Mevacor

Beschreibung für Mevacor

Mevacor® (Lovastatin) ist ein Cholesterinsenkungsmittel, das aus einem Stamm von isoliert ist Aspergillus . Nach oraler Einnahme wird Lovastatin, ein inaktives Lacton, in die entsprechende α-Hydroxyacid-Form hydrolysiert. Dies ist ein Hauptmetabolit und ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG-CoA) -Ekuktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, die ein frühzeitiger und ratebegrenzender Schritt in der Biosynthese von Cholesterin ist.

Lovastatin ist [1S- [1α (R*) 3α7α8α (2S*4S*) 8Aα]-1237 88a-Hexahydro-37-Dimethyl-8- [2- (Tetrahydro-4-hydroxy-6-ox-2H-2H-2H-1-ylydyl) -Thyl. Die empirische Form von Lovastatin ist c ₂₄ H ₃₆ O ₅ und sein Molekulargewicht beträgt 404,55. Seine strukturelle Formel ist:

Lovastatin ist ein weißes nicht hygroskopisches kristallines Pulver, das in Wasser unlöslich und in Ethanolmethanol und Acetonitril sparsam löslich ist.

Tabletten Mevacor werden als 20 mg und 40 mg Tabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Zusätzlich zum Wirkstoff enthält Lovastatin jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Cellulose -Lactose -Magnesium -Stearat und Stärke. Butylierter Hydroxyanisol (BHA) wird als Konservierungsmittel hinzugefügt. Tablets Mevacor 20 mg enthalten auch FD

Verwendet für Mevacor

Die Therapie mit Mevacor sollte bei Personen mit Dyslipidämie mit dem Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen ein Bestandteil mehrerer Risikofaktor -Interventionen sein. Mevacor sollte zusätzlich zu einer Diät verwendet werden, die in gesättigten Fett- und Cholesterinspiegel als Teil einer Behandlungsstrategie eingeschränkt ist, um die Total-C- und LDL-C-Niveau zu verringern, wenn die Reaktion auf Ernährung und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein nicht ausreicht, um das Risiko zu verringern.

Primärprävention von koronaren Herzerkrankungen

Bei Personen ohne symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung durchschnittlich mäßig erhöhtes Total-C- und LDL-C und unterdurchschnittlich ist HDL-C-Mevacor zu verringern, um das Risiko zu verringern:

• Myokardinfarkt
• Instabile Angina
• Verfahren zur Koronarrevaskularisation (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien .))

Koronarherzerkrankung

Mevacor ist angezeigt, um das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit koronarer Herzerkrankungen als Teil einer Behandlungsstrategie zu einem niedrigeren Total-C- und LDL-C-C-Niveau zu verlangsamen.

Hypercholesterinämie

Die Therapie mit Lipidveränderungsmitteln sollte ein Bestandteil mehrerer Risikofaktor-Interventionen bei Personen sein, die aufgrund von Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen haben. Mevacor wird als Ergänzung zur Ernährung zur Reduzierung erhöhter Total-C- und LDL-C-Spiegel bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie angezeigt (Typ IIA und IIB ² ) Wenn die Reaktion auf die Ernährung in gesättigten Fettsäuren und Cholesterinspiegel und auf andere nichtpharmakologische Maßnahmen allein unzureichend war.

Jugendliche Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie

Mevacor wird als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, um die Total-C-LDL-C- und Apolipoprotein-B-Spiegel bei jugendlichen Jungen und Mädchen zu reduzieren, die mindestens ein Jahr nach der Menarche 10-17 Jahre mit HEFH sind, wenn nach einer angemessenen Studie zur Ernährungstherapie die folgenden Ergebnisse vorliegen:

1. LDL-C bleibt> 189 mg/dl oder

2. LDL-C bleibt> 160 mg/dl und:

• Es gibt eine positive familiäre Vorgeschichte vorzeitiger Herz -Kreislauf -Erkrankungen oder
• Bei jugendlichen Patienten sind zwei oder mehr andere CVD -Risikofaktoren vorhanden

Allgemeine Empfehlungen

Vor der Initiierung der Therapie mit Lovastatin-Sekundärursachen für Hypercholesterinämie (z. B. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus-Hypothyroidismus-Hypothyroidismus Nephrot-Syndrom Dyproteinämien Obstruktiven Lebererkrankungen andere medikamente Therapie-Alkoholismus) sollten ausgeschlossen sein und ein Lipidprofil zur Messung der Total-C-HDL-C und des TG und TG und TG. Bei Patienten mit TG weniger als 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated usIng the followIng equation:

Ldl-C = total-C – [0.2 × (Tg) + HDL-C]

Für TG-Spiegel> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) ist diese Gleichung weniger genau und die LDL-C-Konzentrationen sollten durch Ultrazentrifugation bestimmt werden. Bei hypertriglyceridämischen Patienten kann LDL-C trotz erhöhter Total-C niedrig oder normal sein. In solchen Fällen ist Mevacor nicht angegeben.

Die Behandlungsrichtlinien des National Cholesterin Education Program (NCEP) sind nachstehend zusammengefasst:

NCEP-Behandlungsrichtlinien: LDL-C-Ziele und Schnittpunkte für therapeutische Lebensstilveränderungen und medikamentöse Therapie in verschiedenen Risikokategorien

Nachdem das LDL-C-Ziel erreicht wurde, wenn der TG noch ≥ 200 mg/dl Non-HDL-C (Total-C minus HDLC) ist, wird ein sekundäres Ziel der Therapie. Die Non-HDL-C-Ziele werden für jede Risikokategorie um 30 mg/dl höher als die LDL-C-Ziele.

Zum Zeitpunkt der Krankenhausaufenthalte für eine Überlegung eines akuten Koronarereignisses kann der Initiierung der medikamentösen Therapie bei der Entlassung verabreicht werden, wenn der LDL-C ≥ 130 mg/dl beträgt (siehe NCEP -Richtlinien oben ).

Da das Ziel der Behandlung darin besteht, LDL-C zu senken, empfiehlt der NCEP, LDL-C-Spiegel zur Initiierung und Bewertung des Behandlungsangebots zu verwenden. Nur wenn LDL-C-Spiegel nicht verfügbar sind, falls die Total-C zur Überwachung der Therapie verwendet werden soll.

Obwohl Mevacor nützlich sein kann, um den erhöhten LDL-C-Spiegel bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie zu verringern, bei denen Hypercholesterinämie die Hauptanomalie ist (Typ IIB Hyperlipoproteinämie) wurde nicht unter Bedingungen untersucht, bei denen die Hauptabnormalitätssteuerung der Chylomikrone-Typen-Typen-Chylomikrone-Vldl-Vldl-Vldl-Vldl-Vldl-Vldl-Vldl-Vlimikrone untersucht wurde. Iv oder v). ² Die NCEP -Klassifizierung des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung ist nachstehend zusammengefasst:

Kinder, die im Jugendalter mit Lovastatin behandelt werden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet werden, und angemessene Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime, um Ziele für Erwachsene für LDL-C zu erreichen.

Dosierung für Mevacor

Der Patient sollte vor dem Empfang von Mevacor auf eine standardmäßige cholesterinsenkende Ernährung gelegt werden und diese Diät während der Behandlung mit Mevacor fortsetzen (siehe NCEP -Behandlungsrichtlinien für Einzelheiten zur Ernährungstherapie ). Mevacor should be given with meals.

Erwachsene Patienten

Die übliche empfohlene Startdosis beträgt 20 mg einmal täglich mit dem Abendessen. Der empfohlene Dosierungsbereich von Lovastatin beträgt 10-80 mg/Tag in einzelnen oder zwei geteilten Dosen; Die maximal empfohlene Dosis beträgt 80 mg/Tag. Die Dosen sollten nach dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP -Richtlinien Und Klinische Pharmakologie ). Patients requirIng reductions In LdlC of 20% or more to achieve their goal (see Indikationen und Nutzung ) sollte an 20 mg/Tag von Mevacor begonnen werden. Eine Startdosis von 10 mg Lovastatin kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die kleinere Reduktionen benötigen. Anpassungen sollten in Abständen von 4 Wochen oder länger vorgenommen werden. Die 10 -mg -Dosierung wird nur für Informationszwecke bereitgestellt. Obwohl Lovastatin -Tablets 10 mg auf dem Markt erhältlich sind, wird Mevacor nicht mehr in der Stärke 10 mg vermarktet.

Der Cholesterinspiegel sollte regelmäßig überwacht werden, und es sollte berücksichtigt werden, die Dosierung von Mevacor zu verringern, wenn der Cholesterinspiegel signifikant unter den gezielten Bereich fällt.

Dosierung In Patients takIng Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil

Bei Patienten, die Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil gleich mit der Lovastatin -Therapie einnehmen, sollte mit 10 mg Lovastatin beginnen und 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Dosierung In Patients takIng Amiodaron

Bei Patienten, die Amiodaron gleichzeitig mit Mevacor einnehmen, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Jugendliche Patienten (10-17 Jahre) mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie

Der empfohlene Dosierungsbereich von Lovastatin beträgt 10-40 mg/Tag; Die maximal empfohlene Dosis beträgt 40 mg/Tag. Die Dosen sollten nach dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden (siehe NCEP -Richtlinien für pädiatrische Gremien ⁴ Klinische Pharmakologie Und Indikationen und Nutzung ). Patients requirIng reductions In Ldl-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Mevacor. A startIng dose of 10 mg of lovastatIn may be considered for patients requirIng smaller reductions. Adjustments should be made at Intervals of 4 weeks or more.

Begleitende lipidsenkende Therapie

Mevacor ist allein oder bei gleichzeitiger Verwendung mit Gallensäurebranten wirksam (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Dosierung In Patients with Renal Insufficiency

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin -Clearance <30 mL/mIn) dosage Increases above 20 mg/day should be carefully considered Und if deemed necessary implemented cautiously (see Klinische Pharmakologie Und Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Wie geliefert

Nr. 8123 - Tabletten Mevacor 20 mg sind blaue achteckige Tabletten auf der einen Seite MSD 731 codiert und auf der anderen Seite einfach. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0731-61 Verwendungsflaschen von 60.

Nr. 8124 - Tabletten Mevacor 40 mg sind grüne achteckige Tabletten auf der einen Seite MSD 732 codiert und auf der anderen Seite einfach. Sie werden wie folgt geliefert:

NDC 0006-0732-61 Verwendungsflaschen von 60.

Lagerung

Lagern Sie bei 68-77 ° F (20-25 ° C). [Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur .] Tablets Mevacor muss vor Licht geschützt und in einem gut geschlossenen, lichtbeständigen Behälter gespeichert werden.

Referenzen

² Klassifizierung von Hyperlipoproteinämien

⁴ National Cholesterin Education Program (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums für Blutcholesterinspiegel bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie. 89 (3): 495-501. 1992.

Von: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA oder Mylan Pharmaceuticals Ulc Etobicoke Ontario Kanada M8Z 2S6. Überarbeitet: 10/2012

Nebenwirkungen for Mevacor

Mevacor ist im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend.

Klinische Phase -III -Studien

In Phase III kontrollierten klinischen Studien, an denen 613 mit Mevacor behandelte Patienten behandelt wurden Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin [Excel] -Studie ).

Es wurden anhaltende Erhöhungen von Serumtransaminasen festgestellt (siehe Warnungen Leberfunktionsstörung ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The correspondIng values for the control agent cholestyramIne was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large Increases In CK have sometimes been reported (see Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie

Mevacor wurde mit Placebo bei 8245 Patienten mit Hypercholesterinämie (insgesamt 240-300 mg/dl [6,2-7,8 ​​mmol/l]) in der randomisierten doppelblinden parallelen 48-wöchigen Excel-Studie verglichen. In der folgenden Tabelle sind klinische nachteilige Erfahrungen, die möglicherweise wahrscheinlich oder definitiv in ≥ 1% in einer Behandlungsgruppe als wahrscheinlich oder definitiv medikamentenbedingt berichtet werden. Denn keine Veranstaltung war die Inzidenz für Drogen- und Placebo statistisch unterschiedlich.

Andere klinische nachteilige Erfahrungen, die möglicherweise wahrscheinlich oder definitiv medikamentenbezogen in 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten in einer mit Arzneimittel behandelten Gruppe im Zusammenhang mit Arzneimitteln gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. In all diesen Fällen war die Inzidenz für Arzneimittel und Placebo statistisch nicht unterschiedlich. Körper als Ganzes: Brustschmerzen; Magen -Darm: Säure -Regurgitation trockener Mund Erbrechen; Bewegungsapparat: Beinschmerz Schulterschmerzen Arthralgie; Nervensystem/psychiatrisch: Schlaflosigkeit Parästhesie; Haut: Alopezie Pruritus; Besondere Sinne: Augenreizung.

In der Excel -Studie (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) 4,6% der bis zu 48 Wochen behandelten Patienten wurden aufgrund klinischer oder laborierter Erfahrungen, die vom Forscher eingestuft wurden, möglicherweise als möglicherweise oder definitiv mit der Therapie mit Mevacor bewertet. Der Wert für die Placebo -Gruppe betrug 2,5%.

Luftwaffe/Texas Coronararary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Texcaps)

In AFCAPS/Texcaps (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) mit 6605 Teilnehmern, die mit 20-40 mg/Tag Mevacor (n = 3304) oder Placebo (n = 3301) behandelt wurden, war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Mevacor behandelten Gruppe vergleichbar mit der der mit Placebo behandelten Gruppe in einem Median von 5,1 Jahren. Die in AFCAPs/Texcaps gemeldeten nachteiligen Erfahrungen waren ähnlich denen, die in Excel gemeldet wurden (siehe Nebenwirkungen Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie ).

Begleittherapie

In kontrollierten klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Cholestyramin verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Reaktionen beobachtet. Die nachteiligen Reaktionen waren auf die zuvor mit Lovastatin oder Cholestyramin gemeldeten. Andere lipidsenkende Wirkstoffe wurden während kontrollierter klinischer Studien nicht gleichzeitig mit Lovastatin verabreicht. Vorläufige Daten legen nahe, dass die Zugabe von Gemfibrozil zur Therapie mit Lovastatin nicht mit einer stärkeren Verringerung der LDL-C verbunden ist als die mit Lovastatin allein erreicht. In unkontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten, die Myopathie entwickelt haben, eine gleichzeitige Therapie mit Cyclosporin -Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure). Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin oder Gemfibrozil sollte vermieden werden. Vorsicht sollte bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) Niacin mit Lovastatin verwendet werden (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skelett: Muskelkrämpfe Myalgie Myopathie Rhabdomyolyse Arthralgien.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Veränderung der Geschmacksstörung der Gesichtsparete aus extraokularer Bewegung) Tremor Schwindel Schwindel Parästhesie periphere Neuropathie periphere Nervenparese psychische Störungen Angst Unzufriedenheit Depression.

Es gab seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen nach dem Stempeln (z. B. Verwirrung der Verwirrung der Verwirrung von Amnesie -Gedächtnissen von Gedächtnisverlust) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen unsicher und reversibel, wenn Statin -Absetzen mit variablen Zeiten bis hin zu Symptomen (1 Tag bis Jahre) und Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein scheinbares Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, was ein oder mehrere der folgenden Merkmale umfasste: Anaphylaxie Angioödema lupus erythematösem Syndrom Polymyalgie rheumatica Dermatomiesibilitis vaskulitis Purpozytopenie-Leukopenie-Hämolytik-Anämie-Anämie-Ana-Ana-Ana-Ana-E? Asthenie-Photosensitivität Fieber Chills Spülung Unwohlsein Dyspnoe Giftiger epidermaler Nekrolyse Erythem Multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Magen -Darm: Pankreatitis -Hepatitis, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis cholestatischer Iktie -Fettveränderung in der Leber; und selten Zirrhose fulminante Lebernekrose und Hepatom; Magersucht erbrechen tödliche und nicht tödliche Leberversagen.

Haut: Alopezie Pruritus. Es wurde eine Vielzahl von Hautveränderungen (z.

Reproduktiv: Gynäkomastieverlust der libido erektilen Dysfunktion.

Auge: Fortschreiten von Katarakten (Opacities für Linsen) Ophthalmoplegie.

Laboranomalien

Erhöhte Transaminasen alkalische Phosphatase-γ-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsanomalien.

Jugendliche Patienten (10-17 Jahre)

In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie an jugendlichen Jungen mit HEFH (n = 132) und einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit HEFH (n = 54) waren Klinische Pharmakologie Klinische Studien bei jugendlichen Patienten und VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Verwendung ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Mevacor

CYP3A4 -Wechselwirkungen

Lovastatin wird durch CYP3A4 metabolisiert, hat jedoch keine CYP3A4 -Hemmaktivität; Daher wird nicht erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen anderer von CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. ITraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Clarithromycin Telithromycin HIV -Protease -Inhibitoren Boceprevir -Telaprevir -Nefazodon und Erythromycin) und Grapefruit -Juice erhöht das Risiko des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Risikos des Myopathys durch die Verhinderung des Schreibens. (Sehen Kontraindikationen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik .))

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Medikamenten, die eine Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden

Das Risiko einer Myopathie wird auch durch die folgenden lipidsenkenden Medikamente erhöht, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, aber wenn sie allein eine Myopathie verursachen können.

Sehen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse.

Gemfibrozil

Andere Fibrate

Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g/Tag)

Andere Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Cyclosporin : Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin erhöht (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil : Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Verabreichung von Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil erhöht, insbesondere mit höheren Dosen von Lovastatin (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ; Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik ).

Amiodaron : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Cumarin -Antikoagulanzien : In einer kleinen klinischen Studie, in der Lovastatin an Warfarin behandelte Patienten verabreicht wurde, wurde keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass ein weiterer HMG-COA-Reduktase-Inhibitor einen Anstieg der Prothrombinzeit von weniger als zwei Sekunden bei gesunden Freiwilligen, die niedrige Dosen an Warfarin erhalten, zu produzieren. Auch Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeit wurden bei einigen Patienten berichtet, die mit Lovastatin mit Lovastatin Cumarin -Antikoagulanzien einnahmen. Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die Antikoagulanzien prothrombin, vor Beginn von Lovastatin und häufig genug während der frühen Therapie feststellen, dass keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, kann die Prothrombinzeit in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Coumarin -Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis Lovastatin geändert wird, sollte dieselbe Prozedur wiederholt werden. Die Lovastatin -Therapie wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten in Verbindung gebracht, die keine Antikoagulanzien einnehmen.

Colchicine : Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurden mit Lovastatin mit Colchicin berichtet. Sehen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse .

Ranolazin : Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch gleichzeitige Verabreichung von Ranolazin erhöht werden. Sehen Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse .

Propranolol : Bei normalen Freiwilligen gab es keine klinisch signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung mit einer gleichzeitigen Verabreichung einzelner Dosen von Lovastatin und Propranolol.

Digoxin : Bei Patienten mit Hypercholesterinämie begleitete die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin und Digoxin keine Auswirkung auf die Digoxin -Plasma -Konzentrationen.

Orale hypoglykämische Wirkstoffe : In pharmakokinetischen Untersuchungen von Mevacor bei hypercholesterinämischen nichtinsulinabhängigen Diabetikern gab es keine Arzneimittelwechselwirkung mit Glipizid oder mit Chlorpropamid (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ).

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Mevacor, wurde über einen Anstieg der Hba1c- und Nüchternserum-Glukosespiegel berichtet.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

ZNS -Toxizität

Lovastatin produzierte die Degeneration des Sehnervs (wallerianische Degeneration retinogener Fasern) bei klinisch normalen Hunden in dosisabhängiger Weise mit 60 mg/kg/Tag eine Dosis, die die mittlere Plasma-Arzneimittelspiegel etwa 30-mal höher als die mittlere Arzneimittelspiegel beim Menschen mit dem höchsten empfohlenen Dosis (gemessen durch totale Enzym-Inhib-Aktivität) produzierte. Vestibulocochlea-wallerianische Degeneration und Retinalganglionzellchromatyyse wurden auch bei Hunden beobachtet, die 14 Wochen lang bei 180 mg/kg/Tag eine Dosis behandelt wurden, die zu einer mittleren Plasma-Arzneimittelspiegel (cmax) ähnlich der mit der Dosis von 60 mg/kg/Tag beobachtet wurde.

ZNS -Gefäßläsionen, die durch perivaskuläre Blutung und mononukleäre Zellinfiltration perivaskulärer Räume perivaskulärer Fibrinablagerungen und Nekrose von kleinen Gefäßen gekennzeichnet waren, wurden bei Hunden beobachtet, die mit Lovastatin -Dosis in einer Dosis von 180 mg/kg/Tag mit einer Dosis mit dem Human -Nady -Wert von 80 mg/kg/tagsübergreifend waren, auf deren Human -Nady -Niveau (cmax) (CMAX -NACH -NACH) (CMAX) (CMAX -NACH -NACH -NACH -NACH) (CMAX -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -NACH -AUSGEBNIS. mg/Tag.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Katarakte wurden bei Hunden gesehen, die 11 und 28 Wochen mit 180 mg/kg/Tag und 1 Jahr bei 60 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Warnungen for Mevacor

Myopathie/Rhabdomyolyse

Lovastatin wie andere Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase verursachen gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche mit Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der Obergrenze der Normalen (ULN) manifestiert. Myopathie hat manchmal die Form der Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen, die sekundär zur Myoglobinurie sekundär und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse mit Dosis verbunden. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der die Patienten sorgfältig überwacht wurden und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang 20 bis 40 mg täglich mit LovaStatin und 48 Wochen bei 1649 Patienten täglich auf 80 mg täglich waren.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmun-Myopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Abnahme der Statinbehandlung bestehen; Muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit immunsuppressiven Wirkstoffen.

Alle Patienten, die mit Mevacor beginnen oder deren Dosis von Mevacor erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie beraten werden, und forderte sie auf, unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn Muskelzeichen und Symptome nach dem Absetzen von Mevacor bestehen bleiben. Die Mevacor -Therapie sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen erhöht sich die Muskelsymptome und die CK -Erhöhung, wenn die Behandlung unverzüglich abgesetzt wurde. Periodische CK -Bestimmungen können bei Patienten berücksichtigt werden, die mit Mevacor beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung die Myopathie verhindern wird.

Viele der Patienten, die Rhabdomyolyse für die Therapie mit Lovastatin entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichte, einschließlich Niereninsuffizienz, normalerweise als Folge von langjährigem Diabetes mellitus. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Mevacor -Therapie sollte abgesetzt werden, wenn deutlich erhöhte CPK -Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Mevacor -Therapie sollte auch vorübergehend dem Patienten mit einer akuten oder schwerwiegenden Erkrankung zurückgehalten werden, die für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge von Rhabdomyolyse, z. Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere metabolische endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Verwendung von Lovastatin mit Folgendem erhöht:

Starke Inhibitoren von CYP3A4 : Lovastatin wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können den Plasmaspiegel von Lovastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören ITraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Das Macrolid -Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin Das Ketolid -Antibiotika -Telithromycin -HIV -Protease -Inhibitoren Boceprevir oder das Antidepromycin -HIV -Protease -Inhibitoren Boceprevir oder das Antidepressiva -Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit Lovastatin ist kontraindiziert. Wenn die kurzfristige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren im Verlauf der Behandlung eine unvermeidbare Therapie mit Lovastatin ist (siehe Kontraindikationen ; VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Gemfibrozil : Die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden.

Andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate oder ≥ 1 g/Tag Niacin) : Bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin mit Lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Mittel eine Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden. Der Vorteil weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Lovastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.

Cyclosporin : Die Verwendung von Lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.

Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil mit höheren Dosen Lovastatin : Die Dosis von Lovastatin sollte bei Patienten, die ein gleichzeitiges Medikament mit Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Verwendung von Lovastatin bei Patienten, die Danazol Diltiazem Dronedaron oder Verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.

Amiodaron : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine : Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurden mit Lovastatin berichtet, die mit Colchicin zusammengefasst sind, und Vorsicht sollten bei der Verschreibung von Lovastatin mit Colchicine ausgewiesen werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Ranolazin : Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch gleichzeitige Verabreichung von Ranolazin erhöht werden. Die Dosisanpassung von Lovastatin kann während der gleichzeitigen Verabreichung mit Ranolazin berücksichtigt werden.

Verschreibungsempfehlungen für interagierende Wirkstoffe sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik ; VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ; Dosierung und Verwaltung ).

Tabelle VII: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

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Leberfunktionsstörung

In 1,9% der erwachsenen Patienten, die in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang Lovastatin erhielten Nebenwirkungen ). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgebrochen wurde, fielen die Transaminasespiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit. In der Excel -Studie (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ) Die Inzidenz von anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen über 48 Wochen betrug 0,1% für Placebo 0,1% bei 20 mg/Tag 0,9% bei 40 mg/Tag und 1,5% bei 80 mg/Tag bei Patienten auf Lovastatin. Bei der Nachmarkterfahrung mit Mevacor-symptomatische Lebererkrankungen wurde jedoch selten über alle Dosierungen berichtet (siehe Nebenwirkungen ).

In AFCAPs/Texcaps die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartat Aminotransferase (AST) (> 3-mal die Obergrenze von Normalen) über einen Median von 5,1 Jahren, die zwischen den Mevacor- und Placebo-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich waren, war nicht signifikant unterschiedlich. Die Startdosis von Mevacor betrug 20 mg/Tag; 50%der mit Mevacor behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg/Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern auf Mevacor mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen von ALT- oder AST 11 (NULL,7%) erhielten die Teilnehmer in den Teilnehmern, die 20 mg/Tag nahmen, in 40 mg/Tag titrierten Erhöhungen. Erhöhte Transaminasen führten zu einer Abnahme von 6 (NULL,2%) Teilnehmern aus der Therapie in der Mevacor -Gruppe (n = 3304) und 4 (NULL,1%) in der Placebo -Gruppe (n = 3301).

Es wird empfohlen, Leberenzym -Tests vor der Initiierung der Therapie mit Mevacor durchzuführen und wie klinisch angezeigt zu wiederholen.

Es gab seltene Berichte über tödliche und nicht tödliche Leberversagen bei Patienten, die Statine wie Lovastatin einnahmen. Wenn eine schwerwiegende Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht während der Behandlung mit Mevacor auftritt, unterbricht die Therapie unverzüglich. Wenn eine alternative Ätiologie nicht gefunden wird, starten Sie Mevacor nicht neu.

Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen an Alkohol konsumieren und/oder eine frühere Anamnese von Lebererkrankungen haben. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte Transaminase -Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Lovastatin.

Wie bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen, die mäßige (weniger als dreifache Obergrenze der normalen) Erhöhungen der Serumtransaminasen nach der Therapie mit Mevacor berichtet wurden (siehe Nebenwirkungen ). These changes appeared soon after Initiation of therapy with Mevacor were often transient were not accompanied by any symptoms Und Interruption of treatment was not required.

Vorsichtsmaßnahmen for Mevacor

Allgemein

Lovastatin kann die Kreatinphosphokinase- und Transaminase -Spiegel erhöhen (siehe Warnungen Und Nebenwirkungen ). This should be considered In the differential diagnosis of chest paIn In a patient on therapy with lovastatIn.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Mevacor ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL -Rezeptoren haben. Mevacor scheint eher Serumtransaminasen zu erhöhen (siehe Nebenwirkungen ) bei diesen homozygoten Patienten.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 21-monatigen karzinogenen Studie an Mäusen gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern und Frauen bei 500 mg/kg/Tag. Diese Dosis erzeugte eine Gesamt-Plasma-Arzneimittelexposition 3- bis 4-fache des Menschen mit der höchsten empfohlenen Lovastatin-Dosis (die Arzneimittelexposition wurde als Gesamthemmwirkung des HMG-CoA-Hemmungsaktivität in extrahiertem Plasma gemessen). Tumorerhöhungen wurden bei 20 und 100 mg/kg/Tag -Dosen nicht beobachtet, die bei der Dosis von 80 mg/Tag eine Arzneimittelexposition von 0,3 bis 2 -mal so produzierten. Ein statistisch signifikanter Anstieg der pulmonalen Adenome wurde bei weiblichen Mäusen bei ungefähr vierfachen Exposition gegenüber menschlichen Arzneimitteln beobachtet. (Obwohl die Mäuse die 300 -fache der menschlichen Dosis [HD] auf mg/kg Körpergewichtsbasis -Plasmaspiegeln der Gesamthemmaktivität bei Mäusen nur 4 -mal höher waren als bei Menschen, die 80 mg Mevacor verabreicht haben.)

In der nicht-knandulären Schleimhaut des Magens von Mäusen, die bei Expositionen von 1 bis 2-mal so hoch wie die des Menschen, stieg ein Zunahme der Inzidenz von Papillom. Die Drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur Drüsenschleimhaut.

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten gab es eine positive Dosis-Reaktionsbeziehung für die hepatozelluläre Karzinogenität bei Männern bei Arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-7-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag (Dosen bei Ratten waren 5 30 und 180 mg/kg/Tag).

Eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

In einem mikrobiellen Mutagen -Test wurde kein Hinweis auf die Mutagenität unter Verwendung von Mutantenstämmen von beobachtet Salmonella Typhimurium mit oder ohne Ratten- oder Maus -Leber -Stoffwechselaktivierung. Zusätzlich wurde in einem keine Beweise für Schäden am genetischen Material festgestellt in vitro Alkalischer Elutionsassay unter Verwendung von Ratten- oder Maushepatozyten Eine V-79-Säugetier-Zell-Vorwärtsmutationsstudie A in vitro Chromosomen -Aberrationsstudie in CHO -Zellen oder an vergeblich Chromosomalaberrationstest im Mausknochenmark.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X

Sehen Kontraindikationen .

Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht festgestellt.

Es wurde gezeigt, dass Lovastatin Skelettfehlungen bei den Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten produziert, die während der Schwangerschaft bei 80 mg/kg/Tag dosiert wurden (betroffene Mausfeten/Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe betroffene Rattenfetus/Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten dosierten vor der Paarung durch Schwangerschaft mit 80 mg/kg/Tag hatten auch Feten mit Skelettfehlbildungen (betroffene Feten/Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die 80 mg/kg/Tag -Dosis bei Mäusen ist die 7 -fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche und bei Ratten führt zu dem 5 -fachen der menschlichen Exposition

Basierend auf AUC. Bei schwangeren Ratten, die Dosen von 2 20 oder 200 mg/kg/Tag verabreichten und durch Laktation behandelt wurden, wurden die folgenden Effekte beobachtet: Neugeborenensterblichkeit (NULL,1% 3,5% bzw. 46% im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe) verringerten die PUP -Körpergewichtsgewichte in Laktation (bis zu 5% 8%% und 38%). und 11/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) Verzögerungen bei der Ossifikation in toten Welpen (betroffene Feten/Gesamtsumme: 0/7 0/17 bzw. 1/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und in der Entwicklung der PUP-Entwicklung (Verzögerungen bei der Reflexe von 200 mg/kg/kg/kg/tags) und freien Reflexe des Auditors bei 200 mg/kg/tags- und freien Rechten.

Die direkte Dosierung von Neugeborenenratten durch subkutane Injektion mit 10 mg/kg/Tag der offenen Hydroxyacid-Form von Lovastatin führte zu einer verzögerten Passivmeidung bei weiblichen Ratten (Mittelwert von 8,3 Versuchen zu einer Kriterien im Vergleich zu Kriterien von 7,3 und 6,4 bei unbehandelten und vehiumgestützten Kontrollstudien. Basierend auf der Aufnahme von 80 Jahren. Bei männlichen Ratten wurde kein Effekt beobachtet. Es wurden keine Hinweise auf Fehlbildungen beobachtet, wenn schwangere Kaninchen 5 mg/kg/Tag (Dosen entspricht einer menschlichen Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) oder einer maternal toxischen Dosis von 15 mg/kg/Tag (dreimal der menschliche Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperfläche).

Es wurden seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauterinem Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhalten. Jedoch in einer Analyse ³ Von mehr als 200 prospektiv befolgten Schwangerschaften, die während des ersten Trimesters dem Mevacor oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgesetzt waren, war die Inzidenz angeborener Anomalien mit der in der allgemeinen Bevölkerung beobachteten. Diese Anzahl der Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg der angeborenen Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen.

Die mütterliche Behandlung mit Mevacor kann die mevalonaten Fötusspiegel verringern, die ein Vorläufer der Cholesterin -Biosynthese ist. Atheriosklerose ist ein chronischer Prozess, und normalerweise sollte die mit der primären Hypercholesterinämie verbundenen langfristigen Risiken im Zusammenhang mit der primären Hypercholesterinämie einen geringen Einfluss auf das langfristige Risiko haben, und es sollte sich normalerweise nur wenig auswirken. Aus diesen Gründen sollte Mevacor bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, nicht verwendet werden (siehe Kontraindikationen ). Mevacor should be admInistered to women of child-bearIng potential only when such patients are highly unlikely to conceive Und have been Informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontInued as soon as pregnancy is recognized.

Pflegemütter

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Kontraindikationen ).

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HEFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei jugendlichen Jungen und kontrollierten klinischen Studien von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, kontrollierte klinische Studien bewertet. Patienten, die mit Lovastatin behandelt wurden, hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, der dem von mit Placebo behandelten Patienten im Allgemeinen ähnlich war. In dieser Population wurden keine Dosen von mehr als 40 mg untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keinen nachweisbaren Einfluss auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei den jugendlichen Jungen oder auf die Menstruationszykluslänge bei Mädchen. Sehen Klinische Pharmakologie Klinische Studien In Jugendliche Patienten ; Nebenwirkungen Jugendliche Patienten ; Und Dosierung und Verwaltung Jugendliche Patienten (10-17 Jahre alt) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Jugendliche Weibchen sollten bei der Lovastatin -Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Kontraindikationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft ). Lovastatin has not been studied In pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Geriatrische Verwendung

Eine pharmakokinetische Studie mit Lovastatin zeigte, dass die durchschnittliche Plasmaspiegel der Hemmaktivität der HMG-CoA bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Alter von Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher war. Die klinische Studienfahrung bei älteren Menschen zeigt jedoch, dass eine Dosierungsanpassung aufgrund dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist. In den beiden großen klinischen Studien, die mit Lovastatin (Excel und AFCAPs/Texcaps) durchgeführt wurden, waren 21% (3094/14850) der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit Lovastatin war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und es gab keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit über den Dosierungsbereich von 20 bis 80 mg/Tages (siehe Klinische Pharmakologie ).

Überdosierungsinformationen für Mevacor

Nach oraler Verabreichung von Mevacor an Mäuse betrug die mediane tödliche Dosis> 15 g/m².

Fünf gesunde menschliche Freiwillige haben bis zu 200 mg Lovastatin als einzige Dosis ohne klinisch signifikante nachteilige Erfahrungen erhalten. Es wurden einige Fälle von versehentlicher Überdosierung gemeldet. Keine Patienten hatten spezifische Symptome und alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Die maximale Dosis betrug 5-6 g.

Bis weitere Erfahrungen erhalten sind, kann keine spezifische Behandlung von Überdosierung mit Mevacor empfohlen werden.

Die Dialyzabilität von Lovastatin und seinen Metaboliten im Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Kontraindikationen für Mevacor

Überempfindlichkeit gegenüber allen Komponenten dieses Medikaments.

Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen von Serumtransaminasen (siehe Warnungen ).

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 -Inhibitoren (z. Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse ).

Schwangerschaft Und lactation (see VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft Und Pflegemütter ). Atherosklerose is a chronic process Und the discontInuation of lipid-lowerIng drugs durIng pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperCholesterinemia. Moreover Cholesterin Und other products of the Cholesterin biosynthesis pathway are essential components for fetal development IncludIng synthesis of steroids Und cell membranes. Because of the ability of Inhibitors of HMG-CoA reductase such as Mevacor to decrease the synthesis of Cholesterin Und possibly other products of the Cholesterin biosynthesis pathway Mevacor is contraIndicated durIng pregnancy Und In nursIng mothers. Mevacor should be admInistered to women of childbearIng age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takIng this drug Mevacor should be discontInued immediately Und the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft ).

Klinische Pharmakologie for Mevacor

Die Beteiligung des Lipoproteincholesterins mit niedriger Dichte an der Atherogenese wurde in klinischen und pathologischen Studien sowie in vielen tierischen Experimenten gutdokumentiert. Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass ein hohes LDL-C und hohe Lipoproteincholesterin mit hoher Dichte (HDLC) beide mit koronarer Herzerkrankungen assoziiert sind. Das Risiko einer koronaren Herzerkrankung ist jedoch kontinuierlich und wird über den Bereich des Cholesterinspiegels bewertet, und bei Patienten mit Gesamtcholesterin (Total-C) und LDL-C treten viele koronare Ereignisse im unteren Ende dieses Bereichs auf.

Es wurde gezeigt, dass Mevacor sowohl die normalen als auch die erhöhten LDL-C-Konzentrationen reduziert. LDL wird aus Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und überwiegend durch den LDL-Rezeptor mit hoher Affinität katabolisiert. Der Mechanismus der LDL-Überzeugung von Mevacor kann sowohl die Verringerung der VLDL-C-Konzentration als auch die Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verringerten Produktion und/oder einem erhöhten Katabolismus von LDL-C führt. Apolipoprotein B fällt auch während der Behandlung mit Mevacor erheblich. Da jedes LDL -Partikel ein Molekül von Apolipoprotein B enthält und in anderen Lipoproteinen nur wenig Apolipoprotein B gefunden wird, deutet dies stark darauf hin, dass Mevacor nicht nur dazu führt, dass Cholesterinspiegel aus LDL verloren geht, sondern auch die Konzentration zirkulierender LDL -Partikel reduziert. Darüber hinaus kann Mevacor in HDL-C erhöht werden und reduziert die VLDL-C- und Plasma-Triglyceride (TG) bescheiden (siehe Tabellen II-IV unter klinischen Studien ). The effects of Mevacor on Lp(a) fibrInogen Und certaIn other Independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor ist ein spezifischer Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase des Enzyms, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat ist ein früher Schritt im Biosyntheseweg für Cholesterin.

Pharmakokinetik

Lovastatin ist ein Lacton, der leicht hydrolysiert wird vergeblich Zum entsprechenden α-Hydroxyacid Ein starker Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage für einen Assay in pharmakokinetischen Untersuchungen der α-Hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach der Basishydrolyse aktiv und latente Inhibitoren (Gesamtinhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Lovastatin.

Nach einer oralen Dosis von 14 ° C-markiertem Lovastatin im Menschen wurde 10% der Dosis im Urin und 83% in Kot ausgeschieden. Letzteres repräsentiert absorbierte Arzneimitteläquivalente, die in Galle ausgeschieden wurden, sowie jedes nicht absorbierte Medikament. Die Plasmakonzentrationen der gesamten Radioaktivität (Lovastatin plus 14C-Metaboliten) erreichten nach 2 Stunden ihren Höhepunkt und gingen um 24 Stunden nach der Dose rasch auf etwa 10% der Spitze zurück. Die Absorption von Lovastatin, die relativ zu einer intravenösen Referenzdosis in jeweils vier getesteten Tierarten geschätzt wurde, betrug im Durchschnitt etwa 30% einer oralen Dosis. In Tierstudien nach oralem Dosierung hatte Lovastatin eine hohe Selektivität für die Leber, wo sie wesentlich höhere Konzentrationen erreichte als in nicht zielgerichteten Geweben. Lovastatin wird in der Leber umfangreiche Erstpass-Extraktion seines Hauptwirkungsortes mit anschließender Ausscheidung von Arzneimitteläquivalenten in der Galle erfährt. Als Folge einer umfassenden Leberextraktion von Lovastatin ist die Verfügbarkeit von Arzneimittel für die allgemeine Kreislauf niedrig und variabel. In einer einzigen Dosisstudie an vier hypercholesterinämischen Patienten wurde geschätzt, dass weniger als 5% einer oralen Dosis Lovastatin die allgemeine Kreislauf als aktive Inhibitoren erreichen. Nach der Verabreichung von Lovastatin-Tabletten betrug der Variationskoeffizient auf der Grundlage der Variabilität zwischen den Subjekten ungefähr 40% für die Fläche unter der Kurve (AUC) der gesamten Hemmaktivität im allgemeinen Kreislauf.

Sowohl Lovastatin als auch sein α-Hydroxyacid-Metaboliten sind stark gebunden (> 95%) an menschliche Plasmaproteine. Tierstudien zeigten, dass Lovastatin die Bluthirn- und Plazenta-Barrieren überschreitet.

Die wichtigsten aktiven Metaboliten, die im menschlichen Plasma vorhanden sind, sind die α-Hydroxyacid von Lovastatin, sein 6'-Hydroxy-Derivat und zwei zusätzliche Metaboliten. Die Spitzenplasmakonzentrationen sowohl der aktiven als auch der Gesamtinhibitoren wurden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung von Dosis erreicht. Während der empfohlene therapeutische Dosisbereich 10 bis 80 mg/Tag linearisch der Hemmaktivität im allgemeinen Kreislauf beträgt, wurde durch eine einzelne Dosisstudie unter Verwendung von Lovastatin -Tabletten -Dosierungen von 60 auf bis zu 120 mg festgelegt. Mit einer einst täglichen Dosierungsregime-Plasmakonzentration von Gesamtinhibitoren über ein Dosierungsintervall erreichte ein stationärer Zustand zwischen den zweiten und dritten Therapie-Tagen und lag bei einer einzigen Dosis etwa das 1,5-fache derjenigen. Als Lovastatin unter den Fastenbedingungen verabreicht wurde, waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren im Durchschnitt etwa zwei Drittel, die gefunden wurden, als Lovastatin unmittelbar nach einer Standard-Testmahlzeit verabreicht wurde.

In einer Studie an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer einzigen Dosis Lovastatin ungefähr zweifach höher als bei gesunden Freiwilligen.

In einer Studie mit 16 älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren, die Mevacor 80 mg/Tag erhielten VORSICHTSMASSNAHMEN Geriatrische Verwendung ).

Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden wird, wurde gezeigt, dass Cyclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhöht. Die Zunahme von AUC für Lovastatin und Lovastatinsäure ist vermutlich teilweise auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.

in Stockholm machen

Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma erhöht. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel der Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase erhöhen und das Myopathierisiko erhöhen (siehe Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Lovastatin ist ein Substrat für Cytochrom P450 Isoform 3A4 (CYP3A4) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Grapefruitsaft contaIns one or more components that Inhibit CYP3A4 Und can Increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 Probanden konsumierten 200 ml Grapefruitsaft mit Doppelfest (eine Dose gefrorenes Konzentrat, die mit einer mit einem dreimal 3 Dosen Wasser verdünnt wurden und 2 Tage lang dreimal täglich und zusätzlich 200 ml Grapefruitsaft zusammen mit 30 und 90 Minuten nach einer einzelnen Dosis von 80 mg Lovastatin am dritten Tag. Dieses Regime des Grapefruitsafts führte zu einer mittleren Erhöhung der Serumkonzentration von Lovastatin und ihrem α-Hydroxyacid-Metaboliten (gemessen anhand der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve) von 15-fach und 5-fach [gemessen unter Verwendung eines chemischen Assays-Hochleistungs-Flüssigchromatographie]. In einer zweiten Studie konsumierten 15 Probanden ein 8-Unzen-Glas Einfest-Grapefruitsaft (eine Dose gefrorener Konzentrat, die mit 3 Dosen Wasser verdünnt wurden) mit Frühstück für 3 aufeinanderfolgende Tage und eine einzige Dosis von 40 mg Lovastatin am Abend des dritten Tages. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of lovastatin and its α-Hydroxyacid-Metaboliten [gemessen unter Verwendung eines chemischen Assays-Flüssigchromatographie/Tandem-Massenspektrometrie-unterscheidet sich von der in der ersten1-Studie verwendeten 1,94-fachen bzw. 1,57-fach. Die Wirkung von Mengen an Grapefruitsaft zwischen denen, die in diesen beiden Studien zur Lovastatin -Pharmakokinetik verwendet wurden, wurde nicht untersucht.

Tabelle I: Die Wirkung anderer Medikamente auf die Lovastatin-Exposition, wenn beide gemeinsam verabreicht wurden

Klinische Studien In Adults

Es hat sich gezeigt, dass Mevacor bei der Reduzierung von Total-C und LDL-C bei heterozygoten familiären und nicht-familiären Formen einer primären Hypercholesterinämie und bei gemischter Hyperlipidämie sehr effektiv ist. Eine deutliche Reaktion wurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet und die maximale therapeutische Reaktion trat innerhalb von 4 bis 6 Wochen auf. Die Reaktion wurde während der Fortsetzung der Therapie beibehalten. Eine tägliche tägliche Dosen am Abend waren effektiver als die gleiche Dosis am Morgen, vielleicht weil Cholesterin hauptsächlich nachts synthetisiert wird.

In multizentrischen Doppelblindstudien an Patienten mit familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie Mevacor, die in Dosen von 10 mg Q.P.M. bis 40 mg B.I.D. wurde mit Placebo verglichen. Mevacor verringerte konsequent und signifikant das Plasma-Total-C-LDL-C-Total-C/ HDL-C-Verhältnis und das LDLC/ HDL-C-Verhältnis. Zusätzlich erzeugte Mevacor-Erhöhungen der variablen Größe in HDL-C und vermindert VLDL-C- und Plasma-TG (siehe Tabellen II bis IV für die Dosisantwortergebnisse). Die Ergebnisse einer Studie an Patienten mit primärer Hypercholesterinämie sind in Tabelle II dargestellt.

Tabelle II: Mevacor vs. Placebo (mittlere prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Wochen)

Mevacor was compared to cholestyramIne In a rUndomized open parallel study. The study was performed with patients with hyperCholesterinemia who were at high risk of myocardial Infarction. Summary results are presented In Table III.

Tabelle III: Mevacor vs. Cholestyramin (prozentualer Veränderung von Ausgangswert nach 12 Wochen)

Mevacor was studied In controlled trials In hyperCholesterinemic patients with well-controlled nonInsulIn dependent Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion. Die Wirkung von Mevacor auf Lipide Und lipoproteIns Und the safety profile of Mevacor were similar to that demonstrated In studies In nondiabetics. Mevacor had no clInically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Erweiterte klinische Bewertung der Lovastatin (Excel) -Studie

Mevacor wurde mit Placebo bei 8245 Patienten mit Hypercholesterinämie (Total-C 240-300 mg/dl [6,2 mmol/l-7,6 mmol/l] LDL-C> 160 mg/dl [4,1 mmol/l]) verglichen. Alle Veränderungen der Lipidmessungen (Tabelle IV) bei mit Mevacor behandelten Patienten waren dosisbedingte und unterschieden sich signifikant von Placebo (p ≤ 0,001). Diese Ergebnisse wurden während der gesamten Studie aufrechterhalten.

Tabelle IV: Mevacor vs. Placebo (prozentuale Veränderung von Ausgangswert - Durchschnittswerte zwischen den Wochen 12 und 48)

Luftwaffe/Texas Coronararary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Texcaps)

Die Air Force/Texas Coronararary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPs/Texcaps) Eine doppelblinde randomisierte, placebokontrollierte Primärpräventionsstudie zeigte, dass die Behandlung mit Mevacor die Rate der akuten Hauptkoronarereignisse (zusammengesetzter Endpunkt des Myokardinfarkts angina und plötzlichem Coronary-Tod) im Vergleich zu einem Durchmesser von 5,1 Jahren des Einstiegs von 5,1 jahrelanger Folge verringerte. Die Teilnehmer waren Männer mittleren Alters und ältere Männer (45-73 Jahre) und Frauen (55-73 Jahre) ohne symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung mit durchschnittlich bis mäßig erhöhtem Total-C- und LDL-C-Unterschnitt. Zusätzlich zu 63% der Teilnehmer hatten mindestens einen weiteren Risikofaktor (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smokIng Und diabetes).

AFCAPS/TexCAPS enrolled 6605 participants (5608 men 997 women) based on the following lipid entry criteria: total-C range of 180-264 mg/dL LDL-C range of 130-190 mg/dL HDL-C of ≤ 45 mg/dL for men and ≤ 47 mg/dL for women and TG of ≤ 400 mg/dL. Die Teilnehmer wurden mit Standardversorgung einschließlich Ernährung und entweder Mevacor 20-40 mg täglich (n = 3304) oder Placebo (n = 3301) behandelt. Ungefähr 50% der mit Mevacor behandelten Teilnehmer wurden täglich auf 40 mg titriert, als ihr LDL-C bei 20 mg Startdosis> 110 mg/dl blieb.

Mevacor reduced the risk of a first acute wesentlich coronary event the primary efficacy endpoInt by 37% (Mevacor 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute wesentlich coronary event was defIned as myocardial Infarction (54 participants on Mevacor 94 on placebo) or unstable angIna (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoInts Mevacor reduced the risk of unstable angIna by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial Infarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) Und of undergoIng coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftIng or percutaneous translumInal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends In risk reduction associated with treatment with Mevacor were consistent across men Und women smokers Und non-smokers hypertensives Und non-hypertensives Und older Und younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) In both acute wesentlich coronary events (RR 43%) Und coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor In this study the effect of Mevacor on outcomes could not be adequately assessed In this subgroup.

Abbildung 1: Akute Hauptkoronarereignisse (primärer Endpunkt)

Atherosklerose

In der kanadischen koronaren Atherosklerose -Interventionsstudie (CCAIT) wurde die Wirkung der Therapie mit Lovastatin auf die koronare Atherosklerose durch koronare Angiographie bei hyperlipidämischen Patienten bewertet. In den randomisierten doppeltblind kontrollierten klinischen Studien wurden die Patienten mit herkömmlichen Maßnahmen (normalerweise die Diät und 325 mg Aspirin jeden zweiten Tag) und entweder 20-80 mg täglich oder Placebo behandelt. Angiogramme wurden zu Studienbeginn und zwei Jahren durch computergestützte quantitative Koronarangiographie (QCA) bewertet. Lovastatin verlangsamte das Fortschreiten von Läsionen signifikant, gemessen anhand der mittleren Veränderung pro Patient im minimalen Lumendurchmesser (der primäre Endpunkt) und der Stenose prozentualer Durchmesser und verringerte die Proportionen von Patienten mit dem Fortschreiten der Krankheit (33% gegenüber 50%) und mit neuen Läsionen (16% Vs. 32%).

In einer ähnlich gestalteten Studie wurden die überwachten Atherosklerose -Regressionsstudie (MARS) mit Diät und entweder 80 mg täglich 80 mg oder Placebo behandelt. Für den primären Endpunkt (mittlere Veränderung pro Patienten mit prozentualer Durchmesser -Stenose aller Läsionen) oder für die meisten sekundären QCA -Endpunkte wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Lovastatin und Placebo beobachtet. Die visuelle Bewertung durch Angiographen, die eine Konsensmeinung über den gesamten angiografischen Wandel (globaler Änderungswert) bildeten, war ebenfalls ein sekundärer Endpunkt. Durch diesen Endpunkt wurde eine signifikante Verlangsamung der Krankheit bei der Regression bei 23% der mit Lovastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der Placebo -Patienten beobachtet.

In der familiären Atherosklerose-Behandlungsstudie (Fette) wurde entweder Lovastatin oder Niacin in Kombination mit einer Gallensäure-Sequestrierd für 2,5 Jahre bei hyperlipidämischen Probanden die Häufigkeit der Progression signifikant und erhöhte die Häufigkeit der Regression der Regression des koronarischen atherosklerotischen Läsionen durch QCA im Vergleich zu einer Diät und in einigen Fällen in geringer Dosierung.

Die Wirkung von Lovastatin auf das Fortschreiten der Atherosklerose in den Koronararterien wurde durch ähnliche Befunde in einem anderen Gefäßsystem bestätigt. In der asymptomatischen Progressionsstudie der Karotisarterie (ACAPs) wurde die Wirkung der Therapie mit Lovastatin auf Karotis-Atherosklerose durch B-Mode-Ultraschall bei hyperlipidämischen Patienten mit frühen Karotisläsionen und ohne bekannte Koronarherzerkrankung zu Studienbeginn bewertet. In dieser doppeltblind kontrollierten klinischen Studie wurden 919 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design zu Placebo Lovastatin 10-40 mg täglich und/oder Warfarin randomisiert. Ultrasonogramme der Karotiswände wurden verwendet, um die Änderung pro Patient von Ausgangswert auf drei Jahre in der mittleren maximalen intimalmedialen Dicke (IMT) von 12 gemessenen Segmenten zu bestimmen. Es gab eine signifikante Regression von Karotisläsionen bei Patienten, die Lovastatin allein erhielten, im Vergleich zu Patienten allein (p = 0,001). Der Vorhersagewert von Änderungen der IMT für Schlaganfall wurde noch nicht festgestellt. In der Lovastatin-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung der Anzahl der Patienten mit größeren kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5 gegenüber 14) und eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität (1 gegenüber 8).

Auge

In den frühen klinischen Studien mit Lovastatin gab es eine hohe Prävalenz von linsenförmigen Basislinsen -Opazitäten in der Patientenpopulation. Während dieser Versuche wurde sowohl in den Lovastatin- als auch in Placebo -Gruppen das Erscheinen neuer Opacities festgestellt. Es gab weder eine klinisch signifikante Veränderung der Sehschärfe bei den Patienten, in denen neue Opazitäten gemeldet wurden, noch war ein Patient, einschließlich derjenigen mit Opacities, die aufgrund einer Abnahme der Sehschärfe aus der Therapie aus dem Studium festgestellt wurden.

Eine dreijährige doppelblinde, placebokontrollierte Studie an hypercholesterinämischen Patienten, um die Wirkung von Lovastatin auf die menschliche Linse zu bewerten, zeigte, dass es keine klinisch oder statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Lovastatin- und Placebo-Gruppen in der Inzidenzart oder der Progression von lentikulären Opazipitäten gab. Es gibt keine kontrollierten klinischen Daten, in denen die für die Behandlung über drei Jahre verfügbare Linse bewertet wird.

Klinische Studien In Jugendliche Patienten

Wirksamkeit von Lovastatin bei jugendlichen Jungen mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie

In einer doppeltblind placebokontrollierten Studie wurden 132 Jungen 10-17 Jahre (Durchschnittsalter 12,7 Jahre) mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HEFH) 48 Wochen lang in Lovastatin (n = 67) oder Placebo (n = 65) randomisiert. Die Aufnahme in die Studie erforderte einen Basis-LDL-C-Niveau zwischen 189 und 500 mg/dl und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-C-Wert> 189 mg/dl. Der mittlere Basis-LDL-C-Wert betrug 253,1 mg/dl (Bereich: 171-379 mg/dl) in der Mevacor-Gruppe im Vergleich zu 248,2 mg/dl (Bereich: 158,5-413,5 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. Die Dosierung von Lovastatin (einmal täglich am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 20 mg für die zweiten 8 Wochen und 40 mg danach.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C Und apolipoproteIn B (see Table V).

Tabelle V: Lipidsenkende Wirkungen von Lovastatin bei jugendlichen Jungen mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (mittlerer prozentualer Veränderung von Ausgangswert in Woche 48 in der Intention-to-Treat-Population)

Der durchschnittliche LDL-C-Wert betrug 190,9 mg/dl (Bereich: 108-336 mg/dl) in der Mevacor-Gruppe im Vergleich zu 244,8 mg/dl (Bereich: 135-404 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.

Wirksamkeit von Lovastatin bei postmenarischen Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 54 Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche mit HEFH waren, 24 Wochen lang nach Lovastatin (n = 35) oder Placebo (n = 19) randomisiert. Die Aufnahme in die Studie erforderte einen Basis-LDL-C-Wert von 160 bis 400 mg/dl und eine elterliche Vorgeschichte familiärer Hypercholesterinämie. Der mittlere Basis-LDL-C-Wert betrug 218,3 mg/dl (Bereich: 136,3-363,7 mg/dl) in der Mevacor-Gruppe im Vergleich zu 198,8 mg/dl (Bereich: 151,1-283,1 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. Die Dosierung von Lovastatin (einmal täglich am Abend) betrug 20 mg in den ersten 4 Wochen und danach 40 mg.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C Und apolipoproteIn B (see Table VI).

Tabelle VI: Lipidsenkende Wirkungen von Lovastatin bei post-menarchalen Mädchen mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (mittlerer prozentualer Veränderung von der Ausgangslinie zu Woche 24 bei Intention-to-Treat-Population)

Der mittlere erreichte LDL-C-Wert betrug 154,5 mg/dl (Bereich: 82-286 mg/dl) in der Mevacor-Gruppe im Vergleich zu 203,5 mg/dl (Bereich: 135-304 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 40 mg täglich wurde bei Kindern nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit der Lovastatin-Therapie in der Kindheit zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht festgestellt.

Referenzen

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Patienteninformationen für Mevacor

Patienten sollten über Substanzen beraten werden, sie sollten nicht gleichzeitig mit Mevacor einnehmen und empfohlen werden, unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzen oder Schwäche zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn Muskelzeichen und Symptome nach Absetzen von Mevacor bestehen bleiben (siehe Liste unten und und unten und und unten und Warnungen Myopathie/Rhabdomyolyse). Patients should also be advised to Inform other physicians prescribIng a new medication that they are takIng Mevacor.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie Leberenzyme zu überprüfen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberverletzung auftreten. Allen Patienten, die mit Mevacor behandelt werden Gelbsucht .