Pletal

WARNUNG

Kontraindizierte bei Herzinsuffizienzpatienten

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Kontraindikationen ].

Beschreibung für Pletal

Pletal (Cilostazol) ist ein Chinolinon -Derivat, das die zelluläre Phosphodiesterase hemmt (spezifischer für Phosphodiesterase III). Die empirische Formel von Cilostazol ist c ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ Und its molecular weight is 369.46. Cilostazol is 6-[4-(1-cyclohexyl-1 H -Tetrazol-5-yl) Butoxy] -34-dihydro-2 (1 H ) -quinolinon CAS-73963-72-1.

Die strukturelle Formel lautet:

Cilostazol tritt als weiße bis nicht-weiße Kristalle oder als kristallines Pulver auf, das in Methanol und Ethanol leicht löslich ist und praktisch in Wasser von 0,1 n HCl und 0,1 n NaOH unlöslich ist.

Pletal (Cilostazol) -Tabletten für die orale Verabreichung sind in 50 mg dreieckigen und 100 mg runden weißen, debossierten Tabletten erhältlich. Jede Tablette enthält zusätzlich zum Wirkstoff die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Carboxymethylcellulose -Calciummais -Stärkehydroxypropylmethylcellulose 2910 Magnesiumstearat und mikrokristallines Cellulose.

Verwendung für Pletal

Pletal ist für die Verringerung der Symptome einer intermittierenden Claudication angezeigt, wie durch eine erhöhte Gehstrepente nachgewiesen wird.

Dosierung für Pletal

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Pletal beträgt 100 mg zweimal täglich mindestens eine halbe Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Frühstück und Abendessen.

Die Patienten können bereits 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Therapie reagieren, aber es kann eine Behandlung von bis zu 12 Wochen erforderlich sein, bevor ein vorteilhafter Effekt auftritt. Wenn die Symptome nach 3 Monaten nicht im Vordergrund stehen, stellen Sie pletal ein.

Dosisreduktion mit CYP3A4- und CYP2C19 -Inhibitoren

Reduzieren Sie die Dosis auf 50 mg zweimal täglich, wenn sie mit starken oder mäßigen Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol Itraconazol Erythromycin und Diltiazem) oder Inhibitoren von CYP2C19 (z. B. Ticlopidin Fluconazol und Omeprazol) [siehe z. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Pletal ist als 50 mg dreieckige und 100 mg runde weiße, debossierte Tabletten erhältlich.

Lagerung und Handhabung

Pletal wird als 50 mg und 100 mg Tabletten geliefert.

Die 50 mg Tabletten sind weiße dreieckige Dreiecksgeschäfte mit pletaler 50 und in Flaschen mit 60 Tabletten (enthalten NDC 59148003-16).

Die 100 mg Tabletten sind weiß rund mit Pletal 100 und in Flaschen mit 60 Tabletten (vorhanden NDC 59148-00216).

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie pletale Tabletten bei 25 ° C (77 ° F); Ausflüge mit 15-30 ° C (59-86 ° F) [siehe USP-kontrollierte Raumtemperatur].

Hergestellt von: Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Tokushima 771-0182 Japan. Überarbeitet: Mai 2017

Nebenwirkungen for Pletal

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Patienten mit Herzinsuffizienz [siehe Boxwarnung ]
• Tachykardie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Links ventrikuläre Abfluss -Trakt -Obstruktion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hämatologische Nebenwirkungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hämostatische Störungen oder aktive pathologische Blutungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen wurden in acht placebokontrollierten klinischen Studien bewertet, bei denen Patienten, die zweimal täglich 50 oder 100 mg ausgesetzt waren, pletal (n = 1301) oder Placebo (n = 973) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 127 Tagen für Patienten auf Pletal und 134 Tagen für Patienten auf Placebo.

Die häufigste Nebenwirkungen, die zur Absetzung der Therapie bei mehr als 3%der mit Pletal behandelten Patienten führte, betrug Kopfschmerzen [50 mg zweimal täglich (NULL,3%) 100 mg zweimal täglich (NULL,5%) und Placebo (NULL,3%)]. Weitere häufige Ursachen für die Abnahme waren Palpitation und Durchfall bei beiden 1,1% für pletale (alle Dosen) gegenüber 0,1% für Placebo.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 2% der mit pletalen 50 oder 100 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftreten, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten auf pletaler (PLT) 50 oder 100 mg zweimal täglich (Inzidenz mindestens 2% und häufiger auftreten (≥ 2%) in der 100 mg zweimal täglichen Gruppe als auf Placebo)

Weniger häufige klinische signifikante Nebenwirkungen (weniger als 2%), die von Patienten mit pletaler 50 mg zweimal täglich oder 100 mg zweimal täglich in den acht kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden und die bei einer Häufigkeit von 100 mg zweimal täglich mehr als in der Placebo -Gruppe auftraten.

Körper als Ganzes: Fieber generalized edema malaise

Herz -Kreislauf: Vorhofflimmern Herzinsuffizienz Myokardinfarkt Nodal Arrhythmie Supraventrikuläre Tachykardie Ventrikuläre Extraser ventrikuläre Tachykardie

Verdauungs: Magersucht Melena

Hämatologisch und lymphatisch: Anämie

Stoffwechsel und Ernährung: Erhöhte Kreatinin -Hyperurikämie

Nervös: Schlaflosigkeit

Atemweg: Epistaxis

Haut und Anhänge: Urtikaria

Besondere Sinne: Bindehautentzündung Retinalblutung Tinnitus

Urogenital: Harnfrequenz

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Pletal nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population einer unbekannten Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystemstörungen

Aplastische Anämie Granulozytopenie Panzytopenie Blutungsneigung

Herzerkrankungen

Torsade de Pointes und QTC -Verlängerung bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. vollständiger atrioventrikulärer Blockherzinsuffizienz und Bradyarrythmie) Angina pectoris.

Magen -Darm -Störungen

Gastrointestinale Blutung erbrechen Flatulenz Übelkeit

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen

Schmerzschmerzen heiße Spülung

Lebererkrankungen

Leberfunktionsstörung/abnormale Leberfunktionstests Gelbsucht Tests

Immunsystemstörungen

Anaphylaxie -Angioödem und Überempfindlichkeit

Untersuchungen

Blutglukose erhöhte Blutharnsäure erhöhte Erhöhung des Bun (Blutharners erhöhte) Blutdruckerhöhung

Störungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutung zerebraler Blutung zerebrovaskulärer Unfall -Extraduralhämatom und subdurales Hämatom

Nieren- und Harnstörungen

Hämaturie

Atemstillstand und Mediastinalstörungen

Interstitielle Lungenblutung mit Lungenblutungen

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen

Blutungen aus der Blutung der hautenhauthaut, einschließlich Ausbruch der Hautmedikamente (Dermatitis Medicamentosa) subkutaner Pruritus-Hautausbruch.

Gefäßstörungen

Subakute Stent -Thrombose Hypertonie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Pletal

Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP2C19

Inhibitoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Verabreichung von starker (z. B. Ketoconazol) und mäßiger (z. B. Erythromycin Diltiazem und Grapefruitsaft) CYP3A4 -Inhibitoren können die Exposition gegenüber Pletal erhöhen. Reduzieren Sie die pletale Dosis auf 50 mg zweimal täglich, wenn sie mit starken oder mittelschweren Inhibitoren von CYP3A4 zusammengefasst sind [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Inhibitoren von CYP2C19

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2C19 -Inhibitoren (z. B. Omeprazol) erhöht die systemische Exposition von pletalen aktiven Metaboliten. Reduzieren Sie die pletale Dosis auf 50 mg zweimal täglich, wenn sie mit starken oder mittelschweren Inhibitoren von CYP2C19 zusammengefasst werden [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Pletal

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Pletal

Tachykardie

Cilostazol kann Tachykardie -Schaltkalpitation Tachyarrhythmie oder Hypotonie induzieren. Der mit Cilostazol verbundene Zunahme der Herzfrequenz beträgt ungefähr 5 bis 7 bpm. Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung haben möglicherweise das Risiko für Exazerbationen von Angina Pectoris oder Myokardinfarkt.

Links ventrikulärer Abfluss -Trakt -Obstruktion

Bei Patienten mit sigmoidförmigem interventrikulärem Septum wurde bei Patienten mit Sigmoid -geformtem Septum berichtet. Überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung eines neuen systolischen Murmelns oder Herzsymptome nach Beginn von Cilostazol.

Hämatologische Nebenwirkungen

Es wurden Fälle von Thrombozytopenie oder Leukopenie, die zur Agranulozytose voranschreiten, wenn nicht sofort pletal eingestellt wurde. Die Agranulozytose ist beim Absetzen von Pletal reversibel. Überwachen Sie Blutplättchen und weiße Blutkörperchen zählen regelmäßig.

Hämostatische Störungen oder aktive pathologische Blutungen

Pletal hemmt die Thrombozytenaggregation reversibel. Pletal wurde bei Patienten mit hämostatischen Störungen oder aktiven pathologischen Blutungen nicht untersucht. Vermeiden Sie die Verwendung von Pletal bei diesen Patienten.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen )

Beraten Sie den Patienten:

• Mindestens die halbe Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen pletal einnehmen.
• mit ihrem Arzt zu besprechen, bevor CYP3A4- oder CYP2C19 -Inhibitoren (z. B. Omeprazol) eingenommen werden.
• dass die vorteilhaften Auswirkungen von Pletal auf die Symptome einer intermittierenden Claudication möglicherweise nicht unmittelbar sind. Obwohl der Patient 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Therapiebehandlung für bis zu 12 Wochen einen Nutzen erleben kann, können möglicherweise erforderlich sein, bevor ein vorteilhafter Effekt auftritt. Pletal einstellen, wenn sich die Symptome nach 3 Monaten nicht verbessern.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Ernährungsverabreichung von Cilostazol gegenüber männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen für bis zu 104 Wochen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag bei Ratten und 1000 mg/kg/Tag bei Mäusen ergab keine Hinweise auf krebserregendes Potenzial. Die maximalen Dosen, die sowohl in Ratten- als auch in Mausstudien verabreicht wurden, waren auf systemischer Expositionsbasis unter der Exposition des Menschen am MRHD des Arzneimittels weniger als die menschliche Exposition. Cilostazol testet negativ in Bakteriengenmutation Bakterieller DNA -Reparatur -Säugetierzellen -Genmutation und Maus vergeblich Knochenmarkchromosomen -Aberrationstests. Es war jedoch mit einem signifikanten Anstieg der chromosomalen Aberrationen in der verbunden in vitro Chinesischer Hamster Ovary Cell Assay.

DGL -Kautable -Süßholz -Extrakt -Nebenwirkungen

Bei weiblichen Mäusen verursachte Cilostazol eine reversible Kontrazeptive-Wirkung bei einer Dosis (300 mg/kg), die ungefähr 7,4-fach größer war als die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) auf Körperoberfläche. Diese Ergebnisse wurden bei anderen Tierarten nicht nachgewiesen.

Cilostazol hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Paarungsleistung von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosis waren systemische Expositionen (AUCs) zu ungebundenem Cilostazol bei Männern weniger als 1,5 -mal und bei Frauen etwa fünfmal bei Frauen die Exposition beim Menschen am MRHD.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category C.

Es wurde gezeigt, dass Pletal bei Ratten bei Dosen teratogen ist, die mehr als 5-mal auf Körperoberfläche der menschlichen MRHD sind. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

In einer Rattenentwicklungs -Toxizitätsstudie war die orale Verabreichung von 1000 mg Cilostazol/kg/Tag mit verminderten fetalen Gewichten und erhöhten Inzidenzen von kardiovaskulären Nieren- und Skelettanomalien (ventrikulär ^th Rippe und verzögerte Ossifikation). Bei dieser Dosis betrug die systemische Exposition gegenüber ungebundenem Cilostazol bei nicht schwangeren Ratten etwa das Fünffache der Exposition beim Menschen angesichts der MRHD. Erhöhte Inzidenzen des ventrikulären Septumfehlers und der verzögerten Ossifikation wurden ebenfalls mit 150 mg/kg/Tag festgestellt (5 -fach der MRHD auf systemischer Expositionsbasis). In einer Kaninchenentwicklungs -Toxizitätsstudie wurde eine erhöhte Inzidenz der Verzögerung der Ossifikation des Brustbeins bei Dosen von nur 150 mg/kg/Tag beobachtet. Bei nicht schwangeren Kaninchen, die 150 mg/kg/Tag in ungebundenem Cilostazol verabreicht wurden, war der beim Menschen angesichts der MRHD und die Exposition gegenüber 34-Dehydrocilostazol erheblich niedriger als beim Menschen, kaum nachweisbar.

Als Cilostazol während der späten Schwangerschaft an Ratten verabreicht wurde und die Laktation eine erhöhte Inzidenz von totgeborenem und ein verringertes Geburtsgewicht von Nachkommen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (5 -fach der MRHD auf systemischer Expositionsbasis) beobachtet wurde.

Pflegemütter

Bei Ratten wurde über die Übertragung von Cilostazol in Milch berichtet. Da viele Medikamente in Muttermilch und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen durch pletale Pflege oder Pletal der Pletal -Säuglinge ausgeschieden werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Pletal bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden (n = 2274) in klinischen Studien zu pletalen 56 Prozent waren 65 Jahre alt und über 16 Prozent 75 Jahre alt und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Studien haben keine altersbedingten Wirkungen auf den Absorptionsverteilungsstoffwechsel und die Eliminierung von Cilostazol und ihren Metaboliten offengelegt.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung wurden in klinischen Studien nicht untersucht, und Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Dialyse wurden nicht untersucht, aber es ist unwahrscheinlich, dass Cilostazol aufgrund seiner hohen Proteinbindung effizient entfernt werden kann (95-98%) [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Pletal

Informationen zur akuten Überdosierung mit Pletal beim Menschen sind begrenzt. Die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung können als übermäßige pharmakologische Wirkung eintreten: schwerer Kopfschmerzdurchfallhypotonie -Tachykardie und möglicherweise Herzrhythmien. Der Patient sollte sorgfältig beobachtet und unterstützend behandelt werden. Da Cilostazol stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es effizient durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt werden kann. Die orale Ld ₅₀ von Cilostazol ist bei Mäusen und Ratten größer als 5 g pro kg und bei Hunden mehr als 2 g pro kg.

Kontraindikationen für Pletal

Pletal ist bei Patienten mit:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Überempfindlichkeit gegen Cilostazol oder alle Bestandteile des Pletals (z. B. Anaphylaxie -Angioödem)

Klinische Pharmakologie for Pletal

Wirkungsmechanismus

Pletal und mehrere seiner Metaboliten hemmen die Aktivität der Phosphodiesterase -III und unterdrücken den CAMP -Abbau mit einem resultierenden Anstieg des CAMP in Blutplättchen und Blutgefäßen, was zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation bzw. der Vasodilatation führt.

Pletale hemmt reversibel die durch eine Vielzahl von Stimuli induzierte Thrombozytenaggregation, einschließlich Thrombin -ADP -Kollagen -Arachidonsäure -Epinephrin und Scherspannung.

Herz -Kreislauf -Effekte

Cilostazol beeinflusst sowohl Gefäßbetten als auch Herz -Kreislauf -Funktion. Es erzeugt eine heterogene Dilatation von Gefäßbetten mit größerer Dilatation in Oberschenkelbetten als in Wirbelkarotis oder überlegenen Mesenterialarterien. Nierenarterien reagierten nicht auf die Auswirkungen von Cilostazol.

Bei Hunden oder Cynomolgus -Affen erhöhte Cilostazol die Herzfrequenzmyokard -kontraktile Kraft und der koronare Blutfluss sowie die ventrikuläre Automatik, wie es für einen PDE III -Inhibitor zu erwarten wäre. Bei Dosen, die zur Hemmung der Thrombozytenaggregation erforderlich waren, war die linksventrikuläre Kontraktilität erhöht. Die A-V-Leitung wurde beschleunigt. Bei Menschen stieg die Herzfrequenz in dosisproportionaler Weise um Mittelwert von 5,1 und 7,4 Schlägen pro Minute bei Patienten, die zweimal täglich mit 50 bzw. 100 mg behandelt wurden.

Pharmakodynamik

Die Auswirkungen von Cilostazol auf die Thrombozytenaggregation wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit stabilen Symptomen einer zerebralen Thrombose aus der Gehirnembolie über einen Bereich von Dosen von 50 mg jeden Tag bis 100 mg dreimal täglich bewertet. Cilostazol hemmte die Thrombozytenaggregation in dosisabhängiger Weise signifikant. Die Effekte wurden bereits 3 Stunden nach der Dosis beobachtet und dauerten bis zu 12 Stunden nach einer einzigen Dosis. Nach der chronischen Verabreichung und dem Entzug von Cilostazol begannen die Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation 48 Stunden nach dem Rückzug zu beenden und kehrten um 96 Stunden ohne Rückpralleffekt wieder auf die Grundlinie zurück. Eine Cilostazol -Dosierung von 100 mg zweimal täglich hemmte konsistent mit Arachidonsäure -Kollagen und Adenosin -Diphosphat (ADP) konsistent induziert. Die Blutungszeit wurde durch die Verabreichung von Cilostazol nicht beeinflusst.

Auswirkungen auf zirkulierende Plasma -Lipide wurden bei Patienten untersucht, die Pletal einnehmen. Nach 12 Wochen im Vergleich zu Placebo-Pletal 100 mg zweimal täglich erzeugte eine Verringerung von Triglyceriden von 29,3 mg/dl (15%) und zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins von 4,0 mg/dl (≅10%).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Aspirin

Kurzfristige (weniger oder gleich 4 Tage), die Aspirin mit Pletal mit Aspirin verabreichte Ex leben Thrombozytenaggregation um 22% -37% im Vergleich zu Aspirin oder Pletal allein. Kurzfristige (weniger oder gleich 4 Tage), mit Aspirin mit Pletal zu verabreichen Ex leben Thrombozytenaggregation um 20% gegenüber Pletal allein und um 48% im Vergleich zu Aspirin allein. Die kurzfristige gleichzeitige Verabreichung von Aspirin mit Pletal hatte jedoch keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die PT-APTT oder die Blutungszeit im Vergleich zu Aspirin allein. Die Auswirkungen einer langfristigen gleichzeitigen Verabreichung in der Allgemeinbevölkerung sind unbekannt.

In acht randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden klinischen Studien wurde Aspirin mit Cilostazol bis 201 Patienten zusammengefasst. Die häufigsten Dosen und mittlere Dauer der Aspirin-Therapie betrugen täglich 75-81 mg für 137 Tage (107 Patienten) und 325 mg täglich 54 Tage lang (85 Patienten). Es gab keinen offensichtlichen Anstieg der Häufigkeit hämorrhagischer Nebenwirkungen bei Patienten, die Cilostazol und Aspirin einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Placebo und äquivalente Aspirin -Dosen einnahmen.

Warfarin

Cilostazol hemmte die pharmakologischen Wirkungen (PT APTT-Blutungszeit oder Thrombozytenaggregation) von R-und S-Warfarin nicht nach einer einzigen 25-mg-Dosis Warfarin. Die Wirkung einer gleichzeitigen Dosierung von Warfarin und Pletal auf die Pharmakodynamik beider Arzneimittel ist unbekannt.

Pharmakokinetik

Pletal wird nach oraler Verabreichung absorbiert. Eine Mahlzeit mit hohem Fett erhöht die Absorption mit einem Anstieg von Cmax um ungefähr 90% und einem Anstieg der AUC um 25%. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Cilostazol wird ausgiebig durch hepatische Cytochrom-P-450-Enzyme hauptsächlich 3A4 und in geringerem Maße 2C19 mit Metaboliten, die weitgehend im Urin weitgehend ausgeschieden werden, metabolisiert. Zwei Metaboliten sind aktiv mit einem Metaboliten aktiv, der nach Verabreichung von Pletal mindestens 50% der pharmakologischen (PDE III -Hemmung) Aktivität ausmacht.

Pharmakokinetik are approximately dose proportional. Cilostazol Und its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol Und its active metabolites accumulate about 2-fold with chronic administration Und reach steady state blood levels within a few days. The pharmacokinetics of Cilostazol Und its two major active metabolites were similar in healthy subjects Und patients with zeitweise Claudicatio due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows the mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Pletal 100 mg twice daily.

Abbildung 1: mittleres Plasmakonzentrationszeitprofil im stationären Zustand nach mehreren Dosierung von pletaler 100 mg zweimal täglich

Verteilung

Cilostazol ist zu 95 bis 98% Protein, die überwiegend an Albumin gebunden sind. Die Bindung für 34-Dehydro-Cilostazol beträgt 97,4% und für 4´-trans-Hydroxy-Cilostazol 66%. Eine leichte Leberbeeinträchtigung hatte keine Auswirkungen auf die Proteinbindung. Der freie Anteil von Cilostazol war bei Probanden mit Nierenbeeinträchtigung um 27% höher als bei gesunden Freiwilligen. Die Verschiebung von Cilostazol aus Plasmaproteinen durch Erythromycin -Quinidin -Warfarin und Omeprazol war klinisch nicht signifikant.

Stoffwechsel

Cilostazol wird vorwiegend durch den Stoffwechsel und die anschließende Ausscheidung von Metaboliten im Urin beseitigt. Bezogen auf in vitro Untersucht die primären Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Cilostazol beteiligt sind, sind CYP3A4 und in geringerem Maße CYP2C19. Das für den Metabolismus von 34-Dehydro-Cilostazol verantwortliche Enzym ist unbekannt.

Nach oraler Verabreichung von 100 mg radioaktiv markiertes Cilostazol betrug 56% der Gesamtanalyten im Plasma Cilostazol 15% 34-Dehydro-Cilostazol (4-7-mal so aktiv wie Cilostazol) und 4% 4's-trans-Hydroxy-Cilostazol (20% als Cilostazol).

Beseitigung

Der primäre Eliminierungsweg erfolgte über den Urin (74%), wobei der Rest in Kot (20%) ausgeschieden wurde. Es wurde keine messbare Menge unveränderter Cilostazol im Urin ausgeschieden und weniger als 2% der Dosis wurde als 34-Dehydrocilostazol ausgeschieden. Etwa 30% der Dosis wurden im Urin als 4´-trans-Hydroxy-Cilostazol ausgeschieden. Der Rest wurde ausgeschieden, da andere Metaboliten keine über 5%überstieg. Es gab keine Hinweise auf die Induktion von Lebermikroenzymen.

Besondere Populationen

Alter und Geschlecht

Die gesamten und ungebundenen oralen Clearances, die an das Körpergewicht von Cilostazol und seinen Metaboliten angepasst waren, unterschieden sich in Bezug auf Alter (50 bis 80 Jahre) oder Geschlecht nicht signifikant.

Raucher

Die pharmakokinetische Bevölkerungsanalyse legt nahe, dass das Rauchen die Cilostazol -Exposition um etwa 20%verringerte.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Cilostazol und seine Metaboliten waren bei Probanden mit leichten Lebererkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden ähnlich.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung wurden nicht untersucht.

Nierenbehinderung

Die gesamte pharmakologische Aktivität von Cilostazol und seinen Metaboliten war bei Probanden mit leichten bis mittelschweren Nierenbeeinträchtigungen und bei gesunden Probanden ähnlich. Eine schwere Nierenbeeinträchtigung erhöht die Metabolitenspiegel und verändert die Proteinbindung des Elternteils. Die erwartete pharmakologische Aktivität basiert jedoch auf Plasmakonzentrationen und relativem PDE III, der die Potenz von Elternmedikamenten und Metaboliten hemmte, kaum verändert. Patienten mit Dialyse wurden nicht untersucht, aber es ist unwahrscheinlich, dass Cilostazol aufgrund seiner hohen Proteinbindung durch Dialyse effizient entfernt werden kann (95-98%).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Cilostazol scheint CYP3A4 nicht zu hemmen.

Warfarin

Cilostazol hemmte den Metabolismus von R-und S-Warfarin nach einer einzigen 25-mg-Dosis Warfarin nicht.

Clopidogrel

Mehrere Clopidogrel -Dosen erhöhen die Plasmakonzentrationen von Cilostazol nicht signifikant.

Starke Inhibitoren von CYP3A4

Eine Priming -Dosis von Ketoconazol 400 mg (ein starker Inhibitor von CYP3A4) wurde einen Tag vor der Koadministration einzelner Dosen von Ketoconazol 400 mg und Cilostazol 100 mg verabreicht. Dieses Regime erhöhte Cilostazol Cmax um 94% und AUC um 117%. Andere starke Inhibitoren von CYP3A4 wie Itraconazol Voriconazol Clarithromycin Ritonavir Saquinavir und Nefazodon würden einen ähnlichen Effekt haben [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mäßige Inhibitoren von CYP3A4

Erythromycin und andere Macrolid -Antibiotika

Erythromycin ist ein mäßig starker Inhibitor von CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin 500 mg alle 8 Stunden mit einer einzelnen Dosis Cilostazol 100 mg erhöhte Cilostazol Cmax um 47% und AUC um 73%. Hemmung des Cilostazol-Metabolismus durch Erythromycin erhöhte den AUC von 4´-trans-Hydroxycilostazol um 141% [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased the clearance of Cilostazol by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% Und AUC increased ~40% [see Dosierung und Verwaltung ].

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft erhöhte die Cmax von Cilostazol um ~ 50%, hatte jedoch keinen Einfluss auf AUC.

Inhibitoren von CYP2C19

Omeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol beeinflusste den Metabolismus von Cilostazol nicht signifikant, sondern die systemische Exposition gegenüber 34-Dehydro-Cilostazol wurde um 69% erhöht, wahrscheinlich auf das Ergebnis der starken Hemmung von CYP2C19 durch Omeprazol [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Chinidin

Die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin mit einer einzelnen Dosis von Cilostazol 100 mg veränderte die Cilostazol -Pharmakokinetik nicht.

Lovastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin mit Cilostazol verringert Cilostazol CSS Max und Aucτ um 15%. Es gibt auch eine Abnahme, obwohl in Cilostazol -Metabolitenkonzentrationen nicht signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Cilostazol mit Lovastatin erhöht Lovastatin und ß-Hydroxylovastatin AUC um ungefähr 70% und wird nicht erwartet, dass er klinisch signifikant ist.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Repeated oral administration of cilostazol to dogs (30 or more mg/kg/day for 52 weeks 150 or more mg/kg/day for 13 weeks and 450 mg/kg/day for 2 weeks) produced cardiovascular lesions that included endocardial hemorrhage hemosiderin deposition and fibrosis in the left ventricle hemorrhage in the right atrial wall hemorrhage and necrosis of the smooth muscle in the Wand der Koronararterien intimale Verdickung der Koronararterie und der Koronararteritis und Periarteritis. Bei der niedrigsten Dosis im Zusammenhang mit kardiovaskulären Läsionen in der 52-wöchigen Studie war die systemische Exposition (AUC) gegenüber dem ungebundenen Cilostazol geringer als bei Menschen mit der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 100 mg zweimal täglich. Ähnliche Läsionen wurden bei Hunden nach der Verabreichung anderer positiver inotroper Mittel (einschließlich PDE III -Inhibitoren) und/oder vasodilatierender Mittel berichtet. Bei Ratten wurden nach 5 oder 13 Wochen der Verabreichung von Cilostazol in Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag keine kardiovaskulären Läsionen beobachtet. Bei dieser Dosis waren systemische Expositionen (AUCs) gegen ungebundenes Cilostazol nur etwa 1,5 bzw. 5 -mal (männliche bzw. weibliche Ratten) die Exposition beim Menschen am MRHD. Kardiovaskuläre Läsionen wurden auch bei Ratten nach 52 Wochen der Verabreichung von Cilostazol in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag nicht beobachtet. Bei dieser Dosis waren systemische Expositionen (AUCs) gegen ungebundenes Cilostazol etwa 0,5 bzw. 5 -fache (männliche bzw. weibliche Ratten) die Exposition beim Menschen am MRHD. Bei weiblichen Ratten waren Cilostazol -Aucs bei 150 und 1500 mg/kg/Tag ähnlich. Kardiovaskuläre Läsionen wurden auch in Affen nach oraler Verabreichung von Cilostazol 13 Wochen lang bei Dosen von bis zu 1800 mg/kg/Tag nicht beobachtet. Während diese Dosis von Cilostazol pharmakologische Effekte in Affenplasma -Cilostazolspiegeln hervorrief als diejenigen, die beim Menschen angesichts der MRHD und den bei Hunden beobachteten Dosen mit kardiovaskulären Läsionen beobachtet wurden.

Klinische Studien

Die Fähigkeit von Pletal, bei Patienten mit stabilen Patienten die Gehweite zu verbessern zeitweise Claudicatio wurde in acht randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien mit einer Dauer von 12 bis 24 Wochen untersucht, an denen 2274 Patienten zweimal täglich Dosierungen von 50 mg (n = 303) zweimal täglich (n = 998) und Placebo (n = 973) unter Verwendung von Dosierungen unter Verwendung von Dosierungen untersucht wurden. Die Wirksamkeit wurde hauptsächlich durch die Änderung der maximalen Gehstufe von der Grundlinie (im Vergleich zur Veränderung des Placebo) bei einem von mehreren standardisierten Training -Laufband -Tests bestimmt.

Im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo-Patienten behandelt wurden, die zweimal täglich mit pletaler 50 oder 100 mg behandelt wurden, hatten statistisch signifikante Verbesserungen bei den Gehsträgen sowohl für den Abstand vor dem Auftreten von Claudication-Schmerzen und der Entfernung vor der limitierenden Symptomen (maximaler Gehstufe). Die Wirkung von Pletal auf die Gehstraße wurde bereits im ersten Beobachtungspunkt der On-Therapie von zwei oder vier Wochen gesehen.

Abbildung 2 zeigt die prozentuale mittlere Verbesserung der maximalen Gehweite am Studienende für jede der acht Studien.

Abbildung 2: prozentuale mittlere Verbesserung der maximalen Gehweite am Studienende für die eightrandomisierten doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studien

In den acht klinischen Studien wurde die Verbesserung der maximalen Gehweite bei Patienten, die zweimal täglich mit pletaler 100 mg behandelt wurden, zweimal täglich, als die Änderung gegenüber dem Ausgangswert 28% auf 100% ausgedrückt.

Die entsprechenden Änderungen in der Placebo -Gruppe betrugen –10% bis 41%.

Der in sechs der acht klinische Studien verwaltete Fragebogen zur Beeinträchtigung des Beeinträchtigung bewertet die Auswirkungen einer therapeutischen Intervention auf die Gehfähigkeit. In einer gepoolten Analyse der sechs Studien, die zweimal täglich mit Pletal 100 mg behandelt wurden, oder 50 mg zweimal täglich meldeten Verbesserungen in ihrer Gehgeschwindigkeit und zu Fuß erreichbar im Vergleich zu Placebo. Verbesserungen in der Gehelfe -Leistung wurden in den verschiedenen bewerteten Subpopulationen beobachtet, einschließlich derjenigen, die durch den Raucherstatus -Diabetes -Mellitus -Dauer des Alters der Peripherie -Arterien und die gleichzeitige Verwendung von Beta -Blockern oder Calciumkanalblockern definiert wurden. Pletal wurde bei Patienten mit schnell fortschreitender Claudicatio oder bei Patienten mit Beinschmerzen im rest ischämischen Beingeschwüre oder bei Gangrän nicht untersucht. Die langfristigen Auswirkungen auf die Erhaltung und Krankenhausaufenthalte der Gliedmaßen wurden nicht bewertet.

Eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IV-Studie wurde durchgeführt, um die langfristigen Auswirkungen von Cilostazol in Bezug auf Mortalität und Sicherheit bei 1439 Patienten mit intermittierender Claudicatio und ohne Herzinsuffizienz zu bewerten. Der Versuch hörte aufgrund von Einschreibungsschwierigkeiten und einer niedrigeren als erwarteten Gesamtsterienrate vorzeitig auf. In Bezug auf die Mortalität betrug die beobachtete 36-monatige Kaplan-Meier-Ereignisrate für Todesfälle bei der Studienmedikamente mit einer mittleren Zeit für die Studienmedikamente von 18 Monaten 5,6% (95% CI von 2,8 bis 8,4%) auf Cilostazol und 6,8% (95% CI von 1,9 bis 11,5%) auf Placebo. Diese Daten scheinen ausreichend zu sein, um einen Anstieg des Mortalitätsrisikos um 75% auf Cilostazol auszuschließen, was die war a priori Studienhypothese.

Patienteninformationen für Pletal

Pletal ^®
(Play-Tal)
(Cilostazol) Tabletten für den mündlichen Gebrauch

Lesen Sie diese Blätterblatt des Patienteninformationen, bevor Sie mit der Einnahme von Pletal beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Arzt über Ihre Krankheit oder Ihre Behandlung ein.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Pletal wissen sollte?

Pletal can cause serious side effects:

• Pletal (Cilostazol) stops a protein called phosphodiesterase III from working. Other similar drugs which affect this protein may cause death if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) Herzinsuffizienz . Nicht Nehmen Sie Pletal, wenn Sie Herzversagen jeglicher Art haben.

Was ist Pletal?

Pletal is a prescription medicine used to reduce the symptoms of zeitweise Claudicatio Und can increase your ability to walk further distances.

Es ist nicht bekannt, ob Pletal sicher und effektiv für die Verwendung bei Kindern ist.

Wie funktioniert Pletal?

Eine Verbesserung der Symptome kann bereits 2 Wochen auftreten, können jedoch bis zu 12 Wochen dauern.

Wer sollte Pletal nicht nehmen?

Nicht take Pletal if you:

• Herzprobleme haben (Herzinsuffizienz)
• sind allergisch gegen Cilostazol oder einen der Zutaten in Pletal. Eine vollständige Liste von Zutaten in Pletal finden Sie im Ende dieser Flugblatt.

Sagen Sie Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Medikament einnehmen, wenn Sie eine dieser Bedingungen haben.

Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Pletal einnehme?

Bevor Sie pletal nehmen, sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie:

• Grapefruitsaft trinken. Das Einnehmen von Pletal- und Trinken von Grapefruitsaft kann die Menge an pletaler Verursacher erhöhen.
• haben andere Erkrankungen
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Pletal Ihrem ungeborenen Baby schadet.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Pletal in Ihre Muttermilch geht. Sie und Ihr Arzt sollten entscheiden, ob Sie pletal oder stillen. Sie sollten nicht beides tun.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von all den Medikamenten, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate.

Fragen Sie Ihren Arzt nach einer Liste dieser Medikamente, wenn Sie sich nicht sicher sind. Sie können Ihren Apotheker um eine Liste von Medikamenten bitten, die mit Pletal interagieren. Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste von ihnen, um Ihrem Arzt und Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Pletal einnehmen?

• Nehmen Sie Pletal genau so, wie Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel pletal zu nehmen und wann Sie es nehmen sollen.
• Ihr Arzt kann bei Bedarf Ihre Dosis ändern.
• Pletal nehmen 30 Minuten zuvor du isst oder 2 Stunden danach du isst.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Pletal?

Pletal may cause serious side effects including:

• Herzprobleme. Pletal kann dazu führen, dass Sie Herzprobleme haben, einschließlich eines schnellen Herzschlags unregelmäßiger Herzschlag und Niedriger Blutdruck .
• Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Pletal wissen sollte?
• Schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie -Angioödem). Rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme, wenn Sie die folgenden Anzeichen oder Symptome einer schweren allergischen Reaktion haben:
  • Nesselsucht
  • Probleme beim Atmen oder Keuchen
  • Schwindel
  • Schwellung Ihres Gesichts Lippen Mund oder Zunge
• Veränderungen in Ihrer Blutzellenzahlen (Thrombozytopenie oder Leukopenie). Ihr Arzt sollte Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Blutzellenzahlen zu überprüfen, während Sie pletal einnehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Pletal sind:

• Kopfschmerzen
• Durchfall
• abnormale Stühle

Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder nicht verschwindet. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Pletal. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Pletal lagern?

Lagern Sie Pletal bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° F (20 ° C bis 25 ° C).

Halten Sie Pletal und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über die sichere und effektive Verwendung von Pletal.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Pletal nicht für eine Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen nicht Pletal, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Diese Patienteninformation fasst die wichtigsten Informationen über Pletal zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen über Pletal bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Weitere Informationen finden Sie unter www.otsuka-us.com oder unter 1-800-441-6763.

Was sind die Zutaten in Pletal?

Wirkstoff: Cilostazol

Inaktive Zutaten: Carboxymethylcellulos

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.