNA-Technologie in einer chinesischen Hamster-Ovar-Zelllinie erzeugt wird.

Gereinigtes Vestronidase-Alfa-VJBK existiert als Homotetramer mit jedem Monomer, bestehend aus 629 Aminosäuren. Die berechnete Isotop-durchschnittliche Molekülmasse jeder nicht glykosylierten Peptidkette beträgt 72562 DA.

Die Aminosäuresequenz für Vestronidase alfa-vjbk ist die gleiche wie die Aminosäuresequenz für menschliche Beta-Glucuronidase (GUS).

MEPSEVII (VESTRONIDASE ALFA-VJBK) Injektion für intravenöse Infusion ist eine sterile konservativ-freie nicht-pyrogene farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit, die in einem Ein-Dosis-Fläschchen geliefert wird. Jede ml Lösung enthält Vestronidase-Alfa-VJBK (2 mg) L-Histidin (NULL,1 mg) Polysorbat 20 (NULL,1 mg) Natriumchlorid (NULL,88 mg) und monobasisches Dihydrat (NULL,12 mg) Natriumphosphat. Der pH -Wert der Lösung ist 6,0.

Verwendet für MEPSEVII

MEPSEVII ist bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten zur Behandlung von Mucopolysaccharidose VII (MPS VII -Sly -Syndrom) angegeben.

Einschränkungen der Nutzung

Die Auswirkung von MEPSEVII auf die Manifestationen des Zentralnervensystems von Abgeordneten VII wurde nicht bestimmt.

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Dosierung für MEPSEVII

Empfohlene Dosierung

MEPSEVII sollte unter der Aufsicht eines medizinischen Fachmanns mit der Fähigkeit zur Verwaltung der Anaphylaxie verabreicht werden. Die Prämedikation wird 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion empfohlen [siehe Vorbereitung ].

Die empfohlene Dosierung von MEPSEVII beträgt 4 mg/kg, die alle zwei Wochen durch intravenöse Infusion verabreicht wird.

Verabreichen Sie die Infusion über ungefähr 4 Stunden. Infundieren Sie die ersten 2,5% des Gesamtvolumens in der ersten Stunde. Nach der ersten Stunde erhöht die Infusionsrate als toleriert, um die Infusion in den folgenden 3 Stunden gemäß den empfohlenen Ratenlinien in Tabelle 1 zu vervollständigen [siehe Verwaltungsanweisungen ].

Vorbereitung

• Die Verabreichung eines nicht sedierenden Antihistamins mit oder ohne anti-pyretische Medikamente wird 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion für Patientenkomfort empfohlen.
• Befolgen Sie die Anweisungen in Tabelle 1 für die Rate der mepsevii -Infusion [siehe Verwaltungsanweisungen ].
• Beobachten Sie die Patienten während der Infusion und folgen der Infusion mindestens 60 Minuten für die Entwicklung der Anaphylaxie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Die Infusion sofort einstellen, wenn der Patient eine schwere systemische Reaktion einschließlich der Anaphylaxie erlebt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vorbereitungsanweisungen

Bereiten Sie MEPSEVII gemäß den folgenden Schritten mit aseptischer Technik vor:

1. Bestimmen Sie die Anzahl der Fläschchen, die auf der Grundlage des tatsächlichen Gewichts des Patienten und der empfohlenen Dosis von 4 mg/kg unter Verwendung der folgenden Berechnungen (A-B) verdünnt werden sollen:
   1. Gesamtdosis (mg) = Gewicht (kg) x 4 mg/kg (Empfohlene Dosis)
   2. Gesamtzahl der Fläschchen = Gesamtdosis (mg) geteilt durch 10 mg/Fläschchen
2. Rund zum nächsten gesamten Fläschchen und entfernen Sie die erforderliche Anzahl von Fläschchen aus dem Kühlschrank, damit sie Raumtemperatur erreichen können. Erhitzen Sie die Mikrowelle nicht oder schütteln Sie Fläschchen.
   1. Volumen (ml) der berechneten Dosis = Gesamtdosis (mg) geteilt durch die 2 mg/ml -Konzentration
3. Die endgültige Lösung ist eine 1: 1 -Verdünnung von MEPSEVII mit 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP. Es kann mehr als 1: 1 -Verdünnung verwendet werden, wenn der Patient zusätzliches Infusionsvolumen unter Berücksichtigung der Herzfunktion und des Fluidstatus tolerieren kann.
4. Für eine 1: 1 -Verdünnung bereiten Sie die Lösung bei Raumtemperatur wie folgt vor:
   1. Wählen Sie ein leeres Infusionsbeutel aus, das auf dem Gesamtvolumen der endgültigen Lösung dimensioniert ist.
   2. Vor dem Rückzug von MEPSEVII aus der Fläschchen visuell die Lösung auf Partikel und Verfärbungen visuell untersuchen. Da dies eine Proteinlösung ist, kann eine leichte Flockung (dünne durchscheinende Fasern) auftreten. Die MEPSEVII -Lösung sollte farblos bis leicht gelb sein. Entsorgen Sie, wenn die Lösung verfärbt ist oder wenn in der Lösung Partikel enthalten.
   3. Ziehen Sie das Volumen der berechneten MEPSEVII -Dosis langsam aus der entsprechenden Anzahl von Fläschchen (Schritt 2A) mit Vorsicht ab, um übermäßige Bewegung und Luft oder Schaum zu vermeiden. Verwenden Sie eine ausreichend große Nadel (18 Gauge), um Blasen in der Lösung zu minimieren.
   4. Fügen Sie den Infusionssack langsam MEPSEVII mit der Sorgfalt hinzu, um die Bewegung zu vermeiden, um den Flüssigkeitskontakt zu gewährleisten, ohne Blasen oder Turbulenzen zu erzeugen.
   5. Fügen Sie 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP hinzu, das dem Volumen des MEPSEVII in den Infusionstasche entspricht.
   6. Schaukeln Sie den Infusionsbeutel vorsichtig, um eine ordnungsgemäße Verteilung von mepsevii zu gewährleisten. Schütteln Sie die Lösung nicht.

Verwaltungsanweisungen

MEPSEVII wie folgt verwalten:

1. Die Infusionsrate: In der ersten Stunde fügt 2,5% des Gesamtvolumens und in den weiteren drei Stunden das verbleibende Volumen auf (siehe Tabelle 1). Berücksichtigen Sie alle toten Raum in den Linien, um sicherzustellen, dass 2,5% des Gesamtinfusionsvolumens während der ersten Stunde der Infusion in den Blutkreislauf des Patienten geliefert werden.
2. Verwenden Sie einen Infusionssatz, der mit einer inline-Bindung von 0,2 Mikrometerfilter mit einer Inline-Bindung mit niedriger Protein-Bindung ausgestattet ist, um die verdünnte MepSevii-Lösung zu verabreichen.
3. Spülen Sie nicht die Linie, die MEPSEVII enthält, um einen schnellen Bolus von infundiertem Enzym zu vermeiden. Aufgrund der niedrigen Infusionsrate kann zusätzliche Kochsalzlösung durch eine separate Linie (Huckepack oder Y -Röhrchen) hinzugefügt werden, um eine ausreichende intravenöse Strömung aufrechtzuerhalten, um Gerinnselblockierung oder Linienblockade zu verhindern.
4. In den Infusionsschläuchen nicht mit anderen Produkten infundieren. Die Kompatibilität mit anderen Produkten wurde nicht bewertet.
5. Verwenden Sie MEPSEVII unmittelbar nach der Verdünnung und vervollständigen Sie die Infusion innerhalb von 42 Stunden ab dem Zeitpunkt der Verdünnung. JEDES ungenutzte Produkte verwerfen.

Stabilität

Wenn eine sofortige Verwendung nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung bis zu 36 Stunden unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur bis zu maximal 25 ° C (77 ° F).

Tabelle 1: Empfohlener Infusionsrate -Zeitplan nach Patientengewicht zur Verabreichung von mepsevii bei empfohlener Dosis von 4 mg/kg

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Injektion : 10 mg/5 ml (2 mg/ml) als farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit in einem Ein-Dosis-Fläschchen.

Lagerung und Handhabung

MEPSEVII (VESTRONIDASE ALFA-VJBK) Injektion ist eine farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit, die als Karton geliefert wird, der einen 10 mg/5 ml (2 mg/ml) eindosis-Fläschchen (Fläschchen ( NDC 69794-001-01).

Lagern Sie unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F). Nicht einfrieren oder schütteln. Vor Licht schützen.

Hergestellt von: Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Novato CA 94949. Überarbeitet: Dezember 2020

Nebenwirkungen für MEPSEVII

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung beschrieben:

• Anaphylaxie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Das klinische Programm von MEPSEVII umfasste 23 Patienten im Alter von 5 Monaten bis 25 Jahren, die für bis zu 187 Wochen mit MEPSEVII in Dosen bis zu 4 mg/kg behandelt wurden. Neunzehn Patienten waren jünger als 18 Jahre alt.

Tabelle 2 fasst die nachteiligen Reaktionen zusammen, die in Studie 301 eine randomisierte Startstudie bei 12 Patienten mit MPS VII zwischen 8 und 25 Jahren aufgetreten sind [siehe Klinische Studien ].

Nebenwirkungen von Steroid -Augentropfen

Nebenwirkungen in Tabelle 2 traten bei einem oder mehreren Patienten auf, die mit Mattesvii in einer Dosierung von 4 mg/kg bei einer höheren Patientenfrequenz als Placebo behandelt wurden. In der folgenden Tabelle werden unerwünschte Reaktionseinzidenzraten angezeigt, um die unterschiedliche Dauer der aktiven Behandlung im Vergleich zu Placebo zu berücksichtigen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit MPS VII in Studie 301

Fieberhafter Krampf

Ein Patient, der eine Dosis von 4 mg/kg erhielt, erlebte in Woche 66 eine fieberhafte Bekämpfung während der MEPSEVII -Behandlung. Die Infusion wurde gestoppt, dass der Patient Antikonvulsiva -Antipyretika und Antibiotika erhielt und die unerwünschte Reaktion aufgelöst wurde. Der Patient wurde anschließend ohne Wiederauftreten neu gestaltet und fortgesetzt.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht eine Immunogenitätspotential. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) positiv in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Timing der Probenentnahme von Proben und zugrunde liegenden Erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien gegen andere Vestronidase -Alfa -Produkte irreführend sein.

Immunogenität data were available from 23 patients who received Abgeordnete for up to 187 weeks of treatment. Eighteen out of 23 (78%) patients developed anti-vestronidase alfa-vjbk antibodies (ADA). Ten of the 18 (55.6%) ADA-positive patients were tested positive for neutralizing antibodies (NAb). There is no correlation between ADA titer and NAb development.

Sechs behandlungsnaive Patienten hatten zu Studienbeginn bereits bestehende ADA-Titer. ADAs wurden bei fünf dieser sechs Patienten nach der Behandlung festgestellt. Die ADA-Titer nach der Behandlung waren bei zwei Patienten die gleichen wie oder unter den ADA-Titerwerten der Basis. Einer dieser beiden Patienten war positiv für NAB. Die ADA-Titerwerte nach der Behandlung erhöhten bei den anderen drei Patienten das 64-fache 128-fach bzw. 364-fach.

Das Vorhandensein von ADA -Titer schien die Verringerung der Glykosaminoglycane (UGAGs) im Urin nicht zu beeinflussen.

Arzneimittelinteraktionen für mepsevii

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Matesvii

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für MEPSEVII

Anaphylaxie

Anaphylaxie to Abgeordnete was reported in 2 of 20 patients in the clinical program [see Nebenwirkungen ]. These reactions occurred during Abgeordnete infusion and were observed as early as the first dose of Abgeordnete for one patient. Manifestations included respiratory distress cyanosis decreased oxygen saturation and hypotension. The two patients with Anaphylaxie to Abgeordnete during the clinical trials had one occurrence each and tolerated subsequent infusions of Abgeordnete without recurrence.

Anaphylaxie can be life-threatening. Abgeordnete should be administered under the supervision of a healthcare professional with the capability to manage Anaphylaxie. Patients should be observed for 60 minutes after Abgeordnete administration. If severe systemic reactions occur including Anaphylaxie immediately discontinue the Abgeordnete infusion and provide appropriate medical treatment. Prior to discharge inform patients of the signs and symptoms of Anaphylaxie and instruct them to seek immediate medical care if symptoms occur. Consider the risks and benefits of re-administering Abgeordnete following Anaphylaxie.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials oder zur Bewertung des mutagenen Potentials wurden mit Vestronidase-Alfa-VJBK nicht durchgeführt.

Vestronidase-Alfa-VJBK bei intravenösen Dosen von bis zu 20 mg/kg, die vor der Paarung wöchentlich an Ratten verabreicht wurden, und nach der Paarung an Schwangerschaftstagen 6 9 12 15 und 18 (Frauen) [ungefähr bis zu 4,5 Mal (männliche Ratten) und 1,6-mal (weibliche Ratten). keinen nachteiligen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten haben.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es stehen keine Daten zur Verwendung von Mattesvii bei schwangeren Frauen zur Verfügung, um ein drogenassoziiertes Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu bestimmen. In Embryofetalentwicklungsstudien wurde Vestronidase-Alfa-VJBK während des Zeitraums der Organogenese intravenös an schwangere Ratten und Kaninchen verabreicht, die bei den Dosen bis zu 1,6 und 10 Mal keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse für Ratten und Kaninchen bei der empfohlenen menschlichen Dosis zeigten. In einer Studie vor und postnataler Entwicklungsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Anzahl von Totgeburten bei Expositionen, die weniger als die empfohlene menschliche Dosis sind, beobachtet (siehe Daten ). Die klinische Relevanz dieser tierischen Befunde ist ungewiss.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

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Daten

Tierdaten

In Embryofetalentwicklungsstudien wurde Vestronidase Alfa-VJBK intravenös an schwangere Ratten (einmal pro Woche) intravenös verabreicht, und Kaninchen (einmal alle 3 Tage) während des Zeitraums der Organogenese zeigten keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse bei Dosen von bis zu 20 mg/kg. Die 20 mg/kg -Dosis bei Ratten und Kaninchen liefert ungefähr 1,6 und das 10 -fache der menschlichen Exposition (AUC) von 57,9 Std.

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Vestronidase Alfa-VJBK alle 3 Tage vom Schwangerschaftstag 7 bis zum Laktationstag 20 in Dosen von 2 mg/kg 6 mg/kg und 20 mg/kg verabreicht. Mortalität und unerwünschte klinische Anzeichen wurden bei den mütterlichen Tieren bei der 20 mg/kg -Dosis (NULL,6 -fach der menschliche Exposition (AUC) bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 4 mg/kg) beobachtet. Anschließend wurde die 20 mg/kg -Dosis auf 12 mg/kg reduziert. Die mütterliche Toxizität mit der Mortalität in einem Tier wurde auch in der 6 mg/kg -Dosis (NULL,17 -mal das AUC in der empfohlenen menschlichen Dosis von 4 mg/kg) beobachtet. Bei der 2 mg/kg -Dosis (NULL,01 -fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis von 4 mg/kg) wurden bei den mütterlichen Tieren keine nachteiligen Wirkungen beobachtet; Es gab jedoch einen statistisch signifikanten Rückgang der Anzahl der Lebendgeburten und die anschließende Zunahme der Anzahl der Totgeburten bei dieser Dosis.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Vestronidase-Alfa-VJBK bei Menschen oder Tiermilch. Die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an MEPSEVII und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Vestronidase Alfa-VJBK oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand auf das gestillte Kind in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Effektivität von MEPSEVII wurde bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren festgelegt [siehe Nebenwirkungen Klinische Studien ].

Geriatrische Verwendung

In den klinischen Studien mit MepSevii wurden keine Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren.

Überdosierungsinformationen für MEPSEVII

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für MEPSEVII

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Mepsevii

Wirkungsmechanismus

Mucopolysaccharidose VII (MPS VII oder Sly -Syndrom) ist eine lysosomale Störung, die durch den Mangel an GUS gekennzeichnet ist, der zu einer GAG -Akkumulation in Zellen im gesamten Körper führt, was zu Multisystemgewebe und Organschäden führt.

Vestronidase Alfa-VJBK ist eine rekombinante Form des menschlichen GUS und soll ein exogenes GUS-Enzym zur Aufnahme in zelluläre Lysosomen liefern. Mannose-6-phosphat (M6P) -Rees an den Oligosaccharidketten ermöglichen die Bindung des Enzyms an Zelloberflächenrezeptoren, die zur zellulären Aufnahme des Enzyms an Lysosomen und anschließender Katabolismus an akkumulierten Gags in betroffenen Geweben führen.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien führte die MEPSEVII-Behandlung von MEPSEVII zu einer anhaltenden Verringerung der Urinausscheidung von Gags während der Langzeitbehandlung [siehe Klinische Studien ].

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der Vestronidase-Alfa-VJBK wurde bei insgesamt 23 MPS VII-Patienten untersucht, darunter 19 pädiatrische Patienten und 4 Erwachsene. Serumexpositionen von Vestronidase-Alfa-VJBK schienen ungefähr proportional von 1 mg/kg (NULL,25-fachen der zugelassenen empfohlenen Dosierung) auf 2 mg/kg (NULL,5-fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und 4 mg/kg (die empfohlene Dosierung) zu steigen. Nach einer wiederholten Dosierung von 4 mg/kg betrug die Mittelwert ± Standardabweichung der maximalen Konzentration (CMAX) 17,3 ± 9,6 mcg/ml (Bereich: 4,7 bis 35,7 mcg/ml); und der Mittelwert ± Standardabweichung der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve von Zeit Null bis zur letzten messbaren Konzentration (AUC0-T) betrug 50,9 ± 32,2 mcg*hr/ml (Bereich: 17,4 bis 153 mcg*hr/ml).

Die Vestronidase-Alfa-VJBK-Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten unter 5 Jahren waren den Konzentrationen bei älteren Kindern und Erwachsenen ähnlich.

Verteilung

Nach einer wiederholten Dosierung von 4 mg/kg in MPS VII -Patienten betrug der Mittelwert ± Standardabweichung des Gesamtvolumens der Verteilung (VSS) 251 ± 140 ml/kg (Bereich: 97 bis 598 ml/kg).

Beseitigung

Nach einer wiederholten Dosierung von 4 mg/kg in MPS -VII -Patienten betrug der Mittelwert ± Standardabweichung der Gesamtfreiheit (CL) 83,6 ± 43,2 ml/h/kg (Bereich: 38,3 bis 184 ml/h/kg); Der Mittelwert ± Standardabweichung der Eliminierungshälfte (T½) betrug 2,33 ± 0,75 Stunden (Bereich: 0,86 bis 3,03 Stunden). Die Variabilität zwischen den Subjekten (Variationskoeffizient) bei der Gesamtlehre (CL) betrug 52%.

Stoffwechsel

Vestronidase alfa-vjbk ist ein rekombinantes menschliches Enzym und wird daher durch proteolytischen Abbau in kleine Peptide und Aminosäuren eliminiert.

Ausscheidung

Es wurden keine Ausscheidungsstudien beim Menschen durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Vestronidase Alfa-VJBK durch Nieren- oder Fäkalausscheidung beseitigt wird.

Klinische Studien

Das klinische Programm für MEPSEVII umfasste 23 Patienten mit Abgeordneten VII. Die Patienten wurden in klinische Studien eingeschlossen und erweiterte Zugangsprotokolle, die bis zu 187 Wochen lang alle zwei Wochen mit Dosen bis zu 4 mg/kg behandelt wurden. Die Patienten waren zwischen 5 Monaten und 25 Jahren im Alter. Sechzehn Patienten waren jünger als 18 Jahre alt.

Studien 301 und 202

Studie UX003-CL301 (als Studie 301 NCT02230566 bezeichnet) war eine randomisierte Startstudie mit MEPSEVII 4 mg/kg alle zwei Wochen bei Patienten mit MPS VII. Zwölf Patienten wurden zu einer von vier Placebo -Dauern randomisiert, bevor sie zur aktiven Behandlung übergingen. Drei Patienten erhielten für eine Dauer von 48 Wochen 3 Patienten, die 8 Wochen lang Placebo erhielten, und erhielten 40 Wochen lang Placebo, dann erhielten die 3 -Wochen -Patienten 4 Wochen lang Placebo, dann mepsevii für 32 Wochen und 3 Patienten wurden 24 Wochen lang Placebo erhielten und 24 Wochen lang Matevii. Von den 12 in der Studie eingeschlossenen Patienten waren männlich und 8 weiblich und reichten zwischen 8 und 25 Jahren (Median 14 Jahre). Neun Patienten waren jünger als 18 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war weiß (75%) mit 50% der hispanischen oder lateinamerikanischen ethnischen Zugehörigkeit. Patienten, die in Studie 301 aufgenommen wurden, konnten UX003-CL202 (als Studie 202 NCT02432144 bezeichnet). Eine Open-Label-Erweiterungsstudie, in der Patienten zusätzliche Dosen von Mepsevii mit 4 mg/kg intravenös für bis zu 144 Wochen erhielten. Zehn Patienten rollten direkt von der Studie bis zur Woche 0 der Studie 202, während 2 Patienten (17%) Behandlungslücken hatten, bevor sie sich in Studie 202 einschrieben.

In Studie 301 wurden die motorische Funktion die wesentliche Kapazität und die Sehschärfe nach 24 Wochen MEPSEVII-Behandlung bewertet und an vorgegebenen minimalen wichtigen Unterschieden gemessen. Die extrem geringe Population von Patienten mit Abgeordneten VII erforderte weltweit die Aufnahme aller Patienten, die in der Lage sind, teilzunehmen, was zu einer hoch heterogenen Gruppe führte. Klinische Endpunkte waren bei einigen Patienten aufgrund ihres Ausmaßes des Krankheitsalters oder des Kognitionsniveaus nicht bewertbar. Wiederholte Bewertungen des sechsminütigen Walk -Tests (6 MWT) waren bei zehn von 12 Patienten machbar und werden weiter unten beschrieben. Von den drei Patienten, die ihre 6 MWT (Abbildung 1 links) verbesserten, wurde ebenfalls festgestellt, dass zwei Gleichgewichts- und Bruttomotor-Kenntnisse verbessert wurden, wie der Bruininks-Oseretsky-Test für motorische Kompetenz (BOT-2) bewertet.

In dieser Studie ist der mittlere Unterschied im 6MWT -Abstand zwischen MEPSEVII und Placebo -Behandlungsperioden bei Patienten, die den Test zu Studienbeginn durchführen können, und die anschließenden Besuche in Woche 24 sind in Tabelle 3 gezeigt. Der mittlere Unterschied in der Abstand von 6 mwt mit erhöhter Behandlungsdauer ist jedoch groß.

Tabelle 3: mittlere Differenz in 6 mwt Abstand (Meter) zwischen MEPSEVII und Placebo -Behandlung (Studie 301) bei Patienten mit MPS VII

Die beobachteten individuellen 6mwt -Abstände für die 10 Patienten, die den Test in Studie 301 und die Studie 202 bis Woche 184 durchführen konnten, sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Verlauf von drei Patienten mit einer Verbesserung der Entfernung von mindestens 60 Metern während der 301 -Studie im Vergleich zum Beginn der Mepsevii -Behandlung (Woche 0) ist im linken Feld gezeigt. Der relativ stabile Kurs in den verbleibenden sieben Patienten, darunter bei Personen, die Hilfsmittel verwendeten, wird im rechten Feld angezeigt.

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Abbildung 1: 6mwt Abstand für MPS VII -Patienten in Studien 301 und 202

Patient 10 verwendete zu Studienbeginn kein Hilfsgerät, sondern begann, nach der Behandlung von Woche 8 ein Hilfsmittel nach der Baseline zu verwenden. Die Patienten 6 und 9 verwendeten bei allen Besuchen konsistent ein Hilfsgerät. Eine durchgezogene Linie zeigt die nicht unterstützten Bewertungen an und eine gepunktete Linie zeigt die unterstützten Bewertungen an.

Leber- und Milzvolumen

In Studie 301 wurde bei sieben der 12 Patienten die Bildgebung durch MRT oder Ultraschall zur Beurteilung von Leber- und Milzvolumen durchgeführt. Die meisten Lebervolumina waren zu Studienbeginn normal oder unter normaler Größe (Mittelwert 1591 ml Bereich 742 bis 2207 ml) und im Durchschnitt nach der Behandlung unverändert (Mittelwert 1459 ml Bereich 876 bis 1851 ml).

Die Milzvolumina waren im Allgemeinen normal oder unter normaler Größe zu Studienbeginn (Mittelwert 325 ml Bereich 131 bis 491 ml) und im Durchschnitt nach der Behandlung unverändert (Mittelwert von 360 ml Bereich von 200 bis 582 ml).

Studie 203

UX003-CL203 (als Studie 203; NCT 02418455 bezeichnet) war eine unkontrollierte Einzelarmstudie mit offenem Label, in der 8 Patienten weniger als 5 Jahre alt waren und alle zwei Wochen Mattesvii in einer Dosis von 4 mg/kg alle zwei Wochen für 48 Wochen Behandlung und bis zu einem weiteren 240 Wochen während einer optionalen Kontinuierungsperiode erhielten. Die Studie bewertete das Wachstum des Gag -Ausscheidungsvermögens im Urin und die Hepatosplenomegalie. Bei der Langzeitbehandlung blieb die GAG-Spiegel im Urin bei der Exposition gegenüber MEPSEVII verringert. Zu Studienbeginn blieben alle 8 Patienten ein beeinträchtigtes Wachstum und die Höhe blieben in der Nähe des 5. Perzentils im Vergleich zu altersangepassten Geschlechtsnormen während der gesamten Studie. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Hepatosplenomegalie beobachtet.

Andere Untersuchungen

Studie UX003-CL201 (bezeichnet als Studie 201 NCT01856218) war eine Open-Label-Dosis-Explorationsstudie für einen Arm, die außerhalb der Vereinigten Staaten abgeschlossen wurde, in dem drei MPS VII-Patienten im Alter von 5 Jahren bis 25 Jahre eingeschrieben waren. Zwei Patienten waren männlich; Zwei Patienten waren weiß und einer asiatisch. Nach 120 Wochen der Exposition gegenüber MEPSEVII zeigte ein Patient eine Verbesserung von 21% gegenüber dem Ausgangswert in der erzwungenen Vitalkapazität (FVC% -prognostiziert) bei Lungenfunktionstests zusätzlich zu einer 105 -Meter -Verbesserung der 6 mwt. Zwei weitere Patienten mit Hepatosplenomegalie aus Grundlinien hatten nach 36 Wochen MEPSEVII -Behandlung eine Verringerung des Lebervolumens (24% und 53%) und das Milzvolumen (28% und 47%).

Ein erweiterter Zugang zur MEPSEVII -Behandlung wurde einem pädiatrischen Patienten mit Abgeordneten VII zur Verfügung gestellt, der zu Beginn der Behandlung kontinuierliche Beatmungsunterstützung benötigte und anschließend 9 Stunden täglich täglich die Unterstützung des Beatmungsgeräts nach 164 Wochen der MEPSEVII -Behandlung tolerieren konnte.

Patienteninformationen für MEPSEVII

Anaphylaxie

Beraten Sie Patienten und Betreuer, dass die Anaphylaxie bei der Verabreichung von MEPSEVII aufgetreten ist. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie und lassen Sie sie sofortige medizinische Versorgung suchen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].